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CLASE 3 CORTE 3 VIROLOGÍA

Vamos a hacer una introducción acerca de los virus oncogénicos, conceptos generales, de las leyes que permanecen,
excepciones, y demás. Pero algo que está en esta diapositiva y que quiero que ustedes comprendan y que se integre muy
bien a los conceptos de generación de tumores
y cáncer. Si nosotros recordamos, alguna vez
les mostré en algún momento una gráfica
parecida a esta, esto es lo que uno denomina
los nuevos hallmarks del cáncer, es decir como
las características principales que todo cáncer
debe tener, TODO CANCER ES CAPAZ DE
EVADIR SUSTANCIAS QUE IMPIDEN EL
CRECIMIENTO, evadir las señales intrínsecas
del cuerpo que le dicen a una célula no crezca
más, las células tumorales lo hacen, lo evaden,
evaden la difusión del sistema inmune que es
un componente muy importante en el control de formación de tumores. Son capaces dentro de su sistema de replicación, de
ingresar al ciclo de inmortalidad, se perdió el control en el ciclo de replicación y se volvió inmortales. Modulan la inflamación
que hay alrededor del tumor hacia una inflación de tipo glosomoral, que quiere decir que además de inhibir la destrucción,
modulan el sistema de inflamación con citoquinas que son importantes para promover el crecimiento tumoral, activan la
invasión por metástasis, obviamente, son los factores más importantes con relación a la mortalidad. Inducen la angiogénesis
que es importante para sostener el crecimiento viral, porque los tumores sin irrigación vascular mueren fácilmente y este
proceso que esta acá es muy importante. O sea, todos forman parte del proceso cancirogénico, pero, este es uno de los
procesos de manera más temprana, ¿qué quiere decir? Que una célula normal cuando se afecta con un virus, el virus va
induciendo cambios en el genoma, produciendo una inestabilidad. Y al producirse inestabilidad y mutaciones se crea
deleciones, translocaciones, replicaciones anormales de cromosomas, entonces se tienen cromosoma en números diferentes
a los normales. Resistencia a la muerte, resistencia a apoptosis, principalmente eso es muy importante porque los virus no
mueren y van conectados a la disfunción del sistema inmune. Y también su metabolismo energético, una célula normal utiliza
el ciclo de Krebs para producir su energía, sus ATP s y demás. En cambio, las células tumorales cambian el ciclo de las
pentosas. De pronto lo que no recuerdan del ciclo de las pentosas, que utiliza la glucosa directamente para generar energía
y se denomina también el fenómeno de warburg.
Los tumores ahora se saben que son muy claros muy definidos, es que se alimentan única y exclusivamente de glucosa. No
crecen ni en aa, ni en lípidos, ni nada porque todas las vías están encaminadas hacia ese ciclo de las pentosas. Los tumores
o el cáncer son capaces de ellos mismos inducirse una proliferación sostenible. Todo esto en conjunto es lo que caracteriza
a un cáncer y por eso se tienen múltiples mecanismos de evasión, de crecimiento, de inmortalización y demás para poder
crecer dentro de un sistema y poder hacer metástasis y llevar a la muerte de ese individuo.
Encontrar / crear condiciones para la replicación:
 Induce el ciclo celular.
 Reprogramación metabólica.
 Induciendo la angiogénesis.
Garantizar la correcta replicación:
 Reclutar o inhibir DDR.
Maximizar la producción de virus:
 Prevenir la apoptosis hasta que el virión madure.
 Evasión inmune.
Multiplicar episomas latentes o provirus.
 Supervivencia celular.
 Inmortalización celular.
 Proliferación celular.

Si miramos acá, vamos a ver cuáles son los mecanismos que utilizan los virus oncogénicos,
que se conocen más frecuentes para que ellos puedan hacer la conducción, puedan hacer
la inducción hacia el cáncer.
Los virus que tenemos acá son virus que hasta el momento son los mas frecuentes
primero y segundo, son cabeza directa de la producción de cancer. ¿Qué quiere decir
esto? Tienden a estar en los tumores de manera replicativao de manera de montar o de
manera insertada, o sea que siempre estos virus van a estar en los tumores que causan,
pero hay otro efecto que se denominan fenomenos de ¿gin and ran jajajja mi ingles?
¿Qué quiere decir? Que tuvo una infeccion hace 20 años cronica con un virus en el ojo o en la piel, y despues las
celula se empieza a transforma, empieza a volverse maligna y el virus desaparece. El virus es el causante mas no
es el que mantiene el fenomeno oncogenico. Entonce spor eos se dice que hay muchos virus oncogenicos que no
se ha determinado y que no cumpeln las leyes de Koch, en la cual el patogeno esta presente en la enfermedad,
pero muchos de ellos tienen oncogenes, tienen mecanismos de replicación, mecanismos de permanencia que
pueden causan infecciones cronicas y eso conducuria a daños en el material gentico que prodian transformar.
Entonces miremos acá, Por ejemplo los virus crean condiciones importantes para la replicación y es importante
porque si no hay replicación en las celulas, el virus no puede replicar su material genetico y no puede aumentar su
progenie, entonces muchos de esos virus tienen siempre un control muy importante en el ciclo celular porque
tienen que irse regulando para ellos mismos poder regular su genoma y mantener su progenie activa.
Hacen un cambio de su metabolismo también, porque al cmabiar su metabolismo conlleva a hacer un cambio en
su ciclo celular y un cambio también en el transporte de vesículas, del RE, mitocondra y demas, que puede utilizar
el virus para poder replicarse.
Induce a la angiogenesis, muchos virus inducen angiogenesis porque es importante para su ciclo celular y
mantener vivas las celulas que estan infectando. Entonces, ellos garantizan que la replicaicón viral pueda ser
correcta o no; y para eso ellos muchas veces pueden reclutar o inhibir, depende del virus, conjuntos de proteínas
que estan implicadas en correción, replicación del genoma humano de la célula huesped.
Para maximizar la producción de virus, ellos previenen la apoptosis es muy importante, hace que el virus se
madure y la evasión del sistema inmune alcance a xxxx. Uds ven que esos colores que estan ahí corresponden
con estos colores que estan acá, para que uds puedan asociarlos a esta parte.
Esto es algo un mecanismo que vamos a ver en detalle de los virus cancerogenicos.
Los virus cancerogenicos siempre son virus que causan infecciones cronicas, y para mantener un virus de manera
cronica hay un fenomeno que se llama latencia de episomas, ahora miramos bien que significa eso, osea que esta
latente o que esta insertado, a nivel del provirus en el genoma de las celulas. Entonces, cambia por supuesto la
sobrevivencia celular, son capaces de inmortalizar las celulas ese tipo de fenomenos e inducen proliferación
controlada.

Si miramos acá en la lista


de virus, todos ellos
producen cancer. Y si
miramos a nivel mundial, y
miramos estadisticas más
o menos el 30% de los canceres a nivel mundial son causados por virus. Eso no quiere decir, que las personas que
estudian infección del cancer, que no hayan muchos mas canceres implicados o relacionados con la infección. Pero
si puede ser que el cancer, primero no se hay encontrado microorganimos causante, no se ha reportado. Segundo,
el fenomeno famoso de gin a ran…estuvo 20 años infectandome cuando ya empezo el cancer, desaparece el virus
porque ya no es necesario, y el cancer progresa sin la presencia del virus.
Entonces miremos acá ciertas caracteristicas, esos colores que usd
ven acá son esos colores de allá (cuadrocirculito). Entonces, esos
colores de acá es que estan atacando cada uno de esos xxx de ahí
del cancer, entonces eso es para que uds tengan en cuenta, que
cada uno de esos colores corresponde a cada una de esas
caracteristicas especificas de los tumores.
El virus de Epstein Barr, el virus de VPH, virus de hepatitis C y B, El
virus linfotoropico de cells T humanas y el Virus de sarcoma de
kaposi o KSHV-8 o virus del herpes 8.
Los tipos de cancer que producen.

 Virus de Epstein barr  tenemos linfomas de celulas B o


algunos o algnos desordenes linfoproliferativos, carcinomas
nasofaringeos o cancer gastrico. Vemos acá de las principales
proteinas oncogenicas que producen.
Importante: muchos de los virus como hepatitis C o B son capaces
de cumplir todas las condiciones para que un cancer se mantenga,
entonces vean uds que el potenial oncogenico de algunos virus es
mucho mayor que algunos otros, pero no quiere decir que no sean
capaces de inducir cancer.
Muchos de los componenetes que estan presentes, hacer el tarketin
de proteinas centrales, algo así xxx, xxx, p53.
Hay xxx xxxx en las células que deben ser apagados, controlados, degradados o modulados para que el virus pueda
replicarse de manera cronica y por supuesto al inhbir p53 se inhibia un componente muy importante en la regulacion de
mutaciones, apoptosis, xxxxx.
Vemos un ejemplo acá, con respecto al ejemplo del virus del Epstein barr, cuando vean Epstein barr, lo tendran mas claro.
Pero yo les queria mostrar que hay fases de latencia que dependen de cuales oncogenes se esten expresando y aquí
podemos ver que oncogenes estan haciendo tarketing, de que caracteristica del tumor o cancer estan expresando
principalmente. Uds pueden observan que en fase de latenica 3 muchos oncogenes etsan activados y son capaces casi todo
lo encesario para la inducción del virus, por eso cuando viene una inmunosupresión sea intra por un transplante o sea
infecciosa inmediatamente, facilmente este paciente que esta afectado con virus de Epstein barr puede producir un desorden
linfoproliferativo, porque inmediatamente alguns huequitos que faltaban por completar estaban de amnera incompleta,
inmediatamente, xxxx producen un desorden linfoproliferativo.
Lo mismo puede pasar cuando esta fase de latencia 3 en el virus de Epstein barr en cinjunción por ejemplo de un disparador
por ejemplo por una infeccion de P. falciparum, puede pasar a producir directamente un linfoma de burkitt. Es un factor
exogeno ademas de la presencia real. ¿Por qué esto es importante? Porque recuerden que el virus de Epstein barr es una
enfermedad peso, el 95% de nosotros estamos infectados y ese 5% que no esta infectado, el sistema inmune tiene un
sistema inmune super eficiente o nunca le ha dado un besito a nadie.
¿Qué es importante acá? Que hay factores que ayudan a potenciar ese tipo de infección, si el 95% de nosotros estamos
infectados, tenemos una infección probablemente en fase de latencia 1, que es la fase en la cual esta mas apagado el virus,
no quiere decir que este inactivo, pero esta replicandose lentamente en las celulas que estan infectadas, hay mecanismos
en los cuales el virus puede pasar de allá hacia acá, pero todavia acá no hay enfermedad. La enfermedad ocurre cuando
hay esos factores, que ayudan a potenciar eso es importante mantenerlo en cuenta, y son esos factores los que me van a
estimular al virus, por ejemplo, el desarrollo de cancer nasofaringeo no hay un factor relacionado 100% se cree que el tomar
alcohol, que consumir cigarrillo, son cancinogenos muy potentes y podrían ayudan a que esta latenica desplazar a carcinoma
nasofaringeo pero es lo que mejor se conoce.
El virus de papiloma humano
El virus de papiloma, uds pueden observar que tienen dos oncogenes E6 y E7. Que se denomina E, porque son los
tempranos, early 6 y 7, dentro de todo su genoma. Es un virus pequeño, tiene poquitos genes, dos genes tardíos mas o
menos unos 7 genes tempranos.
Uds ven aca faltan los de alto riesgo, faltan el E3 que en unos existe y en
otros no. ¿Qué es lo importante acá? Que esa primera infección que
ocurre cuando iniciamos relacione sexuales, hace que mas del 60% de
nosotros nos infectomos con Acs en las etapas iniciales de nuestra
experiencia sexual. Despues de un año si el sistema inmune no es capaz
de controlar la infección, se pueden empezar a producir displacias de bajo
grado, es decir, cambios morfologicos en las celulas del cuello uterino,
principalmente, hablamos del cuello uterino que es el target mas
imprtante de este virus. Y que pueden llegar a este punto y el sistema
inmune lo puede reconocer y puede mandarlo nuevamente hacia atrás. Pero si esta displacia se mantiene, si el virus se
mantiene aquí dentro de estas céluals infectandolo de esta manera crónica, despues de 5 años esta displasia de bajo grado
acumula mutaciones, fallas de p53, proliferación desordenada y pasa a una displasia de alto grado.
Todavia acá esto es premaligno, todo esto que esta acá puede pasar facilmente, el problema es que esta displasia de alto
grado pase a cancer invasivo. Inmediatamente necesitamos una cirugia, una tonización? En el cuello uterino, y si esta un
poquito más, pues quitar todo lo que queda.
Una esto esta invasivo, realmente es muy dificil de tratar, 50% de sobrevida. Entonces suponemos qu ehan pasado muchos
años para llegar hasta este punto, o sea que la infección ocurre es en la adolescencia, y si una mujer despues de los 30 años
sigue siendo HTV positiva, puede ser pos dos factores: primero que no ha sido capaz de controlar la infección, se infecto en
la adolescencia y despues de 10 años o mas no ha sido capaz de controlar la infección, entonces esa persona tiene alto
riesgo a desarrollar cancer. O la otra es que ha cambiado recientemente dos o tres años de compañero sexual y ese
compañeor sexual, la reinfecto. Y entonces ella esta de nuevo en ese proceso, como que volvio otra vez a comenzar. Por
eso es que esta enfermedad, es la enfermedad de transmisión sexual mas comun a nivel mundial, no causa ningun sintoma,
ningun dolor, ninguna fiebre, nada, es una infección muy asintomatica. Pero constantemente cuando cambiamos de
compañeros sexuales nos estamos reinfectanto. Eso es interesante en el sentido de la transmisión de la enfermedad.
Vean uds que los oncogenes son capaces de cubrir casi todos los puntos del cancer,
lo que ayuda a que esa infección ayude a producir cancer.

VIRUS DE HEPATITIS B

Despues aca tenemos otro ejemplo que es muy interesante, que es el virus de hepatitis B, y aquí al igual qe el de hepatitis
B tenemos en de hepatistis C, son parecidos pero el oncogen es diferente. Cuando veamos hepatitis B vamos a ver que tiene
muchos genes pero que el unico gen que es oncogenico que es la proteina HBX y vamos a ver que esta proteina en sus
etapas iniciales va a recubrir parcialmente muchos de los eventos del cancer o caracteristicas principales del cancer en la
infección, y eso hace, que en la tapa inicial haya una infeccion cronica, osea que hay una hepatitis cronica. Unas veces
puede ser asintomatia y otras viene ligada a mieloma?. La acumulación de la hepatitis crónica hace que el sistema inmune
quiera controlarlo, y las celulas empiecen a moriri o tratar de controlar los virus dentro, y hay un momento entonces de los
reactivos de oxigeno, en que dañan tejido hepatico causando fibrosis. Despues de la fibrosis hay una disminución de la
irrigación sanguinea, causando cirrosis. Y aquí pasa de hepatocarcinoma y posteriormente llega a una invasión.
Vean ustedes, que esta proteína es capaz de controlar las fases iniciales, intermedias y las fases avanzadas, o sea que ella
causa todo el tipo de enfermedades. Y por supuesto, lo mas importante de hay es que han pasado por los menos unos 30
años de infección crónica de hepatitis B. Lo mismo pasa con hepatitis C.
Y vemos ya para terminar, xxxx xxxx xxxx como puede ocurrir el virus del sarcoma de kaposi.
VIRUS DEL SARCOMA DE KAPOSI
Los que fueron al laboratorio de esta semana, es un virus bastante complejo, tanto en su xxxdad y recuerden que el virus de
SK tiene unas etapas que son de latencia y otras etapas que son liticas, osea que el virus se replica y luego es capaz de
romper las celulas que infectaron. Esto puede ocurrir, pasar de latencia a lítico por factores externos, el principal factor es la
inmunsupresión causada por HIV. Porque las céluals T CD4 son muy imprtantes para controlar, la replicaicón viral de este
virus. Entonces vean que el virus se mantiene dentro de la celula, por toda la via de xxxx de una enfermedad cuando el
sistema inmune esta presente, y hay algunos factores oncogenes, que son importante para mantener paricalmente, pero acá
no podría casi.
Otro, llega la etapa litica y muchos de estos factores cambian su activación, factores oncogenico o proteínas oncogenicas,
xxxx del virus, y esto hace que empiece a ocurrir un proceso que se llama oncogenesis paracrina, quiere decir que,
que una célula con un virus de sarcoma de kaposi en fase litica manda señales, a nivel de viroquinas, citoquinas y
demas, a celulas endotelias y epiteliales, y esto induce transformación. O sea que aquí estan los fenomenos de
neovascularización, metastasis, crecimiento tumoral, entonces eso es un efecto paracrino, que una celula es capaz
de mandar señales alrededor.
Y esto pasa cuando entro a la fase litica inmediatamente se puede disparar el fenomeno, se aumenta entonces la
oncogenesis paracrinica, vean uds ese el receptor de crecimeinto vaculo endotelial, y así ams oncogenes, y todo esto lleva,
a la produccción del tumor.

Con respecto al ratamiento realmente es bastante pobre y dificil hasta el momento, farmaclogicamente, ustedes pueden ver
arriba una combinación de medicamentos, pero realmente lo unico para que funciona es apra hepatitis. Todo lo otro no tiene
realmente un efecto dramatico, en la replicaicón viral puede generar, controlar o disminuirla, modularla y demas pero este
tratamiento, es el nuevo tratamiento triconjugado osea que, INF tipo I, poteasas inhibidoras, xxxxxx inhibidra de replicación
viral, es el nuevo tratamiento que ha cambiado copletamente el panorama del cirus de hepatitis C.
Y si uds recuerdan con la profesora Ruth hay 350 millonnes de personas infectadas por el virus de hepatitis C a nivel mundial,
de esos, el 30% van a desarrollar hepatocarcinoma, entonces esta opción es super interesante para este tipo de pacientes,
y por supuesto todas las aplicaciones que tiene. Es una enfermedad que no se sana muy bien si se puede transmitir por
contacto sexual, pero si por vehiculo endovenoso.
Dentro de la terapida de inmunoterapia y profilaxis, aquí hay mas cosas que son muy interesante que ya han mostrado su
efectividad y algunas de ustedes de pronto tienen la vacuna contra el virus del VPH. Esta también se asocia mucho contra
virus de epstein barr, es un tratmaiento que se puede hacer para prevenir si el paciente es inmunocomprometido o ha recibido
trasplantes que se desarrolle una encelopatia por distrofia causado por Epstein barr. Y en qué consiste esto? Yo tengo un
paciente y lo van a trasplantar le hago las pruebas para mirar si tiene citomegalovirus, Epstein barr, virus JC, virus TK, que
son lo virus que podrían matar al paciente al entrar en inmunosupreisón.
Para el virus de Epstein barr y el virus de citomegalovirus, no esta acá porque no es oncogenico, pero también se puede
para el virus de citomegalovirus sacarle sangre al paciente antes del trasplante si se que tiene riesgo que se reactive si los
titulos estan muy altos entonces uno sabe xxx xxx xxx fase de latencia.
Entonces saco los linfocitos y los pongo a cultivar en el laboratorio con Ags que son del virus, y que se van a hacer
presnetados al xxx esteril, citotoxicos. Entonces yo, invitro, estimulo a los LT CD8 del apciente, les agrego IL-2 y hago que
ellos se vuelvan activos, contra el virus, los purifco y selos vuelvo a colocar al paciente. Y el apciente lo que hace es que
incocula la infección, pero el paciente con esos LTs citotoxicos disminuyen la carga viral, no la eliminan, y permiten que el
pacente pueda hacer el trasplante.
¿Por qué las infecciones crónicas pueden estar ocurriendo?

¿Cuáles son los mecanismo de expresión del genoma viral de permanencia?


Tenemos hay una infección en el día 0 y puede ocurrir que el virus progrese, entonces hay una infección producida aparece
la fiebre, la hemorragia, entonces acá el virus supera las defensas del huesped, ocurre la enfermedad. Pero si las defensas
del huesped son supereficientes, el huesped elimina la infección, o sea una infección del tipo abortiva porque el virus es poco
patogenico y el sistema inmune es capaz de controlarlo, pero hay un punto intermedio acá, ustedes pueden ver que esta
entre el rojo y el azul, en la cual el virus es capaz de evadir la respuesta inmune del hospedero bajo ciertos mecanismo, pero
si el virus se replica mucho o tiene una carga viral alta o expresa muchas proteinas el sistema inmune no puede reconocerlo
y destruirlo. Entonces, aquí lo que hace el virus es, crear emcanismos para establecer una latencia, que queire decir esto?
Permancer dentro de una celula lo mas escondido posible y poder replicarse lentamente para poder sobrevivir, eso lo que
hace es que el fenomeno de latencia puede durar muchisimos años y ese periodo de latencia es la causante de todos los
daños cronicos a nivel de la célula para producir despues cancer.
Y por supuesto vienen mecanismos de reactivación,
entonces tienen fase de latencia 1, fases de latencia 2,
fases de latente a lítico, que esta acá latente, se
reactiva puede volver a pasar a latencia, el virus de
hepatitis C lo hace constantemente entonces el hace,
entonces aparece picos de hepatitis durante toda la
vida de infección.
Son mecanismos de reconocimiento antiviral que vimos
un tiempo atrás.
Entonces en A vemos las formas a las cuales ellos
pueden mantener latentes, hay principalmente 3
mecanismos que se han encontrado y s ehan descrito
hasta el momento.
 Uno se denomina que el genoma se vuelve circular
pequeñito y se mantiene de manera asintomantica, que
quiere decir dentro del nucleo, pero en un circulo pequeño con unatasa de replicaicón muy pequeña.
 La otra forma es que algunos genomas virales, este en ratones, este en humanos, pueden integrarse a los telomeros
de la célula haciendo que el genoma en la parte donde esta el gen telomerasa, el siempre se va a transmitir a las
nuevas generaciones.
 Como hacen todos los retrovirus, es que hacen una integración viral, despues de que pasa de RNA a DNA
complementario llegan las integrasas y ayuda a que este se pegue en el genoma de la célula de manera xxx
inespecifica al azar.

Este es el mecanismo de como los virus se mantienen en xxxx. Entonces tenemos


los virus de papiloma, Epstein barr y el virus de sarcoma de kaposi. Vean uds que
hay proteínas oncogenicas que son importantes para mantener esto.
Vean uds que hay proteinas oncogenicas que son importantes apra mantener esto,
y uds lo que observan es que el virus lo que hace en mantenerse pegado a los
cromosomas en metafase. Es decir, que como los tenemos en metafase, el virus
tiende a inducir el ciclo celular, induciendo proliferación, errores, por decir si esta
generando p53 esta proliferación, esta causando muchos errores, porque p53 no
esta corrigiendo los sistemas de correción que estan siendo utilizados.
El virus tiene proteínas oncogenicas como estas, que tienen, recluta proteinas del
huesped para poderse mantener a los cromosomas adheridos en emtafase, esto
quiere decir que cada vez que se replique la celula, un episoma, es decir un
genorma episomal del virus se va a la progenie. Entonces, cuando una célula se
divide en dos va un virus en las celulas, es de esta manera que los virus los hacen
(Virus de Epstein barr, sarcoma de kaposi).
El sarcoma de kaposi se pega a las zomas H2A y B. Y el virus de Epstein barr por la proteina EMA? Se pega a los C
cuadruples de RNA.
¿De qupe otra manera podemos comprender que un virus se puede reactivas?
Tenemos que hay citoquinas inflamatorias o infecciones por microorganismo por ejemplo Epstein barr y P. falciparum que
pueden pasar a un linfoma de burkitt, es una infeccion microbiana, estrés metabolico y apoptosis, entonces todo eso, puede
estar induciendo difernetes factores en los cuales, el virus esta de manera episomal, recibe estas señales, las señal de
activación y tengo que emepzar a transcribir mis genes, y pasar de estado de latencia a estado litico y así el virus puede
escapar a esos factores. Pero también puede estar causando xxx, que queire decir, que desde este estado de latencia yo
produzco mas viriones e infecto a mas celulas, y vuelvo a estar latente y luego infecto mas células, y asi sucesivamente. Y
voy infectando mas celulas para causar enfermedad durante años.
Vamos a hablar de un virus que junto a hepatitis C y B causan los amyores casos de cancer a nivel mundial.
VIRUS DE PAPILOMA HUMANO

El virus del papiloma humano es un virus bastante pequeño, existen mucho mas casi 230, es especie especifico, que no
hacen infección en otros tipos de organismos.
No todos lo papilomas son de alto riesgo, solamente hay 14 virus de alto riesgo, y son lo únicos asociados con la producción
de cáncer, en el humano.
Todo el resto de papilomas se denominan de bajo riesgo: Bajo riesgo genital (producen: verrugas genitales que pueden ser
bastante desagradables en el sistema reproductivo, verrugas vaginales, peneanas, anales) y bajo riesgo cutáneo
(mesquinos).
Hablaremos de los virus de alto riesgo puesto que son lo que inducen cancer.
Jamas una verruga o un mesquino se va a convertir en un tumor. Cuando una persona, hombre o mujer, aunque la mujer es
mucho mas susceptible a este tipo de cancer tienen papiloma de bajo riesgo genitales y berrigas quiere decir que sus
contactos sexuales muy probablemente ademas de infectarlos con bajo riesgo también es infectado con alto riesgo, entonces
mucha gente cree que el cancer que tiene ella viene de las verrugas que tuvo años atrás, no, es que hubo una coinfección
entre las de bajo y alto riesgo. Entonces las de alto riesgo producieron cancer y las de bajo riesgo producieron las verrugas
genitales.
Es de doble cadena el RNA, no esta envuelto.
¿Cómo es el ciclo de vida?

Los mayores productores de papilomas de alto riesgo son las céluas que están infectando el surco balanoprepucial, eso
quiere decir, que el hombre se puede considerar como el vector de infección mas eficiente, pero también el epitelio peneano
es el que mas dificilmente se infecta. Es decir que el epitelio vaginal es el que mas facil se infecta. ¿por qué? Porque el virus
solo es capaz de infectar los queratinocitos que estan ubicados en la capa basal, y esos queratinocitos 1, son lo que ya
sabemos que tienen que tener carcateristicas de células madre.
Nosotros siempre al principio del epitelio tenemos casi un 3 al 5% de células, que todavia tienen cracteriticas de celulas
madre porque este virus tiene que replicarse, y esos queratinocitos son loq ue rpincipalmente se infectan con el virus.
Las infecciones que ocurren a nivel incial, empeizan a desarrollar o h expresar, osea cuando el virus infecta a estas celulas
los genes tempranos, E1, E2, E6 Y E7, aquí hay dos oncogenes muy corrientes y estos de acá son importantes para mantener
la infección de manera latente. Y una vez el epitelio o el queratinocito se va diferenciando hacia fuera, su morfologia va
cambiando y empieza a expresarse otros grupos de genes hasta que se ensamblan los viriones y salen al exterior a infectar
nuevas células.
¿Por qué este virus es tan difícil de erradicar? ¿Por qué es tan difícil que el sistema inmune lo reconozca?

Porque uds ven acá que la tasa de replicación del virus es muy lenta, o sea que los antígenos que se pueden detectar en
los queratinocitos son muy bajos. Porque estos genes hacen que en este momento inicial donde está el sistema inmune,
el reconocimiento sea muy poco, porque hay muy pocos virus, solamente empiezan a expresarse en mayor cantidad acá
afuera en la parte exterior del epitelio, y las partículas virales que se producen salen al lúmen, o sea ahí no hay contacto
tampoco con el sistema inmune, o sea que es muy difícil que el sistema inmune pueda reconocer estos virus de manera
espontánea, eso es un de los mecanismos de evasión importante de este virus. Otra cosa importante es que más o menos
el 60 o 70% de nosotros nos infectamos aunque sea una vez en nuestras vidas con el VPH de alto riesgo por tener relaciones
sin ningún tipo de barrera, y casi la mayoría de nosotros, 90-95% controla la infección de manera eficiente, y ese 5% de
personas que quedan que no controlan la infección son las que entran en ese proceso de desarrollo de CA (cáncer), que
muchos de ellos pueden llegar a CA terminal, pero algunos pueden pasar a ese proceso intermedio que les había mostrado
en la gráfica.

Es nuevamente el proceso que les había dicho, un cérvix normal, una adolescente que tiene sus primeras relaciones
sexuales, edad 14, 15, 16 años o un poco más, entre más temprano se comience mayor riesgo hay porque más chance hay
de tener más compañeros sexuales. En ese momento se infecta con el virus y pueden ocurrir cambios anormales después
de uno o dos años de infección crónica, porque esta paciente no es capaz de controlar la infección por sí sola, y ocurren
esas anormalidades por la infección de manera persistente que lleva a esas lesiones premalignas que pueden progresar a
CA, todo esto que está acá, puede en este momento devolverse, o sea el SI (sistema inmune) acá también podría activarse,
inclusive se cree que simplemente con ir a la citología y que le coloquen un poco de ácido acético en el cuello uterino para
revisar una lesión ayuda a inducir una rta inflamatoria en el cuello que contribuye a que si las personas tienen una infección
persistente, el SI pueda reconocer y empezar a hacer el fenómeno de aclaramiento e inhibición, por eso las visitas anuales
al ginecólogo son muy importantes para este tipo de prevención.

Vean uds que casi la mitad de las lesiones tempranas premalignas regresan, pasan nuevamente a un tx normal, más o
menos también la mitad de las lesiones intermedias premalignas, y ya el porcentaje es muy pequeño de las lesiones
premalignas más avanzadas, y estas que están acá disminuyen, y el otro 60% pasan hacia CA. Entonces si miramos,
quitando los porcentajes, 70% de nosotros estamos infectados en nuestros primeros años de vida sexual. De ese 70%, o
sea, llevándolo al 100% de personas infectadas, 95% somos capaces de controlar la infección, o sea que no va a pasar ni
siquiera a esto, aquí se controla. El 5% entran en esta persistencia y ocurren todas estas opciones:

- La mitad, o sea 2,5%, se normaliza


- La otra mitad podría pasar otras dos etapas

Y así sucesivamente, llegando acá, hasta que aprox el 1 al 3% de todos los infectados desarrollan CA, son más o menos
550.000 casos al año a nivel mundial, África, Asia y Suramérica los que reportan los casos mayores, Colombia está a la
misma tasa de Sudáfrica, o sea ningún orgullo, no sirven para nada los programas de prevención, en el momento no
sabemos por qué, por eso es importante implementar nuevas técnicas de prevención que estamos tratando de hacerlo y
estamos mirando cuál es la mejor para poderle dar al ministerio de salud una opción nueva para encontrar una solución
y disminuir esas tasas de incidencia tan altas.

¿Qué es importante acá? Estamos hablando de 20 años, por eso les decía, uds que tienen la opción…

Primero los factores de riesgo:

- Haber comenzado muy temprano las relaciones sexuales


- Haber tenido más de tres compañeros sexuales en su vida
- Haber tenido alguna enfermedad de transmisión sexual concomitante, es decir:
o Una tricomoniasis
o Una infección con Herpes simplex
o HIV ya sería un poco más allá
A los 30-35 años podrían determinar aparte de la citología, si no se hacen citología frecuentemente o si han tenido algún
tipo de anormalidad, podrían hacer una inspección a ver si tienen de manera latente la infección por el virus del papiloma,
o sea detectar el genoma del virus en las células del epitelio uterino. Eso sería como un examen preventivo interesante
que se aplica en muchas partes del mundo y ayuda a establecer si esos pacientes tienen o no tienen riesgo a contraer CA.

Si uds tienen 30 años y tuvieron un solo compañero sexual desde los 16, y a los 30 se acabó y se consiguieron otro, el
chance de infectarse está ahí, está en el 70% y ahí depende de su SI si es capaz de controlar o no la infección.

Miremos la función de los oncogenes que tiene el papiloma, el oncogén 6, esta es una sola de las más de 86 funciones que
se le han encontrado al oncogén 6 del papiloma de alto riesgo:

Él es capaz de unirse a una ubiquitina ligasa, el sistema ubiquitin ligasa que recuerden que es el que pega ubiquitin y
manda hacia el proteosoma para degradación, y con esto él es capaz de unirse a p53 y degradar p53 para evitar que esté
presente dentro de las células infectadas con VPH, ya uds pueden de ahí deducir todas las consecuencias que puede estar
causando.

Y tenemos acá la proteína E7, que es el otro oncogén del


papiloma, se expresan siempre los dos, ella se puede unir
a la proteína pRb que es un regulador de las ciclinas y las
ciclinas son las que controlan el ciclo celular, y cuando pRb
está presente él es capaz de inducir o controlar el ciclo
celular. Cuando el oncogén E7 está presenta degrada pRb,
perdiéndose la función reguladora de inactivación de este
complejo para inducir el ciclo celular, o sea E7 dentro de
sus múltiples funciones, una de las primeras descritas y
más efectivas es el control del ciclo celular, la inducción
de las células hacia el ciclo celular descontrolado.

Miremos la parte estructural de los genes virales y la promoción del CA. Estas son las etapas que yo les decía: CIN I, CIN II,
CIN III y cáncer invasivo.

- Este CIN I es una etapa premaligna, las células cambian, su


núcleo, su morfología, su citoplasma, su tamaño. Y son las
etapas iniciales de la enf en las cuales los oncogenes E6 y E7
inducen la proliferación temprana de las cell infectadas. La
morfología de CIN I es sospechosa.
- Cuando pasa a CIN II y III ya esa morfología cambia a un
fenómeno un poco más maligno, sigue siendo premaligno, pero
un fenotipo más maligno y se producen otros oncogenes que
son importantes para mantener ese tipo de enf
- Y aquí en la parte final de ese estadio se producen los genes
tardíos para producir más partículas virales.
- Si estos se mantiene por 10 años pasamos a este fenómeno de
acá, que la célula ya se convierte en maligna y solo necesita el
oncogén E 6 y E7, que van a dirigir el CA.

Hay un profesor francés que tomo unos antivirales parecidos al Aciclovir,


recuerden que el Aciclovir previene la replicación de virus herpes, eso es
un virus de DNA, era un análogo al Aciclovir pero que no tenía tanto
efecto en virus de herpes pero sí tenía un efecto importante en virus de
HPV, y como en los pacientes la mortalidad es tan alta, del 50%, entonces en esos pacientes que tenían CA invasivo
combinaba la quimioterapia con la radioterapia y además el tratamiento antiviral, mejorando las tasas de rta porque él
estaba inhibiendo la replicación de E6 y E7, que es el alimento fundamental de un carcinoma inducido por HPV para que
el carcinoma pueda mantenerse, si soy capaz de eliminar E6 o E7 el carcinoma muere, o sea que sería una terapia
carcinogénica en el caso de ya estar presente la enfermedad, y anticarcinogénica porque no tendría ningún efecto
colateral.

Y lo más importante, los mecanismos de prevención


para evitar que pase todo este suceso de ahí hacia
abajo.

Dentro de los mecanismos de evasión tenemos unos


pasivos, ya les había mencionado algunos:

- Ellos se replican muy poquito, el número de


partículas virales es muy bajo y eso hace que
el SI tenga pocos antígenos posibles de
captar para poder despertar la rta inmune
- Además, que esas proteínas inmunogénicas
del virus son expresadas principalmente en
las capas exteriores del epitelio, o sea hacia
el lumen, haciendo más difícil el contacto con
el SI del huésped
- Algunos de los péptidos que se derivan de
estas proteínas oncogénicas, son secuencias
peptídicas que se parecen mucho a proteínas
endógenas, por eso la antigenicidad es baja
- Muchos de los queratinotcitos que liberan estas partículas oncogénicas ya están muertos entonces ahí también
hay una disminución en los mecanismo de activación dela rta inmun

Activas: hay muchos

- Inducción de citoquinas
- Inducción de interferones
- Inducción de quimoquinas
- Y todo eso por supuesto afecta la rta inmune innata, posteriormente la rta inmune adquirida
- También han reportado que hay deficiencias en la presentación antigénica porque es capaz de modular la partícula
de histocompatibilidad y cambian el perfil citogénico, quiere decir que de un perfil proinflamatorio pueden pasar
a un antiinflamatorio, ejemplo cuando los queratinocitos se infectan de manera crónica producen mucho TGF B y
este es toxico para las células CD8.

Como hay poca carga viral, todo se expresa hacia afuera, hay poca interacción
con las células del SI, la presentación antigénica está disminuida… El sistema
inmune innato es fundamental para el control de la replicación viral y por eso
los virólogos trabajamos en la rta inmune antiviral.

Uno de los ejemplos que se encontró es que el VPH era capaz junto con el
oncogén E6 de inhibir la dimerización del factor de rta a interferones 3, y eso
por supuesto lleva a una disminución de la producción de interferones tipo 1.
Ese oncogén E6 actúa a ese nivel pero también el E7 puede actuar
disminuyendo la transactivación de un factor de transcripción denominado
STAT 1 o inhibiendo P48, acá en este trímero importante para la intromisión
de la replicación viral.
También hemos reportado que los oncogenes E6 son capaces de dism de
manera selectiva la producción de interferones tipo uno, entonces por ej acá
tenemos un queratinocito que expresa E6 de un virus de papiloma de alto
riesgo y la expresión de interferones tipo uno se encuentra completamente
disminuida y las células tumorales también. Y esta es la expresión normal de
este tipo de interferones.

Importante de este tipo de interferón 1 que es el kappa que se presenta en


queratinocitos, es que es capaz de ser reinducido por agentes demetilantes. Es
decir que la metilación cumple un papel importante.

Este es el promotor del interferón tipo 1, vean acá se codifica el


interferón tipo 1 el kappa, y acá está la región promotora de aquí hacia
arriba y aquí están las CpGs en rojo, esas CpGs en esta región…
encontramos que los queratinocitos normales expresan interferón
kappa y allí están demetilados porque están blancos; y en los
queratinocitos en donde se expresa el oncogén E6, está hipermetilado.
Esto explica por qué ese interferón se apaga de manera epigenética.

Cuando uno reexpresa en células tumorales estos interferones, estas


células adquieren nuevamente capacidad antiviral como las células
normales, proliferan menos, son menos tumorogénicas. Quiere decir que
la eliminación de este interferón por epigenética por un oncogén es
fundamental para que el virus pueda permanecer de manera crónica, y eso
también ocurre en los pacientes, acá ven una mucosa normal que expresa
grandes cantidades de interferón kappa, pero cuando ocurre un CA ese
interferón kappa desaparece y empiezan a aparecer proteínas oncogénicas
como p16. Y acá pRb que les decía que se une a E7, aquí está presente en
una mucosa normal, y cuando el oncogén E7 está presente desaparece
pRb.

Entonces vean que modulando una citoquina el virus puede cambiar


completamente el panorama.

Otro mecanismo que hemos descrito es la regulación de una


citoquina proinflamatoria que es la IL1, que se mantiene en el
cuerpo en forma de proforma, de manera inactiva, porque es el
más potente proinflamatorio del cuerpo, una liberación
exagerada a nivel de nanogramos de IL 1 puede matar a una
persona de fiebre, entonces es importante porque induce fiebre,
inflamación, expresión de moléculas de adhesión y otros factores
secundarios. Es súper importante porque esa rta inmune innata
mediada por IL1 activa la rta inmune adaptativa, CPA, células T,
migración de esas células T, polarización de esas células,
crecimiento de células B, producción de anticuerpos y activación de células T.

De manera rápida les muestro el sistema de secreción de IL1 para que uds recuerden un poco esto, tenemos un virus que
infecta, este virus induce la producción de ROS, esa producción de ROS activa a un sistema sensor dentro de la célula que
se llama NLRP3, este sistema tiene un dominio que corta caspasa, entonces las caspasas están inactivas dentro de la célula
porque si no la célula estaría en apoptosis o piroptosis, entonces se activa ese sistema por la entrada del virus, corta las
procaspasas y las procaspasas van a cortar la PRO-IL1, o sea la IL inactiva la corta y queda IL 1 activa. Esto ocurre en menos
de media hora, es super eficiente.

El VPH es capaz de (nunca termina las frases)… yo puedo infectar un queratinocito con un adenovirus y el adenovirus
produce grandes cantidades de ROS y eso llevaría a la secreción de IL1, entonces lo que queríamos probar acá: en un
queratinocito primario cuando infecto con adenovirus la IL1 se dispara, es decir el sistema está funcionando bien, pero
cuando está presente el oncogén E6 del papiloma, el sistema se desaparece, queda inactiva. Entonces la pregunta es qué
pasa ahí a nivel de transcripción, posttranscripción y demás. Y lo mismo ocurre con las células carcinogénicas.

Lo importante:

Acá la transcripción no está alterada y después se llega a la conclusión que la transcripción está perfecta pero uno es capaz
de rescatar los niveles de IL 1 cuando utiliza inhibidores del proteosoma, entonces al inhibir el proteosoma los niveles de
IL1 aumentan nuevamente a niveles casi de las células control, indicando que hay un sistema de degradación mediado por
E6 a nivel del proteosoma que puede ser parecido a lo que ocurre con la p53

Entonces tomamos la IL 1 en presencia de E6, E7, y pueden observar que con E6 no se encuentra presente, y acá
encontramos diferentes formas de E7 mostrando que la IL1 se puede xxxxxxx pero lo importante es esto, es un
experimento que muestra que el oncogén E6 del papiloma 16 el de alto riesgo conjugando con HA hemaglutinina, y coloca
diferentes concentraciones de esto, vean qué pasa con P53, E6 es capaz de degradar p53, entonces p53 desaparece, este
es el control, y E6 es capaz en nuestra teoría de degradar IL1, entonces aquí hay una degradación dosis dependiente. Y
eso se puede revertir si yo inhibo una proteína muy importante en el sistema de ubiquitina ligasa que lleva hacia
proteosoma, degradación, que es la E6AP o E6 ubiquitin ligasa, si yo hago una inhibición por esa RNAsa, vean uds que
puedo rescatar p53, IL1 y lo mismo ocurre acá, P53 e IL1 indicando que esta ubiquitina ligasa en presencia del oncogén E6
está interactuando con P53 y IL1.

Cuando no hay infección por papiloma, p53 tiene


su función, E6AP tiene su función, no ocurre nada,
PRO IL está presente, ocurre inflamación, se eleva
IL y no hay problema. Cuando hay genes de alto
riesgo, en este caso E6 que está modulando la
interacción con E6AP y p53, llevando a p53 a
degradación por proteosoma, pero también ese
E6 está induciendo a ubiquitin ligasa para que
ubiquitine PRO IL 1 y la mande a degradación
también por proteosoma, inhibiendo la liberación.

Quedan muchas preguntas por responder sobre el


papiloma, hay otros interferones que cumplen
funciones importantes, también cómo el papiloma
es capaz de inhibir las proteínas que censan el
DNA, porque recuerden que él está episomal, y en
algunos momentos él se empieza a transcribir y
ese DNA no se reconoce, entonces el papiloma tiene mecanismos para regular las proteínas que censan el DNA, ese es un
campo muy interesante. Además controla otros interferones que son muy importantes, no solo el kappa, sino hay otro
que se llama épsilon que está única y exclusivamente en el cuello uterino, y ese interferón también se apaga cuando el
VPH está presente, y sabemos que los mecanismos son diferentes a los del interferón kappa. Y ya tenemos datos en los
cuales nosotros reexpresamos kappa y épsilon en células tumorales, y esos tumores dejan de crecer en ratones.

También la parte de resilenciación, es decir, cómo ese 95% de personas infectadas es capaz de reconocer de alguna u otra
manera el virus y eliminarlo, y qué pasa en ese 5 % de personas que no es capaz de eliminarlo y llevar a esa infección
crónica y producir CA, hay factores genéticos que están siendo estudiados, unas huellas genómicas que hemos encontrado
en las cuales hay proteínas que están más abundantes en los pacientes que responden que en los pacientes que no
responden, entonces hacer ese tipo de screening no es aplicable al sistema general de salud en cuanto a costo-beneficio,
pero a nivel de medicina personalizada uno sí podría decirle a una persona que tiene una infección crónica con HPV qué
es lo que le está fallando dentro de su SI para ayudarle a controlar la infección sin quitarle el cuello uterino, porque la
solución de los ginecólogos es quitar todo, pero hay formas menos invasivas que ayudarían a eso.

A manera de información sobre la vacuna: la vacuna está basada (yo tengo publicaciones en salud UIS porque el año
pasado me pidieron, ahí se explica bien cómo funciona, cómo se hacen)… la vacuna está hecha con proteínas de la cápside
externa, esta es una microfotografía electrónica del virión, está compuesta por mayormente, 90% de estas subunidades y
10% de estas subunidades, entonces la vacuna sintética es una partícula viral vacía, la coca vacía del virus sin genoma, lo
que hace el SI es reconocer esta proteína de cápside cuando se inyecta de manera intramuscular y crear una rta de ac muy
fuerte, neutralizantes contra esta proteína, y estos ac al ser IgG1 se secretan por mucosa, entonces por eso esta vacuna
es profiláctica, quiere decir que mujeres que ya han iniciado su vida sexual muy probablemente han tenido contacto con
un par de papilomas de alto riesgo y esta vacuna ya no serviría colocarla después porque ya esos virus probablemente han
infectado sus queratinocitos, pero en niñas menores de 14 años en las cuales uno podría estar altamente seguro que no
han iniciado… altamente no 100%, por eso se empieza desde los 9 hasta los 14.

El crear una rta inmune con ac neutralizantes contra los virus del papiloma de alto riesgo más fctes que es 16 y 18 es una
estrategia muy eficiente para evitar esta enfermedad, yo sé que hace un par de años hubo una controversia con algunas
vacunas que se colocaron en Magdalena medio, a nosotros nos llamaron para hacer un estudio con la OMS, y no se
encontró absolutamente ningún factor asociado a la aplicación de la vacuna, quiere decir que la vacuna estaba perfecta,
la cadena de frío estaba bien, no estaba contaminada con bacterias ni nada, no se podía descartar que las personas que
la aplicaron, la aplicaron mal, sin asepsia, no se pudo descartar esa parte. La vacuna es exactamente la misma que se aplica
en la India, allá van más o menos 65 millones de dosis, con efectos secundarios mínimos, el típico, un poquito de dolor,
mareo, pero después de 2-3 semanas pasa, enn todas las vacunas hay efectos secundarios, pero no lo que pasaba allá que
iban caminando y se desmayaban o que estaban juntas y se desmayaban, entonces se denominó un fenómeno de histeria
colectiva, como ocurre en los conciertos, que se desmaya una muchacha y luego otra, histeria colectiva.

La vacuna es muy segura en el sentido de que es una vacuna recombinante que no tiene un genoma viral activo, solo la
coca vacía, que es altamente inmunogénica pero no despierta reacciones alérgicas, hasta el momento reportadas, y
tampoco de tipo autoinmune. Algunos han dicho que se relaciona con el fenómeno de Guillan barré pero eso es en el
0,01% de los individuos que se han vacunado y el síndrome de Guillan barré ocurre después de cualquier tipo de infección:
Epstein bar, citomegalovirus, algunas virosis, entonces es difícil de asociar la aplicación de la vacuna.

Si tienen familiares pequeñitas, está recomendado, está dentro del plan de vacunación, es un esfuerzo que ha hecho el
ministerio para bajar esas incidencias tan altas, son 18,5 mujeres por cada 100.000, es una incidencia altísima, junto con
CA de mama son las dos primeras causas de muerte en mujeres por CA en Colombia, y si miramos, el 50% de mortalidad,
es un impacto.

Hay que mirar que esto ocurre con mayor frecuencia en personas con baja escolaridad y con alta vulnerabilidad, la pobreza
siempre trae efectos nefastos en el sentido que si llega una mujer con cáncer de cérvix invasivo y le pregunta si nunca fue
al ginecólogo y ella dice que nunca tuvo ni siquiera para el pasaje para ir a revisarse. La señora en fase terminal, no hay
nada qué hacer medicamente hablando, la señora es madre soltera, la única que trabaja, tiene 4 hijos menores de 15
años, entonces miren el impacto social tan grave, la carga de esta enfermedad que es prevenible.

Una citología cada 3 años ayudaría a disminuir esta incidencia poblacional.


¿La vacuna sirve para todas las cepas? No, en el mercado hay una bivalente que sirve para 16 y 18 que no la tiene Colombia.
Colombia tiene una 16, 18 que son de alto riesgo, y dos de bajo riesgo que es 6 y 11 para prevenir verrugas genitales. Merk
está haciendo una nanovalente que cubre 9 tipos de alto riesgo de los 14, entonces es un espectro más amplio

Esta vacuna cubre el 16 y 18 que está presente actualmente en el 70% de los casos de CA de cérvix, pero esta epidemiología
se puede desplazar, por ejemplo si tenemos una población grande inmunizada contra estos virus, no descarta que los
otros virus puedan causar la enfermedad, por eso garantiza que no se infecte con 16 y 18 pero no protege de manera
cruzada contra los otros genotipos de HPV.

Importante las visitas al médico no solo para ver la estructura del cuello uterino sino para ver la arquitectura vaginal, qué
pasa con el útero, los ovarios, entonces es importante que vayan porque el switch hormonal que tienen de un momento
a otro, las que consumen pastillas anticonceptivas, o las que tienen problemas de tiroides, de prolactina, en cualquier
momentos les puede aparecer un quiste, y ese quiste las puede llevar a tener problemas serios en su aparato reproductor
femenino, inclusive pueden comprometer la fertilidad, entonces las visitas al ginecólogo una vez al año son súper
importantes para que por favor visiten a los ginecólogos y hagan sus respectivos trabajos de prevención.