El siguiente texto puede ser empleado para complementar el material contenido

en el Capítulo 1 del libro "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica",

Goodman & Gilman.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Para que se cumpla el primero de los procesos farmacocinéticos, la

absorción, es necesario que la droga llegue a estar disuelta en un sitio
adecuado del organismo, a partir del cual pueda concretarse el pasaje a la
sangre, es decir la absorción propiamente dicha. Existen numerosas formas de
administrar las drogas, cada una de las cuales cuenta con sus variantes. Una
droga puede ser administrada por distintas rutas y producir su efecto en todos
los casos; sin embargo, el comienzo, la intensidad y la duración de la acción
pueden diferir considerablemente al cambiar la vía de administración. Las
características de la droga, la patología a tratar y el paciente en cuestión son
los factores que decidirán la vía de administración y la forma farmacéutica que
se utilizarán en cada caso. Los objetivos a cumplirse son la seguridad y la
eficacia del tratamiento al menor costo posible.
Las posibles rutas de entrada de la droga en el cuerpo pueden ser
divididas en dos clases: enterales y parenterales. En la administración enteral,
la droga es colocada directamente en el tracto gastrointestinal: puede ser
colocada bajo la lengua (sublingual), tragada (oral, también denominada per os
o PO) o colocada en el recto (administración rectal). Existen muchas rutas
parenterales. Las más comunes son la subcutánea (SC), la intramuscular (IM) y
la endovenosa o intravascular (IV). Pero las drogas también pueden ser
inyectadas intradérmicamente o aplicadas a la piel, para efectos locales o para
ser absorbidas transcutáneamente. Pueden ser introducidas intranasalmente o
inhaladas para acción directa en el árbol bronquial o para ser absorbidas a
nivel de los alvéolos. Pueden ser inyectadas cerca de la médula espinal
(epidural o intratecal). Pueden ser introducidas intravaginalmente o
directamente en otras cavidades del cuerpo (intraperitoneal, intrapleural,
intraarticular, etc.). Pueden ser inyectadas directamente en cavidades
patológicas, como cavidades de abscesos o tumores.

ADMINISTRACIÓN INTRAVASCULAR

El método más común para introducir una droga directamente en la

corriente sanguínea es la inyección endovenosa, generalmente en la vena
antecubital o subclaviana, o en una vena superficial de la mano o cuero
cabelludo. La ventaja obvia de esta ruta es que la droga es colocada en la
circulación con una demora mínima, una cuestión importante cuando la
velocidad es esencial. Otra ventaja es el control. La inyección puede ser
realizada lentamente, y suspendida de inmediato si se desarrollan efectos
adversos. Además, empleando esta vía de administración se conoce con
exactitud la cantidad de droga que alcanza el plasma.
Las drogas administradas por la ruta endovenosa deben estar disueltas
en solución acuosa, isotónica y estéril. Esta vía de administración es apropiada
para sustancias que no pueden ser bien absorbidas a partir de depósitos
tisulares o el tracto gastrointestinal, o que pueden ser destruidas antes de que
pueda entrar una cantidad apreciable en la circulación general. Sería el caso de
hemoderivados, tales como plasma o crioprecipitados, que son demasiado
grandes para atravesar las barreras de absorción, o drogas que sufren una
biotransformación significativa durante el pasaje de la sangre venosa intestinal
a través del hígado en camino hacia la circulación general. Finalmente, están
las drogas que serían intolerablemente dolorosas en los tejidos subcutáneo o
muscular debido a sus propiedades irritantes, pero que frecuentemente pueden
ser inyectadas lentamente en una vena sin ninguna dificultad; un ejemplo es la
mostaza nitrogenada, que se emplea en la quimioterapia del cáncer.
La ruta endovenosa presenta varias desventajas. Una vez inyectada la
droga en una vena, no puede ser recuperada, mientras que un lavado gástrico,
un emético o una sustancia adsorbente como el carbón activado puede
prevenir una mayor entrada de droga desde el tracto gastrointestinal.
Asimismo, también existen varios procedimientos para demorar la absorción a
partir de un depósito subcutáneo.
Es necesario también tener presente que se requiere de una persona
entrenada para realizar una administración endovenosa, y que la misma
constituye una marcada inconveniencia para el paciente.
Una inyección muy rápida puede crear un bolo de droga en la
circulación, pudiendo suscitar efectos catastróficos en los sistemas
cardiovascular, respiratorio y nervioso central. La presión sanguínea puede
descender a niveles peligrosos, pueden ocurrir arritmias o paro cardíacos, la
respiración puede volverse superficial e irregular, o pueden presentarse
convulsiones. Algunos de esos efectos pueden observarse incluso con
soluciones salinas o sustancias farmacológicamente inertes, si las mismas son
inyectadas lo suficientemente rápido. Los efectos son probablemente
suscitados cuando un bolo de soluto concentrado alcanza los
quimiorreceptores ubicados en el cayado aórtico, el seno carótido, el cerebro o
el miocardio, todos los cuales son tejidos altamente perfundidos.
La alta concentración de droga a la cual estos tejidos pueden ser
expuestos se puede apreciar a partir del siguiente cálculo aproximado.
Supongamos una dosis total de 100 mg de una droga que es inyectada por vía
endovenosa con el fin de alcanzar una dada concentración terapéutica en el
agua corporal una vez alcanzado el equilibrio. En un hombre de 70 kg de peso
con 42 litros de agua corporal, esta concentración resultaría ser 2.4 mg/l (si se
ignoran los procesos de partición y eliminación). Supongamos ahora que la
inyección se realiza en una vena durante un período de 1 s. La sangre que
retorna al corazón en 1 s es 1/60 de la descarga cardiaca (6 litros/min), o sea
alrededor de 0.1 litros. Ya que toda la droga inyectada pasará por los
pulmones, alcanzará el corazón y será expelida dentro de la aorta, tendremos
una concentración de droga de aproximadamente 1000 mg/l durante un
período de 1 s en estos tejidos. Esta es una concentración 420 veces mayor
que el nivel terapéutico que se alcanzará eventualmente en el equilibrio. Aún si
asumimos que la concentración es tolerable cuando la cantidad total de droga
se disuelve en el volumen total de plasma circulante (alrededor de 3 litros), el
bolo aún mantendría un exceso transitorio de 14 veces la concentración
terapéutica luego de una inyección llevada a cabo en 1 s.
Así, una de las desventajas de esta vía de administración es la
producción de concentraciones muy altas en la sangre en el momento de
inyección, las cuales pueden llegar a producir no sólo efectos tóxicos, sino que
también pueden estar asociadas a una alta velocidad inicial de eliminación, que
puede conducir a la eliminación de una gran proporción de la dosis en corto
tiempo. Se requiere entonces que todas las inyecciones endovenosas se
realicen lentamente, preferentemente durante un período no mucho menor que
el requerido para una circulación completa de la sangre (es decir, 1 a 2 min).
En algunos casos, la inyección debe ser aún más lenta. La dosis terapéutica de
Teofilina, por ejemplo, debe administrarse a lo largo de 20 a 30 min para evitar
efectos tóxicos gastrointestinales y en el sistema nervioso central. Además de
la necesidad de evitar concentraciones de droga transitoriamente altas,
también resulta deseable poder discontinuar la administración de ser necesario,
al presentarse efectos adversos, los cuales pueden requerir varios segundos
para desarrollarse.
El tiempo de circulación entre la vena antecubital y el cerebro es
aproximadamente entre 10 y 15 s. Si se presenta súbita pérdida de conciencia
o convulsiones 15 s después de empezar a inyectar la droga, la diferencia entre
haber vaciado la jeringa y tenerla todavía tres cuartos llena podría resultar de
significativa importancia para el bienestar del paciente. El mismo argumento se
aplica a las consecuencias de inyectar accidentalmente una solución
equivocada, ya sea de la droga equivocada o de la droga correcta a una
concentración equivocada.
La embolia es otra posible complicación de la vía endovenosa. Pueden
presentarse material particulado si una preparación para uso endovenoso
precipita por alguna razón o si una suspensión particulada para uso
intramuscular o subcutáneo se inyecta accidentalmente en una vena. Una
inyección hipotónica o hipertónica, o mecanismos más específicos, pueden
causar hemólisis o aglutinación de eritrocitos. Algunas drogas dañan la pared
vascular y producen trombosis venosa local, especialmente luego de infusiones
prolongadas.
En el caso de la infusión endovenosa, se administra la droga
directamente en el torrente sanguíneo, a una velocidad constante. Las
infusiones endovenosas se emplean para obtener un rápido aumento de la
concentración plasmática de la droga o para asegurar un estricto control de su
concentración en plasma. Existen varias ventajas en administrar una droga por
este método. En primer lugar, en los pacientes críticos frecuentemente se
pueden administrar de manera conveniente antibióticos u otras drogas por
infusión endovenosa junto con fluidos, electrolitos o nutrientes. En segundo
lugar, la velocidad de infusión puede ser fácilmente regulada para adaptarse a
las necesidades individuales del paciente. Tercero, la infusión alcanza una
concentración que se mantiene constante, evitando fluctuaciones en el nivel
sanguíneo de droga, lo cual resulta sumamente deseable si la droga tiene un
bajo índice terapéutico. Y cuarto, empleando este tipo de administración se
pueden evitar los picos altos de concentración plasmática que se observan al
administrar la droga por inyección endovenosa. Una desventaja obvia es que
se requiere una canulación y dispositivos para regular la velocidad de infusión
de la droga.
La infección por contaminantes bacterianos era común hasta el
desarrollo de la técnica aséptica y el virus de la hepatitis infecciosa era
algunas veces contagiado de persona a persona a través de las agujas y
jeringas hasta que se comenzaron a emplear los juegos desechables. La
autoadministración de drogas, particularmente por adictos, continúa siendo una
causa de infecciones, tales como hepatitis, síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA) y endocarditis, ya que generalmente se pasa por alto la
asepsia. La inyección endovenosa de drogas solía complicarse por el
desarrollo de fiebre debido a pirógenos en el agua, especialmente cuando se
infundían grandes volúmenes. Las sustancias pirogénicas (lipopolisacáridos
bacterianos) son estables ante el calor, pero pueden ser removidas mediante
procedimientos especiales; así, las soluciones para inyección se preparan
actualmente con agua libre de pirógenos. Finalmente, cantidades excesivas de
fluidos (por ejemplo, soluciones salinas administradas por vía endovenosa)
pueden conducir a o agravar la insuficiencia cardiaca congestiva,
especialmente cuando la función renal o miocárdica ya se encuentra afectada.
La ruta intraarterial se emplea principalmente para la inyección de
sustancias de diagnóstico, tales como los medios de contraste empleados para
la visualización radiológica de lechos arteriales críticos, como por ejemplo en la
angiografía coronaria o cerebrovascular. Algunas técnicas especializadas en la
quimioterapia de cáncer requieren la infusión regional de drogas por una vía
arterial. Este modo de administración puede ser ventajoso cuando la droga
tiene una alta afinidad por los tejidos blanco, ya que la infusión arterial regional
maximiza la unión de la droga a las células blanco mientras que minimiza la
competición de mecanismos de depuración.

ADMINISTRACIÓN INTRAMUSCULAR

Las drogas inyectadas en el músculo esquelético (comúnmente en el

deltoideo o glúteo) se absorben rápidamente, por lo general. La droga es
depositada en el fluido intersticial del tejido; dicho fluido está separado del
plasma únicamente por la pared del capilar. Si la droga es soluble, es removida
del sitio de administración y distribuida por el cuerpo a una velocidad
proporcional a la concentración local de droga y al flujo sanguíneo local. Las
moléculas pequeñas se absorben directamente hacia los capilares a partir del
sitio intramuscular, mientras que las moléculas mayores (por ejemplo,
proteínas) ganan el acceso a la circulación a través de los canales linfáticos. Es
posible que aumente o disminuya la velocidad de absorción, dependiendo de la
vascularidad del sitio, la ionización y solubilidad lipídica de la droga, el volumen
de inyección y la osmolalidad de la solución.
El flujo sanguíneo a través de los músculos en reposo está entre 0.02 a
0.07 ml por min por g de tejido, y esta velocidad de flujo puede incrementarse
varias veces durante el ejercicio a medida que se abren canales vasculares
adicionales. La aplicación de calor en el sitio de la administración logra el
mismo efecto.
Las soluciones acuosas de drogas se absorben a partir del sitio de
administración intramuscular generalmente en un período de 10 a 30 min. Las
drogas que se encuentran en un vehículo oleoso forman un depósito en el
tejido muscular, a partir del cual se desarrolla lentamente la absorción. El
pequeño volumen de fluido que se inyecta debe contener la totalidad de la
droga que se está administrando. En consecuencia, la concentración de droga
en el medio de la inyección es típicamente de 10.000 a 100.000 veces mayor
que la concentración plasmática deseada. Esta alta concentración puede
requerir que la droga deba disolverse en una solución especial. De ser así,
podría precipitar cuando entra en contacto con los fluidos tisulares. Por
ejemplo, los ácidos débiles inyectados como sales de sodio son solubles en
soluciones fuertemente alcalinas, pero frecuentemente precipitan cuando el pH
cae a 7.4, que es el pH que encuentran en los tejidos. Algunos ejemplos de
drogas que precipitan luego de la inyección incluyen al Clordiazepóxido,
Digoxina, Fenitoína, Quinidina, y numerosas penicilinas y Cefalosporinas.
Cuando ocurre la precipitación, la concentración de droga libre en el sitio
de inyección dependerá del balance entre la velocidad de disolución y la
velocidad a la cual la droga difunde hacia la sangre. Mientras haya droga en
forma sólida, la concentración de droga libre y la velocidad a la cual la droga
alcanza la circulación será aproximadamente constante. Las preparaciones de
depósito o liberación sostenida emplean deliberadamente esta característica
para producir concentraciones moderadas por un prolongado período de
tiempo. Se evitan así las inyecciones frecuentemente repetidas, que son
inconvenientes para los pacientes y médicos por igual. Por ejemplo, las
suspensiones de penicilina G procaínica y penicilina G benzatínica producen
concentraciones plasmáticas de droga relativamente estables durante períodos
que van desde 12 horas a varios días.
Se pueden introducir intramuscularmente cantidades bastante grandes
de solución, y generalmente causa menos dolor e irritación local que la
producida por la ruta subcutánea. Una de las principales ventajas de la
inyección intramuscular sobre la inyección endovenosa es la flexibilidad de la
formulación. Una droga que no soluble en agua no puede ser administrada por
la ruta intravenosa. Existen unas pocas inyecciones no-acuosas para uso
intravenoso; sin embargo, deben ser administradas muy lentamente para evitar
cualquier precipitación de droga.
Algunas de las desventajas de esta ruta son el riesgo de administrar la
droga de manera intravascular o de producir un daño mecánico, como por
ejemplo dañar un nervio. En general, este tipo de administración debe ser
realizado por personal calificado. Algunas veces, la administración
intramuscular puede no resultar conveniente, como en el caso del Diazepam,
que alcanza la circulación sanguínea de manera más consistente y predecible
cuando se administra oralmente que cuando se inyecta en el músculo.

ADMINISTRACIÓN SUBCUTÁNEA

La absorción de drogas a partir de los tejidos subcutáneos está

influenciada por los mismos factores que determinan la velocidad de absorción
a partir de sitios intramusculares. El flujo sanguíneo es supuestamente menor
que en músculo y el área de la superficie de absorción puede ser menor, en
consecuencia se considera que la velocidad de absorción es menor. En
realidad, no parece existir una manera simple de medir el flujo sanguíneo en un
área subcutánea. Se sabe que algunas drogas, al menos, son absorbidas tan
rápidamente de tejidos subcutáneos como de músculo. Es necesario recalcar
que la ruta subcutánea puede originar considerable variabilidad en la entrada
de droga. Por ejemplo, se ha demostrado que tanto las insulinas de acción
rápida como de acción intermedia son absorbidas a distintas velocidades luego
de inyecciones subcutáneas en el muslo o el brazo del mismo individuo,
conduciendo a diferencias significativas en los niveles sanguíneos de glucosa
post-prandiales.
Si un paciente presenta perfusión periférica escasa, es posible que las
drogas no se absorban lo suficientemente rápido a partir de sitios de inyección
subcutánea o intramuscular como para alcanzar concentraciones plasmáticas
efectivas. Este es un problema, en particular cuando se administran antibióticos
a pacientes que se encuentran en estado de shock, y estos pacientes deberían
recibir terapia endovenosa.
Ciertas drogas producen dolor severo cuando se inyectan
subcutáneamente; también puede ocurrir necrosis local y abscesos estériles.
Algunos agentes tienen que ser administrados por vía endovenosa porque no
se puede administrar por vía subcutánea o intramuscular una solución lo
suficientemente concentrada como para resultar eficaz.
La velocidad de absorción a partir de un depósito subcutáneo puede
retardarse por inmovilización del miembro, enfriamiento local para causar
vasoconstricción, y aplicación de un torniquete próximo al sitio de inyección
para bloquear el drenaje venoso superficial y el flujo linfático. Estas técnicas,
tradicionalmente empleadas para disminuir la velocidad de absorción del
veneno luego de la mordida de una serpiente, también son válidas en el
tratamiento de emergencia de reacciones adversas a drogas administradas por
la ruta subcutánea o intramuscular. Se puede incorporar pequeñas cantidades
de noradrenalina a una inyección subcutánea para la constricción vascular
local, y retardar en consecuencia la absorción. Esto es especialmente valioso
cuando se pretende que la droga inyectada tenga una acción local más que
sistémica. El mejor ejemplo es la inclusión de adrenalina en preparaciones de
agentes anestésicos locales para prolongar su acción en fibras nerviosas
sensoriales que pasan a través de los tejidos subcutáneos. Las drogas pueden
afectar su propia velocidad de absorción si modifican la afluencia de sangre o
la permeabilidad capilar localmente. Por ejemplo, la Metacolina causa
dilatación vascular como parte de su acción colinérgica; consecuentemente,
entra a la corriente sanguínea tan rápidamente desde un sitio subcutáneo que
puede causar efectos sistémicos 1.5 min luego de la inyección. También en
esta vía se emplea la administración de preparaciones que precipitan en el
tejido, produciendo así un depósito a partir del cual se absorbe lentamente la
droga; los cristales grandes de insulina pueden producir su efecto durante
horas.

ADMINISTRACIÓN INTRATECAL

El cerebro y la médula espinal están rodeados por las meninges (dura

mater, aracnoides y pia mater). Cuando se desean efectos rápidos sobre las
meninges o el eje cerebroespinal, como en el caso de la anestesia raquídea o
las infecciones agudas del sistema nervioso central, los fármacos pueden ser
inyectados directamente en el espacio subaracnoideo espinal, entre la tercera y
la cuarta vértebras lumbares, ya que la médula espinal termina por encima de
este nivel; no se corre el riesgo de dañarla y se logra un acceso directo al
sistema nervioso central, a través del líquido cefalorraquídeo que lo baña.

ADMINISTRACIÓN PERCUTÁNEA O TRANSDÉRMICA

La piel retarda de manera eficiente la difusión y evaporación de agua,

excepto en las glándulas sudoríparas. La epidermis, aunque sólo tiene 0.2 mm
de grosor, es la principal responsable. La capa exterior (estrato córneo)
consiste en una capa de células anucleadas, chatas y delgadas, densamente
empaquetadas, y asociadas con lípidos de superficie e intercelulares, que
constituye una barrera para la penetración de sustancias solubles en agua. En
consecuencia, la epidermis intacta se comporta cualitativamente como otras
membranas celulares en general. Las drogas penetran a velocidades
determinadas principalmente por sus coeficientes de partición lípido/agua,
mientras que los iones solubles en agua y las moléculas polares (excepto las
más pequeñas) están virtualmente excluidos. Aún las sustancias que son muy
solubles en lípidos penetran lentamente en comparación con sus velocidades
de penetración de otras membranas celulares, más delgadas. La dermis
subyacente, que consiste en tejido conectivo laxo y está vascularizada, es
completamente permeable a compuestos solubles en agua.
Se deben considerar dos problemas en relación con la absorción
percutánea de drogas: el uso de esta ruta para la terapia y la absorción de
sustancias tóxicas a través de la piel. La aplicación terapéutica de drogas no
presenta ningún problema especial de penetración si la acción debe tener lugar
sobre la superficie expuesta (tal como en el tratamiento de heridas o
quemaduras), o en las capas superficiales de la epidermis. Las drogas pueden
incorporarse en vehículos (cremas, ungüentos) que se adhieren a la piel y
permiten la difusión local, o se pueden emplear baños que contengan la droga.
Tal como puede esperarse a partir de su solubilidad lipídica, los retinoides y
esteroides tales como los glucocorticoides antiinflamatorios y las hormonas
sexuales difunden rápidamente en la piel luego de la aplicación tópica. Son
retenidos en la piel por largos períodos, y también son metabolizados allí. Sin
embargo, si la droga es soluble en agua y la condición patológica es en las
capas más profundas de la epidermis o en la dermis, puede requerirse de la
administración sistémica. Los agentes antibacterianos y antifúngicos, por
ejemplo, son frecuentemente más efectivos en las infecciones de piel cuando
se administran por boca o por inyección que cuando se aplican a la superficie
de la piel.
Se ha dirigido mucha investigación hacia el desarrollo de solventes
orgánicos farmacológicamente inertes que puedan facilitar la penetración de
droga a través de la piel. Un ejemplo es el dimetilsulfóxido (DMSO,
CH3SOCH3). Este líquido es miscible con agua y con muchos solventes
orgánicos y es capaz de incrementar la penetración de drogas ionizadas en las
capas más profundas de la piel. Desafortunadamente, estos efectos se ven
acompañados por daño tisular local, y también se ha observado toxicidad
generalizada en experimentos con animales.
Frecuentemente se producen efectos tóxicos por la absorción accidental
a través de la piel de sustancias altamente liposolubles empleadas para
diversos propósitos industriales. La experiencia general lleva a la gente a
suponer que la piel es una protección confiable contra el ambiente, por lo que
se otorga poca consideración a la posibilidad de envenenamiento por esta ruta.
El tetracloruro de carbono, otros solventes orgánicos y Tetraetilplomo penetran
al cuerpo por esta ruta y pueden causar serios efectos tóxicos. La absorción
percutánea de insecticidas (fosfatos orgánicos tales como DFP, Paratión,
Malatión) ha causado la muerte de agricultores. En una época, se empleaba
hexaclorofeno, un agente antiséptico efectivo contra microorganismos Gram-
positivos, para limpiar la piel de neonatos humanos. Sin embargo, su uso se
restringió al asociarlo con una mielinopatía devastadora en infantes de
pretérmino de bajo peso. Esta neurotoxicidad se debe a una absorción
excesiva del antiséptico a través de la piel intacta.
El concepto de la liberación controlada transdérmica de droga ha sido
demostrado y comercializado con un sistema de parche dérmico en el cual se
libera Escopolamina a la superficie de la piel a una velocidad preprogramada
durante varias horas, evitándose las molestias de los efectos secundarios
gastrointestinales. Estos parches fueron originalmente desarrollados para los
astronautas, pero han llegado a ser bastante populares entre los viajeros con
predisposición a la cinetosis (mareo por movimiento o mal del viajero). El
control de la velocidad de entrega del fármaco se puede alcanzar interponiendo
una membrana microporosa entre la reserva de droga y la superficie de la piel,
o formulando la droga en una alta concentración en una matriz de polímeros.
Se han desarrollado sistemas de liberación transdérmicos de drogas de este
tipo para administrar nitroglicerina, Clonidina y Estradiol. En teoría, la liberación
controlada transdérmica de droga puede imitar una infusión endovenosa
constante si la droga difunde a través de la piel a una velocidad suficiente como
para mantener concentraciones plasmáticas efectivas de droga. En la práctica,
las diferencias en la permeabilidad dérmica regional, y la variabilidad entre
pacientes de la permeabilidad dérmica y farmacocinética sistémica, así como la
tolerancia o intolerancia a la droga son desventajas que deben ser superadas
para alcanzar una amplia aceptación de esta clase de sistemas de liberación
transdérmicos.

ADMINISTRACIÓN PULMONAR

La vía pulmonar es una vía rápida, debido a la gran superficie de

absorción que presenta (alrededor de 70 m 2) y la abundante irrigación que
posee.
Las drogas pueden ser inhaladas como gases y entrar a la circulación
por difusión a través de las membranas alveolares. Este es el modo de
administración de los anestésicos volátiles. Todas estas drogas tienen
coeficientes de partición lípido/agua relativamente altos; como su radio atómico
o molecular son bastante pequeños, y la membrana alveolar es bastante
permeable, todas se equilibran prácticamente de manera instantánea con la
sangre en los capilares alveolares. Son absorbidos entonces a nivel alveolar,
distribuidos por medio de la sangre a todo el organismo y eliminados
principalmente por excreción a través de los pulmones; la biotransformación de
anestésicos volátiles ocurre, y es importante por los efectos tóxicos que
producen los metabolitos, pero no es una ruta de eliminación significativa.
La absorción se lleva a cabo por difusión; obedece a la diferencia de
presiones parciales del anestésico entre el aire alveolar y la sangre capilar
pulmonar. De manera similar, la distribución en los tejidos se debe a la difusión
desde la sangre, con mayor presión parcial del anestésico, hacia los tejidos,
con menor presión parcial del anestésico, hasta llegar al equilibrio.
La eliminación del anestésico seguirá los mismos procesos pero en
sentido inverso. Una vez suspendida la administración del gas anestésico, la
presión parcial sanguínea será mayor que la alveolar, y el anestésico pasará de
la sangre al aire alveolar. La concentración en los tejidos comenzará a ser
superior a la concentración sanguínea, y el anestésico comenzará a difundir de
los tejidos a la sangre.
 Las drogas también pueden inhalarse como aerosoles, o sea partículas
líquidas o sólidas tan pequeñas que permanecen suspendidas en el aire por un
largo tiempo en lugar de sedimentar rápidamente bajo la fuerza de gravedad.
Se calcula que sólo alrededor del 10 % de cualquier droga en aerosol alcanza
los bronquios; el resto se pierde en el aire, se absorbe en la orofaringe o es
tragado. Con los aerosoles por lo general se busca un efecto local, como es el
caso de los agonistas -adrenérgicos empleados para el alivio de ataques
asmáticos agudos. El Isoproterenol, por ejemplo, presenta una mayor
efectividad cuando es aplicado a través de este método: llega rápidamente al
sitio de acción (musculatura lisa bronquial), evitando el efecto de primer paso
presente en la administración oral.

ADMINISTRACIÓN ORAL

La forma más común de administrar las drogas es por la boca. La

absorción, en general, tiene lugar a todo lo largo del tracto gastrointestinal
(TGI) superior.
Las ventajas de las preparaciones orales son considerables. En primer
lugar, la conveniencia de su administración; la eliminación de las molestias y
riesgos que involucran las inyecciones; se dispone de una superficie de
absorción sumamente apropiada, y, por último, se evitan las altas
concentraciones de droga en el momento de la administración, asociadas con
una mayor velocidad de eliminación y potenciales efectos tóxicos.
Las mayores desventajas son que el inicio de la acción es lento y que la
fracción de la dosis que alcanza la circulación sistémica es variable e
impredecible.
Factores que afectan la absorción sistémica de drogas administradas
oralmente:

A. Desintegración
Una droga para la administración oral debe ser presentada en una forma
farmacéutica que sea estable durante el almacenamiento y conveniente para la
ingesta. Pero esa misma forma farmacéutica también debe exponer la droga a
los fluidos del TGI antes de que pueda ser absorbida. Algunas drogas pueden
ser administradas como jarabes, pero muchas no son lo suficientemente
estables en esta forma. Las tabletas deben mantenerse íntegras cuando están
secas, pero deben desintegrarse rápidamente en los fluidos del TGI. El uso de
distintos excipientes para mantener la integridad de las tabletas y darles forma
puede producir grandes variaciones en la velocidad y, lo que es más
importante, en el grado de absorción. Un ejemplo es el incremento en el grado
de absorción de fenitoína cuando un fabricante en Australia cambió el
excipiente sulfato de calcio a lactato de sodio. Antes de 1969 no se había
evaluado que menos de la mitad de la dosis era absorbida de las tabletas que
contenían sulfato de calcio. Por lo tanto, fue una sorpresa cuando los pacientes
con regímenes de administración establecidos con tabletas conteniendo sulfato
de calcio desarrollaron severos síntomas tóxicos luego del cambio a lactato de
sodio. El incremento en el grado de absorción produjo que se absorbiera y
distribuyera mucha más fenitoína que antes, alcanzando concentraciones
tóxicas.
 Como una alternativa a las tabletas, se puede diseñar cápsulas que
liberen la droga en las condiciones ácidas del estómago o en las alcalinas del
duodeno. Ciertamente se puede buscar alguna forma de recubrimiento si la
droga es de sabor realmente desagradable. La necesidad de romper el
recubrimiento o cápsula puede demorar la absorción, pero generalmente no
más que desde una tableta. Algunas veces, parte de la dosis está recubierta de
tal manera que la absorción de las partes tiene lugar a distintas velocidades,
produciendo una liberación sostenida de la droga. Los recubrimientos y
cápsulas aumentan el costo de la droga.

B. Solubilidad en agua, velocidad de disolución y tamaño de la partícula

Una vez que la tableta se ha desintegrado o que el recubrimiento de la
cápsula se ha disuelto, las partículas de la droga que se formaron durante su
fabricación quedan expuestas a la solución. La velocidad a la cual las
moléculas pasan a estar disueltas se incrementa con el área de la superficie de
las partículas y con la solubilidad acuosa de la droga. Se han observado
grandes variaciones en la velocidad y grado de absorción de la Digoxina en
tabletas cuyas partículas han sido molidas hasta alcanzar distintos tamaños. Se
pueden emplear deliberadamente partículas de gran tamaño para disminuir la
disolución y la subsecuente descomposición de una droga en las condiciones
ácidas del estómago.

C. Solubilidad en lípidos
Para llegar del lumen del TGI a la sangre, la droga debe atravesar el
epitelio. Es necesario que la sustancia sea lo suficientemente liposoluble para
que atraviese las membranas celulares y que la absorción se produzca a una
velocidad apreciable. Los fármacos muy polares o iónicos que no sean
reconocidos por uno de los sistemas de transporte específico, como por
ejemplo, los aminoglucósidos como Gentamicina, deben ser administrados por
inyección.

D. pH y pKa (Ka: constante de disociación)

Muchas drogas son ácidos o bases débiles que poseen tanto formas
cargadas como neutras. Al alterar las proporciones de estas formas, el pH de
los fluidos del TGI puede afectar tanto la disolución de las partículas de droga
como el movimiento subsecuente de las moléculas de droga a través del
epitelio.
Las formas cargadas de la mayoría de los ácidos y bases débiles son
más solubles en agua que las formas neutras. Las tetraciclinas presentan un
importante ejemplo del efecto del pH sobre la solubilidad acuosa. A pH bajos,
en el estómago, estas drogas se disuelven en la forma cargada, pero precipitan
cuando el pH intermedio del intestino las convierte en la forma neutra.
El pH en la pared del TGI puede afectar la velocidad y dirección del
movimiento a través del epitelio. Frecuentemente, la forma neutra de los ácidos
o bases débiles puede atravesar el epitelio rápidamente mientras que la forma
cargada no; esto se debe a que el principal mecanismo de transporte es la
difusión pasiva. El antibiótico Neomicina, un catión fuertemente polar, no
presenta una buena absorción por la ruta oral; en este caso, se saca ventaja de
la situación para las infecciones gastrointestinales, pues luego de la
administración oral de Neomicina, la droga se concentrará en el tracto
gastrointestinal para ejercer un efecto antibacteriano local, evitando también la
toxicidad renal y la ototoxicidad observadas al administrar esta droga por vía
parenteral. El Hexametonio, el Pentolinio y el Bretilio son bloqueantes
ganglionares que se ionizan al pH intestinal; en consecuencia, no son efectivos
administrados por vía oral. En el intestino, la absorción es rápida para ácidos
débiles con pKa>3 o bases débiles con pKa<7.8. El bajo pH del estómago
favorece la absorción de ácidos débiles, aunque otros factores (ver siguiente
sección) determinan que la absorción ocurra principalmente en el intestino. Las
bases débiles no son absorbidas en el estómago, por lo general, y para
algunas (por ejemplo, quinina) existe una clara secreción hacia el estómago.
Este fenómeno se debe a que en el plasma que perfunde el estómago existe
una fracción de la base débil en su forma neutra. Entonces, parte de la droga
puede atravesar la pared del estómago y llegar al fluido de bajo pH presente en
el lumen. Allí, virtualmente toda la droga es protonada y, al estar cargada,
queda atrapada en el estómago. Luego es volcada hacia los intestinos, donde
puede ser reabsorbida o secretada junto con las heces. Este hecho es de
utilidad forense, ya que permite determinar la presencia de drogas que son
básicas (por ejemplo, narcóticos, Cocaína, Anfetamina) en casos en los que se
sospecha la sobredosis de drogas autoadministradas.

E. Superficie de absorción
La mayor parte de la absorción a partir del TGI tiene lugar en el intestino
delgado, ya que los intestinos presentan la mayor superficie de absorción; la
presencia de macrovellos y microvellos en el epitelio del intestino delgado
determinan un área de 120 m2 disponible para la absorción. Además, la
presencia de bilis y la gran irrigación sanguínea son factores que favorecen la
absorción intestinal.

F. Digestión
Los procesos digestivos previenen el empleo de la ruta oral para la
mayoría de los péptidos y proteínas. La insulina es un importantísimo ejemplo.
Las drogas también pueden ser degradadas por las enzimas presentes en la
pared intestinal; es el caso de la Tiramina, que es sustrato de la
monoaminooxidasa. Algunas drogas son hidrolizadas en el medio ácido
estomacal, como por ejemplo, la penicilina G y la Eritromicina.

G. Comida en el tracto gastrointestinal

La presencia de comida puede modificar la absorción de drogas
administradas por boca, afectando marcadamente el curso temporal de la
absorción de la droga y el tiempo requerido para el comienzo de los efectos. El
efecto de la comida puede ser mecánico o involucrar la interacción con la
droga.
La absorción gástrica es frecuentemente (pero no siempre) favorecida
por un estómago vacío. En esas condiciones de jugo gástrico sin diluir, la droga
tiene un buen acceso a la pared de la mucosa. Cuando una droga irrita la
mucosa gástrica, puede ser prudente administrarla con o después de la
comida.
Los mecanismos sugeridos para la disminución de la absorción incluyen
la disminución en el mezclado, el acomplejamiento con sustancias de la comida
y una demora en el tiempo de vaciamiento gástrico. El tiempo de tránsito de la
droga a través del estómago es mayor y más variable antes de una comida que
después.
Las tetraciclinas sólo son solubles y pueden ser absorbidas a pH bajos y
en ausencia de altas concentraciones de Ca++ y Mg++. Estos iones, presentes
por ejemplo en la leche, son acomplejados por las tetraciclinas y el complejo
precipita. Otras drogas que se toman normalmente con el estómago vacío
porque la comida puede reducir su absorción son la Ampicilina, la Terbutalina,
la Zidovudina (AZT) y el Captopril.
La velocidad pero no el grado de absorción de la mayoría de las
penicilinas es disminuida por la comida, mientras que la de Hidralazina,
Propranolol, Metoprolol y Nitrofurantoína es aumentada.
El antibiótico Griseofulvina es un ejemplo de una sustancia con escasa
solubilidad acuosa; una comida de alto contenido graso favorece su absorción.
Lo mismo ocurre con ciertas preparaciones orales de liberación sostenida de
Teofilina: la ingesta de grasas pocas horas después de su administración lleva
a un aumento dramático de la velocidad de absorción de la droga.

H. Emesis y diarrea
La emesis puede reducir la absorción al expulsar parte o toda la dosis.
La diarrea puede reducir la absorción si la droga es arrastrada por el TGI
demasiado rápido como para ser absorbida.
I. Efecto de primer paso
La mayor parte de la droga es absorbida en el intestino delgado. Éste se
encuentra irrigado por las venas mesentéricas, las cuales se vuelcan a la vena
porta, que conduce la droga al hígado. La sangre fluye luego a través de la
vena hepática hacia el corazón. Ya que los hepatocitos son el sitio de
metabolismo de muchas drogas, la droga puede ser metabolizada en el hígado
antes de alcanzar la circulación sistémica. En este caso, se dice que el fármaco
ha sufrido el efecto de primer paso. La importancia del efecto de primer paso
depende de la capacidad del organismo para metabolizar esa droga en
particular, la velocidad de metabolización y la velocidad de absorción.
Algunas drogas para las cuales el efecto de primer paso hepático es
significativo son adrenalina, nitroglicerina, Propranolol, Lidocaína, Imipramina,
Morfina, Naloxona, Verapamil. La consecuencia de este efecto es una
reducción en la cantidad de droga que llega a la circulación sistémica y, por lo
tanto, al sitio de acción. Aún cuando la biodisponibilidad sea baja como
consecuencia del efecto de primer paso, la comodidad de la administración oral
determina en muchos casos que sea la ruta elegida, siempre y cuando la
biodisponibilidad no sea muy variable.

ADMINISTRACIÓN BUCAL

Una droga que difunde y penetre rápidamente en los tejidos en virtud de

su alta liposolubilidad puede ser administrada y absorbida en la cavidad oral.
Un requerimiento de esta vía es que la droga debe poseer un sabor aceptable,
ya que debe disolverse en la boca. Un ejemplo de esta vía es la tableta
sublingual de nitroglicerina: se disuelve bajo la lengua y es absorbida a través
de la mucosa oral. Las venas que irrigan la boca drenan en la vena cava
superior, es decir que la droga alcanza la circulación sistémica sin pasar
previamente por hígado. Esto resulta en una importante ventaja de esta ruta de
administración, ya que se evitaría el fenómeno de primer paso hepático. El
comienzo de la acción de la nitroglicerina sublingual es rápido, mucho más que
la ingerida oralmente o absorbida a través de la piel. La duración de la acción,
sin embargo, es menor que la observada en las otras dos rutas.

ADMINISTRACIÓN RECTAL

Las preparaciones rectales pueden ser administradas en forma sólida o

líquida. Se prefiere esta vía para las drogas que causan náusea o que
producen irritaciones gástricas, como Aminofilina e Indometacina, o bien en
situaciones en que no puede administrarse la droga oralmente.
La droga absorbida en la región rectal inferior no pasa por el hígado,
mientras que la absorbida en la región superior sí lo hace, ya que las venas
hemorroidales superiores se vuelcan en el sistema porta, cosa que no sucede
con las venas hemorroidales inferiores. En consecuencia, el efecto de primer
paso puede ser parcialmente evitado en las drogas que presentan este
fenómeno.
Su principal desventaja es que la superficie de absorción es pequeña y
la función que le corresponde normalmente no es la absorción, en
consecuencia, la velocidad de absorción es frecuentemente lenta.

ADMINISTRACIÓN TRANSMUCOSAL

En este caso, los fármacos se aplican en forma directa a las mucosas de

la conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, colon, uretra o vejiga urinaria,
buscando principalmente efectos locales. En ocasiones, el objetivo es la
absorción sistémica (aplicación de la hormona antidiurética en la mucosa
nasal). La absorción a través de las mucosas es rápida.

BIBLIOGRAFÍA

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Pratt y P. Taylor. Churchill Livingstone. Tercera edición, 1990.
 Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. L. Shargel y A.B.C. Yu.
Appleton-Century-Crofts. Segunda edición, 1985.
 Pharmacokinetics. S. B. Hladky. ManchesterUniversity Press. Primera
edición, 1990.