Resumen

La compresión directa abstracta es el método preferido para la preparación de tabletas. La presente

revisión describe la importancia de la funcionalidad de los adyuvantes directamente compresibles
en la formulación de tabletas. El coprocesamiento es el método más ampliamente explorado para
la preparación de adyuvantes directamente compresibles porque es rentable y puede prepararse
internamente en función de la funcionalidad requerida. Por lo tanto, la presente revisión se centra
en las propiedades de los adyuvantes coprocesados directamente comprimibles disponibles en el
mercado.

INTRODUCCIÓN

Durante los últimos cien años, los fabricantes de tabletas han desarrollado materiales y procesos
que pueden producir tabletas comprimidas que contienen una cantidad precisa de un ingrediente
farmacéutico activo (API) a alta velocidad y a un costo relativamente bajo. El desarrollo en el campo
de las API, los excipientes y las máquinas de hacer tabletas durante las últimas décadas ha hecho
que la fabricación de tabletas sea una ciencia y las tabletas la forma de dosificación más
comúnmente utilizada (1, 2). La facilidad de fabricación, la comodidad en la administración, la
dosificación precisa y la estabilidad en comparación con los líquidos orales, la inviolabilidad en
comparación con las cápsulas, segura en comparación con las formas de dosificación parental la
convierten en una forma de dosificación popular y versátil. Los expertos en la técnica de la
formación de tabletas son conscientes de la técnica básica de la formación de tabletas mediante los
tres métodos bien conocidos, es decir, la granulación en húmedo, la compactación con rodillo y la
compresión directa. Los pros y los contras de la granulación húmeda y la compactación con rodillo
están bien documentados en la literatura (3, 4, 5). Antes de fines de la década de 1950, la literatura
contenía pocas referencias sobre la compresión directa de productos farmacéuticos. Se ha prestado
mucha atención al desarrollo de productos y procesos en los últimos años. La disponibilidad de
nuevos materiales, nuevas formas de materiales antiguos y la invención de nueva maquinaria ha
permitido la producción de tabletas mediante métodos simplificados y confiables (1). A principios
de la década de 1960, la introducción de lactosa spraydried (1960) y Avicel (1964) había cambiado
el proceso de fabricación de tabletas y abierto vías de compresión directa. Shangraw (6) realizó una
encuesta de 58 productos en los Estados Unidos de América para la preferencia por el proceso de
granulación. Los resultados fueron a favor de la compresión directa. De los cinco procesos
enumerados en la encuesta, el puntaje promedio (1.0 es el puntaje perfecto) para la compresión
directa fue de 1.5 en comparación con la masa húmeda y secado en lecho fluido (2.0), masa húmeda
y secado en bandeja (2.5), todo en uno (3.3) y compactación con rodillo (3.6). Alrededor del 41% de
las empresas indicaron que la compresión directa fue el método de elección, y el 41.1% indicó que
usaron compresión directa y granulación húmeda. Solo el 1.7% de los encuestados indicó que nunca
usaron compresión directa y el 15.5% indicó que el proceso no fue recomendado. Previamente, la
palabra "compresión directa" se usó para identificar la compresión de un único compuesto cristalino
(es decir, cloruro de sodio, cloruro de potasio, bromuro de potasio, etc.) en una forma compacta sin
la adición de otras sustancias. El uso actual del término "compresión directa" se usa para definir el
proceso mediante el cual las tabletas se comprimen directamente a partir de las mezclas en polvo
de principio (s) activo (s) y excipientes adecuados. No se trata de un pretratamiento de las mezclas
en polvo mediante granulación en húmedo o en seco (5). La simplicidad del proceso de compresión
directa es evidente a partir de una comparación de los pasos involucrados en la fabricación de
tabletas por granulación húmeda, compactación por rodillo y técnicas de compresión directa (4)
(Ver Tabla 1). Se ha estimado que menos del 20 por ciento de los materiales farmacéuticos se
pueden comprimir directamente en tabletas (4). El resto de los materiales carecen de flujo, cohesión
o propiedades lubricantes necesarias para la producción de tabletas por compresión directa. El uso
de adyuvantes directamente compresibles puede producir tabletas satisfactorias para tales
materiales.

Tabla 1: Comparación de los principales pasos involucrados en los métodos de granulación.

Adyuvantes directamente compresibles

El Consejo Internacional de Excipientes Farmacéuticos (IPEC)

define los excipientes como "Sustancias distintas de la API en
forma de dosificación terminada, que se han evaluado de
manera apropiada para su seguridad y se incluyen en un
sistema de administración de fármacos para ayudar al
procesamiento o para ayudar a fabricar, proteger, apoyar,
mejorar la estabilidad, la biodisponibilidad o la aceptabilidad
del paciente, ayudar en la identificación del producto o
mejorar cualquier otro atributo de la seguridad y efectividad
general del sistema de administración de medicamentos
durante el almacenamiento o el uso "(7). Los disolventes
utilizados para la producción de una forma de dosificación pero no contenidos en el producto final
se consideran excipientes, es decir, los fluidos de granulación, que pueden secarse más tarde, deben
cumplir los requisitos pertinentes de la farmacopea, a menos que esté justificado adecuadamente
(7). Los excipientes ya no mantienen el concepto inicial de "soporte inactivo" debido a la influencia
que tienen sobre los aspectos biofarmacéuticos y los factores tecnológicos. La actividad deseada, el
equivalente de excipientes de la eficacia del ingrediente activo, se denomina Funcionalidad (7). La
propiedad inherente de un excipiente es su funcionalidad en la forma de dosificación. La
determinación de la funcionalidad de un excipiente es importante para el fabricante del excipiente
en su evaluación del nivel adecuado de GMP, y sin embargo, el fabricante del medicamento puede
retener esta información hasta bien entrado el proceso de desarrollo (8).

Para entregar un producto farmacéutico estable, uniforme y eficaz, es esencial conocer las
propiedades del ingrediente activo solo y en combinación con todos los demás ingredientes según
los requisitos de la forma de dosificación y los procesos aplicados. Los excipientes generalmente se
producen por proceso por lotes; por lo tanto, existe la posibilidad de variación de lote a lote del
mismo fabricante. Los excipientes obtenidos de las diferentes fuentes pueden no tener propiedades
idénticas con respecto al uso en una formulación específica. Para asegurar la intercambiabilidad en
tales circunstancias, los usuarios pueden desear determinar la equivalencia en el rendimiento final
o determinar tales características antes del uso. Tales pruebas están, pues, relacionadas con la
funcionalidad que el excipiente imparte a una formulación específica (9).
Para fabricar cualquier producto terminado con calidad constante, la estandarización de las
materias primas en la formulación del medicamento es necesaria para su aceptación por parte de
las autoridades reguladoras y los formuladores farmacéuticos. Lamentablemente, tales estándares
de rendimiento no se han incluido en la farmacopea principalmente porque sus especificaciones
siempre se han basado en la pureza química y porque no es posible estandarizar los criterios de
rendimiento (10). Los estándares de la farmacopea no tienen en cuenta las características de las
partículas ni las propiedades del polvo, que determinan la funcionalidad de los excipientes (11).

El control de la funcionalidad es importante como control de identidad y pureza. Se pueden citar los
siguientes motivos (10):

1. Muchos excipientes tienen múltiples funciones (p. celulosa microcristalina, almidón).

2. Existe una falta de conciencia de que los excipientes se comportan de manera diferente,
dependiendo del proveedor (es decir, celulosa microcristalina).

Como consecuencia, se necesitan excipientes con una funcionalidad óptima para asegurar una
producción sin problemas de tabletas en máquinas modernas (11). La introducción de un
alimentador de fuerza especial para mejorar el flujo de gránulos desde la tolva marcó un avance
significativo en la tecnología de compresión directa (4).

Requisitos ideales de adyuvantes directamente compresibles

El adyuvante directamente compresible debe fluir libremente. Se requiere fluidez en el caso de las
máquinas de tabletas rotativas de alta velocidad, para garantizar un flujo de polvo homogéneo y
rápido para un llenado uniforme de la matriz. Durante el corto tiempo de permanencia
(milisegundos), la cantidad requerida de mezcla en polvo debe transferirse a las cavidades de la
matriz con reproducibilidad de + 5%. Muchos problemas comunes de fabricación se atribuyen a un
flujo de polvo incorrecto, incluida la falta de uniformidad en la mezcla, una dosificación insuficiente
o excesiva y un llenado inexacto (14).

Se requiere compresibilidad para formar tabletas satisfactorias, es decir, la masa debe permanecer
en forma compacta una vez que se elimina la fuerza de compresión. Pocos excipientes se pueden
comprimir directamente sin recuperación elástica. Por lo tanto, el diluyente directamente
compresible debe tener una buena compresibilidad, es decir, una relación entre la presión de
compactación y el volumen (3, 4).

El potencial de dilución puede definirse como la cantidad de un ingrediente activo que puede
comprimirse satisfactoriamente en comprimidos con el excipiente directamente comprimible dado.

Un adyuvante directamente compresible debe tener un alto potencial de dilución de modo que la
forma de dosificación final tenga un peso mínimo posible. El potencial de dilución está influenciado
por la compresibilidad del ingrediente farmacéutico activo. Un adyuvante directamente
compresible debe ser capaz de volver a trabajar sin pérdida de flujo o compresibilidad. En la
recompresión, el adyuvante debe exhibir características satisfactorias de formación de
comprimidos.
El adyuvante debe permanecer sin cambios química y físicamente. El adyuvante directamente
compresible no debe exhibir ningún cambio físico o químico en el envejecimiento y debe ser estable
al aire, la humedad y el calor.

Un adyuvante directamente compresible debe tener un tamaño de partícula equivalente a los

ingredientes activos presentes en la formulación (12). La distribución del tamaño de partícula debe
ser consistente de un lote a otro. La distribución reproducible del tamaño de partícula es necesaria
para lograr una mezcla uniforme con el (los) ingrediente (s) activo (s) para evitar la segregación.

Los aglutinantes no deben acelerar la degradación química y / o física de la (s) API (s) o excipientes
(12). No debe interferir con la disponibilidad biológica de los ingredientes activos (13). Debe ser
compatible con todos los adyuvantes presentes en la formulación. Debe ser fisiológicamente inerte
(5). No debe interferir con la desintegración o disolución del ingrediente activo. Debe ser incoloro e
insípido. Debe ser relativamente rentable y disponible en el tiempo deseado. Debe aceptar
colorantes uniformemente. Debería mostrar baja sensibilidad al lubricante. Debe mostrar la
reproducibilidad de lote a lote de propiedades físicas y fisico-mecánicas. Debe poseer un relleno
bucal adecuado, que se define como la sensación o la sensación en la boca, producida cuando el
excipiente se usa en tabletas masticables (13). Las ventajas y desventajas con referencia a la
compresión directa se discuten en la siguiente sección y una breve descripción se da en la Tabla 2.

Tabla 2: requisitos, ventajas y limitaciones ideales de compresión directa.

VENTAJAS DE LA COMPRESIÓN DIRECTA

La principal ventaja de la compresión

directa sobre la granulación húmeda es
económica, ya que la compresión directa
requiere menos operaciones unitarias.
Esto significa menos equipo, menor consumo de energía, menos espacio, menos tiempo y menos
mano de obra, lo que reduce el costo de producción de las tabletas. La compresión directa es más
adecuada para las API sensibles a la humedad y al calor, ya que elimina los pasos de humectación y
secado y aumenta la estabilidad de los ingredientes activos al reducir los efectos perjudiciales. Es
menos probable que se produzcan cambios en los perfiles de disolución en tabletas fabricadas por
compresión directa en almacenamiento que en las fabricadas a partir de granulaciones (5). Esto es
extremadamente importante porque el compendio oficial ahora requiere especificaciones de
disolución en la mayoría de las formas de dosificación sólidas (10). La desintegración o disolución es
el paso limitante de la velocidad en la absorción en el caso de tabletas de API poco solubles
preparadas por granulación húmeda. Las tabletas preparadas por compresión directa se desintegran
en partículas API en lugar de gránulos que entran directamente en contacto con el fluido de
disolución y exhiben una disolución comparativamente más rápida. La alta presión de compactación
involucrada en la producción de tabletas mediante slugging o compactación con rodillos puede
evitarse adoptando la compresión directa. Las posibilidades de desgaste de punzones y matrices son
menores. Los materiales están "en proceso" por un período de tiempo más corto, lo que reduce las
posibilidades de contaminación o contaminación cruzada, y hace que sea más fácil cumplir con los
requisitos de las buenas prácticas de fabricación actuales (15). Debido a la menor cantidad de
operaciones de la unidad, los requisitos de validación y documentación se reducen. Debido a la
ausencia de agua en la granulación, la probabilidad de crecimiento microbiano es mínima en
tabletas preparadas por compresión directa (16).

Limitaciones de la compresión directa

La compresión directa es más propensa a la segregación debido a la diferencia en la densidad de la

API y los excipientes (15). El estado seco del material durante la mezcla puede inducir carga estática
y conducir a la segregación. Esto puede conducir a problemas como la variación de peso y la
uniformidad del contenido. Los excipientes directamente comprimibles son los productos especiales
producidos por el secado por pulverización patentado, el secado en lecho fluidizado, el secado en
rodillo o la cocristalización. Por lo tanto, los productos son relativamente costosos que las materias
primas respectivas. La mayoría de los materiales directamente comprimibles pueden acomodar solo
el 30-40% de los ingredientes activos que no se pueden comprimir como el paracetamol, lo que
significa que el peso de la tableta final para administrar los 500 mg de acetaminofeno sería más de
1300 mg. Las tabletas grandes pueden crear dificultad para tragar.

Todos los adyuvantes directamente comprimibles secados por pulverización muestran una mala
capacidad de procesamiento, ya que en la preparación de comprimidos se pierde la naturaleza
esférica original de las partículas de excipiente. API que tiene malas propiedades de flujo y / o baja
densidad aparente es difícil de procesar por compresión directa. Los lubricantes tienen un efecto
más adverso sobre la carga, que casi no presenta fractura o corte en la compresión (por ejemplo,
almidón 1500). Los efectos suavizantes así como el efecto hidrofóbico de los estearatos alcalinos se
pueden controlar optimizando la duración del tiempo de fusión a tan solo 2-5 minutos (5). En
algunas situaciones, hay una falta de conciencia de que el excipiente se comporta de manera
diferente, dependiendo sobre el vendedor tanto que no es posible la sustitución de una fuente por
la de otro (10). Por lo tanto, existe la necesidad de un mayor control de calidad en la compra de
materia prima para garantizar la uniformidad del lote.

Métodos de preparación de excipientes directamente compresibles

El adyuvante directamente compresible se puede preparar por varios métodos. El esquema y las
principales características de los métodos se muestran en la Tabla 3 (11, 17, 18). El coprocesamiento
es uno de los métodos más ampliamente explorados y comercialmente utilizados para la
preparación de adyuvantes directamente compresibles.
Por lo tanto, el coprocesamiento se analiza con más
profundidad en la presente revisión.

Tabla 3: Resumen de varios métodos usados para preparar

el adyuvante directamente compresible (11, 17, 18).

Co-procesamiento

El coprocesamiento es otra forma en que los nuevos

excipientes llegan al mercado sin someterse a las rigurosas
pruebas de seguridad de un químico completamente
nuevo (19). Se puede definir como la combinación de dos
o más excipientes establecidos mediante un proceso
apropiado (11). El co-procesamiento de excipientes podría
conducir a la formación de excipientes con propiedades
superiores en comparación con las simples mezclas físicas
de sus componentes. El objetivo principal del
coprocesamiento es obtener un producto con valor agregado relacionado con la proporción de su
funcionalidad / precio. El desarrollo de adyuvantes coprocesados directamente compresibles
comienza con la selección de los excipientes a combinar, su proporción específica, la selección del
método de preparación para obtener un producto optimizado con los parámetros físico-químicos
deseados y finaliza minimizando la evitación con variaciones de lote a lote . Un excipiente de precio
razonable debe combinarse con la cantidad óptima de un material funcional para obtener un
producto integrado, con una funcionalidad superior a la simple combinación de componentes.

El coprocesamiento es interesante porque los productos se modifican físicamente de una manera

especial sin alterar la estructura química. Se logra una distribución fija y homogénea para los
componentes incrustándolos dentro de minigrángulos. La segregación se ve disminuida por la
adhesión de los activos sobre las partículas porosas, lo que hace que la validación del proceso y el
control del proceso sean fáciles y confiables (20). La incrustación aleatorizada de los componentes
en minigránulos especiales minimiza su comportamiento anisotrópico. Entonces, la deformación
puede ocurrir a lo largo de cualquier plano y se forman múltiples superficies limpias durante el
proceso de compactación. Por lo tanto, el uso del excipiente coprocesado combina las ventajas de
la granulación húmeda con la compresión directa (20). El uso de componentes de un solo cuerpo se
justifica si resulta en una potenciación de las funcionalidades sobre la de la mera mezcla seca de los
componentes preparados por la mezcla de gravedad. Este efecto sinérgico debería mejorar la
calidad de la tableta igualmente en todos los aspectos que van desde la dureza a la disolución y / o
estabilidad. Las mezclas de excipiente en coprocesamiento se producen para aprovechar las
ventajas de cada componente y superar desventajas específicas, si las hay. Las características más
importantes son las propiedades de unión y mezcla de los excipientes coprocesados, que deben ser
mejores que los de una mezcla física de los materiales de partida. El costo es otro factor a considerar
en la selección del producto coprocesado.
La principal limitación de la mezcla de excipientes coprocesados es que la proporción de los
excipientes en una mezcla es fija y al desarrollar una nueva formulación, una proporción fija de los
excipientes puede no ser una elección óptima para la API y la dosis por tableta en desarrollo ( 18).
El adyuvante coprocesado carece de la aceptación oficial en la farmacopea. Por esta razón, la
industria farmacéutica no aceptará una combinación de embobinador hasta que presente ventajas
significativas en la compactación de la tableta en comparación con las mezclas físicas de los
excipientes. Aunque la dextrosa-maltosa (Emdex) cristalizada por pulverización y el azúcar
comprimible son productos coprocesados, comúnmente se los considera componentes únicos y son
oficiales en USP / NF. La Tabla 4 muestra ejemplos de coprocesados directamente
compresiblesadyuvantes.

Tabla 4: excipientes coprocesados directamente compresibles (4, 5, 11, 16, 18, 19, 20).

EJEMPLOS DE ADYUVANTES DIRECTAMENTE COMPRIMIBLES

Lactosa Es uno de los principales constituyentes de la leche

humana y de mamíferos. La lactosa se produce a partir del
suero de leche, como un subproducto de la producción de
queso y caseína. La lactosa puede aparecer en diferentes
polimorfos dependiendo de las condiciones de cristalización.
Cada polimorfo tiene sus propiedades específicas. El α-
lactosa monohidrato tiene cristales muy duros y no es
higroscópico. La lactosa es el diluyente de relleno más
utilizado en tabletas. Las propiedades generales de la lactosa
que contribuyen a su popularidad como un excipiente son
costo-efectividad, fácil en la disponibilidad, sabor suave, baja
higroscopicidad, excelente estabilidad física y química y solubilidad en agua (26). La lactosa de
diferentes proveedores exhibe propiedades diferentes y, por lo tanto, no podría tratarse como
intercambiable en formulaciones de compresión directa. El perfil de compactación de las muestras
de lactosa depende de la velocidad de la máquina (27). La lactosa cristalina se consolida
principalmente por fragmentación y lactosa amorfa por deformación plástica. Las tabletas que
contienen lactosa amorfa muestran una alta resistencia al aplastamiento con un contenido de agua
creciente (28). Las tabletas a base de lactosa muestran una mejor estabilidad que las tabletas que
contienen manitol y celulosa a 40 ° C y 90% de HR durante un período de 10 semanas (29). La lactosa
amorfa produce tabletas de mayor resistencia a la tracción que la lactosa cristalina. La resistencia a
la tracción aumenta con un tamaño de partícula reducido (30). Monohidrato de α-lactosa La fracción
tamizada gruesa de monohidrato de α-lactosa (malla 100) se usa en compresión directa debido a su
fluidez. Contiene alrededor del 5% p / p de agua. Comparado con otros aglutinantes de carga, el
monohidrato de α-lactosa exhibe propiedades de unión relativamente pobres. Se consolida
principalmente por fragmentación. Tiene una mayor fragilidad en comparación con la lactosa secada
por pulverización y la β-lactosa anhidra (31). El α-lactosa monohidrato (malla 100) a menudo se
combina con celulosa microcristalina. Esta combinación da como resultado un efecto sinérgico más
fuerte sobre el tiempo de desintegración, mientras que la resistencia al aplastamiento aumenta a
medida que aumenta el porcentaje de celulosa microcristalina en la mezcla. La fuerza de las tabletas
comprimidas a partir de α-lactosa monohidrato aumenta con una disminución en el tamaño de
partícula del excipiente (32).

Gohel et al. prepara y evalúa diluyentes directamente comprimibles a base de lactosa. El método de
preparación consistió en la congelación y descongelación controlada de la solución de lactosa.
Concluyeron que la concentración de lactosa y la nucleación controlada son los parámetros más
importantes. En otro método, la solución saturada de lactosa se usó para la preparación de
aglomerados de lactosa de flujo libre, donde se encontró que el volumen de la solución de lactosa
saturada era el parámetro de procesamiento más significativo. Los productos desarrollados
exhibieron una fluidez y compresibilidad satisfactorias esenciales para el diluyente directamente
compresible (33). Gohel et al. intentó mejorar el flujo y la compresibilidad de la lactosa utilizando
un método de congelación-descongelación. Probaron tres aglutinantes como polietilenglicol 6000,
polivinilpirrolidona y gelatina a una concentración de 0.5, 1, 1.5 o 2%. Los aglomerados que
contienen 1% de PEG 6000 exhibieron buenas características de compresión directa.

Compararon su rendimiento de tabletas con Microcelac usando diclofenaco sódico como candidato
a fármaco modelo. El adyuvante desarrollado exhibió fluidez, compresibilidad, friabilidad granular y
resistencia a la compresión satisfactorias de las tabletas (34). Michoel informó que el MicroceLac
100 tiene un flujo superior y propiedades de unión en comparación con tres lactosa diferentes
mezcladas con celulosa microcristalina. También mostró una buena adhesión de partículas de ácido
fólico, lo que podría disminuir la desmezcla y la segregación. Las características mejoradas del
material coprocesado se atribuyen al secado por pulverización (35). Gohel y Jogani desarrollaron y
evaluaron coadyuvantes multifuncionales coprocesados directamente compresibles que contienen
lactosa, polivinilpirrolidona y croscarmelosa sódica. Este producto tiene una fluidez, compresibilidad
y desintegración de las tabletas comparativamente mejores que la lactosa monohidrato (36).

Lactosa anhidra

La capacidad de unión de α-lactosa monohidrato aumenta drásticamente por deshidratación

térmica o química. Durante la deshidratación, el monohidrato de α-lactosa cambia de monocristales
a agregados de partículas de α-lactosa anhidra. Los cristales anhidros son más suaves, más débiles
y menos elásticos. Sufre una fractura frágil mucho más fácilmente y con tensiones menores que la
lactosa monohidratada (37). La desintegración relativamente lenta de las tabletas que contienen
lactosa anhidra es la mayor desventaja (38). La lactosa anhidra exhibe una menor tendencia a la
reacción de malla y una mejor capacidad de retrabajo sin pérdida de compresibilidad que la lactosa
secada por pulverización (39).

Β-lactosa anhidra
El producto comercial consiste en aglomerados de cristales extremadamente finos. Se produce
mediante secado en rodillo de solución de α-lactosa monohidrato seguido de trituración y tamizado
(40). Tiene excelentes propiedades de compactación y baja sensibilidad al lubricante. Presenta
menos fragilidad que el monohidrato de α-lactosa (31). Debido al bajo contenido de humedad, β-
lactosa anhidra es un excipiente ideal para API sensibles a la humedad. La \ beta - lactosa anhidra
se produce por cristalización de lactosa por encima de 93ºC mediante secado en rodillo (41). Tiene
una reelaborabilidad relativamente mejor que otras formas de lactosa. Tiene una tasa de disolución
más alta que a-lactosa monohidrato. Tiene una solubilidad hasta 10 veces mayor que el α-lactosa
monohidrato. Por debajo del 55% de HR, la lactosa anhidra con alto contenido de b absorbe muy
poca cantidad de agua y sus propiedades de compresión se vieron afectadas de manera
insignificante (42).

Lactosa secada por pulverización

La lactosa secada por pulverización se produce mediante secado por pulverización de la suspensión
que contiene cristales de lactosa. El producto final contiene una mezcla de cristales de lactosa
monohidrato y aglomerados esféricos de pequeños cristales unidos por vidrio o material amorfo. El
primero aporta fluidez y el segundo otorga la compresibilidad al producto. Tiene excelentes
propiedades de flujo y propiedades de unión. Se deforma plásticamente en comparación con las
partículas de monohidrato de α-lactosa del mismo tamaño (32). La porción amorfa de la lactosa
secada por pulverización es responsable de una mejor unión y deformación plástica. La
compresibilidad se ve afectada si se deja secar por debajo de un nivel de humedad del 3% p / p. Se
requiere disgregante en las formulaciones que contienen lactosa secada por pulverización. Las
tabletas requieren un lubricante, pero el lubricante no afecta la unión. Tiene poca capacidad de
trabajo. Lactosa secada por pulverización se decolora con cierta API que contiene un grupo amina.
Guncel y Lachman fueron los primeros en describir la lactosa secada por pulverización. Informaron
que la lactosa secada por pulverización produce tabletas más duras y menos desmenuzables, que
eran más susceptibles al desarrollo del color después del almacenamiento a temperatura elevada
que la tableta que contiene lactosa convencional (43). Las tabletas que contenían lactosa
deshidratada mostraron un aumento en la resistencia al aplastamiento con una disminución en el
tamaño de partícula. Las partículas de lactosa secadas por pulverización en forma esférica dieron
como resultado las tabletas más fuertes que las partículas angulares (44). El tiempo de
desintegración de las tabletas de lactosa secadas por pulverización era esencialmente
independiente de la fuerza de compactación (45). La lactosa secada por pulverización sufre
fragmentación (46). A baja presión de compactación, las tabletas que contienen lactosa amorfa
desintegradas antes de que el gel o el precipitado puedan bloquear los poros. A una mayor presión
de compactación, la gelificación y la precipitación dominaron el tiempo de desintegración. El
lubricante presente en los gránulos también influyó en el tiempo de desintegración (47). La lactosa
secada por pulverización exhibió un fuerte aumento en el tiempo de desintegración con el aumento
en la fuerza de compresión (48).

Lactosa aglomerada

Es una forma granulada de α-lactosa monohidrato con propiedades de unión mejoradas. La

tabletatosa es un ejemplo de α-lactosa aglomerada que demuestra una buena fluidez. Tiene una
propiedad de unión mejor que la α-lactosa monohidratada pero no tan buena como la lactosa
secada por pulverización. Bolhuis concluyó que la excelente compactabilidad de Pharmatosa DCL 15
(lactosa aglomerada) se debía a la presencia de más β-lactosa, proporcionando una fuerte cohesión
intergranular (49).

DERIVADOS DE CELULOSA

Celulosa microcristalina La celulosa microcristalina (MCC) es celulosa parcialmente despolimerizada

purificada, preparada tratando α-celulosa con ácidos minerales. Es un polvo cristalino blanco
compuesto de microfibras porosas aglomeradas (17). Después de la purificación por filtración y
secado por pulverización, se obtienen microcristales porosos. La celulosa microcristalina se presenta
como un polvo cristalino insípido, inodoro, blanco, compuesto por partículas porosas de un
producto aglomerado. Además de su uso en compresión directa, la celulosa microcristalina se utiliza
como diluyente en tabletas preparadas por granulación en húmedo, como relleno en cápsulas y para
la producción de esferas. En el mercado farmacéutico, la celulosa microcristalina está disponible
bajo las marcas Avicel, Emcocel, Vivacel, etc. Reier et al. informaron que las tabletas de MCC cuando
se las exponía a un aumento de la humedad (75%, 1 semana) daban como resultado un
ablandamiento e hinchazón de las tabletas de celulosa microcristalina simples. Este cambio
desapareció al eliminar la condición húmeda (50). Los productos de celulosa microcristalina exhiben
tendencias de encapsulado a altas velocidades de compresión, mientras que el fosfato dicálcico es
altamente resistente al encapsulado. Dittgen no informó ninguna correlación entre la cristalinidad
y las propiedades de formación de tabletas de MCC obtenidos de varios proveedores (Hewenten 40
y 12, Vivacel 101 y 102, Avicel PH 101 y 200 y Sanaq PH 101L y 102L). Los autores también informaron
la dificultad para obtener comprimidos satisfactorios mediante compresión directa con Sanaq PH
101L y 102L, y atribuyeron este comportamiento a un mayor volumen volumétrico y una mala
compresibilidad (51). Lahdenpaa et al. demostraron que las tabletas que contenían un mayor
porcentaje de Avicel PH101 exhibían una mayor resistencia al aplastamiento y un menor tiempo de
desintegración, mientras que las tabletas que contenían Avicel PH102 y PH 200 mostraban menor
resistencia al aplastamiento, menor tiempo de desintegración y menor variación de peso (52). Avicel
PH 102 exhibió una fluidez mucho mejor debido a su forma más granular (48). Las partículas más
grandes de celulosa microcristalina (PH 102, PH 302 y SMCC 90) tienen mejor fluidez y lubricidad
pero menor compresibilidad. Las partículas más densas de celulosa microcristalina (PH 301 y PH
302) mostraron fluidez mejorada, lubricidad reducida y compresibilidad reducida (53). Obae et al.
informó un aumento en la resistencia a la tracción de las tabletas con un aumento en la relación de
longitud y diámetro de las partículas. Celous KR 801 con más número de partículas en forma de
varilla que Avicel PH 101 dio tabletas con una resistencia a la tracción significativamente mayor (54).
La dureza de las tabletas de MCC disminuyó con un aumento en el% de estearato de magnesio,
mientras que el tiempo de desintegración no se vio afectado por la adición de lubricante (55). Las
propiedades físicas y de tableteado de Emcocel son similares a las de Avicel (56). Paronen informó
que Avicel PH-101 sufre deformación plástica (46). Tsai y compañeros de trabajo han preparado una
mezcla codificada de MCC y β-ciclodextrina. Los autores demostraron que el material coprocesado
exhibió una mejora significativa en la fluidez y la compresibilidad que la mezcla física de MCC y β-
ciclodextrina (57). Garr demostró que la incorporación de hasta 1% de polietileno a una mezcla de
25% de DCP y 75% de MCC daba los compactos intactos a una fuerza de compactación relativamente
baja (58). Rues-Medina et al. informaron que el UicelR 102 es más elástico que Avicel PH102 debido
a la diferencia en la forma polimórfica de la celulosa microcristalina presente. El Uicel 102 está
formado por celulosa II, mientras que Avicel PH 102 contiene celulosa I polimorfo (59). Levis evaluó
celulosa microcristalina coprocesada - lauril sulfato de sodio preparada mediante un proceso de
homogeneización ultrasónica seguido de secado por pulverización. El autor concluyó que los
excipientes coprocesados eran inferiores en comparación con la celulosa microcristalina en un
tableteado de paracetamol, resultando en gran medida de un flujo pobre (60). Las propiedades
comparativas de varios grados de Avicel se muestran en la Tabla 5.

Ishikawa et al. informó la novela de celulosa microcristalina (serie PH-M) para la preparación de
comprimidos que se disgregan rápidamente utilizando compresión directa. Un estudio demostró
que las tabletas de acetaminofeno o ácido ascórbico que contienen novela de celulosa
microcristalina (Serie PH-M, tamaño de partícula, 7 - 32 micras) tienen una sensación de rugosidad
disminuida y se desintegran rápidamente con la saliva cuando se toman oralmente en comparación
con Avicel PH-102 convencional (61) . Garzo'n informó que la mezcla coprocesada de celulosa
microcristalina y carbonato de calcio tiene compatibilidad igual o mejor que la celulosa
microcristalina pura y la resistencia a la tracción de la tableta disminuyó a medida que aumentaba
el carbonato de calcio (62). Kothari et al. Compararon las propiedades mecánicas y en polvo de
diferentes lotes de celulosa en polvo de baja cristalinidad (LCPC) con los de diferentes grados de
Avicel, Emcocel, Solka Floc BW-40 y Solka Floc BW-100 y concluyeron que los materiales de LCPC
informaron por ellos tienen propiedades de polvo que son bastante diferentes de la celulosa
microcristalina y la celulosa en polvo y se pueden recomendar como posibles excipientes de
compresión directa (63). Hasegawa informó que la celulosa microcristalina de grado grueso 12 da
mejores resultados en términos de variación de peso y uniformidad de contenido que el grado
clásico 102 (64).

Tabla 5: Propiedades comparativas de varios grados de Avicel (5, 19, 36).

Hidroxipropilcelulosa

Alvarez-Lorenzo informó que la diferencia en las

propiedades de flujo y compactación, las propiedades
mecánicas y microestructurales de las tabletas
preparadas a partir de varios grados de
hidroxipropilcelulosas poco sustituidas se atribuye a la
diferencia en la superficie específica (65).

Etil celulosa

Crowley informó que la velocidad de liberación de

guaifenesina a partir de tabletas de matriz de
etilcelulosa preparadas por compresión directa
dependía del tamaño de partícula de etilcelulosa y la
fuerza de compactación (66).

AZÚCAR

Sacarosa
La sacarosa se usa ampliamente como relleno en tabletas masticables y como aglutinante en
granulación húmeda (18). Bowe et al. Informaron un adyuvante directamente comprimible a base
de sacarosa coprocesado que contiene un 95% de sacarosa y un 5% de sorbitol. Los autores
demostraron que las tabletas con mayor fuerza, que se desintegran más rápido pueden producirse
usando este material que las tabletas fabricadas con azúcares directamente compresibles
disponibles comercialmente. Recientemente, el azúcar británico introduce azúcar directamente
comprimible. Es un azúcar de flujo libre, directamente compresible que comprende 95% de azúcar
glas y 5% de maltodextrina. Confirma a la monografía de la farmacopea británica para azúcar
comprimible.

Di-Pac

Di-Pac es un azúcar cocristalizado, directamente compresible, que consiste en un 97% de sacarosa

y un 3% de dextrina modificada (5). Es un producto aglomerado de flujo libre que consiste en cientos
de pequeños cristales de sacarosa pegados entre sí por la dextrina altamente modificada. Con un
alto nivel de humedad, Di-pac comienza a apelmazarse y perder su fluidez. Las tabletas que
contienen una alta proporción de Di-pac tienden a endurecerse después de la compresión a una
humedad relativa más alta. Su sabor dulce lo hace adecuado para la mayoría de las tabletas
masticables compresibles directamente. Rizzuto et al., Demostraron que la sacarosa y la dextrina
cocristalizadas se deforman fácilmente por fractura de plástico para proporcionar compactos mucho
más duros que los obtenidos a partir de cristales de sacarosa solos (67).

Nu-Tab

Nu-Tab es un producto granulado compactado por rodillos que consiste en sacarosa, azúcar
invertido, almidón de maíz y estearato de magnesio. Tiene una mejor fluidez debido a partículas
relativamente más grandes, pero tiene una estabilidad de color pobre en comparación con otras
sacarosa y lactosa directamente compresibles. Se utiliza principalmente para la preparación de
tabletas masticables por compresión directa.

Emdex y Maltrin

Emdex se produce por hidrólisis de almidón y consiste en agregados de microcristales de dextrosa

entremezclados y cohesionados con una pequeña cantidad de azúcares de mayor peso molecular.
Emdex se presenta como esferas blancas, de flujo libre y porosas que son solubles en agua y no
higroscópicas. Emdex generalmente se usa en tabletas masticables directamente comprimibles
debido a su sabor dulce. Tiene buenas propiedades de unión y ligera sensibilidad al lubricante.
Exhibe una alta sensibilidad a la humedad, a temperatura ambiente y al 50% de humedad relativa,
la resistencia al aplastamiento de las tabletas disminuye drásticamente, mientras que durante el
almacenamiento a 85% de las tabletas de humedad se licuan (68). Las tabletas que contenían
teofilina preparadas usando Emdex exhibieron una mayor resistencia mecánica, una desintegración
más rápida y una liberación rápida del fármaco que las tabletas preparadas a partir de Maltrin M150
(69).

Manitol

Es soluble en agua, no higroscópico y produce un sabor semi dulce, suave y fresco. Se puede
combinar ventajosamente con otros excipientes de compresión directa. Sangekar et al. informó el
manitol como el mejor azúcar para la formulación de tabletas masticables preparado por
compresión directa de veinticuatro formulaciones de tabletas de placebo, preparadas con 8
excipientes y 3 desintegrantes (70).

Almidón

Mullick et al. informaron que los almidones dextrinizados de arroz, maíz, trigo y tapioca preparados
por dextrinización exhibieron muy buen flujo, propiedades de compresión y cualidades de
desintegración para la compresión directa de las tabletas. El almidón de tapioca dextrinizado resultó
ser el mejor (71). El almidón Preflo exhibió alta densidad aparente y buena fluidez que el almidón
1500 y Star Tab como excipientes directamente compresibles. Los comprimidos que contienen
almidón Preflo presentan un tiempo de desintegración prolongado (30 min) que el almidón 1500
(3,5 min). El almidón de maíz Preflo formó tabletas más duras en comparación con el almidón de
papa Preflo (72). El almidón directamente comprimible (Starch 1500) es relativamente fluido, no
requiere un agente lubricante cuando se comprime solo, es más eficaz como aglutinante seco y
proporciona una desintegración y disolución equivalentes o más rápidas en comparación con el
almidón USP (73). Debido a una mejor fluidez y compresibilidad, el almidón pregelatinizado se
puede usar como aglutinante en compresión directa (74)

Almidón 1500

Es un almidón de maíz parcialmente hidrolizado de grado USP directamente comprimible y de flujo

libre. Se prepara sometiendo el almidón de maíz a compresión física o tensión de corte en
condiciones de alta humedad, lo que provoca un aumento de la temperatura y una gelatinización
parcial de algunos de los gránulos de almidón. El producto consiste en aproximadamente 5% de
amilosa libre, 15% de amilopectina y 80% de almidón no modificado (18). Proporciona propiedades
de unión de buena a buena y potencial de dilución, pero requiere altas presiones para producir
tabletas duras. También produce una tableta densa con buenas propiedades de desintegración.
Starch 1500 exhibe propiedad autolubricante. Tiene poca fluidez en comparación con otros
adyuvantes directamente compresibles y muestra una mayor sensibilidad al lubricante. También se
usa como relleno en la formulación de cápsulas. Monedero Perales et al. demostraron que Starch
1500 exhibió una mejor fluidez y una menor propiedad de unión y plasticidad que el Sepistab 200
(75). Las tabletas de terfenadina preparadas usando almidón de arroz (Era Tab) exhibieron una
mayor resistencia al aplastamiento y una menor friabilidad que el almidón parcialmente
pregelatinizado, Super-Tab, Emcompress y menor que Avicel PH 101 (76). Uni-Pure es un almidón
de maíz completamente gelatinizado. Da tabletas con fuertes propiedades de unión y una
desintegración significativamente más rápida (74). Clausen informó el almidón de ácido
polimetacrílico coprocesado como un excipiente directamente compresible sensible al pH para la
administración controlada de los fármacos modelo amoxicilina y rifampicina (77).

Maltosa

Advantose 100 es una maltosa secada por pulverización que tiene partículas esféricas con una
combinación óptima de partículas finas y gruesas que contribuye a un flujo superior. En
comparación con la celulosa microcristalina, la maltosa secada por pulverización puede tolerar una
fuerza de compresión significativamente mayor sin tapar durante la eyección desde la matriz de la
tableta; tiene baja higroscopicidad y baja reactividad que la celulosa microcristalina (25).
Dihidrato de fosfato dicálcico

El fosfato dicálcico es la sal inorgánica más común utilizada en la compresión directa como agente
de relleno. La ventaja del uso de fosfato dicálcico en tabletas para suplementos de vitaminas y
minerales es el alto contenido de calcio y fósforo. El dihidrato de fosfato dicálcico es ligeramente
alcalino con un pH de 7,0 a 7,4, lo que imposibilita su uso con ingredientes activos que son sensibles
incluso a una pequeña cantidad de álcali (es decir, ácido ascórbico). Exhibe una alta propensión a la
fragmentación. Rees et al., Estudiaron la deformación dependiente del tiempo de pocos excipientes
directamente compresibles. Los autores informaron que el aumento en el tiempo de permanencia
tuvo un efecto insignificante en los compactos de dihidrato de fosfato dicálcico mientras que el
aumento en el tiempo de permanencia aumentó la consolidación de otros materiales en orden
rancio cloruro de sodio, lactosa anhidra, celulosa microcristalina y almidón modificado (78).
Panaggio et al. estudió los efectos de diferentes proporciones de fosfato dicálcico dihidratado y
matrices de almidón modificado en tabletas preparadas por compresión directa y observó que en
algunas concentraciones, las propiedades de las tabletas eran intermedias entre las de los
componentes puros y variaban linealmente con pequeños cambios en proporciones relativas (79) .
El agua de cristalización del dihidrato de fosfato dicálcico podría liberarse durante el procesamiento
y así interactuar químicamente con el fármaco hidrolizable (80). Schüssele caracterizó la fluidez de
los adyuvantes directamente compresibles usados comúnmente usando Sotax Powder Flow Tester
de buen flujo a flujo pobre en el siguiente orden: Emcompress, Tablettose 80, Fujicalin, Tablettose
100, Starch y Avicel (81). Holte informó el uso de alginatos directamente compresibles (Protanal LF
120 L, Protanal LF 120M, Protanal LV 120D, Protanal SF 120) en combinación de fosfato dicálcico en
formulación de comprimidos directamente comprimibles con ácido acetil salicílico de liberación
prolongada (82).

Emcompress

Emcompress consiste en agregados de pequeñas partículas primarias de fosfato dicálcico. Las

tabletas Emcompress sin lubricar son difíciles de expulsar de los troqueles, por lo tanto, requieren
una alta lubricación. La dureza de las tabletas que contienen Emcompress es insensible a la
velocidad de la máquina de tabletas y al lubricante como el estearato de magnesio debido al
comportamiento de fragmentación durante la compresión y la consolidación. Puede ser un buen
adyuvante directamente compresible cuando se usa en combinación con celulosa microcristalina o
almidón (45). Dolden et al. informaron que la porosidad intraparticulada y la presión media de
rendimiento del producto anhidro de fosfato dicálcico son más altas que las del dihidrato de fosfato
dicálcico (Emcompress). Los autores demostraron además que los compactos del producto anhidro
se desintegraron mucho más rápidamente en agua destilada que los del dihidrato (83). Además de
los excipientes directamente compresibles comúnmente usados anteriormente, en la tabla 6 se
muestran otros aglutinantes de relleno directamente comprimibles disponibles en el mercado.

Tabla 6: Ejemplos de algunos adyuvantes directamente compresibles.

 Fujicalin

Fujicalin es un fosfato dicálcico esférico granulado anhidro

preparado por secado rápido. Tiene un menor tamaño de
partícula, alta porosidad y un área de superficie específica alta.
Fujicalin brinda tabletas significativamente más fuertes que Di-
Cafos (80).

Inlulin

Eissens informó el efecto de la longitud de la cadena, el tamaño

de partícula y la cantidad de aire incluido en las partículas de
inluino sobre las propiedades de flujo y las propiedades de
formación de comprimidos. Las partículas con mayor tamaño
mostraron una mejor fluidez. Se encontró una alta sensibilidad
a los lubricantes para la inulina amorfa con una baja cantidad
de aire atrapado. El tiempo de desintegración / disolución
aumentó con la disminución de la longitud de la cadena de la inulina (84). Las partículas huecas de
inulina tienen una compactabilidad incrementada en comparación con partículas sólidas de inulina
y una sensibilidad de lubricante fuertemente reducida (85).

ADYUVANTES CO-PROCESADOS DIRECTAMENTE COMPRIMIBLES

Ludipress

Ludipress, un producto coprocesado, consiste en 93.4% de α-lactosa monohidratada, 3.2% de

polivinilpirrolidona (Kollidon 30) y 3.4% de crospovidona (Kollidon CL). Consiste en lactosa en polvo
recubierta con polivinilpirrolidona y crospovidona (23). Aunque, Ludipress contiene disgregante, la
desintegración de las tabletas tarda más que las tabletas que contienen α-lactosa monohidratada,
Tabletosa y β-lactosa anhidra (27). A baja fuerza de compresión, Ludipress proporciona tabletas más
duras, pero se necesita agregar deslizante y desintegrante. Se informa que la capacidad de unión de
Ludipress fue mayor que la de la celulosa microcristalina. El potencial de dilución fue alto (hasta
70%) cuando se utilizó aspirina como fármaco modelo (86). Baykara et al. informaron que el
potencial de dilución de LudipressR con paracetamol es inferior al de Avicel PH 101, Elcema G250 y
Elcema P050 (87). Las propiedades aglutinantes de Ludipress, tanto sin lubricar como lubricadas con
1% de estearato de magnesio, resultaron ser mucho mejores que la correspondiente mezcla física
(87). Plaizier-Vercammen et al. informaron que la adición de un lubricante era necesaria y que su
tiempo de mezcla tenía poco efecto sobre la resistencia al aplastamiento de las tabletas Ludipress.
Los autores también informaron que Ludipress exhibe mejores características de formación de
comprimidos para bajas dosis API, y una buena uniformidad de lote a lote que Cellactose (88). La
compresibilidad de Ludipress es similar a la de Avicel PH 200. El tiempo de desintegración de las
tabletas que contienen Ludipress se mantuvo sin cambios a aproximadamente 100 MPa de presión
de compactación mientras que se observó una prolongación significativa con Cellactose (89, 90).
Schmidt y Rubensdorfer informaron que las tabletas fabricadas con Ludipress exhibían un tiempo
de desintegración óptimo y una disolución independiente de la presión de compactación de la
glibenclamida. Si bien, el aumento de la presión de compactación tuvo un efecto negativo en la
disolución del fármaco de los comprimidos que contienen Cellactose (90). Se ha informado que
entre varios excipientes directamente compresibles a base de lactosa, Ludipress exhibió una mejor
velocidad de flujo en comparación con Avicel PH 101 (91). Ludipress exhibió la fluidez más alta
seguida de Cellactose, Tablettose, Fast Flo lactosa y lactosa anhidra, como lo demuestran los ángulos
de reposo estáticos y dinámicos más bajos que los otros excipientes (92). Los valores de
compresibilidad podrían clasificarse de máximo a mínimo en el siguiente orden: Tabletosa,
Cellactose, Ludipress y Fast Flo lactosa. La propensión a la fragmentación fue de máximo a mínimo
en Tablettose, Cellactose, Ludipress y Fast-Flo lactosa (93).

Cellactose

Cellactose es un producto coprocesado que consiste en α-lactosa monohidrato (75%) y celulosa

(25%). Además de una buena fluidez, tiene buena compactabilidad. La compactibilidad se atribuye
a un efecto sinérgico de consolidación por fragmentación de lactosa y deformación plástica de la
celulosa (94). Debido a que la lactosa cubre las fibras de celulosa, la sorción de la humedad es mucho
menor que la de la celulosa microcristalina sola. Aufmuth et al informaron que la Cellactose exhibió
una mayor resistencia al aplastamiento de los compactos junto con una friabilidad reducida y un
tiempo de desintegración menor que la mezcla seca de lactosa y celulosa (20). Armstrong et al.
señaló que Cellactose exhibe el doble comportamiento de consolidación ya que contiene un
componente de fragmentación (lactosa) y una sustancia que se consolida principalmente por
deformación plástica (celulosa) (95). Ruiz et al. y Reimerdes encontró que la Cellactose exhibió una
mejor compresibilidad en comparación con Ludipress, Fast Flo lactosa, Tablettose, Di-pac y lactosa
anhidra (11, 88). Belda y Mielck descubrieron que debido al coprocesamiento, Cellactose exhibió
una resistencia al aplastamiento mejorada en comparación con las mezclas de polvo que contenían
cada una 25% p / p de Avicel PH-101 o Elcema P-100 y 75% p / p de Tablettosa o lactosa (100 #) (
96). Casalderrey y col. Informaron que las tabletas de Cellactose preparadas a una presión de
compresión que eliminaba macropores en gran medida tenían mejores propiedades mecánicas pero
una desintegración mucho peor que las tabletas de las otras mezclas que tenían una composición,
tamaño de partícula y densidad similares similares a la misma presión de perforación. Los autores
informaron además que la resistencia a la tracción y el tiempo de desintegración de las tabletas de
Cellactose disminuyeron rápidamente a medida que se reducía la presión de compresión (97). Gohel
y Jogani prepararon y evaluaron adyuvante coprocesado directamente comprimible que contenía
lactosa y celulosa microcristalina usando almidón como aglutinante. El porcentaje de finos, el índice
de los aglomerados de Carr, así como la friabilidad y la resistencia a la tracción de los comprimidos
se vieron afectados por la relación de lactosa a celulosa microcristalina y el porcentaje de almidón
en la solución de aglutinante. Un producto que contiene lactosa: celulosa microcristalina (9: 1) y
pasta de almidón al 1% exhibió un flujo, compresibilidad y friabilidad satisfactorios. Los comprimidos
de hidrocloruro de diltiazem y acetaminofén preparados usando los excipientes coprocesados
exhibieron propiedades satisfactorias de formación de comprimidos (98). Gohel et al. diluentes
coprocesados preparados y evaluados que contienen lactosa y celulosa microcristalina usando un
diseño 23 factorial. La relación de lactosa a MCC (75:25 y 85:15), el tipo de aglutinante
(hidroxipropilmetilcelulosa o dextrina) y la concentración de aglutinante (1 o 1,5%) se estudiaron
como variables independientes. Los resultados revelaron que la lactosa: relación de celulosa
microcristalina 75:25 y dextrina como aglutinante son mejores que la relación de 85:15 e
hidroxipropil metilcelulosa como aglutinante. Las propiedades de formación de comprimidos del
adyuvante desarrollado se determinaron usando diltiazem HCl como fármaco modelo (99). Gohel y
Jogani prepararon adyuvante coprocesado directamente comprimible que contenía lactosa y
celulosa microcristalina usando la técnica de granulación en estado fundido (100). Gohel et al. uso
demostrado del diseño factorial en el desarrollo de un adyuvante directamente compresible de
características deseadas que consiste en lactosa, fosfato dicálcico y celulosa microcristalina (101).

Pharmatose DCL 40

Es un producto coprocesado que consiste en 95% de β-lactosa y 5% de lactitol anhidro. Debido a la

forma esférica y al tamaño de partícula favorable, exhibe una buena fluidez. Tiene un alto potencial
de dilución que otros productos a base de lactosa debido a una mejor propiedad de unión. Tiene
muy poca absorción de agua a alta humedad (18).

Prosolv

Es celulosa microcristalina silicificada coprocesada. Consiste en un 98% de celulosa microcristalina

y un 2% de dióxido de silicio coloidal. El fabricante afirma una mejor fluidez y compresibilidad en
comparación con Emcocel y Avicel PH 101 o la mezcla física de MCC con dióxido de silicio coloidal
(53, 102). Allen informó que las tabletas que contenían Prosolv eran significativamente más
resistentes que las producidas a partir de celulosa regular por granulación húmeda. En presencia de
estearato de magnesio (0,5%), las tabletas preparadas con Prosolv mantuvieron perfiles de
resistencia a la tracción, mientras que la resistencia a la tracción de la celulosa regular se vio
significativamente afectada. El autor informó además que Prosolv es aproximadamente un 20% más
compactable que la celulosa normal (103). Fraser et al informaron que la celulosa microcristalina
silicificada tiene alguna mejora en el flujo pero propiedades mecánicas considerablemente
mejoradas (104). Lahdenpaa et al. demostraron que la celulosa microcristalina silicificada es útil
para preparar tabletas que contienen ingredientes poco compresibles por compresión directa (105).
La silicificación afecta la sorción de la humedad y el empaque durante el golpeteo, así como la
deformación de la partícula durante la formación de tabletas. Prosolv mostró un ligero aumento en
la resistencia a la tracción pero un marcado aumento en el tiempo de desintegración de las tabletas
en comparación con Avicel (106). Bolhuis et al. demostraron que el coprocesamiento de celulosa
microcristalina con dióxido de silicona coloidal no tiene una contribución significativa en la
resistencia del comprimido de los comprimidos lubricados que contienen la mezcla física de celulosa
microcristalina y dióxido de silicona coloidal (107).

StarLac

Starlac es un coadyuvante coadyuvante compuesto por lactosa monohidrato y almidón de maíz

producido mediante secado por aspersión (108). La ventaja de Starlac es su buena fluidez en función
del proceso de secado por pulverización, una fuerza de trituración aceptable debido a su contenido
de lactosa, su rápida desintegración dependiendo del almidón (109). Gohel y Jogani demostraron el
uso de la regresión lineal múltiple en el desarrollo de lactosa y almidón coprocesados. Los autores
concluyeron que a medida que la relación lactosa / almidón aumentaba el índice de Carr del
adyuvante y la resistencia al aplastamiento de las tabletas aumentaba mientras que disminuía la
friabilidad. El porcentaje de pasta de almidón tiene un efecto inverso sobre la friabilidad (110). Como
se discutió en esta revisión, está claro que ningún excipiente individual cumple todos los requisitos
óptimos. En la mayoría de los casos, se requiere la evaluación de las propiedades de formación de
comprimidos de estos excipientes antes de seleccionarlos como parte de la formulación. Cada
adyuvante directamente compresible tiene méritos y deméritos; todavía hay necesidad de un
adyuvante directamente compresible, que muestre un rendimiento satisfactorio. Algunos de los
parámetros y su importancia se describen brevemente en la Tabla 7 y para obtener más información
sobre los adyuvantes directamente compresibles, la dirección de la web de los fabricantes de
adyuvantes directamente comprimibles se proporciona en la Tabla 8

Tabla 7: Parámetros útiles en la evaluación de directamente compresible.

Tabla 8: Lista de sitios web de fabricantes de adyuvantes directamente compresibles.