Provisional Genetica

LANGE
norte
USMLE
MAPA VIAL
GENÉTICA
GEORGE H. SACK, JR., MD, PhD, FACMG
Departamentos de Medicina y Química Biológica
Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins
Baltimore, Maryland
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DOI: 10.1036 / 0071498206

Para el honor y la memoria de mis padres, Sofía y George Saco
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CONTENIDO
El uso de la hoja de ruta de la serie para la revisión con éxito ........ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

......... . ix
Prefacio. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xi
1. Principios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
I. proteínas 1
II. Ácidos
nucleicos 1
III. Herramientas de Genética Molecular 7
IV. 11 variaciones
El análisis del pedigrí
V. 14
VI. Prueba genética 15
Problemas clínicos 21
respuestas 22
2. Los cromosomas y cromosómicas trastornos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

I. Biología Cromosoma 23
II. El análisis cromosómico 23
III. Mitosis 25
IV. Mitosis 27
V.
Vinculación 31
VI. Trastornos cromosómicos 33
respuestas 44
3. herencia autosómica dominante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Y Principios
O. generales 46
Los riesgos de
II. recurrencia 50
respuestas 51
4. Herencia autosómica recesiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Y
O. Principios generales 53
II. Implicaciones del Estado 59 Carrier
v
norte
vi Contenido
respuestas 60
5. ligada al cromosoma X Herencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . 62
Y Principios
O. generales 62
II. La mujer portadora 64
III. Ligada al cromosoma X dominante de herencia 65
respuestas 67
6. La disfunción mitocondrial. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
Y
O. Principios generales 68
II. Fisiología Mitocondrial 68
respuestas 71
7. Cambios congénitas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
I. espectro de cambios 73
II. enfoque 73
respuestas 79
8. La genética y la función inmune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

YO Propio frente a lo
. ajeno 80
Complejo Mayor de Histocompatibilidad
II. (MHC) 80
III. HLA-Enfermedad Asociaciones 83
Las
IV. inmunoglobulinas 84
Los receptores de
V. células T 86
VI. Ig superfamilia de genes 86
VII. Características de cambios hereditarios en la función inmunológica 87
respuestas 90
9. La genética y el
cáncer. . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
Cambios Gene I. 91
II. Los cambios
cromosómicos 91
III. Los genes
Gatekeeper 94
IV. Los genes de
vigilancia de
inmuebles 95
Análisis de genes en el cáncer
de V. 95
Respuestas 97
10. Genética y enfermedades comunes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

99
Y Las variaciones genéticas subyacentes
O. Enfermedad 99
II. Los hallazgos epidemiológicos 99
Contenido vii
III. Umbral Modelo de Enfermedad 101

IV. Implicaciones para la Detección y Atención al Paciente 103
respuestas 107
11. La farmacogenética. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

I. Visión general 109
II. Las limitaciones actuales y Avances Recientes 109
III. Relacionada con el tratamiento Problemas 109
respuestas 112
12. La genética y la práctica médica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

YO diagnóstic
.o 113
Recursos para obtener información
II. genética 113
III. Test genético 116
Tratamien
IV. to 117
V. Pronóstico 123
VI. Problemas en tratamiento de enfermedades genéticas 123
respuestas 125
Apéndice: Las indicaciones de Genética de Consulta de Referencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . 127 Índice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

UTILIZANDO EL
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CLÍNICO
CORRELACIÓN
Las correlaciones clínicas: Vincular todos los temas de sus aplicaciones clínicas, promover la
comprensión más plena y retención de la memoria.
Los problemas clínicos: le dará una valiosa práctica clínica para la viñeta de base
preguntas USMLE.
Explicaciones de respuestas: Son herramientas que le permiten establecer

claramente sus puntos fuertes de aprendizaje y debilidades.
ix
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PREFACIO
Los principios de la genética son relativamente simples. Sin embargo, la complejidad de los 3 mil millones
de nucleótidos en el genoma humano significa que estos principios simples deben ser aplicados a una base
de infor-mación notablemente variable. Este libro hace hincapié en la estructura, organización, y las
consecuencias fisiológicas de las variaciones genéticas en los seres humanos. La secuenciación del
genoma humano ha identificado una gama imprevista de varia-ciones; nuevas técnicas probable encontrar
muchos más. Por lo tanto, ¿cómo se traducirán los principios básicos de esta base variante de ADN a
través de metabolismo celular y la fisiología puede no haber sido pre-predicho. Las altas frecuencias de
polimorfismos de nucleótido único, variaciones del número de copias, inversiones, deleciones,
amplificaciones, y los cambios epigenéticos ya descubiertos no tienen precedentes - totalmente inte-ción
de sus consecuencias es probable que ser complicado. Todo esto significa que la aplicación de la genética
a la biología humana y médica seguirá siendo un reto.
En el pasado, la genética médica a menudo ha sido visto como una colección oscura de observaciones
sobre las anomalías raras. Ahora, las variaciones llamativas se encuentran en la secuencia de datos
significan que cualquier aspecto de la medicina requiere conocimiento de las diferencias fundamentales
biológicos, por ejemplo, en la patogénesis de enfermedades, historia natural, las reacciones al medio
ambiente y las drogas, y la neoplasia. Las grandes cantidades de información de la secuencia pronto estará
disponible para los pacientes individuales; cómo utilizamos esta se relaciona con nuestra comprensión de
los mecanismos básicos y sus interacciones. Ya no va a la genética se limitará a las rarezas pintorescas,
arcanos; se habrá convertido en parte de la corriente principal médica. Invito a los lectores a realizar un
viaje fascinante.
En consonancia con el plan de la Hoja de Ruta de la serie, este libro hace hincapié en los principios
fundamentales. No se ha hecho en-tiente que ser enciclopédica. En cambio, los trastornos específicos
se presentan como ejemplos de estos principios. Algunos de estos trastornos (por ejemplo, el
síndrome de Down, fenilcetonuria, enfermedad de células falciformes, neurofi-bromatosis,
deficiencia de G6PD) aparecen en múltiples contextos, haciendo hincapié en su frecuencia relativa.
Al-aunque estos son bastante ilustrativos, muchos otros podría haber sido elegido y las nociones
básicas pueden ser ampliamente aplicadas.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Los maestros me han dado importantes ejemplos personales de muchos de los principios que aquí se
presentan. Han incluido Margaret Abbott, Sam Asper, Mac Harvey, Deborah Meyers, Dan Nathans, jamón
Smith y Phil Tumulty. Estoy particularmente agradecido a los colegas de la facultad actuales por su apoyo
en este proyecto: Charles Cummings, Jerry Hart, y Dan Lane, han sido particularmente importantes en
diferentes maneras. Soporte para el tiempo dedicado a este libro proviene de la generosidad de Nell y
George Berry, Nathan Cohen, F. Michael Day, Shirley y Bill Griffin, Ruth y George Harms, y Steve
Lazinsky. Quedo agradecido por el apoyo de estos y otros amigos entre ellos Anne y Michael Con-Nelly,
Marylynn y John Roberts, y, sobre todo, Elizabeth.
xi
condiciones de uso.
n
CAPITULO 1 o
rt
e
PRINCIPIOS
Las proteínas
Las proteínas son polímeros de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos
(Figura 1-1).
Las secuencias de aminoácidos reflejan la secuencia de nucleótidos en el gen
responsable.
La estructura tridimensional de las proteínas refleja complejas interacciones
entre las cadenas laterales de los aminoácidos (Figura 1-2).
Las proteínas pueden funcionar solo o en complejos con idéntica
(homopolímero) o socios diferentes (heteropolímeros) (véase la Figura 1-2).
El cambio de un solo aminoácido puede modificar la estructura, la función o
la estabilidad de una proteína, dependiendo de la ubicación y el cambio
específico; alternativamente, puede no tener ningún efecto.
ENFERMEDAD DE CÉLULA FALCIFORME

El cambio de un solo aminoácido de valina por ácido glutámico en la sexta posición en el β-cadena
destabi lizes toda la proteína en ambientes con poco oxígeno, lo que distorsiona la forma de los
glóbulos rojos (formación de células falciformes) y plomo-ción a su destrucción (véase la Figura 1-
2; véase el capítulo 4 para más detalles).
Los aminoácidos sí mismos pueden ser modificados por la adición de (o

retirar) fosfato, metil (u otros grupos alquilo), azúcares, o los lípidos.
La función y estructura de las proteínas es la base para la selección evolutiva.
II. Ácidos nucleicos
ADN
El ADN es un polímero helicoidal muy largo compuesta de dos cadenas de
nucleótidos en-individualmente unidos por enlaces fosfodiéster y
reticulado por puentes de hidrógeno (Figura 1-3).
Los nucleótidos, conocido por sus iniciales (A para adenina, citosina C
durante, G para guanina, timina T para) están emparejados a través de la
hélice (A con T, G con C). Esta estricta par de bases (pb)
complementariedad significa que la secuencia de nucleótidos en una
cadena determina la secuencia complementaria de la otra
(emparejamiento) hebra (Figura 1-4).
Cualquier ADN dada (o ARN) hebra tiene polaridad
de la 5' fin a la 3 'el final de la azúcar; las dos hebras de una doble hélice
tienen polaridad opuesta.
CLÍNICO
CORRELACIÓN
condiciones de uso.
norte
2 USMLE Road Map: Genética
MARIDO O R"
norte CCNCC
R' HHO
Figura 1-1.Dos aminoácidos unidos por un enlace peptídico. Esta es la

unidad básica de todas las proteínas. Los sustituyentes (R) pueden variar de
un protón en glicina, a imidazol (tryp-tophan), a un ácido carboxílico (por
ejemplo, ácido glutámico).
El ADN en el núcleo de una sola célula humana contiene~3 × 109pb, cuya

secuencia prototípica se conoce. (A kilobase [kb] = 1000 [103] Pb; una
megabase [MB] = 106 pb.)
Cada cromosoma contiene una molécula de ADN continua.
Durante la división celular (mitosis, explica en el Capítulo 2) cada hebra de ADN
sirve como molde para la síntesis enzimática de una cadena complementaria
produciendo dos polímeros de larga duración de doble cadena (replicación)
(Figura 1-5).
hemo
α
6
cadena
β cadena
β cadena
6
α cadena
Hierro
Figura 1-2.Modelo de la estructura tridimensional de la globina. Tenga en

cuenta que es un tetrámero heteropolymeric con dos cadenas alfa y dos
cadenas beta, cada una con-contiene un grupo hemo y átomo de hierro. La
mutación de células falciformes se produce en las cadenas beta, como se
indica.
norte
Capítulo 1: Principios 3
3'
do
GRA
do MO
UN
Figura 1-3.Modelo de ADN que muestra las

A pilas de
pares de bases unidas por enlaces fosfodiéster.
Nota
5' 3'
que las hebras tienen polaridad opuesta (5 '→
3').
Cambios en cualquiera de nucleótidos en la cadena molde provoca una

correspondiente, com-plementario, el cambio del nucleótido de
emparejamiento en la cadena recién sintetizada, propagando así el cambio.
La secuencia de nucleótidos en el ADN determina
a. Las secuencias de aminoácidos de las proteínas
individuales
norte
MARIDO
MARIDO
MARIDO
MARIDO MAR
MARIDO do O
norte IDO
do do norte do
do
MARIDO do norte norte
MARIDO
do Azúcar
norte do
norte
Azúcar O
MARIDO
timina
adenina
MARIDO
O NUEVA n
HAMPSHIRE o M
d
r o
A
do do t R
e I
D
do O
n N
MARIDO
o norte azúca
rt do
HC e r
nort nort
e do e
Azúcar
O norte
MARIDO
citosina guanina
Figura 1-4.El emparejamiento de bases en el ADN. Los enlaces de

hidrógeno mantienen las hebras complementariedades-tario juntos.
Los límites físicos de un gen

Las señales que controlan la expresión de genes
Las señales que controlan la replicación
Regiones para ayudar embalaje de ADN en el núcleo y la organización
de CHRO-mosomes (véase el Capítulo 2)
grupos sucesivos de 3 nucleótidos dentro de un gen (leen de 5' a 3' en una
hebra dada) la incorporación directa de aminoácidos específicos en una
proteína (el código triplete; véase la Tabla 1-1).
La mayoría de las proteínas contienen combinaciones de los 20
aminoácidos.
Algunos aminoácidos tienen más de un código de tripletes (o codón);
esto se denomina degeneración.
Algunos trillizos indican el final de una proteína (terminación; véase la
Tabla 1-1).
En el ADN de una célula humana, solamente ~5% de la secuencia es
evolutivamente conservada y sólo~1,5%representa codones. Las funciones del
resto no se conocen, pero una fracción grande se representa como ARN que
probablemente ayuda a controlar el me-inme- de la expresión génica en el
desarrollo y la diferenciación.
Un gen contiene toda la información necesaria para sintetizar una proteína,
incluyendo SIG-nales que muestran donde comienza el gen y los fines y
cómo se controla (Figura 1-6A).
G G
R R
A A
M M d
O do O o
U U
N T N T
U
T N
GR
A do
M
O
T UN
do GRAMO
U
N T
T UN
G
R
A
M
O do
do GRAMO
G
R
A
M
O do
UN
T
do GR
AM
O
U
T UN T N
U
N T A
T UN U
T N
d G
o GRAMO R
A
d M
o O
U U
N T N T
nueva hebra
U
T UN T N
G
R GR
A A
M M d
O do O o
GR
do GRAMO A
d M
o O
U
UN T N T
norte
e a la formación de dos hebras

Capítulo 1: Principios 5 complementarias utilizando nu-
cleótidos. (Reproducido con
per-misión de Gelehrter TD,
Collins FS. Principios de
Genética Médica, LWW, 1990.)
Fig
ura
1-
5.la
repli
caci
ón
del
AD
N
con
duc
norte
Tabla 1-1.Tres letras (triplete) codones.
Primera La segunda
posición posición tercera Posición
GRAM
(5' fin) T do UN O (3' fin)
T Phe Ser Tyr Cys T
Phe Ser Tyr Cys do
Leu Ser Término Término UN
Leu Ser Término Trp GRAMO
do Leu Pro Su Arg T
Leu Pro Su Arg do
Leu Pro GLUN Arg UN
Leu Pro GLUN Arg GRAMO
UN ILEU Thr AspN Ser T
ILEU Thr AspN Ser do
ILEU Thr Lys Arg UN
Meth Thr Lys Arg GRAMO
GRAMO Val Ala Áspid Gly T
Val Ala Áspid Gly do
Val Ala Glu Gly UN
Val Ala Glu Gly GRAMO
iniciar la Dete
transcripción ner
segund
UN o do D mi F
UN 5' 3'
se
seg gu
und n
d d m
o UN o o D i F ABCDEF
U d m
N o D i F ACDEF
se
gu
UN n D F ABDF
d
o
Figura 1-6. A.gen modelo que muestra los exones, intrones, y señales
esenciales. B. Splic-ción del transcrito primario se une exones para formar
ARNm maduro. los patrones de corte y empalme diferencial puede dar lugar
a moléculas de ARNm que comparten sólo una parte de su secuencia (y, por
lo tanto, la codificación de muy diferentes proteínas), como se muestra.
norte
Capítulo 1: Principios7
Dentro de un gen, grupos contiguos de nucleótidos llamados exones, que

contienen los codones e información de control, están separados por regiones
llamadas intrones.
Las enzimas en el núcleo utilizan la secuencia de una hebra de ADN del gen
como plantilla para hacer una sola cadena complementaria de ARN
(transcripción).
ARN ARN y Mensajero
En el ARN, U pares con A (en lugar de T, como en el ADN).
El transcrito primario se modifica mediante la eliminación de intrones y
exones de unión por corte y empalme.
. Splicing conduce a una secuencia de codón de interrupción.
. Diferentes exones de un gen pueden ser empalmados juntos. Conocido
como empalme diferir-cial, este proceso produce múltiples secuencias
de codificación que comparten algunas regiones comunes (Figura 1-6b).
Después de empalme y modificaciones adicionales, el ARN mensajero
maduro (mRNA) entra en el citoplasma.
ADN complementario al ARNm (ADNc) se puede sintetizar in vitro para
estudios diag-nóstico y básicos.
ARNm se traduce en proteínas en el ribosoma mediante la vinculación de
aminoácidos corre-corres- a los codones.
El polímero en crecimiento se pliega en una proteína madura (que después
se puede modi-fied mediante la adición de azúcares, lípidos, etc.).
proteínas recién sintetizadas se transporten, bien a sitios específicos dentro
de la célula o fuera de la célula para su uso en otros lugares.
Otros RNA moléculas
Algunas moléculas de ARN no codifican proteínas.
Corto (micro) ARN moléculas (~22 nucleótidos) tienen múltiples funciones.
. Mediante la unión (hibridación) a ARNm, una molécula de micro ARN
puede causar la degradación del mensaje; esto se llama la inhibición de
ARN (RNAi).
. moléculas cortas de ARN se sintetizan por la célula, pero RNAi también pueden
trabajar con las moléculas de ARN introducido en una célula. Por lo tanto, el
ARNi puede mediar el control tanto endógenos como exógenos de la expresión
génica (véase también el Capítulo 12).
. moléculas de ARN Micro parecen ser esenciales para el control de la
célula de diferenciación-ción y el crecimiento.
ARN codificada por el gen Xist ayuda a mediar la inactivación del
cromosoma X (véase el capítulo 2).
moléculas de ARN son esenciales para la estructura y función del ribosoma.
complejos de ARN y proteínas son importantes en el empalme y en el
mantenimiento de los telómeros (extremos de los cromosomas) (véase el
capítulo 2).
Herramientas de Genética Molecular
Constituyentes de la expresión génica y de control-DNA, RNA, proteínas,
enzimas, y otros, pueden aislarse o sintetizarse de novo.
secuenciación de ADN, ARN y proteínas pueden ser automatizados.
La secuencia de ADN puede identificar genes y sugerir su función (s).
La longitud de la mayoría de las moléculas de ADN complica su estudio, pero
la restricción en-enzimas puede cortar el ADN en secuencias específicas de
nucleótidos dondequiera que aparecen en el ADN para producir fragmentos
más pequeños (Figura 1-7).
electroforesissepara los fragmentos de ADN de acuerdo a la longitud y
permite su transferencia a un soporte llamado Southern blot (Figura 1-8).
norte
GR
GRA AM U
5' MO O N T do do 3'
U GRA GRAM
3' do do T N MO O 5'
Figura 1-7.La enzima de restricción BamH1 corta el ADN de doble cadena en una
secuencia de nucleótidos spe-especí- la producción de fragmentos discretos de
polímero de largo. Los puntos muestran posiciones en las que la metilación (tal como
podría ocurrir en impresión; véase el texto) puede bloquear el reconocimiento de
esta secuencia por la enzima y por lo tanto evitar la escisión.
Hibridación (También llamado recocido) es la formación de ADN de doble

cadena (o ARN o ADN y ARN), haciendo coincidir secuencias
complementarias.
la precisión de hibridación se relaciona con los medios de comunicación
(temperatura, fuerza iónica, etc.) y la longitud de la secuencia.
Un tramo de 20 o más nucleótidos por lo general identifica una secuencia
complementaria única en el genoma.
El ejemplo técnico
Debido a que cualquier nucleótido tiene una probabilidad de 1 en 4 de tener un complemento,
la probabilidad de que un tramo de 20 nucleótidos consecutivos tendrá un complemento
20 12
exacto es, en promedio, un cuarto× × 1/4 1/4 ... = (1/4) ≅ 1 / 1.1 × 10 . Esto por lo general
asegura una única partida.
Un oligonucleótido es un tramo corto de ADN o ARN.

Los oligonucleótidos (a menudo también llamados sondas) son útiles para la
hibridación.
Si la sonda está marcada con 32P, el sitio (s) de su hibridación en una
transferencia de Southern se puede revelar mediante la exposición de la
mancha de la película (autorradiografía) (véase la Figura 1-8).
Alternativamente, la sonda puede marcarse con una etiqueta fluorescente.
ADNc también son útiles como sondas.
sondas múltiples se pueden organizar en una matriz sólida (microarrays) de
manera que expre-sión o variación de miles de genes se pueden determinar
en un solo hybridiza-ción (Figura 1-9).
Un fragmento de ADN se puede insertar en un plásmido bacteriano
autorreplicante para ser-venir una molécula de ADN recombinante y
propagado en bacterias como un clon molecular (Figura 1-10).
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) explota la hibridación, la
complementariedad, y las enzimas de ADN (Figura 1-11).
norte
Capítulo 1: Principios
9
El ADN total
Enzima
restrictiva
escote
La separación
electroforética
Southern Blot
Desnatura
lizar los
fragment
os en gel
Transferir
uso blot
fragmento
s
para
apoyar
hybridlzation
matriz
Figura 1-8.fragmentos de ADN (por lo general producidos por escisión con enzimas de restricción)
se separan por electroforesis y se transfirieron a continuación a un soporte sólido (Southern blot).
Una sonda marcada puede ser-hy bridized al ADN en la transferencia y luego ser detectado por la
exposición a película de rayos x (autorradiografía).
norte
clones de ADN
ensamblaje robótico
UN UN UN UN do do do
GR GR
AM AM GRA
UN UN UN UN O O MO
GR GR
AM AM GRA
UN UN UN UN O O MO
GR
AM
UN T do O UN T do
do do do do do do do
GR GR GR GR GR GR
AM AM AM AM AM AM GRA
O O O O O O MO ADN
UN UN UN UN do do do
GR GR
AM AM GRA
UN UN UN UN O O MO
no no no no no no
rt rt rt rt rt rt nor
e10 e10 e10 e10 e10 e10 te10
Espaciador
Superficie sólida
Escanear con emisiones láser y grabar
hibridan con
microarrays
+
Las secuencias de
microarrays prueba etiquetados
con colorante
fluorescente
Figura 1-9.Un microarray contiene múltiples (a menudo miles) de oligonucleótidos de
secuencias únicas. La hibridación puede cuantificar la intensidad de fluorescencia para
detectar variantes de la secuencia, así como la presencia o ausencia de secuencias en
la muestra aplicada.
Figura 1-10.Un fragmento de ADN se puede insertar en un vector de
plásmido para obtener un clon molecular que puede ser propagada en
bacterias. En teoría, cualquier secuencia se puede clonar basado en este
enfoque.
norte
2 Añadir cebadores de
oligonucleótidos y
fresco
1 El calor y
hebras
separadas
Nativo
3 Extender el
4 Repita el cebadores con
procedimiento ADN polimerasa
geométrico
amplificación de
secuencia diana
Figura 1-11.pasos básicos en la reacción en cadena de la polimerasa

(PCR). 1. PCR se inicia mediante la separación de las dos cadenas
complementarias originales. 2. cortos, "iniciadores" de una sola hebra se
hibridan con las plantillas de una sola hebra. 3. Los cebadores son entonces
ex-tienden enzimáticamente a la longitud total de sus plantillas para producir
dobles hebras. 4. cadenas dobles individuales se separan por calentamiento
(de fusión), y el proceso se repite después de enfriar a temperatura de
reacción. PCR amplifica geométricamente la secuencia de partida (en teoría,
se puede comenzar con solamente una sola molécula de ADN) y se puede
cuantificar.
IV. variaciones
La integridad del ADN, ARN y proteínas depende de enzimas celulares. xeroder
ma
Las enzimas de la replicación del ADN tienen funciones de corrección de pigmen
pruebas para ayudar a mantener la fidelidad en la mitosis y la meiosis, pero toso
no son perfectos. abarca
Daño ambiental (luz solar, radiación, medicamentos, productos químicos, un
toxinas, etc.) también deben ser detectados e invertidas por los sistemas grupo
enzimáticos de reparación. de
La transcripción y la traducción también están sujetos a error. trastorn
Los errores ayudan a explicar polimorfismos y mutaciones. os
caracte
rizados
por la
Xeroderma pigmentoso (OMIM 287-) falta de
manten
imiento
de la integridad del ADN.
Las personas afectadas a menudo tienen una sensibilidad extrema a la luz solar y se
acumulan daños en el ADN, como resultado-ción en los cánceres de piel frecuentes.
CLÍNICO
CORRELACIÓN
defectos moleculares que subyacen a las diferentes formas de xeroderma pigmentoso

incluyen genes esenciales para el mantenimiento de la integridad del ADN.
norte
polimorfismos ocurrir a lo largo del ADN.

Cuando dos secuencias de ADN correspondientes son diferentes, pueden
ser considerados alelos.
Por estimación actual,~4 Mb de variación existe por genoma haploide.
Los alelos se considera polimórfico cuando el alelo más común tiene una
fre-cuencia de <99 en 100.
Polimorfismos de un sólo nucleótido (SNP, pronunciado "snips") se
producen en~1 en 500 nucleótidos.
Deleciones o insercionesde nucleótidos simples o múltiples (denominadas
indeles) también ocurren con frecuencia.
Las variaciones en el número de secuencias repetidas en tándem (VNTR) se
observan en aproximadamente la mitad de la frecuencia de indeles. La secuencia
original puede ser a corto-usu aliado 1-4 nucleótidos, dando repeticiones cortas en
tándem (STR) -o larga.
las variaciones del número de copias (CNV) son frecuentes.
VNC van desde un solo gen (o fragmento de gen) longitudes (10-50 kb)
a regiones grandes que contienen muchos genes (> 100 kb).
CNVs se puede detectar con la secuenciación automatizada y estudios
de SNP.
Ya se han identificado más de 1500 regiones con VNC.
Dado que los individuos tienen dos copias de todas las regiones
cromosómicas autosómico (a veces más en presencia de CNV) que pueden
tener dos alelos de cada región correspondiente.
Si los alelos son idénticos, se dice que el individuo a ser homocigotos
en ese sitio (o locus).
Si los alelos difieren, el individuo es heterocigótico.
Cualquiera de los dos genomas azar contienen millones de polimorfismos.
Los polimorfismos pueden conducir a
consecuencias clínicamente detectables
Una diferencia importante en un gen o proteína (por ejemplo, enfermedad de células
falciformes, véase la Figura 1-2)
Las diferencias en la cantidad o la vida media de un producto génico
cambios relativamente menores en la biología de un individuo que pueden
convertirse en forma acumulativa consiguiente de las enfermedades
comunes (véase el Capítulo 10)
diferencias observables sin consecuencias médicas probables
Un conjunto de variación (s) secuencia durante un largo tramo de ADN que
se suele transmitir-ted intacta a través de generaciones se denomina haplotipo.
La identificación y localización de los haplotipos a lo largo y entre los
cromosomas delinea un HapMap, uno de largo alcance, basadas en
secuencias, conjunto de marcadores de fácil medición.
Los sistemas de marcadores HapMap y afines son básicos para el mapeo
de genes y el análisis de la edad de enlace (véase el capítulo 2).
Estos sistemas de marcadores también se utilizan en los estudios de
asociación de genoma completo para enfermedades comunes (véase el
Capítulo 10).
Las mutaciones son los cambios en la secuencia de ADN con consecuencias
biológicas.
Una mutación puntual es el intercambio de un nucleótido de ADN para otro.
Ex-cambiar una purina por otra (por ejemplo, A por G) o una pirimidina por
otra (por ejemplo, C para T) se denomina una transición; la alternativa es una
transversión.
Debido a la degeneración del codón (recuperación de la Tabla 1-1) algunos
cambios de nucleótidos no cambian la proteína codificada.
Una sustitución cambio de nucleótido que causa de un aminoácido por otro es una
mutación sin sentido (por ejemplo, enfermedad de células falciformes; véase la
discusión y el capítulo 4 anterior).
norte
Un cambio que conduce a un codón de terminación (véase la Tabla 1-1) es

un disparate muta-ción.
Los cambios en regiones no codificantes pueden afectar a la transcripción,
traducción, o de empalme o pueden ser silenciosos.
Corto (incluso de un solo nucleótido) o largo indeles son relativamente comunes.
Debido a la código de tripletes, adición o sustracción de 3 nucleótidos
(o multi-ples de 3) en una región de codificación conserva el marco de
lectura.
Cambio de otros números de nucleótidos altera el marco de lectura y
AF-defectos todos los codones aguas abajo y sus correspondientes
aminoácidos (Figura 1-12).
Los cambios en el corte y empalme debido a cualquiera de los mecanismos
anteriores generalmente cambian el producto del gen.
Transposición, el movimiento de una secuencia de ADN a un nuevo sitio en el
mismo o un cromosoma diferente, puede alterar por completo la estructura de genes,
expresión, o ambos.
Inserción es la introducción de una secuencia en una nueva ubicación.
Fusión lugares juntos secuencia (s) de ADN que normalmente no están adyacentes.
Estos eventos son frecuentes en las células cancerosas (véase el capítulo 9).
Amplificación es la repetición local de una secuencia corta de ADN (por lo
general) que conduce a una repetición extendida.
Este proceso subyace a los trastornos de la repetición de triplete (véanse los capítulos 3 y 5).
Puede generar pequeñas diferencias en longitudes de repetición que pueden
ser marcadores de tipo Haplo valiosos (por ejemplo, los VNTR, RTS,
[AT]norte).
Los cambios en el número de genes son de dos tipos.
duplicaciones (A menudo grande) puede incluir uno o más genes,
aumentando así la dosis de genes. CNV, se discutió anteriormente, son un
ejemplo.
IIe Phe Thr

EN C TTC ACT ...
UN
d
A do o GC T TCACT. . .
IIe Arg Phe Thr
do segundo
ACC GCT TCA CT ... ATC CTC ACT ...

Thr Ala Ser Leu IIe Leu Thr
Figura 1-12.La secuencia de ADN original se muestra en el centro con sus

aminoácidos codificados observaron. Eliminación de 3 nucleótidos contiguos dentro
de la fase de lectura (A) simplemente elimina un único aminoácido codificado.
Eliminación de 3 nucleótidos contiguos fuera del lado del marco de lectura (B)
insertos (en este ejemplo) una novela de aminoácidos en lugar de los dos originales
pero restablece el marco de lectura correcto. Eliminar sólo un nu-cleotide (C) pone el
marco de lectura completamente fuera de la alineación y dirige poli-merización de
una inadecuada en la cadena de aminoácidos que continúa hasta que se encuentra
un codón de terminación. Considere el efecto (s) de nucleótido (s) de inserción.
norte
supresiones eliminar el ADN y sus genes codificados de un cromosoma.

Cuando un individuo es heterocigótico para un gen, pérdida de uno de los
dos alelos se puede detectar como la pérdida de heterocigosidad (véase el
capítulo 9).
imprinting ocurre cuando los genes tienen una expresión diferente en función
de su par-ent de origen.
La impronta es reversible y mediada, al menos en parte, mediante la
modificación de la cromatina o ADN en las zonas discretas (por ejemplo,
adición o eliminación de un grupo metilo [-CH3grupo] hacia o desde el C
en el -CG- par).
La expresión del alelo impreso se suprime.
Impresión de datos permite la transmisión de la información durante la división
celular sin un cambio en la secuencia de ADN en sí; este proceso se define ahora
como la epigenética.
La impronta es importante en el control de la expresión génica durante el
desarrollo y en las enfermedades comunes (en particular los de inicio tardío;
véase el capítulo 10).
Análisis pedigrí
Un pedigrí es una interpretación gráfica de las relaciones familiares o afines, Provid-
ción de un registro gráfico simple para la comunicación de datos genéticos (Figura 1-
13).
Los heterocigotos
para
Masculino
autosómica recesiva
Hembra Portadora de X-linked

recesivo
Apareamiento
Muerte
padres Aborto o muerte

y niños fetal;
el sexo no
(1boy, 1girl) especificado
con el fin de
nacimiento
(Anciano a la
izquierda) Caso índice (-ta)
Los gemelos
dicigóticos
Método de
identificación de
1 2 personas en un
pedigrí:
monocigóticos caso índice es
niño 2 en la
Gemelos generación 2
Sexo 1 2 3
no especificado
Número de Consanguíneo
4 5
niños de matrimonio
el sexo indicado
Divorcio
Afectado
individuos
Figura 1-13.pedigrí símbolos convencionales. Otros símbolos se ilustran
en los siguientes capítulos.
norte
Cada generación se registra en una nueva línea con el miembro de más

edad entró a la izquierda.
El símbolo para el varón en un apareamiento se entra a la izquierda.
Los individuos se identifican fácilmente numéricamente.
Compilación de un pedigrí puede ser una tarea complicada.
Todos los individuos pueden no estar disponibles para su estudio.
Toda la información médica puede no ser completa.
Las personas pueden negarse a participar.
El rasgo de interés no puede presentar de la misma forma en cada individuo
(véanse los capítulos 3-5).
Información de pedigrí es valioso.
Es esencial para los estudios de ligamiento (véase el capítulo 2).
A menudo puede mostrar el modo de herencia de un rasgo.
Se puede identificar a las personas en situación de riesgo.
Es la base para gran consejo genético.
VI. Prueba genética
Preimplantación, prenatal, neonatal, sintomática o evaluación de diagnóstico
es pos-ble.
Las pruebas pueden confirmar o establecer un diagnóstico.
Tener el diagnóstico correcto puede aclarar el pronóstico y sugerir intervenciones.
Los individuos asintomáticos se pueden ofrecer las pruebas en función de
su pedigrí y consejo genético.
Métodos de estudio dependen de la edad, hallazgos o ambos.
técnicas clínicas y generales son el lugar para comenzar.
La historia y la exploración física son básicos para la clasificación.
análisis genealógico puede sugerir riesgo individual (alta o baja) y
también puede ser la base para el análisis de ligamiento.
Los estudios radiológicos (por ejemplo, tomografía computarizada,
resonancia magnética, tomografía por emisión de positrones, y
ultrasonido) pueden confirmar el diagnóstico e identificar los órganos
afectados.
las pruebas de laboratorio de rutina pueden sugerir los estudios de seguimiento.
electroforesis de ADN puede localizar los cambios subyacentes.
Alterado el ADN de longitud de fragmentos de restricción puede incriminar a una región
de ADN.
Un polimorfismo de conformación de cadena sencilla (SSCP, revelada
por alteración de la movilidad electroforética de fragmentos de ADN de
cadena sencilla que contienen cambios nu-cleotide) puede indicar la
necesidad de secuencia.
La secuenciación se ha simplificado y automatizado.
estudio de corto alcance puede ser dirigido hacia mutaciones conocidas
(o cambios) en una región de ADN implicados por hallazgos clínicos.
análisis a gran escala Se pueden necesitar de un gen o una región entera
cuando se sospecha de un mu-tación, pero no se han encontrado
mutaciones conocidas.
microarrays puede simplificar la secuenciación mediante la
identificación de cambios en ninguna de las regiones-aliado oa través de
genomas completos (véase el capítulo 2).
patrones de impronta puede ponerse de manifiesto por la alteración de enzimas
de restricción susceptibil-dad, los patrones de migración electroforética, o
reactividad de anticuerpos (Figura 1-14).
Las enzimas y otras proteínas pueden estudiarse directamente.
La cantidad o la actividad catalítica de una enzima pueden evaluar su
síntesis, degra-dación, o la integridad.
norte
dieciséis USMLE Road Map: Genética
5' do CGG 3'
3' GRAMO GCC 5'
Figura 1-14.Cuando los grupos metilo están presentes en la secuencia de

ADN, como se muestra, puede todavía ser escindido por la enzima de
restricción MspI pero no por HpaII, identificando así una forma de la
impronta.
Los cambios físicos en proteínas, incluyendo el tamaño y la carga, son

claves para varia-ciones.
electroforesis bidimensional se puede comparar múltiples proteínas a
la vez, aunque los patrones pueden ser complejos.
técnicas de proteómica, incluyendo la espectrometría de masas, pueden
mejorar la detec-ción.
Cambios en los niveles de sustrato o de metabolitos pueden identificar la vía
aberrante.
High (fenilalanina en PKU) o baja (la hormona tiroidea en el
hipotiroidismo) niveles pueden proporcionar o sugerir un diagnóstico.
La detección de un nuevo metabolito puede ayudar al diagnóstico de un
trastorno metabólico.
Los estudios cromosómicos pueden preceder el análisis molecular (véase
también el capítulo 2).
análisis de cariotipo completo puede revelar el número y cambios
estructurales brutos; A menudo, esto se hace usando arrays de SNPs.
PESCADO (Véase el Capítulo 2) utiliza la hibridación con sondas
múltiples del cromosoma específico para lograr el cromosoma pintura y
es una alternativa más rápida a cariotipos manuales.
El pescado también puede utilizar la sonda (s) seleccionado para determinar el
número de genes o presencia.
El análisis de ligamiento (Véase el Capítulo 2) puede ser útil cuando los
datos son pedigrí vano-poder.
El objetivo es identificar marcadores polimórficos que se asocian con el
rasgo.
marcadores HapMap a menudo son útiles para la identificación de
regiones cromosómicas que pueden estar relacionados con el gen o
rasgo.
Los métodos deben equilibrar el riesgo (frecuencia de la población), la
precisión diagnóstica (falsos positivos frente a los resultados falsos
negativos), el costo y las opciones de tratamiento.
Se están desarrollando muchas nuevas pruebas.
DO. Las pruebas prenatales tiene muchos usos.
Las indicaciones incluyen
Un niño previamente afectado o de un individuo afectado de la parentela
Una historia que sugiere una anomalía cromosómica
norte
La edad materna avanzada

La detección de riesgo específico
Beneficios de las pruebas prenatales incluyen
Ayudar a las decisiones de los padres informados
Posible tratamiento prenatal
Anticipándose a las complicaciones obstétricas
Disponer lo necesario para la atención neonatal específica
fuentes de tejidos varían de acuerdo con las indicaciones de tiempo y
clínicas para el estudio (Figura 1-15).
UN
s
egundo
Fertilización
Cuerpo
polar
Ocho células Aislado

escenario blastómero
do D
mi
Figura 1-15.Fuentes de células para el diagnóstico prenatal. A. cuerpo polar.
B. Individual blas-tomere (desde la fecundación in vitro). C. biopsia de
vellosidades coriónicas. D. La amniocentesis. E. circulación materna.
n
o
rt
e
estudio previo a la implantación se puede combinar con la fertilización

in vitro (FIV; véase el capítulo 2).
ADN cuerpo polarEl análisis detecta los genes maternos.
ADN de una sola blastómeros (por lo general de la etapa de 8 células)
se evalua-ate todos los genes.
estudios prenatales utilizan varias fuentes.
El muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) a las 8-10 semanas
permite estudios cromosómicos y de ADN.
Amniocentesisen 16-20 semanas permite cromosoma, ADN, y
algunos estudios metabólicos.
los niveles séricos maternos de gonadotropina coriónica humana (β-
hCG) Y el embarazo-proteína plasmática A asociada (PAPP-A) se
utilizan en las pruebas en el primer trimestre; alfa-fetoproteína (AFP),
estriol no conjugado (UE3), Y la inhibina A son más útiles en el segundo
trimestre.
Las células fetales o ADN en la circulación materna puede ser
detectada por PCR.
CLÍNICO
CORRELACIÓN
SÍNDROME DE DOWN
El síndrome de Down es un ejemplo de una trisomía, un trastorno genético caracterizado
por la presencia de tres copias de un cromosoma individual, en este caso el cromosoma 21.
300 Todos los nacimientos (en

miles)
Síndrome de
Down
La incidencia relativa
1 Nacimientos en
norte vivo
200
1
25
m
n
e
n
o
a
c
s
t
i
i
m
N
d
ú
e
o
r
100 1
70
1
1 350
1
1550 1200
0
20 25 30 35 40 45
La edad materna en años
Figura 1-16.La incidencia del síndrome de Down con la edad materna.

Tenga en cuenta el aumento promi-nente después de 35 años de edad.
norte
La indicación actual más común para el diagnóstico prenatal se hace avanzar la edad materna (Figura 1-16).
Las pruebas de suero materno utilizados dependen de la etapa de la gestación; a las 11-13
semanas, la PAPP-A yβ-HCG son útiles (Figura 1-17).
Estas se pueden combinar con la medición de espesor de la nuca fetal por ultrasonido
(Figura 1-18) para lograr~detección de 85% con una tasa de falsos positivos del 5%.
AFP, UE3Y la inhibina A puede ser estudiado en el segundo trimestre; cuando se combina
con los resultados de los estudios de primer trimestre la tasa de detección es~95% con un
5% de positividad falsa.
Los estudios cromosómicos son definitivos (véase el capítulo 2); cariotipo, pruebas de SNP, o
cromosómico pintura-ing (fluorescencia de hibridación in situ [FISH]) se puede realizar ya sea en
células de una muestra de preimplantación o en células obtenidas por amniocentesis o CVS
(véase la figura 1-15).
-0.5 0.0 -1.0 0.5 1.0 1.5 2.0
PAPP-A (MoM)
UN
Abajo
Inafectado
síndrome
-1 0 1 2 3
Gratis β-HCG (MoM)
segundo
Inafectado
Síndrome
de Down
Figura 1-17.los niveles séricos
maternos de gonadotropina
coriónica β-humana (β-HCG)
(A) y asociada al embarazo de
plasma pro-proteína A (PAPP-
A) (B) en el primer trimestre en
embarazos no afectados y
hacia abajo sin-Drome,
expresados como múltiplos de
la me-dian (MoM).
norte
Inafectado
Síndrome
de Down
Figura 1-18.Fetales del

primer trimestre de la
translucencia nucal (multi-
0,2 0,5 1 2 5 10 ples de la mediana, MoM) en
La translucencia nucal (MoM) el síndrome de Down y
embarazos no afectados.
Defectos del tubo neural CLÍNICO

CORRELACIÓN
La detección de estos defectos (por ejemplo, espina bífida) implica el análisis de los niveles
de AFP en suero materno (Figura 1-19).
Si se encuentra un nivel elevado, otros estudios (por ejemplo, ultrasonido o imágenes) pueden ayudar
a confirmar el diagnóstico.
0.2 0.3 0.50.7 1 2 3 5 7 10 20 30 50
suero materno AFP (MoM)
UN
Inafectado
La espina bífida abierta
La
anencefalia
0,2 0,3 0,5 0,7 1 2 3 5 7 10 20 30 50
suero materno AFP (MoM)
segundo
Abajo
síndrome Inafectado
Figura 1-19.Suero materno de alfa-
Fe-toprotein (AFP) durante la
gestación expresan como múltiplos
de la mediana
(Mamá). En defectos del tubo
neural (A), los niveles son
generalmente elevados; y en el de
Down-syn drome (B), que son más
bajos.
norte
A. El
antic
El cribado neonatal ahora se lleva a cabo para muchas condiciones. uerp
Ambos se utilizan muestras de sangre y orina. o no
Detección temprana condiciones de tratables como la fenilcetonuria es
(PKU) y el hipotiroidismo es la meta. tan
espe
La fenilcetonuria (OMIM 261600)
cífic
La prueba de Guthrie utiliza sangre de un recién nacido (generalmente obtenida por una a
punción en el talón) para detectar niveles elevados de fenilalanina. com
Los infantes identificados como tales deben entonces ser estudiados más a fondo para o se
aclarar el diagnóstico y tratamiento de los arreglos (véase también el capítulo 4). pens
aba.
PROBLEMAS CLÍNICOS
síndrome de Down se produce con mayor frecuencia en los embarazos de mujeres de
mayor edad, y la detección suele ser capaz de identificar los fetos afectados. Estos
embarazos son a menudo posteriormente termi-nado.
¿Cómo se explica el continuo nacimiento generalizada de las personas afectadas?

El umbral para la detección de datos está en lo alto.
muestras de CVS a menudo están contaminados con células maternas.
Embarazos son más comunes en las mujeres más jóvenes.
La ecografía es fiable cuando el feto se está moviendo rápidamente.
Los resultados del cariotipo menudo se retrasan.
Un trabajador de laboratorio se siente frustrado por el patrón sólido, oscuro ve cuando
una sonda radioactiva (10 nucleótidos de largo) se hibrida con una transferencia
Southern de ADN a partir de células cultivadas.
La razón más probable para este patrón es que

La temperatura de la mezcla de hibridación es demasiado baja, lo que
resulta en las señales aberrantes.
La concentración de sal de la mezcla necesita ser aumentado.
El cultivo de células está contaminado con micoplasma.
Se necesita una sonda de más tiempo para aumentar la especificidad.
La mancha contiene ADN digerido de forma incompleta y por lo tanto los
sitios complementarios no están separados de manera adecuada.
Un estudiante de medicina está utilizando electroforesis para analizar una proteína
urinaria que se ha protegido-DE con un anticuerpo específico. El estudiante ha
tomado 50 muestras de sana compañeros de clase y se sorprende al encontrar que 11
de ellos muestran una distancia de migración claramente diferente (geles
bidimensionales muestran un pKun cambio).
El estudiante que se sospecha

CLÍNICO
CORRELACIÓN
norte
Los anteriores intentos de hacer geles llevado a estimaciones del tamaño

distorsionadas.
La mutación recién descubierto puede estar asociada con la calvicie de inicio
temprano.
La proteína puede tener glicosilación variable.
La proteína es polimórfico.
RESPUESTAS
La respuesta es C. Aunque la incidencia del síndrome de Down aumenta claramente con la

edad materna, el número de embarazos es mucho mayor en los jóvenes que en mujeres de
mayor edad, y algunas madres más jóvenes no están controlados detalladamente para el
trastorno. Los umbrales de selección se basan en estudios de grandes poblaciones tanto a
maximizar la detección y mini-mizar los ensayos innecesarios; disminución de los mismos
aumentaría en gran medida la necesidad de realizar estudios, con los costos inherentes y la
ansiedad (opción A). La contaminación de CVS con células maternas es poco frecuente
(Opción B). El ultrasonido es de vez en cuando no interpretable (debido al feto posi-ción
o movimiento), pero un operador con experiencia suele tener éxito. Los análisis de sangre
también proporcionan otra fuente de información (opción D). Los retrasos en la obtención
de resultados del cariotipo no son un problema cuando se utilizan métodos rápidos como
el pescado (opción E).
La respuesta es D. Una sonda de sólo 10 nucleótidos (incluso si no contiene una
secuencia repetitiva obvi-ormente) tendrá más de 1000 partidos en el genoma.
(Recordemos que [1/4]10 significa que se producirá la secuencia ~1/106, y con ~109
pb en el genoma de los sitios de hibridación serán irresoluble.) El aumento de la
temperatura de la mezcla de hibridación puede mejorar la señal, pero la eliminación
de la competencia de ~1000 sitios es poco probable (opción A). El aumento de la
concentración de sal también puede aumentar el rigor, pero no es probable que
eliminar la inmensa mayoría de los sitios de la competencia (opción B). Aunque el
cultivo de células podría estar contaminada, a menos que la sonda está relacionada con
la secuencia (s) contaminante esto no será problema (opción C). No digeridos de ADN
en la mancha puede conducir a la hibridación aberrante, pero utilizando una sonda
corta es probable que dé una amplia mancha de señales (opción E).
La respuesta es E. Los datos sugieren un polimorfismo simple de alta frecuencia, y los
dos dimensiones pKunhallazgos de gel insinúan que un solo aminoácido puede ser
cambiado. Muchos polimorfismos se han encontrado en esta manera. La novela patrón
de migración fue de-describió como "diferentes", lo que implica que el anticuerpo
tiene una buena especificidad pero que algunos FEA-tura de la proteína antigénica
había cambiado (opción A). preparación de gel mejora con la práctica y la búsqueda
del estudiante fue consistente, eliminando opción B. No se dan datos que conectaría el
cambio en el crecimiento del cabello, y la muestra es demasiado pequeño para extraer
conclusiones (opción C). Con glicosilación variable de la proteína subyacente de la
migración podría no ser discretos (opción D).
CAPITULO 2
n
orte CROMOSOMAS
y cromosómicos
TRASTORNOS
Biología cromosoma
Un cromosoma es un gran complejo macromolecular que comprende una sola
molécula de ADN y múltiples proteínas.
Las histonas son una importante familia de proteínas cromosómicas.
Las histonas y otras proteínas de ADN organizan en conjuntos compactos,
y la ayuda en la transcripción y replicación.
Las histonas pueden ser modificados (por ejemplo, mediante la adición de
metilo, acetilo, o grupos fosfato) para agregar otro nivel de control, al igual
que en la impronta (véase el capítulo 1).
Hay 46 cromosomas en el núcleo de una célula somática humana: 22 pares de
autosomas (numeradas 1-22) y, o bien dos cromosomas X (para las mujeres)
o una X y un cromosoma Y (para los hombres).
Todos los cromosomas nucleares tienen varias estructuras comunes (Figura 2-
1).
La constricción primaria es una región visible, estrecho que contiene el
CEN-tromere.
El centrómero contiene proteínas del cinetocoro, que es el sitio de unión
de cromátidas sis-ter, y también sitios de unión para los microtúbulos
movimiento de los cromosomas durante la división celular (véase la
sección IV, más adelante).
brazos cromosómicos (dos), por lo general un brazo corto (identificado por
la letra p, como en petit) y un brazo largo (q), están separadas por el
centrómero.
El telómero es el extremo del cromosoma, que contiene secuencias repetitivas
de ADN.
El cromosoma mitocondrial difiere; se trata de una molécula de ADN circular
contiene-ing 16.569 pares de bases (pb) (véase el Capítulo 6).
El análisis cromosómico
Los colorantes se unen de manera diferente a distintas regiones en los
cromosomas, proporcionando puntos de referencia microscopi-camente
visible llamadas bandas.
Bandas están numerados, proporcionando lugares de referencia a lo largo de
cada cromosoma.
Un cariotipo muestra todos los cromosomas, por lo general con bandas (Figura
2-2).
Montaje de un cariotipo a mano es lento y en gran medida ha sido suplantada
por enfoques mo-lecular.
La hibridación de polimorfismos de nucleótido único (SNP) dispuesto en un
MI-croarray puede revelar rápidamente cambia a lo largo de todos los
cromosomas o en re-regiones específicas (recuerdo capítulo 1).
23
condiciones de uso.
norte
p (brazo corto)
Los satélites
Tallo
centrómero
q (brazo largo)
telocéntricos acrocéntrico metacéntrica submetacéntrico
Figura 2-1.Las características comunes de la estructura cromosómica.
Hibridación in situ fluorescente (FISH) utiliza una sonda de ADN marcada

con un colorante fluorescente (véase el capítulo 1).
Microscopio fluorescente puede detectar la sonda hibridada con intacta
cromo-somas (Figura 2-3).
Múltiples sondas (a menudo con diferentes longitudes de onda de emisión)
se pueden utilizar a juntos.
3 4
5
5 7
3 6
4
5
2 23
1 2 2 4
1 3 5
2 4 2
2 2 32
12
6 1 3 4
2 6 5 5
2 2 3
5
1 5 4 1 2 2 3
1 4 5 4 1 1
5
4
1 1 1 1 1
4
3 3 3 4 3 2
1 2 2 2 3 3 1 2
3
1 2
1 3 1
4
3 1
1 1 1 2 2
2
2 2 2
1 1 1 1 1
1 1 1 1 1
1 1 1 1 1 1 1 1 2 1
2
1 1
2 2
1 1 32 1
2
3 2 3 1 2 2 1
4 3 1 1 4 1 3
1 3 1
1 3
3
1 1 1 3 1 5 2 1 4
1 1
1
2
4
2 6
2 2 1 1 5
2
2
2 3 2
3 3
4
2 3 2
4 2 4 4 5 1 2
5 3
2 5 2 5
1
2 2 1 2 3 1
1 2
4 6
6
7 2 3 2 3 2
3
4
5 4
2
3
1 8 2 3 2 3
3
3 5 2
3
4
2 1 7 4 4 4
5
5 6
6
8
1 2 9 1 1 6
3 2
4 2
3 3 4
3 3
3 2
3
4 4
5 4 5
6 5
7
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
2 2
3 3 1
3 2
1 2 2
3
1 1 3
3 3 3 1 1 1 3 2 1 1 1
1 2
1
1 2
1
1 2
1
1 12 1 1 2
1
1 1 1
1 1
1
12
1
2
1
2
3 1 1
1 2
1 1 1 1
2
1 1 1 1 1 1 1 1 1
2
4
3 5 2 2 3 12 1 2 3
1 4
3 1
2 2 3 2
1 1 1 1 3 1
2 2 2 2
2 2 2 2
2
1 3 2 3 3
2
3
3 4 3 4
2 2
4
2 4 4 5
5
1 1 5 6
3 32 3 2
6
7
4 8
diecis
13 14 15 éis 17 18 19 20 21 22 Y x
Figura 2-2.cariotipo humano que muestra G- (Giemsa-tinción) patrones de
bandas y re-numeración regional.
norte
Capítulo 2: Los cromosomas y los trastornos cromosómicos 25
Figura 2-3.Hibridación in situ

fluorescente patrón (FISH) usando
una sonda para un gen de copia
única en el cromosoma 21. Nota
tres señales, correspondientes a
tres copias (trisomia) de cro-
mosome 21. (ensayo TRIGEN,
COR-tesía de Vysis Abbott
Group).
pintado cromosómico utiliza un conjunto de sondas, cada una representando

una secuencia única a lo largo de un único cromosoma y se marcaron con el
mismo tinte.
Esta serie de sondas se puede hibridar con e identificar un solo par de
cromo-somas.
Distintos conjuntos de sondas pueden identificar constituyentes (y muchos
cambios [s]) de todo un cariotipo.
Mitosis
La mitosis es el proceso por el cual los cromosomas se replican y se
distribuyen a las células hijas en la división celular somática.
La mitosis es parte del ciclo celular, que se define por los acontecimientos en el núcleo (Figura
2-4).
La célula pasa la mayor parte del tiempo en la fase G1.
Cuando comienza la división celular, la célula entra en la fase S, durante la
que se producen de ADN y la replicación CHRO-mosomal.
G
2
IR G1
METRO S
Figura 2-4.El ciclo celular. replicación de
los cromosomas oc-curs durante la fase
S.
norte
Los cromosomas se vuelven primera visiblemente distinguibles durante la

profase (Figura 2-5).
En la metafase, los cromosomas se alinean a lo largo del plano ecuatorial.
El ejemplo técnico
Los cromosomas se identifican más fácilmente durante la metafase, y la droga colchicina se
puede utilizar para las células ar-descanso en este punto del ciclo, lo que permite análisis
de cariotipo.
Un retraso (fase G2) se produce antes de la separación de los cromosomas recién

replicados, representados por dos cromátidas, unidas por el centrómero (ver Figura
2-5).
Profase
metafase
Anafase
telofase
Figura 2-5.Eventos de la mitosis, mostrando sólo cuatro cromosomas para
mayor claridad.
norte

La
inciden
cia
Durante frase M, cromátidas se dibujan aparte (anafase) a lo largo de los crecien
microtúbulos (que se adjunta a los cinetocoros) para formar los núcleos de las te con
células hijas (telofase). el
El citoplasma luego se divide (citocinesis), formando dos células hijas idénticas. aument
o de la
IV. Mitosis edad
Meiosis ocurre en la formación de células germinales y tiene dos funciones. matern
a
El número de cromosomas es la mitad de 46 en la célula somática (diploide o (recupe
2n) a 23 en la célula germinal (haploide o n), lo que resulta en una celda que ración
contiene una CHRO-mosome de cada par de autosomas y, o bien una X o una de la
Y. figura
intercambio de ADN física se produce entre pares de cromosomas 1-16)
homólogos (entrecruzamiento o recombinación). es
probabl
La meiosis comprende varios eventos distintos (Figura 2-6). emente
meiosis I que comienza como cada cromosoma individual de un par debido
homólogo es repli-cado para formar dos cromátidas hermanas que se al
mantienen juntas a lo largo de su longitud por las proteínas. hecho
Los cromosomas maternos y paternos homólogos (dos cromátidas cada de que
uno) se alinean entre sí a través de apareamiento específico, llamado los
sinapsis, para formar un bivalente en un (etapa zygotene) synaptonemal ovocito
complejo. s
mayore
Durante la sinapsis no hay intercambio físico de los segmentos de ADN s han
entre cromátidas hermanas de los cromosomas parentales emparejados estado
(recombinación o entrecruzamiento). inactiva
Debido al entrecruzamiento (terminado en la etapa pachytene), cada durante
cromátida ser-viene un mosaico de regiones derivadas de los dos mucho
cromosomas parentales (es decir, se trata de un "recombinante"). s años.
. Esta es la base para establecer la vinculación (véase la sección IV, A
más adelante). l
. Al menos uno y con frecuencia múltiples eventos entrelazados por f
cromosoma se producen en la meiosis. i
Las proteínas que llevan a cabo las cromátidas apareadas (ahora mosaicos)
n
en conjunto son re-alquilados (recordemos que todavía están unidos en sus
respectivos centrómeros) y los pares de cromátidas se separan en la anafase
a
I. l
. Los pares de cromátidas se separan sin tener en cuenta su padre de d
origen; por lo tanto, incluso tenía el sobrecruzamiento no ocurrió e
todavía habría mezclado de la progenie de los cromosomas de los l
progenitores originales. Este SEPA-ración de pares de cromátidas se a
llama disyunción. t
. La falta de pares separados de las cromátidas hermanas se llama e
disyunción y es una causa importante de trastornos cromosómicos. l
o
f
SÍNDROME DE DOWN a
s
El síndrome de Down es generalmente el resultado de la falta de disyunción que conduce a
tres copias (trisomía) de chromo-unos 21en la línea germinal materna. e
h
a
y
dos células, cada una con 23 pares de cromátidas hermanas.
Una cantidad diploide de ADN es todavía presente.
pares de cromátidas representan copias de cualquiera de la madre o el
cromosoma paterno (a excepción de las pequeñas regiones intercambian en
el sobrecruzamiento).
CLÍNICO
CORRELACIÓN
1 2 3 4
meiótica
división I
Quiasma
célula
diploide dos cromátidas Sobrecruzamiento meiótica
después de la
replicación división II
Anafase II 4
Las células
haploides
Figura 2-6.Eventos de la meiosis, que muestran sólo dos pares de cromosomas
autosómicos para mayor claridad. Recordemos que para las mujeres la meiosis II
se retrasa hasta la ovulación.
norte
Capítulo 2: Los cromosomas y los trastornos cromosómicos29
La meiosis II comienza sin más la replicación como las proteínas que

llevan a cabo los cen-tromeres juntos se separan. cromátidas hermanas se
dibujan aparte, dando lugar a cuatro células germinales haploides, cada una
contiene 23 cromosomas (y una cantidad haploide de ADN).
Los 22 pares de autosomas pueden emparejar en toda su longitud.
Los cromosomas X e Y tienen únicas regiones cortas de homología,
centrómeros y telómeros INCLUD-ing. Por tanto, existe esencialmente
ninguna recombinación entre X e Y, pero sus centrómeros (y sus
proteínas de unión) como seguro-movimiento meiótica apropiado.
En los hombres, un tipo de célula germinal contiene 22 autosomas y un
X-cromo-alguna; el otro contiene 22 autosomas y un cromosoma.
En las mujeres, cada célula germinal contiene 22 autosomas y un cromosoma X.
En los hombres, la formación de esperma comienza con la espermatogonia, que
sufre la meiosis y la pérdida de citoplasma para producir esperma maduro (Figura
2-7).
spermatogonium
spermat
ocyte primaria
Primera
división
meiótic
a
spermatocy
te secundaria
Segunda división
meiótica
espermátide
esperma maduro
Figura 2-7.eventos de formación de espermatozoides (un proceso
continuo después de la pubertad en el varón adulto).
norte
oogonio
En primer lugar
meiótica
profase Embrionar
io
Primario
ovocito
En primer lugar
meiótica
división
1ª polar Ovulación
Secundario
cuerpo
ovocito
En segundo
lugar meiótica
2º polar
división
cuerpo
1ª polar Tubal
cuerpo
Fertilización
Figura 2-8.Ovocito para-
mación, incluyendo los
procesos que ocurren
antes y después de la
ovulación. Tenga en cuenta
óvulo fecundado que la segunda meiótica di-
2 cuerpos visión se produce al final
polares del proceso de
maduración. No es
sorprendente asimetría con
respecto al citoplasma.
En las mujeres, el proceso de formación de ovocitos es más complejo (Figura

2-8).
Durante el desarrollo embrionario, la oogonio se convierte en un ovocito
primario que entra en la meiosis, pero se detiene en la primera profase
meiótica donde permanece hasta la ovulación.
En la ovulación, el ovocito es estimulado de maduración para completar la
meiosis I asym-métricamente, y se forman un ovocito secundario y un pequeño
primer cuerpo polar.
Meiosis II en el ovocito secundario sigue la ovulación, por lo general en la trompa de
Falopio.
Meiosis II se completa después de la fertilización y los resultados en la
formación de un segundo cuerpo polar, que contiene un conjunto haploide de
cromosomas (idéntico al conjunto materna restante en el ovocito) y una
pequeña cantidad de citoplasma.
El ovocito fecundado es diploide (es decir, 2n, tiene 46 cromosomas) con un conjunto
haploide de cromosomas de cada progenitor; desarrollo continúa por medio de la
mitosis.
por lo tanto la meiosis encarna dos procesos diferentes que contribuyen a la
separación de mater-nalmente y la información de origen paterno.
Separación de pares de cromátidas hermanas durante la anafase I es
aleatorio con respecto a los padres de origen.
Sobrecruzamiento mezclas de fragmentos de cromosomas maternos y
paternos.
norte
Fertilización in vitro (FIV) abarca varias técnicas de reproducción asistida.

Los ovocitos se recogen del ovario, en los que su número por lo general ha
sido en-arrugado mediante tratamiento hormonal previo (Figura 2-9).
. Estos ovocitos habrán completado la meiosis I.
. La exposición de los ovocitos a los espermatozoides conduce a meiosis II y la formación
del cuerpo polar.
. La célula (s) a continuación, proceder fertilizado (s) a través de varios
ciclos de mitosis. Una célula sin-GLE se puede quitar (por ejemplo, en
el estadio de 8 células) para el estudio genético de preimplantación
(véase el capítulo 1).
El embrión en desarrollo (con o sin estudio genético) se implanta en el
útero para continuar el desarrollo.
Enlace
Ligamiento se refiere a la probabilidad de que un rasgo o marcador haplotipo
serán trans-mitted con otra a través de la meiosis.
La probabilidad de que la mezcla de regiones cromosómicas maternos y
paternos por sobrecruzamiento en la meiosis está relacionada con la
distancia física entre ellos en el cromosoma.
. Marcadores situados físicamente cerca uno del otro en un cromosoma
son más propensos a ser transferido conjuntamente entre las
generaciones que las situadas lejos aparte (recordar la definición del
haplotipo en el capítulo 1).
. Los haplotipos se distinguen por variación (s) alélica, tal como se describe en el Capítulo
1.
Fertilización in vitro
Esperma
Muestra
Fertilización
La inserción de
embrión en el
útero
Succión
dispositivo
blastocisto
recuperación de huevo
Medio cultural
Figura 2-9.Esquema básico para la fertilización in vitro (FIV) de ovocitos que
implica la cosecha-ción, la exposición de esperma, y el crecimiento del embrión
temprano seguido de la implantación uterina.
u
UN un UN' n'
s
e
g
se u
gu n
nd d
o segundo SEGUNDO' o'
d
do do DO' o'
UN un' un UN' un UN' UN un' UN un' UN UN' un UN' UN UN'

seg seg seg
segun segun un un segun segun segun segun segun un segun segun
do do' do SEGUNDO' do SEGUNDO' do do' do do' do SEGUNDO' do do' do segundo'
do do' do DO' do DO' do do' do do' do DO' do DO' do do'
R R R R R R
Figura 2-10.la transmisión de haplotipos en una hermandad de ocho. Varios de los hermanos son recombinante para ciertos
marcadores como se muestra. Datos como estos son la base para el análisis de ligamiento.
norte
Los haplotipos en la descendencia se pueden comparar con los de los

padres para identificar regiones de ADN (y el gen [s] dentro de ellos) que
se han transferido juntos (figura 2-10).
Los haplotipos de los padres e hijos pueden ser comparados con el
movimiento (segregación) de un rasgo heredado de la parentela.
Todos los marcadores en el mismo cromosoma se dice que son syntenic,
pero no todos los marcadores syntenic estarán estrechamente
vinculados, en particular los muy distantes.
Debido a que al menos un evento de cruce se produce entre cada par de
autosomas durante la meiosis, la frecuencia máxima para la transmisión
de cualquier par de marcadores syntenic juntos es 50%.
Ligamiento se refiere así tanto a la orden de los marcadores y la distancia física a
ser-Tween y en última instancia debe estar relacionada con la secuencia de ADN
responsable (s).
Ligamiento puede ser expresado matemáticamente como la relación de
probabilidad basado en la fracción de re-combinación observó como θ
θ es la relación de la probabilidad de que un patrón de marcador dado aparecería
en el parentela si la vinculación y una fracción de recombinación dado estuvieron
presentes para la likeli-capilla que el mismo patrón se vería si los marcadores no
estaban relacionados en absoluto.
La relación se expresa como log10 y se refiere como la puntuación LOD
(para registro de la Casa).
la puntuación más alta será la LOD lo más probable es que no es real
vinculación ser-entre los marcadores en vez de una asociación fortuita.
Convencionalmente, un LOD puntuación de 3 o mayor (es decir, un
cociente de probabilidad de 1000: 1) se considera una buena evidencia de
la vinculación.
Cuando un rasgo se ve en varios miembros de la familia, que se establece la
vinculación con un marcador específico (o un conjunto de marcadores) identifica la
región de ADN en el que el gen responsable debe residir y a menudo es el primer
paso para identificar el gen en sí mismo (Tabla 2-1).
El HapMap ofrece marcadores útiles para el análisis de ligamiento.
Tanto los estudios evolutivos y forenses se basan en el análisis de marcadores de ADN.
VI. Trastornos cromosómicos
La mayoría de los cambios en la estructura, la replicación y el movimiento de
los cromosomas tienen consecuencias importantes.
Tabla 2-1.LD resultados para tres cromosomas 4 marcadores y la

enfermedad de Huntington (OMIM 143100).
Fracción de recombinación
prueba y (θ)
Marcador 0.00 0.05 0.10 0.20 0.30 0.40
HD vs G-8 6.72 5.96 5.16 3.46 1.71 0.33
HD vs MNS -∞ -3.22 -1.70 -0.43 -0.01 0.07
HD vs GC -∞ -2.27 -1.20 -0.32 0.00 0.07

HD, la enfermedad de Huntington.
Los datos de Gusella JF, Wexler NS, Conneally PM, et al. Un marcador de polimorfismo de
ADN genéticamente relacionado con la enfermedad de Huntington. Naturaleza 1983; 306:
234-238.
norte
Más del 50% de las pérdidas tempranas del embarazo se deben a anomalías
cromosómicas.
mayoría de los embarazos afectados se pierden espontáneamente en el
primer trimestre.
Los cambios en el número de cromosomas son importantes.
Salida desde el número diploide de 46 cromosomas en las células
somáticas (an-euploidy) siempre es consecuente.
trisomías cuenta para~50% de todas las pérdidas de embarazo relacionado con
cromosoma, pero los fetos más afectados se pierden espontáneamente a medida
que avanza el embarazo; por lo tanto pocos individuos con trisomía somáticas son
vistos como nacidos vivos (Figura 2-11).
SÍNDROME DE DOWN
Aunque el síndrome de Down es la trisomía humana encontrado con mayor frecuencia, nacidos vivos afectados
indi-UALs son sólo una fracción de los concebidos (Figura 2-11). laincidencia media es~1 de cada 660
nacimientos vivos.
Las personas afectadas están ahora llegando a edades más avanzadas, y la atención a su cuidado en
la edad adulta es importante.
Los rasgos característicos del síndrome de Down se muestran en la Tabla 2-2 y la Figura 2-
12.
Triplicación de todo o parte del cromosoma 21 es el hallazgo común.
-La mayoría de las personas con síndrome de Down tienen trisomía 21 completa.
-Triplication Del segmento 21q22→telómero puede explicar la mayor parte, pero no todos,
de los resultados observados en estos individuos.
translocaciones también se ven.
-El Más común es 14 a 21, en el que se unen los cromosomas enteros.
-Un individuo con una translocación tiene un número normal de cromosomas (46), sino
también un cromosoma con la estructura anormal que se puede pasar de una tribu, que
conduce a la pérdida del feto, portadores "equilibradas", y los individuos afectados (véase
más adelante).
En raras ocasiones, los individuos son cromosómicamente mosaico,es decir, no todos de
sus células son trisómico. Clínicos FEA-turas varían en severidad, dependiendo del tipo (s)
y número (s) de las células implicadas.
100
ciento)(por
Viableconcei
ved
50
trisomía
tipo
21
CLÍNICO
CORRELACIÓN
Figura 2-11.La mayoría de las concepciones trisomía se pierden al principio

del embarazo. No hay supervivencia de la trisomía 16 concepciones, a pesar
de que son prominentes temprano.
norte
Capítulo 2: Los cromosomas y los trastornos cromosómicos35
Tabla 2-2.Los rasgos del síndrome de Down.
La baja estatura
perfil facial
plano
Hipotonía, articulaciones laxas, transversal (simia) pliegue palmar

defectos cardíacos congénitos, por lo general debido a la tabicación
incompleta (~ 40% de los afectados en los individuos)
Moderado a severo retraso mental

La pérdida de habilidades cognitivas, con cambios en el cerebro similares a
los de la enfermedad de Alzheimer, ya que los pacientes de edad
Materno mosaicismo gonadalpuede explicar algunas recurrencias. Debido a que las células trisómicas
se limitan a la gónada, pueden ser pasados a la progenie aunque el padre es clínicamente no afectados.
Aunque la incidencia de la trisomía 21 el síndrome de Down aumenta con la edad materna
(históricamente, la indicación más frecuente para los estudios prenatales, recuerde la figura
1-16), la trisomía 21 concepciones pueden ocurrir a cualquier edad de la madre, por lo que
la detección no invasiva con marcadores séricos y valioso en la ecografía todas las preg-
embara-.
Aunque padres mayores también se han implicado como la fuente del cromosoma "extra",> 80%
de la trisomía 21 concepciones resultan de la no disyunción en profase I de la meiosis en el
ovocito.
Figura 2-12.rasgos faciales característicos en el síndrome de
Down.
norte
Los cambios en los cromosomas sexuales tener efectos predecibles.

El cromosoma X tiene la biología única.
Las mujeres tienen dos cromosomas X y, por tanto, dos copias de todos los genes
ligados al cromosoma X.
Los dos cromosomas X en las células somáticas de todas las mujeres parecen estar
físicamente difieren-ent; uno se dice que está inactivado y es en gran parte
transcripcionalmente silencioso.
La inactivaciónde un cromosoma X se produce al azar en todas las células
somáticas femeninas poco después de la fertilización.
El estado inactivo se asocia con la transcripción del gen Xist en el
cromosoma X (Figura 2-13).
El producto del gen Xist es un ARN que se propaga la señal de
inactivación en todo el cromosoma.
La metilación
XIST
XIST
Figura 2-13.inactivación del cromosoma X es un proceso complejo. RNA

transcrito a partir del gen Xist en el cromosoma X interactúa con múltiples
sitios en la CHRO-mosome, como se muestra, que conduce a la adición de
grupos metilo (círculos oscuros). Este proceso es inicialmente al azar, pero,
una vez establecido, se mantiene a través de los siguientes ciclos de
mitosis.
norte
La inactivación se asocia con la metilación de los nucleótidos de citosina

en el ADN X-cromosómico.
Debido a que la inactivación X-es al azar en el desarrollo temprano, el patrón en
las células somáticas maduras también es aleatorio y las mujeres son mosaicos
para la expresión de la mayoría de los genes ligados a X. Esto fue propuesto por
primera vez por Mary Lyon (el "Lyon hypothe-sis"), y el cromosoma X inactivo
se dice a veces para ser Lyonized.
CLÍNICO
SÍNDROME DE TURNER CORRELACIÓN
hembras XO (Síndrome de Turner) tienen 45 cromosomas.

Un hábito femenino, estatura relativamente corto, y la amenorrea primaria son
características comunes (Figura 2-14).
Muchas de estas personas son de mosaico para XO y células XX.
Aunque uno podría sospechar que la información de un solo cromosoma X debe ser ade-cuada
para el desarrollo femenino (después de todo, X-inactivación elimina en gran medida la
transcripción de una X en cada célula somática), alguna contribución de dos cromosomas X debe
ser necesario.
respuesta normal a los estrógenos exógenos puede ayudar al desarrollo de los
adolescentes, y más afectados indi-per- tener un buen ajuste en la vida.
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
Figura 2-14.rasgos físicos
característicos de Turner-
syn drome (XO).
n
o
rt
e
SÍNDROME DE KLINEFELTER CLÍNICO

CORRELACIÓN
Los varones XXY (Síndrome de Klinefelter) tienen 47 cromosomas y son relativamente
frecuente (1 en 600 a 1000) (Figura 2-15).
A pesar de estos machos tienen un destacado crecimiento puberal con un aumento de la
estatura adulta, son hipogonadismo e infértil.
El tratamiento con andrógenos exógenos puede ayudar el desarrollo somático y psicológico.
Estos pacientes tienen una mayor frecuencia de cáncer de mama en la edad adulta (de otro modo raro
en los hombres).
Los cambios en la estructura de los cromosomas tener tanto fenotípica y
meióticas conse-cuencias.
Los errores en la replicación o la separación de cromosomas intactos, así
como en su estructura (s) complejo puede conducir a cambios visibles y
submicroscópicas.
estructura alterada (s) puede tener graves consecuencias para la división
celular y la expresión génica.
180 180
170 170
160 160
150 150
140 140
130 130
120 120
110 110
100 100
90 90
80 80
70 70
60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
Figura 2-15.Los rasgos característicos físicos en el síndrome de Klinefelter
(XXY).
norte
Tales cambios son frecuentes en (y, a veces el diagnóstico de ciertas

malignan)-cie (véase el capítulo 9).
supresiones se deben a la pérdida de ADN.
La extensión varía de un solo nucleótido a través de un segmento a la
pérdida de un cromosoma entero.
análisis de cariotipo, FISH, y la secuencia puede cada definir la región
en muchos casos.
Una célula que contiene una deleción será haploide para la codificación
de información de la región en cuestión.
Una deleción microscópicamente visible implica generalmente una
región de ADN grande, a menudo abarca múltiples genes.
El llamado "defecto de genes contiguos" puede ser complejo debido
a los muchos genes afectados.
Las supresiones de secuencias del cromosoma X en los machos
causan pérdida de toda infor mación-de la región y han sido
particularmente útiles para la localización de los genes ligados al
cromosoma X.
CLÍNICO
Distrofia muscular de Duchenne (OMIM 310200) CORRELACIÓN
este rasgo ligado al cromosoma X es la forma más común de distrofia muscular de inicio
temprano en los varones.
Los cariotipos de los individuos afectados raras reveló deleciones superpuestas en la región
Xp21, que luego fue demostrado que contienen el gen de la distrofina (figura 2-16).
120 100 80 60 40 20 0 kb
CE
PTER N
Figura 2-16.deleciones superpuestas en el brazo corto del cromosoma X
(Xp21) ayudaron a localizar el gen (distrofina) para la distrofia muscular
de Duchenne, que es bastante grande. Estas supresiones eran visibles
por microscopía e implicó una región común por su superposición.
norte
Inserción /
inversiones duplicaciones deleción
UN UN UN UN UN UN UN UN
se M
seg gu AR
segund segun und segund segu nd ID
o do segundo o segundo o ndo MARIDO o O
do do D do do do do yo do yo
y
mi D do D D D D J D J
GR
AM m
D mi mi mi mi mi mi O i
K
F F F F F F F F
GRA
mi F MO K
paracéntric
as pericentric
F mi
Tándem invertido
Figura 2-17.cambios cromosómicos que implican inversiones, duplicaciones, deleciones e

inserciones.
inversiones, Duplicaciones, inserciones y todos reflejan los cambios en la

organización de los cromosomas (Figura 2-17).
Los cambios pueden alterar el control de genes o interrumpir una secuencia (s)
de codificación.
las variaciones del número de copias (CNV; véase el capítulo 1), de
un solo gen puede ser dif-cil de detectar.
Las inserciones pueden mover material entre los cromosomas.
Algunos inserciones raras son causados por elementos genéticos móviles.
Estos cambios pueden alterar el apareamiento meiótico.
translocaciones se deben a movimientos simples o complejas de
fragmentos de cromosomas o com-pleta.
isocromosomas unirse a los brazos cortos o largos de un cromosoma en
el cen-tromere (Figura 2-18A).
Duplicación de una región tan grande por lo general interfiere con el
desarrollo.
Estos cambios son fácilmente reconocidos por las bandas imagen de espejo
o
patrones de pescado.
Las translocaciones recíprocaspor lo general el intercambio de regiones
enteras (Figura 2-18B).
translocaciones de Robertson unirse a los brazos largos de los
cromosomas acrocéntricos en el centrómero, pero por lo general no hay
información de codificación se pierde porque los brazos cortos de los
cromosomas acrocéntricos contienen sólo repiten los genes del RNA
ribosomal (Figura 2-18C).
cromosomas de translocación por lo general son fácilmente identificables.
Clínicamente los individuos no afectados se pueden encontrar en una
situación de equilibrio (pero llevan la translocación).
Las complicaciones se desarrollan con apareamiento meiótico.
Síndrome de Down por translocación CLÍNICO

CORRELACIÓN
Esta situación relativamente poco frecuente por lo general refleja una translocación
robertsoniana Entre chromo-somes 14 y 21.
Los individuos afectados por lo general no se pueden distinguir clínicamente de aquellos con
trisomía, pero su pedi-grado pueden ser complejos, como se muestra en la figura 2-19.
norte
seg
und
UN o do
mi UN UN D
seg
U segu und
N UN UN ndo yo o yo do
D do J do J
se se
gu gu
nd segu nd
o ndo segundo
o do K F
y D D UN mi
do do se GRAMO UN
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o do mi L mi un
MARIDO do F mi
20
D D F K
GRA
GRA
UN D der (20) do MO
MO L F
mi mi MAR D
mi IDO der (5) GRAMO
Isop Isoq 5
14 21 t (14; 21)
D mi F
D
K
segundo F segundo F
mi L
do mi do mi
D
D
F METRO
Figura 2-18.estructuras cromosómicas variantes. A. Isocromosoma. B.

translocación recíproca. translocación C. Robertsoniana. D. Anillos. E.
marcadores. F. dicéntricos cromo-algunos.
causa translocaciones ~4% de pérdida fetal espontánea primer trimestre.

Uno o ambos padres lleva (y) en una translocación ~6% de las parejas
con recur-alquiler aborto espontáneo; los cromosomas 13, 14, 15, 21, 22
son más fre-cuencia involucrados.
Muchos hombres que llevan una translocación son estériles, con sólo
una oportunidad de 2-5% de transmitir el cambio.
Una mujer con una translocación tiene una probabilidad del 10-20% de transmitirla.
Examinando el cariotipo de las células de un feto abortado
espontáneamente puede ayudar asesoramiento infertilidad.
Otros cambios estructurales son menos frecuentes.
cromosomas en anillo el resultado de la unión de dos extremos de un
cromosoma roto (Figura 2-18D).
se perderán los anillos que carecen de un centrómero.
Anillos que contienen un centrómero generalmente son inestables en
la mitosis, a menudo romper y separar de forma desigual conduce al
mosaico progenie de células.
PESCADO puede ser útil para identificar las secuencias de ADN en los anillos.
cromosomas marcadores son generalmente cortos, con un centrómero
y la secuencia mínima adyacente (s) (Figura 2-18E).
Pueden ser difíciles de identificar debido a datos de secuencias limitados.
norte
La trisomía
monosomía 14 21
(letal)
La trisomía
14 monosomía 21
(letal) (letal)
t (14q21q) 14 21
clínicamente
normal de 45
translocación
portador normal 46
Figura 2-19.14-21 cromosoma de translocación puede conducir al síndrome de

Down, pero también tiene importantes consecuencias para otros eventos de
fertilización, como se muestra. Ilus-trada es una translocación típica Robertsoniana
(ver texto). Tenga en cuenta que una persona con síndrome de Down debido a esta
translocación se tienen 46 cromosomas, pero será trisomic (es decir, tendrá tres
copias) para las secuencias en el cromosoma 21.
Cuando se encuentran en los estudios prenatales, la interpretación

puede ser difícil.
raros ejemplos contienen (por lo general en exceso) gen funcional
(s), que lleven a una velopmental problemas.
cromosomas dicéntricos contener dos centrómeros y fragmentos
adyacentes del mismo o diferente cromosoma (s) (Figura 2-18F)
Si ambos centrómeros son funcionales, la estructura se romperá en
la mitosis y por lo general se pierde.
Si uno centrómero está inactivo, el cromosoma dicéntrico puede ser
estable a través de la mitosis.
norte
PROBLEMAS CLÍNICOS
Una muestra de CVS se envía para su estudio de rutina a un laboratorio de
diagnóstico prenatal. Rutina Analy-sis utilizando una sonda de FISH para el
cromosoma 16 revela tres señales prominentes.
¿Qué conclusión se puede sacar de este hallazgo?
La rigurosidad de la hibridación tiene que ser aumentado.
Esta trisomía es probable que abortar espontáneamente.
Un cromosoma dicéntrico está presente.
Se necesita pintura cromosoma.
El hallazgo de tres señales indica la viabilidad fetal.
Un hombre de 31 años de edad, tiene un bulto en la mama unilateral. Una biopsia se
realiza, y el informe de patología, sorprendentemente, muestra un carcinoma en etapa
temprana. antecedentes familiares del hombre revela que no hay antecedentes de
cáncer de mama.
¿Cómo sería el médico tiene más probabilidades de aconsejar?
estudios hormonales
cariotipo
La mastectomía profiláctica
BRCA1 y los estudios de genes BRCA2 para la hermana menor de la paciente
prueba de inteligencia
En el curso de un examen de rutina, una mujer de 29 años de edad, le dice al médico
que ella y su marido han tenido éxito en concebir un bebé. Su salud ha sido excel-
prestó, y pronto va a ser un socio en su bufete de abogados. Ella tenía un hermano
mayor que murió "de algún tipo de enfermedad del corazón" a los 6 meses de edad,
pero no hay otros hermanos. Sus padres están sanos appar-temente; su madre tiene
56 años, y su padre es 62. Se pregunta qué podría estar causando sus problemas de
concepción.
El médico lo más probable es que aconsejarle
La posibilidad de que la mujer haya sin descubrir cardiopatía congénita es ~10%.
El marido de la mujer debe tener un número de espermatozoides y la motilidad del ensayo
realizado.
Se necesita una historia ginecológica completa.
La pareja debe someterse a fecundación in vitro.
La pareja debe continuar sus intentos de concebir.
La mujer vuelve un año más tarde, se siente bien, pero más preocupados acerca de la
infertilidad. Desde su última visita, que tuvo dos periodos menstruales atrasada 4
meses de diferencia, pero su ciclo vuelve a la normalidad.
La pareja debe someterse a fecundación in vitro.
La pareja debe considerar la inseminación artificial.
La mujer debe tener estudios cromosómicos realizados.
norte
La mujer debe tener en cuenta 3 meses de ciclo con las hormonas.

La causa más probable es el fracaso de la implantación.
La mujer no está dispuesto a someterse a estudios cromosómicos realizados. Ella vuelve 4
meses más tarde, acompañada por su madre, que recuerda una historia personal de
irregularidades menstruales y abortos involuntarios, además de la muerte de su hijo recién
nacido (hermano del paciente). La madre añade que nació y murió mientras trabajaba para el
Cuerpo de Paz en África.
El médico lo más probable a la conclusión de que
Una condición infecciosa, adquirida durante el servicio del Cuerpo de Paz
de la madre, ha causado problemas de salud en su descendencia.
niveles de la hormona del paciente deben ser medidos a lo largo de su ciclo.
son poco probable que sea útil estudios cromosómicos, pero el análisis de
ligamiento pueden proporcionar datos útiles.
el número de cromosomas del paciente debe ser determinada.
La historia clínica del paciente no refleja un problema familiar.
Dos meses más tarde, el paciente vuelve. Un laboratorio comunitario informa que ella es 46
XX.
¿Cuál de las siguientes acciones es el médico más propensos a recetar?
Un ensayo de la bicicleta de la hormona
cariotipo
FIV
El ultrasonido después de la confirmación del embarazo
Adopción
Una revisión de 482 muestras de CVS analizados por un laboratorio prenatal durante
un período de 5 años muestra dos casos de trisomía 16, cuatro casos de XO, un caso
de trisomía 21, y tres anillos de cromo-somas de origen desconocido.
¿Qué se puede concluir de estos resultados?
Un estudio cuidadoso de la calidad del agua potable en la comunidad se
justifica.
Los datos no son inusuales para controlar los embarazos a las 10-12 semanas.
Los datos deben ser comparados con los de otro condado para resolver con-
preocupaciones acerca de su calidad.
Los datos no pueden ser analizados adecuadamente sin información sobre la
edad de las madres.
La determinación de las secuencias de ADN en los anillos puede aclarar las
implicaciones de los datos.
RESPUESTAS
La respuesta es B. La trisomía 16 embarazos generalmente abortan tempranamente. El
aumento de la severidad de la hibridación (opción A) probablemente hará que todas las
señales a desaparecer juntos. Un cromosoma dicéntrico sería poco probable que tenga dos
sitios de hibridación para la sonda y, si lo hiciera, se mostrarían muy próximos entre sí
(posiblemente ni siquiera distin-
norte
guishable (opción C). pintado cromosómico (opción D) añadirá poco necesario

informa-ción, porque los peces ya ha identificado los cromosomas. Encontrar a
tres señales im-capas de un alto riesgo de pérdida fetal (opción E, recuerde la
figura 2-11).
La respuesta es B. La rareza de cáncer de mama en los hombres hace que la posibilidad de
que el síndrome de Klinefelter (XXY) probable. Los estudios hormonales (opción A) no
se añadirán al diagnóstico (al-aunque pueden llegar a ser útil más adelante en su cuidado).
otro pecho del paciente debe ser evaluado cuidadosamente, aunque la mamografía puede
no ser útil en esta etapa y es prematuro sugerir la mastectomía profiláctica (opción C). A
menos que lo sugerido por el pedigrí, no se indican los estudios de la hermana de la
paciente (opción D). Un test de inteligencia (elección
No está indicado a menos que surjan preocupaciones acerca de su estado mental.
La respuesta es la C. El médico necesita saber más acerca de los ciclos del paciente
y su regularidad. ¿Ha estado alguna vez embarazada? ¿Cuáles son sus
medicamentos? es bastante alto un riesgo del 10% de las cardiopatías congénitas
(opción A), dado que los datos disponibles (véase también cap-ter 10). El médico
sería justificable curiosidad por el hermano mayor de la mujer, pero ella puede ser
capaz de proporcionar algunos detalles. Las opciones B y D son prematuros hasta
que se conozca. Opción E no es útil.
La respuesta es la C. El paciente puede estar teniendo pérdida fetal espontánea
temprana y, recordando la historia de su hermano, el médico lo más probable es
sospechoso de un cambio en el cromosoma. FIV (opción A) es prematuro y sería
más valiosa cuando se conoce su chromo-cierto estatus. La inseminación artificial
(opción B) no sería de ayuda si ella tiene una anomalía cromosómica. Sus ciclos
han vuelto a la normalidad, por lo que el ciclismo exógena (opción D) no está
indicado. Ella puede haber tenido éxito en la implantación que fue observando su
evolución por la pérdida fetal (opción E).
La respuesta es D. Los estudios cromosómicos son el siguiente paso apropiado de dar
seguimiento sospecha del médico en cuestión 4. Un problema infeccioso anterior no
parecer af-fect desarrollo del propio paciente (opción A). Debido a que la mayor parte de
sus ciclos han sido normales, la medición de los niveles de hormonas no es probable que
sea un problema (opción B). No hay marcadores clínicos o de laboratorio a utilizar para el
análisis de ligamiento (opción C). La preocupación por su hermano mayor justifica
teniendo en cuenta los problemas familiares (opción E).
La respuesta es B. El laboratorio ha informado sólo el número de cromosomas. Basado
en el hecho de que el paciente está sano e inteligente, que es poco probable que tenga
una deleción cromosómica. El médico muy probablemente sospecharía una
translocación, lo que explicaría la aparición de lo que podría haber sido el síndrome
de Down en el hermano mayor de la paciente. Un cariotipo confirmó esta sospecha.
ciclismo hormonal (opción A) permanece INAP-apro-. FIV no aborda directamente el
problema que se sospecha, que es la viabilidad fetal, no propio proceso de fertilización
(opción C). El ultrasonido es ahora la atención estándar y por lo tanto no se indica
específi-camente para ella (opción D). La adopción es siempre una opción, pero
todavía no ad-vestir su situación personal (opción E).
La respuesta es B. Encontrar tres trisomías en estas primeras muestras no es inesperado.
Lo más probable es que condujeron a la pérdida fetal espontánea. Las influencias
ambientales (opción A) son un-probables causas de estos eventos, que aparecen a
frecuencias similares a los reportados otra cosa, en su caso, y la comparación con otros
condados no es probable que se revelador (opción C). Había sólo un ejemplo de la trisomía
21 y la trisomía dos de 16; ambos se encuentran en un rango de ex esperadas para la
población en general haciendo que la edad (s) de las madres (opción D) inútiles. Los anillos
son difíciles de evaluar (opción E; véase el texto), pero se deben hacer esfuerzos averiguar
los resultados de estos embarazos. Los estudios prenatales en fechas tempranas muestran
las frecuencias más altas de cambios; la mayoría de estas concepciones se pierden más
tarde.
CAPÍTULO 3
n
o
rt
e
AUTOSÓMICA
DOMINANTE
HERENCIA
Principios generales
(AD) condiciones autosómicas dominantes son detectables en el heterocigoto
(un indi-vidual con un solo alelo mutante de un par autosómico).
Hay 50% de probabilidad de transmitir el alelo mutante a cada célula germinal
y, por lo tanto, un 50% de probabilidad para un individuo afectado de
transmitir la mutación en cada con-cepción.
El alelo mutante es generalmente detectable en todas las personas que lo llevan.
AD condiciones a menudo muestran un patrón pedigrí vertical (Figura 3-1).
Sexos participan por igual aunque las manifestaciones pueden ser diferentes entre
ellos.
Los individuos pueden presentarse con características de una condición de AD,
pero sin antecedentes familiares; que pueden tener nuevas mutaciones que se
pueden transmitir en un patrón AD.
Nuevas mutaciones de algunas condiciones AD aparecen con mayor
frecuencia en niños de padres mayores.
Varios términos importantes se utilizan en la descripción de las condiciones de
AD.
fenotipo es el conjunto de características clínicas (o de laboratorio)
observados.
Genotipoes la mutación subyacente.
condiciones AD muestran a menudo Pleiotropia - múltiple, abiertamente sin
conectar, biológica y cambios clínicos.
. Los hallazgos clínicos pueden implicar múltiples órganos y sistemas.
. La comprensión de la naturaleza molecular de la mutación y sus
consecuencias biológicas conse-frecuencia aclara la relación (s) entre los
dispares mani-festaciones.
penetrancia se refiere a la capacidad de detección del efecto del gen, un todo-o-
nada noción.
expresividad variable de un rasgo penetrante con severidad a menudo
imprevisibles o prominencia de las características clínicas es común ya veces
confuso.
Debido a múltiples características a menudo caracterizan a una condición
en todo el kin-Dred, que se conocen colectivamente como un síndrome (de
la palabra griega significa-ción "correr juntos").
Muchas mutaciones AD conducen a anormalidades estructurales (con menor
frecuencia, enzimática) debido a un alelo se mantiene intacta y al menos algo
del producto del gen normal puede ser sintetizado.
46
condiciones de uso.
norte
Capítulo 3: herencia autosómica dominante 47
d
e
M
a
c
h
a
d
o
-
J
o
s
e
Figura 3-1.Genealogías de herencia autosómica dominante. Los machos y p
las hembras se ven afectados por igual, y múltiples generaciones están h
involucrados. Tenga en cuenta que ASCER-entretenimiento, incluso parcial (
(no todos los hermanos identificados o que faltan algunos datos O
generacionales) todavía puede es-tablecer el patrón de transmisión básica. M
I
M
1
AD herencia de algunos síndromes tumorales (véase el capítulo 9) ha ayudado 0
a identificar los genes responsables de re-y mecanismos. 9
1
NEUROFIBROMATOSIS 5
0
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1), también llamadoneurofibromatosis de von
Recklinghausen (VRNF) o enfermedad (OMIM 162200), es la forma más común de la
)
neurofibromatosis. ,
a
Manchas café con leche (Figura 3-2A) -Fácil distinguida, máculas pigmentadas ligeramente
como resultado de la proliferación de melanocitos-se puede producir en cualquier superficie
s
de la piel, y la presencia de6 es característico de VRNF (Figura 3-2C). pecas axilares í
también se observa. c
Los tumores (Llamados neurofibromas o schwannomas, lo que refleja su origen frecuente
o
en las células de Schwann) de-sarrollar durante toda la vida (Figura 3-2B). m
-son Generalmente benigna, causando síntomas simplemente debido a su tamaño o o
ubicación, pero puede llegar a ser Malig-nante. e
-Ellos También aparecen como nódulos de Lisch, visibles en los nervios ciliares. l
VRNF puede resultar de muchas mutaciones diferentes de la granneurofibromina gen en el s
cromosoma 17q. í
-No existe relación consistente entre la mutación y el fenotipo, aunque se han detectado n
características más severas en individuos con grandes deleciones. d
-Los misma mutación está presente en los miembros afectados de la misma parentela, pero r
por lo general sus fenotipos difieren (debido a Pleiotropía y expresividad variable). o
Neurofibromin, una proteína GTPasa de la activación, ayuda a inactivar el oncogen ras. Por m
lo tanto, sus mutaciones se asocian con efectos proliferativos de ras hiperactiva. e
d
trastornos de repetición de tripletea menudo muestran la herencia AD. e
amplificación de repeticiones de tripletes subyace en casi 30 Trastornos l
neurológicos, condiciones AD INCLUYE-ción tales como la distrofia c
miotónica, la enfermedad de Huntington (OMIM 143100), y la enfermedad r
omosoma X frágil (OMIM 309500; véase el capítulo 5).
Repeticiones puede ocurrir en regiones traducidas, 5' o 3 'las regiones no
traducidas, y dentro de intrones; su localización es específico de cada
trastorno clínicamente identificado y las consecuencias moleculares de su
expansión (s) puede variar.
CLÍNICO
CORRELACIÓN
norte
UN do
225
220
d
d
e
u
o
v
s
i
i
25
m
N
ú
o
r
20
15
segundo
10
0 5 10 15 20 25
Número de manchas café con leche
Figura 3-2.Las características clínicas de la neurofibromatosis. A. Café con leche punto. B. Múltiples
pequeña neurofibro-mas en la piel. C. datos que muestran que las manchas café con leche individuales
(línea discontinua) son relativamente frecuentes en la población, mientras que los números más altos
(línea continua) hacen el diagnóstico de VRNF cada vez más probable.
(Adaptado de Crowe et al. Springfield, IL, Charles C. Thomas, 1956.)
norte
Capítulo 3: herencia autosómica dominante 49
La distrofia miotónica (DM1, OMIM 160900) CLÍNICO

CORRELACIÓN
La distrofia miotónica es la forma más común de distrofia muscular adulta.
Los rasgos característicos son progresivos, debilidad muscular distal y miotonía; cataratas, cambios
electrovagón trocardiográficos, y calvicie frontal se desarrollan más tarde. La progresión de los
resultados puede ser lenta.
cambios fenotípicos generalmente ocurren antes, y, a menudo, con más severidad en las
generaciones posteriores (un fenoma la no históricamente denominan "anticipación", lo que
ahora se puede explicar por el mecha-nismo molecular subyacente, y el término en sí es por
lo general ya no es apropiado).
Los 3'Final no traducida del gen responsable (distrofia miotónica proteína quinasa en 19q)
contiene una repetición de trinucleótidos CTG; los codones para la propia proteína son normales
(Figura 3-3A).
UN
La proteína quinasa de unión a ATP transmembrana
5' 3
'
La codificación de proteínas región
(CTG) 5-35
segundo
100
80
La edad de inicio
60
40
(años)
20
0 1,0 10,0
Tamaño de repetición (kb)

Figura 3-3.La repetición de trinucleótidos en el extremo 3 'no traducida del
gen de la distrofia miotónica (A) es propenso a la expansión con cada vez
más severas con-secuencias clínicos. La edad de aparición de problemas
(y la detección clínica) disminuye a medida que se eleva el número de
repetición (B).
norte
-Healthy individuos tienen de 5-30 repeticiones en tándem CTG; 50-80 repeticiones se ven
en levemente afectados individ-UALs, y> 2000 repeticiones están asociados con una grave,
a menudo congénita, fenotipo (esta es la base molecu-lar de anticipación; Figura 3-3b).
-número de repetición no se transmiten por los varones; fenotipos congénitas graves se
encuentran solamente en los hijos de madres afectadas.
-long Repeticiones de tripletes CTG aparecen inestable y propenso a una amplificación
adicional.
-La Repetición CTG se transcribe en ARN (donde se convierte en CUG); la función (s) de
unión CUG-pro-proteínas puede distorsionarse al ser secuestrado por las repeticiones.
herencia AD es útil para el mapeo de genes mediante análisis de ligamiento (véase

el capítulo 2).
Los riesgos de recurrencia
El patrón de transmisión 50% es consistente, y una persona con una nueva
muta-ción tiene el mismo riesgo de transmisión de 50%.
La gravedad fenotípica de los trastornos de la repetición de triplete a menudo está
relacionado con la longitud de la repetición, y el análisis molecular pueden ayudar
al diagnóstico y asesoramiento.
Tanto Pleiotropia y expresividad variable complican las predicciones para el
Sta-tus clínica de descendientes y hermanos.
Los homocigotos para una mutación AD no puede ser encontrado a causa de
letalidad; alternativamente, pueden mostrar un fenotipo exagerada.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Los padres han traído su segundo hijo, un niño de 1 año de edad, para su evaluación. Él
tiene baja estatura, y se les ha dicho que tiene acondroplasia (OMIM 100800). Nadie en
su familia es corto. El chico es agradable y activa, y la prueba confirma el diagnóstico.
El médico lo más probable es aconsejar a los padres que
Su riesgo de recurrencia es del 50% y el diagnóstico prenatal puede ser posible.
La razón por la que la condición no se ha visto antes en su familia es que la
mayoría de los niños infectados AF-mueren en la infancia.
El riesgo de recurrencia para el niño es del 25%, dependiendo de su compañero.
El riesgo de recurrencia para el niño es del 50%, independientemente de su
pareja.
los hermanos del niño tiene un riesgo del 25% de tener un hijo con
acondroplasia.
Una mujer de 40 años de edad, pide consejo a su médico. Su hermano de 42 años de
edad, ha empezado a mostrar síntomas de la enfermedad de Huntington (EH; OMIM
143100), y la enfermedad tiene af-infectados otros miembros de su familia,
incluyendo su madre. La mujer se siente bien pero re-cientemente quedó embarazada
por primera vez. Ella espera continuar con el embarazo, pero está preocupado por
tener un hijo afectado.
El médico lo más probable es que le aconsejará
riesgo de HD del niño es del 50%.
riesgo de HD del niño es~0.
Su riesgo de HD es baja porque ella tiene 40 años y no afectado.
norte
Capítulo 3: herencia autosómica dominante51
Los estudios de ADN pueden aclarar su situación.

El feto debe someterse a estudios de ADN.
Un hombre de 28 años de edad, se ha dicho que tiene un soplo en el corazón. Es muy
activo, 5'11", Y tiene miopía leve que se tolera bien. Su padre murió de un aneurisma
aórtico y disección y se dice que tiene el síndrome de Marfan (OMIM 154700). Era
6'9" de altura con lentes dislocadas y mala visión.
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es más probable que sea cierto?
Dada la gravedad de los cambios en el padre, soplo del hombre es probable
func-cional.
Un ecocardiograma puede proporcionar información útil.
se justifica un examen realizado por un optometrista.
La ausencia de luxaciones indica que la probabilidad de Marfan-syn drome
es baja.
nivel de colesterol en el suero del hombre necesita ser seguido de cerca.
El hombre se aconseja tener un ecocardiograma, pero no el seguimiento de los
consejos del médico. En su siguiente visita, se informa que todavía se siente bien. Un
examen más detallado muestra que tiene escoliosis leve, de los cuales no tenía
conocimiento.
El siguiente paso es más apropiado para recomendar
Un corsé para la espalda
Terapia física
ejercicios para la espalda
un ecocardiograma
Una prueba de esfuerzo
RESPUESTAS
1. La respuesta es D. La acondroplasia con frecuencia se presenta como una nueva mutación,
pero luego tiene transmisión de AD. El niño debe ser inteligente, y él y sus padres podrían
beneficiarse de la remisión al grupo Little People of America. Una opción es poco probable
debido a que los padres no se ven afectadas y esto es un rasgo AD. letalidad neonatal
(Opción B) no está com-mon en la acondroplasia. Como un individuo con una condición
de AD, el riesgo de recurrencia es del 50%, no del 25% (opción C). Un hermano no
afectado tiene una probabilidad muy raro de tener un hijo af-infectadas (la misma que la
tasa de una nueva mutación); por tanto, la elección E es incorrecta.
La respuesta es D. La mujer es claramente en riesgo de la enfermedad de Huntington, y su
propia sta-condición deben aclararse antes de la orientación. El riesgo para el feto podría
ser 0 o 50% (opciones A y B), dependiendo del estado de la madre; Sin embargo, en el
asesoramiento genético, es esencial para establecer el diagnóstico de la persona que lo
presenta (a menudo llamado el con-sultand) en primer lugar. Aunque la mayoría de las
personas con HD hubieran mostrado problemas de 40 años de edad, que se mantiene en el
50% de riesgo genético (recuerdo "penetrancia"); por lo tanto opción C es incorrecta.
norte
Presentación de datos edad de inicio se derivan de las poblaciones con muchos excep-
ciones individuales. Opción E es inadecuado; es demasiado pronto para colocar un
feto en riesgo de estudios genéticos cuando el estado de alta definición de la madre es
desconocida. Debido a su edad, sin embargo, la detección del feto de defectos del tubo
neural y el síndrome de Down es importante.
La respuesta es B. Un ecocardiograma es una buena manera de clarificar el estado
cardíaco del hombre. El término funcional en la opción A es vago en el mejor y,
en el contexto de un riesgo genético de 50%, es prematuro. Un oftalmólogo, un
optometrista no (opción C), debe realizar la evaluación. Ya se sabe que el paciente
tiene miopía, y los detalles de la córnea puede ser perdido de otra forma. La laxitud
articular, aunque importante para muchas personas con síndrome de Mar-
ventilador (opción D), es variable y difícil de cuantificar. Aunque el colesterol
(opción E) es importante, es un factor de riesgo relativamente bajo de un hombre
joven y ciertamente no tiene que seguir "de cerca".
La respuesta es D. Encontrar la escoliosis puede explicar por qué el hombre no es
alto como su padre y, combinado con un "soplo en el corazón" y la miopía leve,
aumenta la sospecha de síndrome de Marfan. El siguiente paso es más simple para
determinar el estado de sus válvulas del corazón y la aorta ascendente con un
ecocardiograma. Este es un ejemplo de la importancia de reconocer tanto
Pleiotropia y expresividad variable como características de condi-ciones de AD.
La escoliosis es leve y probablemente estable, por lo arriostramiento (opción A),
terapia física (Opción B), y el ejercicio (opción C) no están indicados. Una prueba
de esfuerzo (opción E) no es probable que sea muy informativo en un hombre
joven; datos mucho más relevante provendrán de un ecocardiograma.
CAPÍTULO 4
n
o
rt
e
AUTOSÓMICA
RECESIVO
HERENCIA
patrones autosómica recesiva (AR) se producen cuando la persona afectada
tiene una muta-ción de la copia del gen aportado por cada uno de los padres.
heterocigóticos los padres son generalmente no afectado y, a menudo se les
llama portadores.
Las personas afectadas que tienen la misma mutación en cada copia del gen afectado
se conoce como homocigotos; los que tienen una mutación diferente en cada copia del
gen son heterocigotos compuestos (a menos que se indique lo contrario, la ex-ción
Designa a menudo se utiliza para ambos, pero la distinción puede ser importante, como
se explica más adelante).
Cada uno de los padres heterocigotostiene una probabilidad del 50% de
aportar un alelo mutante, por lo que su probabilidad de tener un hijo
homocigótico es del 25% (1/2 × 1/2 = 1/4) con cada concepción.
condiciones AR pueden mostrar un patrón pedigrí horizontal (Figura 4-1).
Debido a que las compañías a menudo no son conscientes de su estado, la
búsqueda de un homocigoto menudo no tiene precedentes en una parentela.
Dos tercios de los hermanos no afectados clínicamente de un individuo
afectado es probable que sean heterocigotos.
El ejemplo técnico
Considere un sibship de 4 donde las probabilidades genotipo son los siguientes: normal de
homocigoto, 1/4; het-erozygous de la madre, 1/4; heterocigota del padre, 1/4; y homocigotos
afectados, 1/4.
Las tres primeras categorías son afectados clínicamente, y dos de ellos serán portadores
(2/3).
En la mayoría de las poblaciones, la probabilidad de que dos individuos

seleccionados al azar serán portadoras es baja, lo que explica la rareza relativa de
los homocigotos AR.
Consanguinidad aumenta la probabilidad de contacto del portador (véase la
figura 4-1).
apareamientos consanguíneos concentran cualquiera que sea el estado de
portador puede haber estado presente en los fundadores de la población
(efecto fundador).
fundador efectos también ocurren en las comunidades aisladas por la
geografía o la religión, lo que lleva a la aparición relativamente frecuente
de los homocigotos para condiciones por lo demás poco comunes en estas
poblaciones (por ejemplo, Antigua Orden Amish, isleños, parsis, algunos
Judios).
53
condiciones de uso.
norte
Figura 4-1.genealogías autosómicos recesivos que muestra lo que se ha llamado un patrón

horizontal. estado del coche-portadora también se muestra. Tenga en cuenta que la
consanguinidad (menor parentela) puede aumentar la frecuencia de la portadora y la
probabilidad de homocigosis.
células
falcifor
mes),
ocasio
nando
Enfermedad de células falciformes (OMIM 603903) la
aglutin
Una de las condiciones más ampliamente estudiados AR, enfermedad de células falciformes ación,
se caracteriza por la aparición de anemia hemolítica crónica asociada con crisis recurrentes la
dolorosas agudas debido a la isquemia presa en edad de tejido (véase también el Capítulo captura
1). y
Una mutación puntual en el sexto codón del β-globina de genes sustitutos del ácido destruc
glutámico por valina, la alteración de la estructura de la hemoglobina en ambientes con poco ción
oxígeno (recuerde la figura 1-2) y distorsionar la forma de los glóbulos rojos (formación de (Figura
4-2). (Pregunta técnica: ¿Qué nucleótido se cambió Ver Tabla 1-1?).
CLÍNICO
CORRELACIÓN
norte
Capítulo 4: Herencia autosómica recesiva 55
Figura 4-2.La comparación de los eritrocitos normales (izquierda) y los que

contienen la hemoglobina falciforme (derecha). Las últimas células no
pueden asumir espontáneamente su forma normal bi-cóncava y por lo tanto
someterse a atrapamiento y hemólisis.
A pesar de tener la idéntica mutación subyacente, muchos homocigotos difieren en su evolución clínica.
-Algunos De esta variación se debe a los diferentes niveles de eritrocitos que
contienenhemoglobina fetal (HbF), un predecesor embrionario deβ-globina.
-Erythrocytes Que contienen HbF ( "células F") son relativamente resistentes a la formación
de células falciformes y de este modo reducen la likeli-capó de un crisis mediante la dilución
de las células de HbS.
-Control Del nivel HbF es no ligados a los genes de globina (loci responsables se han
encontrado tanto en 6q22 y Xp22).
-Este Es un ejemplo de control de la consecuencia (s) de una mutación por un cambio
genético no enlazados, un fenómeno llamado epistasis, que se ha convertido en una
consideración importante en los trastornos comunes (véase el Capítulo 10).
Otras influencias en las manifestaciones clínicas de la enfermedad de células falciformes deben existir pero que
aún no han sido identificados.
La frecuencia portadora es ~8% en los afroamericanos e incluso más alta (hasta 25%) entre
las poblaciones de algunas zonas del Mediterráneo y de África.
La distribución geográfica de la mutación es consistente con la resistencia relativa de los heterocigotos
para malaria por Plasmodium falciparum y, por lo tanto, su tener una ventaja de supervivencia en
regiones endémicas.
El diagnóstico puede basarse en pruebas, ya sea el de eritrocitos o el gen, pero cada mutación
es la misma y, por lo tanto, los individuos afectados son verdaderos homocigotos. Aunque a
menudo se considera el prototipo de condiciones AR, esta consistencia molecular puede ser más
la excepción que la regla.
El pronóstico para los homocigotos ha mejorado debido a mejoras en la atención aguda durante
las crisis. -Transfusions Puede reducir la anemia, diluir las células falciformes, y reducir la
frecuencia y severidad de la crisis. El tratamiento con medicamentos (por ejemplo, hidroxiurea)
puede aumentar el número de células F.
-Técnicas Para reemplazar el gen mutante se están estudiando; trasplante de médula ósea
es una opción (véase también el Capítulo 12).
Todos los descendientes de un homocigoto debe al menos ser portadores.

Si un homocigotos compañeros dentro de una comunidad restringida (con una
alta fre-cuencia portadora) un patrón llamado pseudodominancia pueden
ocurrir (Figura 4-3).
norte
E
56 USMLE Road Map: Genética l
t
r
a
yo
t
2
a
m
II
i
1 2 3
e
n
III t
1 2 3 4 5
o
e
IV f
1 2 3 i
Figura 4-3.Pedigree mostrando pseudodominancia debido a una alta c
frecuencia de heterocigotos asintomáticos. Esto aumenta el riesgo de a
concepciones homocigotos a 50% en el caso III-5. (¿Por qué?) z
d
e
l
o
s
i
Las anormalidades metabólicas son comunes en personas con trastornos de n
AR. d
El reconocimiento de esta asociación condujo Archibald Garrod a acuñar la i
frase "errores congénitos del metabolismo." v
La ausencia de cualquier función del gen normal puede ser letal para los i
homocigotos. d
Los transportistas, siendo por lo general no afectada, pueden transmitir la u
mutación ampliamente. o
s
La fenilcetonuria (OMIM 261600) c
La fenilcetonuria (PKU) es un error innato del metabolismo y una importante causa genética
o
de los trastornos mentales re-tardation. n
n
La deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) conduce a altos niveles de fenilalanina en
la sangre, la causa próxima del daño en los nervios (Figura 4-4). u
m
Muchas mutaciones se han encontrado en el gen PAH (similar a la fibrosis quística).
e
El diagnóstico se suele hacer en los recién nacidos mediante la prueba de Guthrie para los niveles de
r
fenilalanina en sangre elevada, una de las pruebas de detección más eficaces y ampliamente utilizados
o
(Figura 4-5; véase también el Capítulo 1).
s
Los niños con PKU son tratados mediante la reducción de la ingesta de fenilalanina, por lo a
tanto reduciendo su nivel en la sangre y reducir al mínimo daño a los nervios. La fenilalanina s
es un aminoácido esencial y por lo que la dieta requiere cuidado en-Tention y es bastante
limitada.
c
o
Se está evaluando la restricción dietética en los adultos.
n
cuidado de la dieta para las madres con PKU durante el embarazo es compleja debido a que d
el feto es al menos un het-erozygote y puede ser susceptible a daños causados por los altos i
niveles de fenilalanina, incluso mientras que requiere el aminoácido para el crecimiento.
c
iones AR (muchos de los cuales eran anteriormente letal en los jóvenes) ha
dado lugar a una creciente población de edad avanzada ho-mozygotes cuya
situación jurídica y las posibles complicaciones clínicas no tienen precedentes
y desafiante.
CLÍNICO
CORRELACIÓN
norte
fenilalanina
hidroxilasa
O (HAP) O
M
M A
AR RI
ID D
O MARIDO O MARIDO
d
do do do OH HO o do do OH
M
M NUEVA A
AR HAMPSHIR RI NUEVA
ID D
O E2 O HAMPSHIRE2
fenilalanina tirosina
La Melanin
tiroxina epinefrina a
Figura 4-4.consecuencias metabólicas de la deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa en la

fenilcetonuria en-cluir aumentaron fenilalanina aguas arriba del defecto y la reducción de la
tirosina y sus metabolitos aguas abajo del defecto.
1 2 3
1
Agar + ß-2-Thienylalanine
Figura 4-5.La prueba de Guthrie. Una mancha de sangre en papel de filtro establece la
posibilidad de que la competencia entre fenilalanina en la sangre y β2-thienylalanine en el
agar. Los altos niveles de fenilalanina permiten el crecimiento bacteriano (muestra 2).
Tenga en cuenta que este hallazgo no es diagnóstico de fenilcetonuria; que fue diseñado
para la detección de altos niveles de fenilalanina.
n
o
rt
e
La fibrosis quística (OMIM 219700) CLÍNICO

CORRELACIÓN
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad AR más frecuentemente encontrado en las
poblaciones del norte de Europa y el Cau-Casian.
transporte de membrana defectuosa a través de los canales de cloruro conduce a Compli-
cationes gastrointestinales y pulmonares.
El gen responsable es el regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en el
cromosoma 7, y la mutación más frecuente es la pérdida de todo el codón para fenilalanina en la
posición 508 (F508). -A Diferencia de la enfermedad de células falciformes (donde todos los
individuos afectados tienen lamisma mutación), CF tiene una amplia gama de mutaciones
subyacentes y heterocigotos compuestos son comunes.
-La Gama de mutaciones al menos parcialmente subyace en el amplio espectro de
manifestaciones clínicas. diagnóstico molecular -Preciso puede ser difícil debido a las
múltiples mutaciones, complicando, por examen-PLE, los estudios prenatales (Figura 4-6).
El ensayo más simple es la prueba de cloruro en el sudor en las secreciones de la piel.
Un tratamiento intensivo de los lactantes y adolescentes ha mejorado la supervivencia
y calidad de vida. -El Diagnóstico Ahora se reconoce en algunos adultos mayores con
enfermedad pulmonar crónica. cuidado -Pulmonary ha impedido (o retraso)
enfermedad pulmonar crónica mucho.
-Infertility Menudo es un problema en los hombres (debido a la obstrucción y la reabsorción
de los conductos deferentes durante la gestación).
La prominencia de CFTR en el epitelio respiratorio ha sugerido un sitio para la presen-ción
experimental del gen de CF normal, exógeno (véase el Capítulo 12).
11 14a
1 2 3 4 5 6b 6a 7 8 9 10 12 13 14b 15 1617a 17b 18 19 20 21 22 23 24
5' 3'
missense
Amino deleción
Disparates
frameshift
sitio de empalme
variación de aminoácidos
Total
Figura 4-6.El gen CFTR contiene una notable espectro de mutaciones y polimorfismos.
(Adaptado con permiso de Scriver CR, et al. La base metabólico y molecular de la enfermedad hereditaria.
McGraw-Hill, 2000.)
norte
Implicaciones del estado de portador

Los homocigotos para condiciones AR son generalmente raros; a no ser que
se trabaja en un centro de referencia o con unos pocos aislados de la población
se encuentran en la mayoría de las prácticas médicas.
Por el contrario, los portadores para las condiciones de AR pueden ser
notablemente frecuente; su fre-cuencia se puede estimar mediante el uso de la
formulación de Hardy-Weinberg.
El ejemplo técnico
En una población sin limitaciones externas (también se dice que es en equilibrio) considerar
un gen con dos alelos, p y q, de modo que la frecuencia del alelo p = 1 - q.
2
En una población donde la frecuencia de los homocigotos (dos copias del alelo p = p ) Es
4
de 1 en 10 , P = 0,01 y q (1 - p) = 0,99.
2 2
Sobre la base de la ecuación cuadrática (p + + Q 2pq = 1) la frecuencia de homocigotos
2
normales es q = 0.9801. La frecuencia de portadores es 2pq = 198 / 10.000≅ 2%.
Por lo tanto, 1 de cada 50 personas es portadora de este alelo a pesar de que la frecuencia
de homocigotos es sólo 1 de cada 10.000!
Varios miles de condiciones de AR se han identificado lo que implica una
amplia distribución de los portadores; muchos superposición probable.
Las estimaciones de la magnitud de la heterocigosidad en los individuos
normales sugieren al menos 5-10 cambios en cada persona (y probablemente
mucho más).
Consecuencia (s) de la presencia simultánea de muchos cambios heterocigotos
en múltiples genes no se puede predecir actualmente.
Por ejemplo, el efecto epistatic de los cambios en el control de la expresión
HbF en la enfermedad de células falciformes implica al menos dos
modificadores de no enlazados.
Amplia variación debido a una serie de mutaciones y heterocigosidad en
múltiples loci proporciona al menos una explicación para diferentes
fenotipos, pero también complica estudios de diagnóstico y pronóstico.
Dicha variación (s) subyacente probable que afecte la presentación y
tratamiento de los trastornos com-mon (por ejemplo, la diabetes, la
hipertensión, la aterosclerosis, ver Capítulo 10).
PROBLEMAS CLÍNICOS
A 24 años de edad, mujer afroamericana tiene enfermedad de células falciformes
(OMIM 603903), pero ha logrado así, con sólo una crisis en los últimos 6 años. Tanto
la transfusión y el tratamiento con hidroxiurea se han sugerido, pero ella ha elegido
no trate de ellos todavía. Su prometida es de Nigeria y no se ve afectada. Ella está
preocupada por el riesgo de tener un hijo afectado si ella se queda embarazada.
Debido a que la mujer sólo tiene una enfermedad leve, esta pareja puede
esperar que su hijo sea levemente afectada.
Cualquier hijo de esta pareja tiene una probabilidad del 25% de ser portador.
el estado de portador de la novia debe ser determinado.
norte
Aunque sus síntomas son leves Ahora, la mujer es más probable que
experimenten problemas más adelante en la vida.
Cualquier hijo de esta pareja tiene una probabilidad del 25% de ser afectados.
Un estudiante de doctorado ha estado estudiando cambios en el ADN de una
enfermedad AR. Él se sorprende al descubrir que él es un heterocigoto para una
mutación en el gen que se ha identificado en los individuos afectados. Su esposa es
aparentemente sanos, y que han estado pensando en comenzar una familia.
La rareza de esta enfermedad hace que sea poco probable que su esposa es un
portador.
Si su esposa no tiene la mutación que lleva, sus posibilidades de tener un hijo
afectado es muy baja.
Su esposa debe ser probado para todas las mutaciones que ha identificado.
Cualquier hijo de esta pareja tiene una probabilidad del 25% de ser portador.
Debido a que esta es una enfermedad AR, el diagnóstico prenatal es posible.
Ser identificado como un portador de laΔmutación F508 de la fibrosis quística

(OMIM 261600) significa que
Un individuo es probable que tenga ascendencia asiática.
no se producen manifestaciones clínicas de CF.
El cónyuge debe ser estudiado los cambios en el gen de la FQ.
Una prueba de cloruro en el sudor será normal.
Un individuo tiene una probabilidad del 25% de tener un hijo que es un
portador.
RESPUESTAS
La respuesta es la C. El estado de portador de la novia de la mujer es fundamental

para el realista Coun-seling. Como se señala en el texto, las manifestaciones
individuales pueden diferir, reflejando probablemente los genes modificadores-
cador, lo que hace difícil el pronóstico (opción A). Tener una madre afectada
significa que cualquier niño debe recibir un gen mutante de ella; por lo tanto, la
oportunidad de ser portador de cualquier niño es al menos un 50% (Opción B).
participación leves de la madre no establece un pronóstico más tarde (opción D).
oportunidad de la pareja de tener un hijo afectado homocigotos depende del
genotipo del padre y podría variar de 25% a~0 (opción E).
La respuesta es C. Es importante tener en cuenta que el estudiante todavía no conoce la
especificación-trum y la frecuencia de las mutaciones en la enfermedad AR que estudia.
Aunque la enfermedad es rara, su esposa sin duda podría ser un portador (opción A,
recupere el equilibrio de Hardy-Weinberg rela-rela-). Esto podría ser aún más probable si
procedieran de un mismo grupo étnico. No habiendo identificado el espectro de mutaciones
esperadas hace que sea imposible tener la certeza de que su esposa no es un portador
(Opción B). Incluso si su mujer no es portadora, que tiene
norte
Capítulo 4: Herencia autosómica recesiva61
un 50% de probabilidades de transmitir su copia del gen mutante para cualquier

niño que será entonces un portador (opción D). Aunque el diagnóstico prenatal
(opción E) puede ser posible, no puede confi-temente se ofreció a no ser que el
estado de su esposa está asegurada (recordar la situación en la FQ). La
inseminación artificial de un donante es una opción.
La respuesta es C. Si se excluye mutaciones comunes no garantiza que una rara muta-ción
no estará presente en uno de los cónyuges. Además, ser identificado como un "portador
paraF508 "no indica que la heterocigosidad compuesto por ella y un raro, alternativa, la
mutación podría no estar presente, y por lo tanto el cónyuge debe ser probado. lamu-
tación F508, la más común, es más frecuente en los europeos del norte (ver texto), no los
asiáticos (opción A). heterocigotos compuestos para mutaciones de FQ pueden tener
manifestaciones impredecibles o edad de inicio (Opción B). La prueba de cloruro en sudor
será normal sólo si el individuo no es un heterocigoto compuesto (opción D). Cualquier
hijo de un indi-vidual tal tiene una probabilidad del 50% de heredar el gen con
lamutación F508 (opción E).
CAPÍTULO 5 n
o
rt
X - VINCULADO e
HERENCIA
La transmisión de los genes en el cromosoma X sigue un patrón que se ha
llamado diagonal (Figura 5-1).
Todas machoscon la mutación se verán afectados.
la transmisión de hombre a hombre es imposible, porque un padre debe dar
su cromosoma Y a cualquier hijo.
Todas hijasde un hombre afectado debe ser portadores (indicado por el
punto en el círculo, como se muestra).
mapeo de genes y la vinculación estudios a menudo pueden ser eficaces
para condi-ciones ligadas al cromosoma X a pesar de las genealogías
incompletas (estado de portador con frecuencia se puede deducir de los
patrones de otros miembros de la familia).
La frecuencia del fenotipo en los hombres es la misma que la frecuencia del
alelo mutante.
El complemento de los genes en el cromosoma X ha sido bastante estable en
la evolución, porque hay poca oportunidad para el intercambio con meiótica
los cromosomas.
La hemofilia A (Xq28, OMIM 306700)

En los pacientes con hemofilia, prominente tejidos blandos y hemorragias en las
articulaciones puede ocurrir después de un traumatismo mínimo debido a la coagulación de
la sangre defectuosa.
La mutación (s) en el gen para el factor VIII de la coagulación puede variar en posición y
extensión. Algunas producen factor de par-cialmente funcional VIII, asociado con síntomas
de sangrado menos graves.
Las infusiones de proteína de factor VIII recombinante puede ser profiláctico y terapéutico (véase
el Capítulo 12).
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa deficiencia

(G6PD; Xq28, OMIM 305900)
G6PD, la primera enzima en la vía de las pentosas fosfato, es esencial para proteger las
células del daño oxida-ción.
función G6PD reducido hace eritrocitos susceptibles a la destrucción (hemólisis) en presencia de
estrés oxidativo. En general, los eritrocitos de mayor edad son más susceptibles a la hemólisis.
CLÍNICO
CORRELACIÓN
CLÍNICO
CORRELACIÓN
condiciones de uso.
norte
Capítulo 5: La herencia ligada al cromosoma X 63
Figura 5-1.Pedigríes de los rasgos ligados al cromosoma X que muestran la

transmisión en diagonal y las mujeres portadoras. Tenga en cuenta cómo las
generaciones pueden aparecer varias afectada si no se detectan las mujeres
portadoras.
La gravedad de la hemólisis (y la anemia resultante) varía con la mutación, así como con la causa y la
gravedad de la exposición (s) oxidativo. Más de 300 mutaciones se conocen con distribución en todo el
mundo.
Los varones afectados son susceptibles a la hemólisis después de tomar medicamentos que
causan estrés oxidativo; Tabla 5-1 enumera varios ejemplos de fármacos a los que estos
hombres son sensibles.
La deficiencia de G6PD es un ejemplo de la interacción y la farmacogenética (véase el Capítulo 11) genes y
medio ambiente.
Tabla 5-1.Medicamentos y productos químicos que causan hemólisis en individuos con deficiencia de
G6PD.
acetanilida niridazol
doxorrubicina nitrofurantoína
furazolidona fenazopiridina
Azul de metileno La primaquina
Ácido nalidíxico sulfametoxazol

G6PD, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Reproducido con permiso del Beutler E. conceptos actuales: la deficiencia de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa. New Engl J Med 1991; 324: 169.
norte
La mujer portadora
Debido al azar inactivación del cromosoma X (lyonización; véase el capítulo
2) la expresión de la mutación en las hembras puede variar de un prominente
(raro) que ausentarse dependiendo del gen implicado y el ensayo utilizado.
individuos sintomáticos a menudo se hace referencia a los heterocigotos como
manifestando.
Detectar el estado de portador es importante para el consejo genético.
CLÍNICO
X FRÁGIL RETRASO MENTAL (Xq27, OMIM 309550) CORRELACIÓN
X Frágil síndrome de retraso mental es una causa importante de retraso mental en los
hombres (CI promedio ~ 40).
El cromosoma X de los individuos afectados pueden sufrir roturas en Xq27 en cultivo celular (de ahí el
término "frágil").
-El gen FMR-1 contiene una repetición triple de un triplete CCG en la región no traducida 5
'que la expansión de la ONU-dergoes (véase también el capítulo 3).
producto del gen -No se hace en presencia de la expansión. -A
existe umbral de expansión (consulte la Figura 5-2).
1 2 3
yo
22 29 82 29 80
1 2 3 4
II
22 83 22 90 ~ 500
2
III
> 200 > 200
Figura 5-2.Transmisión y expansión de la repetición X frágil trinucleótidos. Los

números de repeticiones de tripletes se muestran debajo de los símbolos.
Tenga en cuenta que el macho de transmisión-ting (I-2) y su hermana (I-3)
tienen un número similar de repeticiones en el rango premuta-ción pero sin
síntomas. Hijos de las mujeres con los números de repetición en el rango de
premutación (II-4, III-1,2) recibió un número de repeticiones aumenta
considerablemente y mostraron características clínicas del síndrome del
cromosoma X frágil, pero no hubo aumento en el número de repeticiones en II-
1,3, que recibió la premutación de su padre. (Adaptado de Caskey CT, las
mutaciones de repetición et al trío en la enfermedad humana Ciencia 1992;
256:.... 784 Reproducido con permiso de la AAAS)
norte
Capítulo 5: La herencia ligada al

cromosoma X sesenta y cinco
III
Los individuos con 50-200 repeticiones se dice que tienen una premutación (susceptible a 1
una mayor expansión). -Hombres Con una premutación son clínicamente normal, pero
transmiten el cambio dela totalidad de sus hijas que tienen los mismos números de
repetición y son generalmente asintomáticos. IV
-Masculino y las hijas de las mujeres con premutación corren el riesgo de recibir un número mucho
mayor de repeticiones (250-4000, la mutación completa), y los machos son totalmente
sintomático.
El tratamiento no está disponible, pero miembros de la familia puede ser analizada para
determinar su estado de repetición para el asesoramiento ge-nético.
X-Linked herencia dominante
ambos hombres y mujeres se ven afectados y capaz de transmitir el rasgo (Figura
5-3).
Las hembras transmitir el rasgo de un 50% de sus hijos e hijas.
Los varones transmitir a todas las hijas y no hijos.
Hipofosfatémico raquitismo (Xp22.2, OMIM 307800)

Esta es la forma más común de raquitismo visto en los Estados Unidos hoy en día. Los
pacientes son generalmente cortos, con las piernas arqueadas y osteomalacia.
el transporte renal de fosfato defectuosa conduce a fosfato emaciación y bajo nivel de fosfato
en la sangre. La administración tanto de fosfato y vitamina D a menudo es eficaz para el
tratamiento.
yo
1 2
II
1 2 3 4 5
CLÍNICO
CORRELACIÓN
norte
PROBLEMAS CLÍNICOS
Un hombre de 41 años sano, se entera de que su hermano deficiente, que murió a los
37 años, tenía el síndrome de retraso mental X frágil. El hombre y su mujer, edad 36
años, tienen una hija sana (10 años) y les gustaría tener otro hijo. Ellos buscan el
consejo de su médico.
El médico lo más probable es que esta pareja asesorar
Debido a que el marido no muestra ningún signo de síndrome de X frágil, que
es poco probable que pase en el rasgo a su descendencia.
Cualquier hijo tendría una probabilidad del 50% de manifestar el fenotipo X
frágil retarda-ción mental.
Su hija está en un riesgo mínimo dada la condición de que el marido.
Su hija podría verse afectada y debe ser probado para la frágil X fenotipo.
El marido debe ser probado para la frágil X fenotipo.
Una mujer de 37 años de edad acude a la clínica por primera vez. Ella se considera
saludable, pero el médico que la examina encuentra varias contusiones. El paciente
recuerda que éstas han ido y venido durante años y no parece estar preocupado por ellos.
Su historial familiar incluye un gran tío fallecido (por parte de su madre) que se cree que
tienen hemofilia. Su propio hermano (42 años) es saludable. La mujer tiene dos hijas
sanas y ha considerado otro embarazo.
La madre de la mujer debe someterse a pruebas de coagulación.
sobrinas de la mujer pueden ser portadoras de hemofilia.
La mujer debe someterse a pruebas de coagulación.
hijas asintomáticas de la mujer es poco probable que se beneficien de los
estudios de coagulación.
La mujer debe recibir terapia de reemplazo del factor VIII.
Una chica de 17 años de edad fue diagnosticado a los 14 años con síndrome de Turner y
ha respondido bien al tratamiento con hormona exógena. Ella está haciendo bien en la
escuela, pero recientemente ha tenido problemas con los deportes. Ella le dice al médico
que la ejecución conduce a la fatiga rápida, y recientemente se cayó. Un tío abuelo
materno murió en sus finales de los 20 después de pasar casi una década en una silla de
ruedas, pero el resto de su historia familiar es poco revelador.
¿Cuál es la causa más probable de las dificultades del paciente con las actividades
físicas?
Coordinacion pobre; se le debe advertir a pasar tiempo cada día la práctica
de las actividades que causan dificultad.
El tratamiento hormonal; la reducción de peso a través del control de la
dieta debe ser ad-VISED.
Pobre desgaste de las zapatas de hallux valgus; aparatos ortopédicos puede ser
beneficioso.
trastorno muscular primaria; los niveles de enzimas del músculo del paciente deben
ser comprobados.
caderas inestables debido a la baja estatura; ejercicios de fortalecimiento deben ser
prescritos.
norte
Capítulo 5: La herencia ligada al cromosoma X 67
RESPUESTAS
1. La respuesta es E. El marido puede haber heredado una premutación que no sería lo
suficientemente grande como para producir síntomas (opción A). Debido a los
patrones de transmisión del cromosoma X, no hay ningún riesgo para cualquier hijo
de la pareja podría concebir (Opción B). Sin embargo, el marido podría haber pasado
la premutación a su hija, que, a pesar de aparecer-ción afectada, sería un portador
premutación y en riesgo de tener una expansión de repetición y un hijo afectado
(opciones C y D). Teniendo en cuenta la edad de la mujer, el diagnóstico prenatal se
recomienda bajo ninguna circunstancia.
La respuesta es la C. La mujer puede ser un heterocigoto para la manifestación de la
hemofilia. Como se discutió en el texto, las mujeres portadoras pueden tener una
amplia gama de presentaciones para las condiciones ligadas al cromosoma X. Si el
hermano de la mujer se vieron afectados, que probablemente habría mostrado síntomas
a una edad más temprana. Los estudios de coagulación en su madre asintomática
(opción A) añadiría ninguna información. Sobrinas (hijas de su hermano asintomático)
son no-probabilidad de ser portadores porque los machos muestran el rasgo si está
presente (Opción B). Si la mujer es portadora, sus hijas tienen cada uno un 50% de
riesgo de ser portadoras y, por lo tanto, serían candidatos para la detección de la
coagulación (opción D). Si la mujer se queda embarazada, detección adecuadas para
su edad se debe realizar, y, posiblemente, los estudios de genes de factor VIII para el
feto, en función de su propia condición; no hay ninguna indicación para el tratamiento
reemplace-ción del factor VIII (opción E).
La respuesta es D. Con un pariente varón afectado por parte de su madre (que
proporciona pas-de salvia a través de un portador asintomático), esta chica puede
ser el desarrollo de la distrofia muscular de Becker (una forma menos severa que
la de Duchenne y en consonancia con la edad de inicio más tardía). Otros
trastornos neurológicos ligada al cromosoma X y musculares también pueden estar
presentes en esta situación inusual (aunque recordemos que muchos individuos
con el síndrome de Turner son mosaicos XO / XX; véase el capítulo 2). Las
pruebas deben mostrar características de miopatía. La mayoría de los adolescentes
con síndrome de Turner se adaptan a las actividades físicas bien con junta
razonable en integridad y la coordinación (opciones A y E) y poca probabilidad de
desarrollar hallux valgus severo (opción C). El aumento de peso no debe
desarrollarse a partir de reemplazo hormonal cuidadosamente monitoreado
(Opción B).
CAPÍTULO 6 n
o
rt
A MI mitocon- e
DISFUNCIÓN
El cromosoma mitocondrial es un ADN de doble cadena, circular (16 569 pb)
que codifica 22 ARN de transferencia (ARNt), 2 ARN ribosómicos y 13
proteínas esenciales para la fosforilación oxidativa (Figura 6-1).
Cada mitocondria (de los cientos en cualquier célula) contiene al menos una
copia del ADN.
Cuando todos los ADN mitocondriales en el mismo la célula son el mismo,
se dice que la célula para ser homoplasmic; cuando difieren de la célula es
heteroplasmic.
La distribución de DNA (s) mitocondrial puede variar entre células y puede
cambiar con el envejecimiento.
Las mitocondrias en el huevo superan en número a los de espermatozoides por 1000
veces y el espermatozoide mito-condrias probable que se destruyen en el citoplasma
del huevo. Por lo tanto, los rasgos atribuibles al ADN mito-mitocon- siempre se
transmiten de la madre, dando una estructura de pedigrí típico, a veces llamados
herencia citoplasmática (Figura 6-2).
Uno u otro sexo puede verse afectada.
Los varones no pueden (o muy raramente) transmitir el rasgo.
Fisiología mitocondrial
la función mitocondrial defectuoso a menudo afecta el suministro de energía
de la célula, y por lo tanto los nervios y los músculos a menudo muestran
problemas en primer lugar porque de su re-requisitos de alta energía (Tabla 6-
1).
Las mutaciones en el ADN mitocondrial desarrollar hasta 10 veces más
rápido que las de ADN nu-clear, probablemente debido a la acumulación local
de especies reactivas del oxígeno durante la fosforilación de buey idative.
Integridad de la fosforilación oxidativa disminuye con el envejecimiento en las células
somáticas, presum-blemente debido a mutaciones acumuladas en el ADN
mitocondrial (por ejemplo, un [kb] deleción 5 kilobases menudo se acumula en los
corazones con el envejecimiento, pero rara vez se ve antes de los 40 años de edad).
Más proteínas mitocondrialesestán codificadas por genes nucleares.
Las mutaciones que afectan a las mitocondrias por lo tanto puede surgir de
dos genomas.
El sitio de mutaciones por lo general se puede distinguir por el modelo (s)
pedigrí.
68
condiciones de uso.
norte
Capítulo 6: La disfunción mitocondrial69
Origen
OTO 1555G Un NOHL 15257
MELAS 3243 G NOHL 14484 C

PEM 3271Δ
Un NOHL 3460
ERPAD 4336
Un NOHL
11778
NARP 8993G
MERRF 8344 G
5 Kb eliminación
genes del
Complejos genes III complejo I
los genes del

Transferir genes de ARN complejo IV
genes V
los genes del RNA ribosomal complejos
Figura 6-1.mapa del ADN mitocondrial que muestra la ubicación de genes y

mutaciones iDEN-tificado de fenotipos específicos. También se muestra la deleción 5
kb asociado con miopatía ocular. (Adaptado de Wallace DC Las enfermedades
mitocondriales en el hombre y el ratón Ciencia 1992; 256:... 628 Reproducido con
permiso de la AAAS.)
Figura 6-2.Pedigree que muestra que la transmisión de un rasgo
codificado en el ADN mitochon-drial se produce sólo a través de las
hembras.
norte
Tabla 6-1.Trastornos con una función mitocondrial defectuosa y mutaciones.
Trastorno La mutación (s) OMIM
NOHL ~ 18 535000
Múltiple (también
síndrome de Leigh vinculado X- 516.060
El síndrome NARP y autosómico) T → G 551500
8993
ototoxicidad aminoglucósido A → G 1555 580000
G → A 7444
Las mutaciones de ARNt
El síndrome MELAS, también diabetes
mellitus Leu ARNt 540000
tipo 2 y pérdida de audición A → G 3243
T → C 3271
síndrome Merrf Lys ARNt 545000
A → G 8344
Los cambios estructurales del ADN
El síndrome de Kearns-Sayre deleciones, 530000
miopatías oculares duplicaciones,
miocardiopatías hereditarias reordenamientos
NOHL, Leber neuropatía óptica hereditaria; MELAS, miopatía, encefalopatía, acidosis láctica y
accidente cerebrovascular; MERRF, epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas; NARP, debilidad
muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa; Herencia mendeliana OMIM, en línea en el
número del hombre.
CLÍNICO
Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL, OMIM 535000) CORRELACIÓN
NOHL por lo general se presenta como enfermedad del nervio óptico en adultos jóvenes; sin
embargo, también se producen neuropatías periféricas y los cambios de la conducción
cardíaca.
La herencia es a través de las hembras, pero los estudios muestran familiares varones más
afectados que las mujeres.
Múltiples mutaciones del ADN mitocondrial se han descrito. Más de uno se pueden encontrar
en un indi-vidual.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Una mujer de 76 años de edad, se ha sentido "tambaleante" durante varios meses y se pregunta
si ella ha tenido un "mini-accidente cerebrovascular". Ella afirma que su hermano tenía "la
distrofia muscular" y murió hace muchos años, a los 45 años Su padres murieron en un
accidente cuando ambos niños eran jóvenes. Sus tres hijos, ahora de 50 años, están
preocupados por su salud, pero no sobre su propio. El examen físico muestra una marcha
inestable, debilidad en las piernas, y los reflejos pobres.
norte
Capítulo 6: La disfunción mitocondrial 71
Con base en los hallazgos de historia y físicos, el paciente más probable

Tiene un trastorno recesivo de inicio tardío y sin riesgo para sus hijos
Debe comenzar inmediatamente el tratamiento para la hipertensión
Deben someterse a una biopsia muscular con el análisis del ADN mitocondrial
Deben ser sometidos a pruebas de estrés
Debe hacerse la prueba de cambios en el ADN mitocondrial en los linfocitos circulantes
Un estudiante universitario de sexo masculino de 20 años de edad, visita el centro de
salud que buscan información y asesoramiento porque su hermana de 27 años de edad
fue diagnosticado recientemente con la "enfermedad de los ojos de Leber." Él nunca
ha oído hablar de esta enfermedad.
más probable respuesta del médico sería que
Este problema se diagnostica comúnmente en las mujeres en sus 20 años.
Debido a que sólo es un poco más joven que su hermana y es asintomático,
su riesgo de contraer la enfermedad es baja.
Su hermana tendrá que someterse a la fotocoagulación con láser para corregir el defecto.
hijos de su hermana tienen un riesgo del 50% de desarrollar esta enfermedad.
Su hermana debe tener estudios de ADN mitocondrial para confirmar el diagnóstico.
Un médico es llamado por la enfermera en un campamento de verano que está preocupado
porque un niño de 10 años de edad, está teniendo dificultades para caminar. La enfermera
ha sido incapaz de llegar a los padres y las maravillas del niño si los problemas del niño
podrían ser causados por la distrofia muscular miotónica o Duchenne. El niño afirma que
"no es mucho de un atleta", pero que sus padres y sus dos tíos maternos les gusta participar
en deportes recreativos.
la edad y la ausencia de personas afectadas en las generaciones anteriores del
niño hace que la distrofia miotónica un diagnóstico improbable.
la edad de la madre puede ser un factor importante en este caso.
El niño debe ser remitido a un oftalmólogo para las pruebas de visión.
La ausencia de varones afectados hace distrofia muscular de Duchenne un
diagnóstico probable.
El niño debe ser aconseja evitar los deportes de contacto.
RESPUESTAS
1. La respuesta es la C. El examen microscópico de la integridad muscular (y mitocondrial
ADN) puede ayudar a determinar el problema del paciente, ya que sus resultados no
sugieren un mini-accidente cerebrovascular. Diferentes niveles de heteroplasmia para una
mutación mitocondrial podrían ex llanura la situación y proporcionar información de
orientación importante para los miembros de la familia. Esta presentación de una condición
de inicio tardío autosómica recesiva sería inusual y considerando esto como la respuesta
sería eliminar la consideración de los riesgos para sus hijos
norte
(Opción A). La hipertensión y la enfermedad vascular (opciones B y D) no fueron

sugeridas por su historia. Debido a que cualquier mutación es probable que haya sido
adquirido y puede ser limitado a mus-cle, el estudio de ADN mitocondrial de
leucocitos (opción E) puede inducir a error.
La respuesta es la E. NOHL es una condición rara, cuyos síntomas son a menudo
pretados misinter. El estudio definitivo es el análisis de ADN mitocondrial para la
hermana afectada. Si las mutaciones están presentes, el hermano y los hijos del
paciente también deben ser examinados. El trastorno no es el sexo limitado (opción
A), y la transmisión a sus hijos podría ser superior al 50% (opción D). Tales
condiciones son variables en la presentación, por lo que el estado asymp-mática de su
hermano no debe excluir el diagnóstico para él (Opción B). El tratamiento con láser
(opción C) no es útil para este problema neurológico.
La respuesta es C. A partir de la información disponible, es difícil distinguir la posibi-
lidades, pero encontrar problemas de visión haría una mutación mitocondrial es más
probable. La distrofia miotónica tiene transmisión autosómica dominante (véase el
capítulo 3), y miembros de la familia en generaciones anteriores están activos, lo que
excluye la elección A. La edad materna (Opción B) no está relacionado con la distrofia
muscular. Tener dos tíos maternos asintomáticos reduce (pero no eliminar totalmente)
la probabilidad de la distrofia muscular de Duchenne (opción D). Elección E sólo debe
considerarse una vez que se establece el estado clínico del paciente y puede no ser útil.
CAPÍTULO 7 n
o
rt
CO NGENI TA L e
CAMBIOS
Espectro de cambios
Congénito significa presentes en el nacimiento.
Aproximadamente 1 de cada 50 recién nacidos tiene una variación física
reconocible, que van desde la vida en peligro al trivial.
Algunos cambios pueden no ser descubiertos hasta más tarde en la vida, a
pesar de haber estado presente antes.
Alguna sistema de órganos puede mostrar cambios congénitas.
alteraciones congénitas plantean varias preocupaciones.
¿Cuál es el alcance de los cambios?
¿Qué puede hacerse para el individuo?
¿Cuál es el riesgo de recurrencia?
Enfoque
alteraciones congénitas pueden ser complejas, pero se acercó más fácilmente
a través de re-respuestas a varias preguntas.
¿Hay un antecedente familiar de un problema relacionado?
Debido a Pleiotropia (recordemos el capítulo 3), reconociendo al menos
algunos de Manifesta-ciones de un síndrome en el que un padre puede aclarar
el diagnóstico de un niño.
trastornos de repetición de triplete puede ser más prominente en los niños
de un par-ent afectada (véanse los capítulos 3 y 5).
El pedigrí puede identificar potenciales portadores de un trastorno ligado al
cromosoma X, pero si no han nacido varones afectados recientemente el
estado de portador de la madre puede ser conocido por las Naciones Unidas
(véase el capítulo 5).
Si han existido problemas maternos (enfermedades, reacciones a
medicamentos, etc) observaron durante el embarazo o el parto?
La lista de medicamentos teratogénicos es largo, se actualiza con
frecuencia, y disponible en línea (Tabla 7-1 enumera varios ejemplos).
Algunos individuos pueden ser particularmente sensi-tiva a ciertas drogas
(véase el Capítulo 11).
trauma temprano o radiación pueden haber sido olvidados.
el uso de drogas o abuso de alcohol es importante; el alcoholismo fetal syn-
drome es generalmente reconocibles (Tabla 7-2).
Rubéola y otros problemas infecciosas siguen siendo una causa importante
de problemas congénitos en las poblaciones desprotegidas.
73
condiciones de uso.
norte
Tabla 7-1.Drogas y otros riesgos asociados con cardíaca

congénita y la enfermedad vascular.
drogas Trastornos maternos

Alcohol enfermedad del tejido conectivo
Las anfetaminas Diabetes mellitus
carbamazepina fenilcetonuria
Litio Rubéola
fenitoína Enfermedad de tiroides
Ácido retinoico
La talidomida
trimetadiona
Ácido valproico
¿Hay alguna historia de privación nutricional o anormalidad?

Como se discutió en el capítulo 4, los niveles de fenilalanina deben ser
controlados en niños de madres con fenilcetonuria (PKU).
La desnutrición o deficiencia de vitamina pueden no haber sido notado en
la madre, pero pueden dañar al feto en desarrollo.
¿Pueden los cambios observados estar relacionados con una etapa de desarrollo?
Un hallazgo específico puede identificar un período crítico en el desarrollo
del feto; para el examen-plo, una de las causas de la fisura palatina debe
haber actuado antes del cierre del paladar estante en el cuarto mes del feto.
Por el contrario, la escoliosis y microcefalia pueden estar asociados con el
cambio (s) se producen-anillo a través de gran parte de la vida fetal.
¿Cuál es el grado de implicación de órganos?
Si un solo órgano (por ejemplo, la piel) muestra un cambio, está limitada a
un área? Por ejemplo, es un solo dermatoma afectado?
Tabla 7-2.Características del síndrome de alcoholismo fetal.
Características generales Los hallazgos físicos

La severidad puede ser relacionado con
la dosis microcefalia
pérdida temprana del embarazo hipoplasia del tercio medio facial
Deficiencia de hierro (prenatal y
postnatal) puente nasal plano
Retraso psicomotor (causa común Pliegues epicánticos
de retraso mental) microftalmia
Los problemas de coordinación e
hiperactividad Nariz respingona
contracturas articulares
Cardiopatía congénita
norte
Capítulo 7: Cambios congénitas 75
Si más de un órgano o sistema está involucrado, los cambios pueden estar

relacionados pato-fisiológico? (Véase B, 1, anteriormente.)
¿Los estudios de laboratorio añaden información?
Los ecocardiogramas pueden aclarar defecto (s) del corazón.
cambios hematológicos pueden estar asociados con varios síndromes.
Los niveles en sangre o de metabolitos de la orina pueden revelar una
anomalía metabólica.
Los estudios cromosómicos pueden identificar anormalidades.
Son los hallazgos consistentes con un síndrome? Si es así
El patrón (s) de herencia y la recurrencia puede predecirse.
Los cambios posteriores pueden ser anticipados.
El tratamiento específico puede estar disponible.
PIE DEFORME
Una de las malformaciones más frecuentes (0.6-6 por 1000) visibles al nacer, el pie zambo implica
un espectro de cambios que son evidentes por lo general mediante la inspección de los pies, los
tobillos y las pantorrillas.
La mayoría de los casos están relacionados con la presión intrauterina o posicionamiento; pie
zambo también puede estar asociada con síndromes hereditarios (Tabla 7-3), trastornos
cromosómicas, y la exposición de la droga.
La intervención ortopédica generalmente es efectivo.
Tabla 7-3.Síndromes con pies zambos.
Inducido por drogas aminopterina

El metotrexato
Cromosómico Trisomías 13 y 18
Deleciones (4p, 9p, 13q, 18q)
Duplicaciones (3q, 9p, 10q)
mendeliano Cerebrohepatorrenal (OMIM 214100)
enanismo diastrófico (OMIM 22600)
De Ehlers-Danlos (OMIM 130000)
Larsen (OMIM 245600)
pyerygium múltiple (OMIM 265000)
Oral-facial-digital (OMIM 311200)
Trismo-pseudocamptodactyly (OMIM 158300)
CLÍNICO
CORRELACIÓN
Herencia mendeliana OMIM, en línea en el número del

hombre.
norte
Tabla 7-4.Las drogas y los factores ambientales asociados con las enfermedades del
corazón.
drogas materna para el Medio Ambiente

Las anfetaminas Diabetes
difenilhidantoína Infecciones (véase el texto)
Litio La fenilcetonuria (PKU)
el consumo materno de alcohol Radiación
Ácido retinoico Enfermedad de tiroides
trimetadiona
La talidomida
Ácido valproico
La warfarina
CARDIOPATÍA CONGÉNITA Dupli

caci
Aproximadamente el 1% de los recién nacidos vivos estadounidenses son diagnosticados
ones
con enfermedad cardiaca congénita (ECC) cada año; en unos pocos individuos afectados,
la enfermedad no se identifica hasta más tarde en la vida. -3q,
10q,
Materno rubéola es un ejemplo de una de las causas de las enfermedades del corazón
15q
(defectos septales y el conducto arterioso persistente) que no implique consideraciones
genéticas y que en gran medida ha sido eliminado mediante el cribado materna y la El
inmunización.
crom
drogas son causas de las enfermedades del corazón (Tabla 7-4) reconocidos; talidomida oso
también provoca el acortamiento del miembro (Pho-Comelia). ma
Cuidado de las madres con PKUes un reto (véanse los capítulos 4 y 12). Maternodiabetes X-
mellitus (Preex-isting tipo 1 o 2 y gestacional) es común. cam
Las anomalías cromosómicas están asociados con las enfermedades del corazón (Tabla bios-
7-5). XO
-Muchos Se puede detectar en una cariotipo fetal (Véanse los capítulos 1 y 2), así como (sínd
por los estudios de los recién nacidos afectados. rome
-Screening de Síndrome de Down se describe en los capítulos 1 y 2. de
síndromes mendelianos pueden incluir las Turn
enfermedades del corazón (Tabla 7-6). Un patrón er),
familiar ayuda tanto en el diagnóstico y el pronóstico. XXX
-Las Bases moleculares de muchos de estos síndromes se han determinado, permitiendo Y,
prenatal diag-nóstico y el asesoramiento.
XXX
A pesar de considerar las posibilidades específicos arriba citados, un diagnóstico XX
subyacente a menudo no puede ser es-tablecido.
triplo
Tabla 7-5.síndromes cromosómicos asociados con las enfermedades del corazón. idía
Trisomías 13, 18, 21
Supresiones-4p-, 9p-, 4q-, 11q-, 13q-, 18q-, 22q11.2

CLÍNICO
CORRELACIÓN
norte
Tabla 7-6.síndromes mendelianos asociados con las enfermedades del corazón.
Síndrome OMIM
alagille 118450
De Beckwith-Wiedemann 130650
Carpintero 201000
Cornelia de Lange 122470
DiGeorge 188400
Ellis-van Creveld 225500
Fanconi 227650
Holt-Oram 142900
Ivemark 208.530
Distrofia miotónica 160900
Noonan 163950
Rubenstein-Taybi 180849
Smith-Lemli-Opitz 270400
radio-trombocitopenia ausente 274000
velocardiofacial 192.430
Weil-Marchesani 227600
Williams 194.050
Zellweger 214100
La prominencia de la cardiopatía coronaria en ausencia de causas identificables ha llevado

a compilaciones deriesgo empírico cifras (Tabla 7-7).
datos -como a menudo son la base para el asesoramiento genético, sino que también
implican contribución (s) de múltiples genes (actualmente no identificados) a condiciones
comunes (véase el Capítulo 10).
-Further la investigación sobre las enfermedades del corazón es probable que identificar
subgrupos con riesgos considerablemente diferentes a los de la Tabla 7-7.
El tratamiento de las enfermedades del corazón a menudo es posible, aumentar el valor de
predicción (s) riesgo de recurrencia y el asesoramiento genético para los individuos
afectados y los embarazos posteriores.
norte
Tabla 7-7.cifras de riesgo empírico de cardiopatía coronaria.
Condición Riesgo sugerido (%) Riesgo sugerido (%)

Uno de los padres
Un hermano afectado afectados
Defecto septal ventricular 3 4

El ductus arterioso
permeable 3 4
Comunicación
interauricular 2.5 2.5
Tetralogía de Fallot 2.5 4
estenosis pulmonar 2 3.5
La coartación de la aorta 2 2
Estenosis aórtica 2 4
PROBLEMAS CLÍNICOS
Una niña de 9 años de edad, es llevado a la clínica de salud de sus padres a causa de
una mancha pigmentada en la mejilla que ha estado presente desde el nacimiento.
Nadie en la familia tiene nada igual, y se les ha dicho que se llama una "marca de la
cigüeña." La niña está activo y aparentemente sano. El examen reveló que siete
pequeñas manchas similares en otros lugares, específicamente con ninguna dis-
tribución.
¿Cuál de las siguientes acciones es el paso más apropiado?
El tratamiento con láser para eliminar las manchas
Sin tratamiento hasta después de la adolescencia, debido a que más puntos se
puede desarrollar.
Las pruebas genéticas para identificar la probabilidad de transmitir la
enfermedad.
El examen oftalmológico para identificar otras manifestaciones de la enfermedad
terapia psiquiátrica para ayudar con problemas de imagen corporal
Un hombre de 27 años de edad, ve al médico para un chequeo de rutina. Su hermano acaba de
ser dicho que tiene un soplo en el corazón. Ambos hermanos han sido siempre sanos y activos,
y sus padres son así. No hay antecedentes de enfermedad cardíaca en la familia durante varias
generaciones.
El hermano debe hacerse un estudio de ecocardiograma.
probabilidad de tener un soplo del paciente es sólo alrededor del 3%.
El paciente tiene una probabilidad del 50% de tener un murmullo.
El paciente debe tener un estudio de ecocardiograma.
El hermano tiene un riesgo del 50% de tener un hijo con un murmullo.
norte
Un médico evaluar los problemas de salud entre los residentes de las aldeas andinas
remotas tiene des-cubierto seis niños en un pequeño pueblo que tienen pie zambo.
Aparecen bien lo contrario.
Lo más probable es el próximo paso sería
Los estudios de orden de la fuente de suministro de agua
Poner en una solicitud de servicios de podología
Evaluar la prevalencia de problemas de la marcha en el pueblo y tratar de
identificar un rasgo dom-nante
Discutir las prácticas obstétricas con la partera locales
Solicitar la visita de un especialista en nutrición
RESPUESTAS
1. La respuesta es la D. El descubrimiento de las manchas adicionales con leche café es
incompatible con una "marca de la cigüeña" (una lesión vascular común que normalmente
se encuentran en la frente). Encontrar manchas pigmentadas mul-tiple sugiere que la chica
puede tener la neurofibromatosis (OMIM 162200; véase el capítulo 3). Esto puede ser
confirmado por tener una mirada oftalmólogo para nódulos de Lisch. No es inusual para
que los tumores aparecen más tarde. cuidado ex aminación del médico ha cambiado tanto
el diagnóstico del niño, así como la predicción del riesgo de pronóstico y se repiten-rencia.
Eliminación de manchas individuales (opción A) raramente está indicada y no siempre es
sencillo. No existe un tratamiento específico para la neurofibromatosis a cualquier edad
(Opción B) y no hay manera de anticipar los desarrollos posteriores específicos. Las
pruebas genéticas (opción C) puede ser complejo (hay que recordar que el gen es muy
grande con múltiples mutaciones conocidas) y no cambiaría la sencilla riesgo de
recurrencia del 50% para un rasgo autosómico dominante (AD). terapia psiquiátrica
(opción E) raramente está indicada, y estos niños gen-ralmente se adapta bien a los
cambios.
La respuesta es A. A menudo, esto es el cuadro de presentación de cardiopatía coronaria
aislada, y el primer paso es definir la lesión en la persona afectada (es decir, el hermano
del paciente). Ningún Estado-mentos se pueden hacer sobre el estado del paciente
(opciones B, C y D). Debido a que no se conocen detalles sobre el diagnóstico de su
hermano, lo que sugiere un alto riesgo de transmisión del 50% (opción E, lo que podría ser
el caso de un rasgo AD), es inadecuado (recuperación de la Tabla 7-7).
La respuesta es D. Como se ha indicado en el texto, deformidades pie zambo son comunes
y más fre-cuencia están asociados con problemas de desarrollo y obstétricas intrauterinos.
No sería sorprendente para una comunidad aislada que tiene recurrencias. causas exógenas,
como el agua contaminada (opción A), es poco probable probable que sea poco común en
las montañas, o el nu-tricional privación (opción E). En lugar de podología (Opción B), se
necesitan servicios orthope-DIC. Dada la alta frecuencia en una sola generación y no hay
evidencia para la transmisión (que se espera que por lo menos algunos de los casos, si un
patrón de AD estaban presentes) una búsqueda de un rasgo AD probable será inútil (opción
C).
dodoMARIDOMARIDOU n
o
rt
NUNPAGPAGTTmimiR e
R 88
GENÉTICA Y la
función inmune
Propio frente a lo ajeno

Las distinciones entre auto y no están mediados por com-ponentes celulares
y proteínas del sistema inmune.
Todos estos componentes están sujetos a la variación genética.
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)
Conceptos generales
Las proteínas de la MHC determinan gran parte de la individualidad
molecular de superficie de las células humanas.
Como su nombre indica, muchos detalles de la MHC se han dilucidado
por estudios de trasplante de tejido (véase la discusión más adelante).
Los genes del MHC se agrupan en el cromosoma 6 (Figura 8-1).
. Tres grupos (o clases) se reconocen.
. Existe un enorme polimorfismo dentro del MHC, pero muy poco
recom-binación, y por lo tanto esta región contiene muchos marcadores
genéticos útiles (capítulos de recuerdo 1 y 2).
. Muchas de las proteínas codificadas han sido definidas por su
reactividad a an-ticuerpos, por lo tanto, las proteínas mismos se refieren
a menudo como antígenos, y su presencia en los leucocitos ha dado
lugar a la expresión del antígeno leucocitario humano (s) (HLA).
Basándose en similitudes estructurales y de secuencia, los genes de clase
I y II antígenos, el receptor de células T, y las inmunoglobulinas a menudo
se agrupan como la superfamilia de genes-im munoglobulin (véase la
discusión más adelante).
Clase I
antígenos de clase I se encuentran en la superficie de todas las células
nucleadas y comprender dos proteínas, una de gran tamaño (44 kDa)
molécula codificada por un gen de clase I yβ2microglobulina(Pequeña
[~ 12 kDa], invariantes, y codificado en el cromosoma 15) (Figura 8-2).
la α1 y α2dominios forman un sitio de unión para polipéptidos cortos;
estas regiones tienen la mayor variación.
Por lo general hay un corto (~ácido) polipéptido 9 amino en el sitio de
unión en la superficie celular derivada de procesamiento del antígeno
intracelular.
Hay 15 genes de clase I, pero sólo tres tipos - A, B, y C-se entienden aquí
(y del tipo C no es tan variables).
80
condiciones de uso.
norte
Capítulo 8: La genética y la función inmune 81
clase II clase III Clase I
centrómero 6pter
antes de
DP DQ DR
TNF Cristo mi UN
21- OH
21-OH bf C2
C4B
C4A
0 1 2 3 Mb
Figura 8-1.Mapa genético de clúster de MHC en el cromosoma 6 que muestra las

tres clases de genes. Como se ha indicado en el texto, la región del gen de clase
III contiene otros genes, incluidos los de 21-hidroxilasa (21-OH), los factores de
(C2, C4A, C4B) complementan, properdina factor B (Bf), y el factor de necrosis
tumoral (TNF ) -α y -β.
clase II
Los antígenos de clase II se encuentra en las células T, células B activadas y
macrófagos.
En lugar de contener β2microglobulina, estos antígenos son
heterodímeros con (30-32 kDa) y (27-29 kDa) cadenas de proteínas
(véase la Figura 8-2).
La mayoría de los polimorfismos en estas proteínas residen en el α1 y β1
regiones.
Aunque la mayoría de los antígenos de clase II en la superficie celular se
unen a polipéptidos pequeños, esto no parece ser esencial; sin embargo,
tener un polipéptido unido parece aumentar la estabilidad.
Existen ~23 genes de clase II, organizados en tres grupos (DP, DQ y DR)
llamados isotipos (ver Figura 8-1).
. La mayoría de los antígenos de clase II contienen α y β cadenas del mismo
isotipo.
. Antígenos de clase II DR sólo tienen β polimorfismos de cadena (y, por lo
tanto, una en-individuo puede tener sólo dos tipos de antígenos DR, uno de
cada padre).
. antígenos DP y DQ pueden ser de cuatro tipos mezclando las cadenas
en cis (ma-ternaα/materno β, paterna α/paternal β) O trans (materna
α/paternal β o paternal α/materno β).
La expresión de las clases I y II
Los genes de la clase I y II son familias codominante, lo que significa que
un indi-UAL puede expresar dos alelos de clase I y clase II genes DR (uno
de cada copia del cromosoma paterno 6).
En combinación con los posibles cuatro tipos de antígenos de clase II DP
y DQ, existe la posibilidad teórica de que tiene> 107 combinaciones, pero
muchas de ellas no han sido encontrados.
El alto grado de polimorfismo en los genes del MHC y el bajo nivel de
recombinación tienen importantes consecuencias genéticas (e
inmunológicos).
. Un padre y un hijo comparten una clase I haplotipo.
. Hay una probabilidad de 1 en 4 de que los dos hermanos se han
heredado el haplotipo misma clase I (y por lo tanto se dice que es "HLA
idéntico").
. haplotipos HLA son fundamentales para la biología de los trasplantes de
tejidos.
norte
MHC I MHC II
región de unión de péptidos región de unión de péptidos

NUEVA
CHO HAMPSHIRE2 CHO

NUEVA
HAMPSHIRE2
S S
α α1 α1 β
2 1
S S
NUEVA
HAMPSHIRE2 CHO
NUEVA
CHO
HAMPSHIRE2
S S
S S
α β2
M 2 S S
E
T
R
α β2 O
3
S S
COOH correos4
COOH COOH
correos4
COOH
Figura 8-2.Estructura de las moléculas de complejo principal de

histocompatibilidad (MHC). En la clase I MHC, la unión polipéptido
específico se produce en la ranura entre los dominios a1 y a2; β2-
microglobulina es una parte importante de este complejo. En la clase II del
MHC, vinculante polipéptido específico se produce entre las regiones a1 y
beta 1 como se muestra y β2-microglobulina no está presente.
La distribución de los haplotipos HLA no es aleatoria (dada la baja

likeli-capucha de recombinación en el clúster).
. haplotipos HLA específicos de la población son comunes.
. Por ejemplo, HLA A24 se encuentra en la raza blanca, pero no en
los asiáticos o africanos.
Clase III
los genes de la clase III, Aunque se encuentra en el grupo de MHC, no son
genes HLA.
Componentes del complemento C2, C4 y B, y el factor de necrosis
tumoral (TNF) -α y -β están relacionados con la respuesta inmune y
defensa.
Todos los genes de clase III muestran una fuerte vinculación con los genes
HLA.
norte
Capítulo 8: La genética y la función inmune83
Hemocromatosis (OMIM 235200) CLÍNICO

CORRELACIÓN
• la HFE gen se encuentra en la región de la
clase III.
• Los individuos con mutaciones HFE están en riesgo de acumulación de hierro y su

toxicidad asociada; tratamiento se basa en la eliminación del hierro.
No es sorprendente que lagen HFE puede ser rastreado por los estudios de ligamiento de HLA, pero también
se puede ensayar directamente.
Las asociaciones de HLA-Enfermedad

alelos de HLA específicos se han asociado con muchas enfermedades. Un
associ-ación obvia es entre alelos HLA y la hemocromatosis (OMIM
235200), pero esto es debido a la unión estrecha (véase la discusión anterior)
en lugar de cualquier conexión pathophysio-lógica.
En la mayoría de los casos, la fisiopatología no ha sido aclarado por la
búsqueda de una aso-ción, aunque se sospecha algún tipo de relación
inmunológica.
En algunos casos, la búsqueda de una relación con HLA puede ayudar a aclarar
el diagnóstico.
La asociación se suele expresar como riesgo relativo (RR) expresado como
RR = ad / bc, donde a = la frecuencia de los individuos afectados con el alelo
HLA dada, b = la frecuencia de los individuos afectados carecen del alelo
dado, c = la cuencia cuencia del alelo HLA dada en individuos no afectados,
y d = la frecuencia de individuos no afectados carecen del alelo dado.
Ejemplos seleccionados de asociaciones HLA-enfermedad se muestran en la
Tabla 8-1. Varias características son comunes a estos trastornos.
. El riesgo asociado es HLA particulares relativos y por lo tanto muchos
llevan estos (y otros) alelos HLA no desarrollan estos trastornos.
. asociaciones familiares son reconocidos (véase también el capítulo 10),
pero los patrones de herencia mendeliana no están claramente.
. La penetrancia es débil.
. Una asociación con la autoinmunidad es frecuente.
. La mayoría de estos trastornos son crónicos y, a excepción de la diabetes
mellitus tipo 1, tienen un inicio tardío y poco efecto sobre la aptitud
reproductiva.
. La identificación de una asociación de HLA puede sugerir al menos una
base para este trastorno y puede ayudar a distinguir diferentes tipos de
condiciones con presen-taciones clínicas similares.
Aproximadamente el 95% de los individuos con diabetes mellitus tipo
1 tienen ya sea DR3 o DR4 (véase la Tabla 8-1).
Ninguna asociación con estos haplotipos se observó para la diabetes
tipo 2.
El ejemplo técnico
Interpretación de las asociaciones HLA puede ser difícil.
El RR para una persona con HLA B27 para desarrollar la espondilitis anquilosante (EA) es ~90,
pero. . .
HLA B27 está presente en aproximadamente el 8% de los caucásicos y. . .
Solamente ~4% de los individuos con HLA B27 desarrollará AS.
Por lo tanto, HLA B27 solo es no suficiente para causar AS. Otro factor que contribuye (s)
no han sido identificados; Sin embargo, las ratas transgénicos para HLA B27 humana llega
a desarrollar una forma de espondiloartropatía, en consonancia con una relación importante.
norte
Tabla 8-1.Ejemplos de asociaciones HLA de enfermedad.
Enfermedad HLA alelo Riesgo relativo
Clase I
Espondilitis anquilosante B27 90
síndrome de Reiter B27 37
síndrome de Behçet B51 dieciséis
psoriasis vulgar Cw6 13
clase II
El síndrome de
Goodpasture DR2 13
el síndrome de Sjögren DQB1 * 0201 12
La miastenia gravis DR3 7
La alopecia areata DQw7 6

Diabetes mellitus tipo 1 DR4 6
DR3 5
DR3 o DR4 15
La enfermedad de Graves DR3 3
IV. Las inmunoglobulinas

Estructura
Formación de las inmunoglobulinas (Ig) es complejo, que implica la
recombinación, la mutación y la glicosilación.
La molécula de Ig contiene tanto la luz (corto) y cadenas pesadas (largo)
(Figura 8-3).
Cada tipo de cadena de proteína se basa en el denominado dominio Ig.
El dominio Ig es largo, que comprende ~100 aminoácidos, e incluye
un bucle formado por disulfuro (-SS-) bonos entre dos cisteínas.
El dominio Ig es evolutivamente antigua y aparece en muchas proteínas
relacionadas con la superficie de la célula, la defensa y la adhesión
célula-célula.
Como se muestra en la Figura 8-3, las cadenas pesadas contienen cuatro
dominios Ig; cadenas ligeras, dos.
El dominio Ig tiene una estructura tridimensional característica.
Las cadenas pesadas
Las cadenas pesadas están codificadas en una grande (~1.2 Mb) región del
cromosoma 14.
Hay cinco tipos principales de cadenas pesadas (designado M, G, A, E, y D);
G y A se dividen además en cuatro y dos subclases, respectivamente.
norte
Antigenrecognition región
región NUE Cade recognitionAntigen

VA
HAM na de
PSHI luz
RE2
Pesad
región Fab VL
NUEVA HAMPSHIRE2 VL o
caden
a
VMARIDO
VMARIDO
doL doL
doH1
d
S o
S
S S H1
S S Región bisagra
S S
Complementar región de
unión
CH2 CH2
CH3 CH3 región Fc
COOH
Figura 8-3.vista simplificada de molécula de inmunoglobulina G (IgG), que

muestra dos pesadas y dos cadenas de proteínas de luz. Reconocimiento
del antígeno se produce en las partes N-terminales de las regiones VL y
VH.
La formación de una cadena pesada madura implica somática (en

oposición a heredado) unión de las secuencias de codificación de V,
regiones de genes D, y J en cada célula B primordial. Más tarde, el gen
VDJ reordenado está unido con un gen de la región C para formar la
proteína final.
La unión de las regiones VDJ es imprecisa.
Los nucleótidos son (aparentemente) insertados al azar en la
articulación entre la re-giones.
Las mutaciones se producen dentro de la región J.
Esta reorganización de genes se produce ya sea en el alelo materno o
paterno, y sólo un único gen de cadena pesada reordenado se expresa
en una célula B dado o su progenie (exclusión alélica).
Más tarde la selección del gen de la región C determina el isotipo: IgG, IgA, o
IgE.
Cadenas Ligeras C.
Las cadenas ligeras son de dos tipos, κ o λ, Codificada en los cromosomas
2 y 22, re-tivamente.
Los genes para las cadenas ligeras contienen V, J, y las regiones C
(ninguna región D).
reordenamiento VJ se produce en las células B inmaduras.
norte
La inmunoglobulina maduro
La madura cadenas pesadas y ligeras par para dar la estructura mostrada
en la Figura 8-3.
Debido a todas las variaciones en la formación y expresión de una Ig
maduro, muchos tipos de antígenos en última instancia, pueden ser
reconocidos.
Igs maduro se designan como IgM, IgG1, y así.
El encuentro de una célula B con un antígeno puede conducir a su
crecimiento como una célula B de memoria que sirve como una fuente de
reserva de su Ig específica.
Alternativamente, después del encuentro, la célula B puede proliferar
como un clon de células plasmáticas y producir grandes cantidades de
anticuerpo (Ig).
Los receptores de células T
Estos receptores se encuentran en las membranas de las células T e implican
el montaje de tres dominios: V, D y J.
montaje somática de los receptores de células T no incluye mutación (a
diferencia de Ig).
La mayoría son heterodímeros con α y β cadenas (designados TCR α:β),
Codificada en los cromosomas 14 y 2, respectivamente.
Otro tipo (TCR γ:δ) Se ve con menos frecuencia.
VI. Ig superfamilia de genes
A. Esta superfamilia incluye una gran variedad de genes estructuralmente similares
(Tabla 8-2).
Tabla 8-2.miembros de genes de la superfamilia de

inmunoglobulina.
Categoría general Ejemplo específico (s)
componentes del receptor de células T TCR, CD3α y β

la adhesión de las células T y las proteínas
relacionadas CD1, CD2, LFA3
antígenos T-subconjuntos CD4, CD8, CTLA4
antígenos del cerebro y linfoides Thy1, MRC, Ox2
los receptores de inmunoglobulina PolygR, Fcγ2b / γ1R

molécula de adhesión de las células nerviosas
(NCAM)
proteína de la mielina (Po)
proteína asociada a la mielina (MAG)

El antígeno carcinoembrionario (CEA)
receptor del factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGFR)
Factor estimulante de colonias 1 receptor
(CSF1R)
proteína de la membrana del sótano de enlace
(LINK)
norte
Los miembros de esta familia están relacionados al nivel de secuencia de

ADN.
parentesco evolutivo ha mantenido importantes características topológicas
de las proteínas a pesar de la función (s) divergente.
Sólo los genes de Ig se someten a mutación somática.
VII. Características de cambios hereditarios en la función inmune
La complejidad de la función inmune ofrece múltiples sitios para cambios
heredados.
Consecuencias por lo general incluyen una mayor susceptibilidad a los patógenos
exógenos.
No es sorprendente que muchos defectos en la función inmune presentes en
la infancia.
Para el cribado en recién nacidos, el nivel de IgM es particularmente
importante para medir porque es un gran complejo que no puede atravesar
la placenta y debe ser syn-thesized por el individuo.
IgG, una molécula relativamente pequeña, cruza la placenta al feto en el
tercer trimestre; Por lo tanto, los niveles de IgG pueden ser bajos en los
bebés prematuros.
La duración de esta protección se limita madre derivados, y las tiendas de
IgG son generalmente agotado por ~6 meses de edad. CLÍNICO
CORRELACIÓN
deficiencia de IgA es la deficiencia más común Ig pero tiene múltiples

causas. Los niveles séricos menudo se elevan lentamente en individuos
normales (a veces hasta la adolescencia) y por lo que sus mediciones pueden
ser confusos.
IDENTIFICACIÓN trastornos de inmunodeficiencia

trastornos de un solo gen de defensa inmune y el anfitrión se pueden agrupar en varias
categorías basadas en las respuestas fisiológicas (Tabla 8-3).
La identificación de la deficiencia fisiológica puede ayudar a distinguir el trastorno
subyacente.
Un patrón de herencia ligada al cromosoma X puede ayudar a distinguir algunos de estos
trastornos.
Como grupo, toda esta categoría de enfermedades ha sido objeto de considerable atención
para el tratamiento (véase el Capítulo 12).
PROBLEMAS CLÍNICOS
Un médico solo ha comenzado a trabajar en una clínica que trata a los individuos VIH
positivos, la mayoría de los cuales son inmigrantes del norte de África. El médico
sabe que~5% de las personas tienen una reacción grave a la fármaco abacavir
(Ziagen), que se recomienda como tratamiento primario de VIH, y los estudios de
Australia han demostrado que esta sensibilidad se vincula con HLA B5701.
Desafortunadamente, la población clínica tiene una frecuencia muy baja de este alelo
HLA.
El médico lo más probable concluir que
abacavir sensibilidad es poco probable en la población clínica.
La sensibilidad observada puede estar relacionado con otro marcador HLA
que deben ser identificados.
El mecanismo molecular para la sensibilidad a la droga debe ser
identificado, ya que puede no estar directamente relacionado con el
marcador de HLA.
norte
Tabla 8-3.trastornos de un solo gen de defensa inmune y anfitrión.
mapa de
fisiológica Categoría localización OMIM Comentario
Inmunodeficiencia
combinada
inmunosupresión severa SCID recién nacidos tienen
combinada complejos
problemas con infecciones
La deficiencia (SCID) recurrentes
y las reacciones a vacunas de virus
vivos
SCIDX (tipo suizo) Xq13.1 300400

La adenosina deaminasa
(ADA) 20q13.11 102700
deficiencia
Purina nucleósido fosforilasa 14q13.1 164050
deficiencia
La trombocitopenia también se
el síndrome de Wiskott-Aldrich Xp11.2 301000 encuentra
Ataxia telangiectasia 11q22.3 208900 La inmunodeficiencia es variable,
pero disfunción cerebelosa
progresiva
ción y los cambios de la piel son
promi-
nente
La disfunción de las células
T
síndrome de DiGeorge 22q11.2 188400 También destaca por dismorfia y
defectos cardíacos
Muchas personas tienen una
deleción
que afecta a varios genes, pero la
mayoría
del cuadro clínico puede verse
con la mutación del gen TBX1 solo
Las infecciones son generalmente
crónica, pero
pueden responder al tratamiento
susceptibilidades de hongos son
candidiasis mucocutánea crónicas
(varias formas) visto en todos los tipos
La disfunción de células B
hypogammaglo- ligada al Las personas a menudo hacen bien
cromosoma X Xq21.3 300300 hasta que se
bulinemia (Bruton) agotar su provisión de la madre
anticuerpos a los 6 meses de
edad, después de lo cual
susceptibilidad bacteriana
bilidad surge
la susceptibilidad del virus
X-ligado inmunológica Xq25 308.240 (especialmente a la
El síndrome proliferativa virus de Epstein-Barr) es prominente
Hiper-IgM-asociado Xq26 308230
inmunodeficiencia
norte
Tabla 8-3.trastornos de un solo gen de defensa inmune y anfitrión. (Cont.)
mapa de
fisiológica Categoría localización OMIM Comentario
La disfunción de la
fagocitosis
síndrome de Chediak-Higashi 1q42.1 214500

La enfermedad granulomatosa Infecciones resuelven lentamente en
crónica todo
formas a causa de intracel-
defectuoso
lular muerte de las bacterias
Citocromo b α-subunidad 16q24 233.690
Citocromo b β-cadena Xp21.1 306.400

La deficiencia de Por lo general, compatible con la
mieloperoxidasa 17q23.1 254600 supervivencia
con al menos algunos de los
fagocitos
función
Los individuos afectados que
también tienen
la diabetes puede desarrollar
complicación
las de las infecciones por hongos
La glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa Xq28 305900 Algunos individuos con muy
los bajos niveles de G6PD carecen
drogenase (G6PD) de una adecuada
niveles de NADPH intracelular (una
producto de la pentosa fosfato
vía para que G6PD es la
primera enzima) para apoyar la
efectiva
la función de los fagocitos
Los defectos en la proteína (s) Complementar y
Función
Defectos de la mayor parte del
Factor 3 deficiencia 19p13.3 120.700 complemento
Factor 5-9 deficiencias
(múltiples) factores producen característico
susceptibilidades
La deficiencia de C3 causa
susceptibilidad
a bacterias encapsuladas
deficiencias C5-9 aumentan
susceptibilidad a Neisseria spp
deficiencia del inhibidor de C1 11q11 106100 Angioedema y otros problemas
con la permeabilidad vascular son
prominente
La deficiencia de properdina Xp11.4 312060

norte
Vale la pena probar el fármaco en la población clínica.

El aclaramiento renal de la droga debe ser medido.
Sintetizar un gen de la cadena pesada de inmunoglobulina
Involucra la información en tres cromosomas
Incorpora secuencias de seis regiones génicas
Requiere una amplia reordenación del dominio de la región C
Más frecuentemente involucra las secuencias maternas
Puede conducir a un gen con desplazamientos del marco o codones de
terminación
Un hombre que espera para donar un riñón a un familiar con enfermedad renal en
etapa terminal está siendo evaluado para la compatibilidad del donante. La evaluación
muestra que es HLA DR4 positivos. El hombre tiene 47 años de edad y no tiene
antecedentes personales o familiares de diabetes.
Con base en los resultados de la evaluación, el médico lo más probable concluir que
El hombre va a desarrollar diabetes dentro de la década.
Otros miembros de la familia están en riesgo de padecer diabetes.
El hombre debe bajar de peso para reducir la probabilidad de desarrollar
diabetes.
HLA DR4 y la diabetes no pueden estar ligados en la familia del hombre.
Si el destinatario es DR4 positivos, la probabilidad de desarrollar diabetes es cierta.
RESPUESTAS
La respuesta es la C. El mecanismo molecular subyacente de la sensibilidad a la

droga es una consideración esencial en cualquier población (véase también el
Capítulo 11). Debido a que la base de la respuesta aberrante es desconocida, no se
puede concluir que la población clínica no está en riesgo (opción A) y un ensayo
podrían tener reacciones negativas (opción D). El original ob-servación sólo era
una asociación de HLA, por lo que si otro marcador HLA podría estar vinculado
en esta población es desconocida (Opción B). El aclaramiento renal de la droga
(opción E) no se sabe que afecta la toxicidad.
La respuesta es la E. Algunos reordenamientos conducen a genes defectuosos debido a la
unión de los segmentos impreciso. Tales recombinantes no se expresan como moléculas
maduras. Todos los genes de la cadena pesada de Ig se encuentran en el cromosoma 14 y
abarcan cuatro grupos de secuencias (opciones A y B). Las constantes C ( "") secuencias
de la región no se reorganizan (opción C). La cadena pesada se puede derivar de secuencias
materno o paterno (opción D).
La respuesta es D. Recordemos que la asociación de HLA DR4 con la diabetes no es causal.
(Y no se sabe si el alelo DR3 está presente; recordar la Tabla 8-1.) No puede haber ninguna
vinculación con el HLA DR4 y la diabetes en esta familia; por lo tanto, no se pueden sacar
conclusiones para otros miembros de la familia, que puede que ni siquiera han sido
probados como posibles donantes (opción B). A pesar de la pérdida de peso es
generalmente beneficioso para reducir el riesgo de desarrollar diabetes (opción C), el
paciente no se identifica como un riesgo mayor y no puede ser aconsejado que va a
desarrollar la diabetes dentro de un marco de tiempo específico (opción A).
CAPÍTULO 9 n
o
rt
GENÉTICA e
Y CÁNCER
Cambios génicos
El control genético de crecimiento es la base de la biología celular del tumor.
Los cambios en la integridad, función, y el control de genes permiten la cáncer
fenotipo de tipo para desarrollar y persistir.
La identificación de genes que subyacen a los cambios puede ayudar al
diagnóstico, el pronóstico y las estrategias de tratamiento.
síndromes tumorales hereditarios muestran el efecto (s) de mutaciones (véase la
discusión más adelante).
Los datos genéticos muestran la complejidad de la biología de células de
cáncer.
Los cambios cromosómicos
aneuploidía a menudo se encuentran en los tumores en etapa tardía y puede
ser complejo.
A gran escala, cambios en los cromosomas distintos son frecuentes y pueden ser
de diagnóstico.
El cromosoma Filadelfia (Ph1) es una translocación entre los cromosomas
9 y somes-22 y un marcador para la leucemia mielógena crónica (CML)
(Fig-ure 9-1 y Tabla 9-1).
UN
segundo
do
mi
F F GRAMO GRAMO
MARIDO
9 t (9.22) 22 PH1
Figura 9-1.Diagrama de un cromosoma Filadelfia, una translocación entre los
largos brazos distales de los cromosomas 9 y 22. ¿Qué tipo de translocación es
esto?
91
condiciones de uso.
norte
Tabla 9-1.los puntos de ruptura de cromosomas y genes asociados en tumores

malignos.
translocación Ubicación Enfermedad Gen asociado (s)
la familia SRC
t (9; 22) [Ph1] 9q34.1 CML / ALL BCR-ABLun

t (1; 7) 1p35-p34.3 ALTO LCK
t (2: 5) 2p23 NHL ALK
proteína serina quinasa
t (9; 22) 22q11.21 CML / ALL BCR-ABLun

receptor de superficie
celular
t (7; 9) 9q34.3 ALTO TAN1

Los factores de
crecimiento
t (4; 16) 4q26 T-NHL IL2
t (5; 14) 5q31.1 Preb-ALL IL3

membrana mitocondrial
proteína
t (14; 18) 18q21.3 NHL BCL2

El regulador del ciclo
celular
t (11; 14) 11q13 LLC / NHL CCND1
familia miosina
AML
inv (16), t (16; 16) 16p13.13 M4Eo MYH11
proteína ribosomal
ALD /
t (3; 21) 3q26 CMLblast EAP (L22)
terapia
relacionada
mielodisplasia
SRC, una familia de proteínas quinasas de tirosina; CML, leucemia mielógena crónica;
ALL, leucemia aguda LYM-phoblastic; LLA-T, las células T leucemia linfoblástica aguda;
NHL, linfoma no Hodgkin; Preb-ALL, Pre-B de células de leucemia linfoblástica aguda;
CLL, leucemia linfocítica crónica; LMA, leucemia mielógena aguda; AML M4Eo, Aguda
subtipo de leucemia mielógena M4Eo; LMCexplosión, explosión subtipo de leucemia
mielógena crónica.
unEl gen BCR-ABL es un gen quimérico formado por la fusión de la ABL (gen de la tirosina
quinasa de cromo-unos 9) con el BCR ( "breakpoint cluster region" serina-treonina quinasa
gen en el cromosoma 22). La proteína de fusión tiene diferentes propiedades reguladoras y
es característico de proliferación maligna en la LMC (ver texto).
norte
Capítulo 9: Genética y Cáncer 93
norte do norte do norte do norte do
1 2 1
2
2
2
norte do norte do norte do norte do
1
2
1
2 2
Figura 9-2.Las transferencias Southern que muestra la pérdida de heterocigosidad

(LOH) en las células de tumores de colon. Nota diferentes patrones en las células
de diferentes individuos. Tales estudios sólo detectan cambios que llevan a la
movilidad alterada o la desaparición de la banda de ADN específico; muchas
mutaciones puntuales (que también podría ser importante en términos de la
formación de tumores) no serán detectados de esta manera. N, tejido normal; C,
cáncer. (Modificado de Fearon ER, Hamilton SR, Vogelstein B. Análisis clonal de
tumores colorrectales humanos Ciencia 1987; 238:... 193 Repro-producido con el
permiso de la AAAS)
detalles moleculares que figuran en la Tabla 9-1 han comenzado a asistir a

las drogas de diseño y tratamiento, como se señala a continuación.
cambios de corto alcance a menudo implican la eliminación o inactivación de los genes
individuales.
Cuando un individuo tiene dos alelos en un locus (y es, por definición,
heterozy-Gous) deleción de uno es detectable como la pérdida de
heterocigosidad (LOH; recordar Capítulo 1).
Estudio de los tumores de colon en diferentes etapas de crecimiento ha
demostrado acumulación de LOH en diferentes genes y regiones
cromosómicas (Figura 9-2).
Después de LOH sólo una (aparentemente) copia intacta del gen permanece.
En síndromes (AD) tumorales autosómica dominante (por ejemplo,
enfermedad de von Recklinghausen (VRNF, o la neurofibromatosis 1),
discutido en el capítulo 3) un alelo del gen mutante responsable es por
herencia. Por lo tanto, la pérdida de la otra al-lele elimina toda la
información de codificación normal.
El ejemplo técnico
La hipótesis de Knudson sostiene que la aparición de un tumor en un individuo que ha
heredado una mutación en un locus crítico podría reflejar mutación (o pérdida) de los alelos
restantes. Esta noción de la necesidad de dos "hits" para inactivar un gen que controla se ha
confirmado en varios síndromes tumorales AD (Figura 9-3; véase también la tabla 9-2).
norte
mutación
mutación heredada adquirida
Figura 9-3.La hipótesis de Knudson sostiene que se necesitan dos "hits"

(mutaciones) para la tumorigénesis. Cuando el primer "hit" en uno de un par de
genes autosómicos se hereda, solo un "hit" en el que se necesita el otro alelo para
dar lugar al crecimiento del tumor. Obviamente, debido a que uno de un par de
genes ya está mutado a partir del momento de la concepción, la frecuencia de los
tumores visibles es mucho mayor que si se necesitaban mutaciones-dent INDEPEN
en ambos. (Recordemos que la probabilidad de tener muta-ciones en ambos genes
es el producto de las frecuencias de mutación individuales.)
Los genes Gatekeeper

Anteriormente llamados genes supresores de tumores, muchos genes de
gatekeeper se identificaron en los síndromes tumorales (por ejemplo, VRNF
y otros; véase la Tabla 9-2).
Algunos son relativamente célula de tipo específico en su control (nervio, ojo,
colon, etc).
Dada una tasa de mutación relativamente baja (~ 1 en 108 por célula por
generación) y la presencia de dos copias del gen (alelos) en cada locus, la pérdida
total de la función gatekeeper es poco probable porque tendrían que ser
inactivados ambos alelos.
En los síndromes tumorales, sin embargo, como sugiere la hipótesis de Knudson, sólo
un único evento en el alelo funcional restante daría lugar a la pérdida de la función
de controlador de acceso.
Tabla 9-2.síndromes autosómicos dominantes con mutaciones del gen guardián.
Síndrome Proteína células tumorales OMIM

La neurofibromatosis 1 células de
(VRNF) Neurofibromin Schwann 162.200
La neurofibromatosis 2 Neurofibromin-2 VIII par craneal 101000
retinoblastoma proteína RB Retina 180200

Von Hippel-Lindau proteína VHL Riñón y otros 193.300
Poliposis adenomatosa coli proteína APC Colon 175100

norte

El
fármac
La frecuencia de pérdida de alelo se podría esperar a ser mayor en las líneas o
imatini
celulares con rápida rotación (por ejemplo, médula ósea, piel, y el epitelio
b
gastrointestinal), porque mitosis, replicación, y oportunidades de mutación son (Gleev
más frecuentes. ec) fue
IV. Los genes de vigilancia de inmuebles diseña
do
Integridad de los genes y el ADN se mantiene por el reconocimiento de como
complejos y sistemas en-enzima de reparación. Cualquier cambio en su un
fiabilidad puede conducir a un aumento generalizado de las mutaciones inhibid
(recordemos el capítulo 1). or de la
Debido a la crónica, la baja frecuencia de daño en el ADN en todo el mundo- tirosina
resultante de fármacos, radiación, o simplemente de error (s) de replicación - quinas
a y ha
las consecuencias del cambio en la función del gen cuidador puede ser
sido útil
generalizada. en el
Reducida (o perdido) la función de genes cuidador puede conducir a la tratami
pérdida o disfunción de los genes portero de con el desarrollo posterior del ento de
tumor. tumore
s que
expres
Hereditario sin poliposis CÁNCER DE COLON (OMIM 120435) an esta
proteín
El gen responsable (MSH2) está implicado en la reparación del ADN de pares de bases a de
desajustes. fusión
La disfunción de este gen reduce la fidelidad de la reparación y aumenta la frecuencia de en
mutación para muchos genes, un estado que se ha llamado la inestabilidad genética. pacient
es con
Análisis de genes en el cáncer LMC y
leucem
La variedad de cambios en los genes indicados anteriormente implica que la ia
biología de las células cancerosas se trastornado y complejo. linfoblá
Hibridación in situ fluorescente (FISH) y el análisis de polimorfismo de un stica
solo nucleótido (SNP) puede ayudar a interpretar los cambios en los aguda
cromosomas. (ALL).
El análisis detallado molecular de secuencias de ADN en puntos de ruptura e
de cromosomas, en sertions, translocaciones, etc. (por ejemplo, Ph1) Puede l
identificar el gen (s) involucrado (recuperación de la Tabla 9-1). a
Esto puede ayudar a la precisión del diagnóstico. n
La identificación de genes (s) responsable o su cambio (s) puede ayudar el á
uso de drogas y desa-rrollo. l
enzimas específicos de tumores y otras proteínas pueden ser marcadores i
clínicos para la presencia del tumor y también objetivos de medicamentos s
importantes. i
s
LEUCEMIA y la proteína BCR-ABL (véase la Tabla 9-1) d
e
La proteína BCR-ABL está formada por la fusión de los genes de los cromosomas 22 y 9. m
Se trata de una tirosina quinasa activa y es esencial para el fenotipo maligno. i
c
r
o
arrays puede medir la expresión de miles de genes simultané-ormente (véase
el capítulo 1).
A pesar de los cambios genéticos en los tumores pueden ser complejos, la
expresión de muchos (a menudo más) genes por lo general es relativamente
estable (es decir, sus patrones de transcripción no discriminan entre células
normales y tumorales).
CLÍNICO
CORRELACIÓN
CLÍNICO
CORRELACIÓN
norte
Uso de la bioinformática es teóricamente posible identificar un número

relativamente pequeño de genes (por ejemplo, <100), cuyos patrones de
expresión puede clasificar ciertos tumores.
Los detalles de los cambios biológicos moleculares en tumores individuales
son valiosos.
clasificación diagnóstica es mayor.
El pronóstico se puede basar en cambios moleculares por referencia a los
bancos de datos.
objetivo (s) de genes y la respuesta (s) a nivel celular pueden ser
monitoreados durante el tratamiento.
Los estudios de genes serán aún más útiles para el diagnóstico y el
tratamiento futuro de la oncología.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Una mujer de 42 años de edad, ha tenido tres abortos involuntarios tempranos en los últimos
2 años. Ella y su Hus-banda recientemente se sometió a estudios cromosómicos, y aunque
ambos se sienten bien, se le dijo a la mujer que tiene un cromosoma Filadelfia. Ella busca el
consejo de su médico.
¿Cuál de las siguientes afirmaciones representa la respuesta más probable?
Ella debe tener estudios de la familia para determinar si este hallazgo está
presente en parientes cercanos.
Esta es una indicación para la realización de la biopsia de vellosidades
coriónicas al principio de su próximo embarazo.
Ella debe tener un estudio de la médula ósea.
La pareja debe considerar la fertilización in vitro.
Este resultado es probable que sea un artefacto.
El tumor de Wilms (OMIM 194070) es responsable de ~ 8% de todos los tumores
infantiles. Hermanos con el tumor de Wilms menudo tienen una enfermedad bilateral,
mientras que la mayoría de los casos esporádicos son unilaterales. Un estudio anterior
mostró que los alelos maternos de marcadores en el cromosoma 11 se perdieron en
7/7 pacientes con tumores esporádicos.
Estas observaciones indican
La hipótesis de Knudson no es relevante para los casos esporádicos.
Una mutación materna es la mejor explicación para los hallazgos.
Una mutación paterna es la mejor explicación para los hallazgos.
Más tumores deben ser estudiados debido a que los datos fueron sesgados.
Se necesita secuenciación para aclarar el cambio en el gen.
Martha tiene 31 años y ha llegado para una visita ginecológica de rutina. El médico no la
ha visto antes y obtiene los antecedentes familiares, lo que revela varios individuos con
cáncer de colon en la familia de su madre (Figura 9-4). La madre de Marta murió en un
accidente a los 38 años y no se sabe que tienen algún problema de salud. Martha le dice
al médico que ella se siente bien y, que las causas de sus dos hermanos mayores que no
han sido diagnosticados con algún problema de salud, tiene aire-considerarse a sí misma
poco probable que estar en riesgo de cualquier problema.
norte
yo
1 51 2 79
II
1 91 42 80 79 47
2 3 4 5
III
1 46 2 38 3 62 4 60 5 56 6 58
IV
1 50 2 45 3 36 4 31 Martha
V
3
1
Figura 9-4.Árbol genealógico de la pregunta 3, que muestra los familiares con cáncer de colon.
El médico lo más probable es que aconsejar a Martha

La elevada frecuencia de cáncer de colon sugiere que su abuelo materno (II-1)
es un portador de este rasgo recesivo.
Debido a su madre y sus tíos no se vieron afectados, es poco probable que
va a de-sarrollar cáncer de colon.
Ella debe tener una colonoscopia a los 50 años.
Su 60 años de edad, tío materno (II-4) debe tener una colonoscopia.
Su madre probablemente era un portador para este rasgo, pero su padre (III-
1) probablemente no era un portador, y por lo tanto sus hermanos no se ven
afectados.
RESPUESTAS
1. La respuesta es C. Suponiendo que el estudio se realizó en un laboratorio con experiencia,
este resultado sugiere un diagnóstico de LMC, y el paciente necesita más evaluación a
partir de un estudio de la médula ósea. El médico puede haber hecho un diagnóstico precoz
que podría mejorar la respuesta al tratamiento del paciente. Estudio de miembros de su
familia (opción A) es poco probable que sea informativo menos que haya habido
problemas de fertilidad. Sus abortos involuntarios son probablemente demasiado pronto
para realizar una biopsia de vellosidades coriónicas (Opción B). En fecundación in vitro-
ción (opción D) no puede ayudar si tiene una línea de células anormales. Aunque el
resultado puede ser un artefacto (opción E), esto es poco probable en un laboratorio de
diagnóstico con experiencia.
La respuesta es C. En esencia, los datos son los estudios que muestran LOH que la pérdida
de cualquier información mater-nal para el gen (presumiblemente normales, la opción B)
dejó a los individuos con sólo una mutante alelo paterno (por lo tanto, ninguna copia intacta
del gen ). Estos resultados son consistentes con la hipótesis de Knudson, con una mutación
heredada y otro cre-lización creada por LOH. La hipótesis de Knudson señaló
específicamente que los tumores esporádicos requir-ing "dos golpes" debe ser bastante raro
(y unilateral); por lo tanto, la opción A es incorrecta.
norte
Aunque 7 casos es un número relativamente pequeño, no hay evidencia de sesgo

(opción D). Aunque potencialmente interesante, no es necesaria la secuenciación
para establecer el origen de la mutación (opción E).
La respuesta es la D. El Vástago podría mostrar un rasgo recesivo (opción A), pero una
dominante es mucho más probable, colocando II-4, los 60 años de edad, tío, al riesgo del
50%. Martha está en riesgo (Opción B); ella necesita una colonoscopia ahora y no debe
esperar a tener una prueba de rutina a la edad de 50 (opción C). el estado de su padre no es
relevante para la segregación de un rasgo AD (opción E). El médico también necesita saber
lo que estaba presente en la familia tipo de cáncer de colon (es decir, eran prominentes
pólipos?). Dada la variabilidad en la expresión fenotípica de los rasgos AD (recordemos el
capítulo 3), es difícil predecir la edad de aparición de los síntomas.
CAPÍTULO 10
n
o
rt
e
GENÉTICA
Y
ENFERMEDADES
COMUNES
Las variaciones genéticas subyacentes de Enfermedades
A pesar de la importancia de los trastornos debidos a los cambios de un solo gen (y
su empha-sis en capítulos anteriores), la mayoría de los problemas clínicos tienen una
etiología más complejo.
Existe una variación notable entre los genes individuales (por ejemplo, de un
solo nucleótido polymor-gerina [SNP], las variaciones del número de copia
[] CNV y otros polimorfismos; véase el capítulo 1).
Incluso los cambios aparentemente modestas en la estructura de los genes (por
ejemplo, SNPs) pueden afectar el control de la expresión (tiempo, volumen,
distribución tisular, etc.), así como detalles de la estructura tridimensional de
las proteínas, con implicaciones para la interacción con los socios intra y
extracelulares.
Los niveles de expresión de genes y proteínas en células individuales
muestran impresionante, aparentemente estocástica, la variación (s) de célula
a célula, incluso sin diferencias genéticas, lo que implica la heterogeneidad
bioquímica en cualquier población de células.
Por lo tanto, el sustrato biológico del Homo sapiens contiene generalizada
microhetero-homoge- (muchos de los cuales no se puede cuantificar en la
actualidad), que logra la estabilidad homeo-estático a nivel del organismo.
Por tanto, podemos considerar cualquier enfermedad que el resultado de las
interacciones y derange-mentos de factores exógenos y endógenos que, a
nivel molecular, pueden ser únicos para el individuo.
Las principales categorías clínicas de la enfermedad por lo tanto deben ser
vistos como la suma (o vía final com-mon) de los muchos factores que
interactúan (al menos un poco de ser esencialmente corrió-dom), aunque
limitado de diagnóstico, opciones de manejo y tratamiento a menudo han
dado lugar a su ser considerado homogénea.
Los hallazgos epidemiológicos
A. Los estudios con gemelos
Los estudios de gemelos han ayudado a mostrar las contribuciones
genéticas a trastornos comunes (Tabla 10-1).
La distinción entre la frecuencia de la enfermedad en gemelos
monocigóticos (es decir, genéticamente idénticos vir-tualmente) frente
dicigóticos (es decir, la mitad de sus genes en común) los gemelos ha sido
particularmente valiosa.
Incluso con rasgos relativamente baja concordancia todavía se comparten
con mayor frecuencia en los gemelos monocigóticos.
99
condiciones de uso.
norte
Tabla 10-1.concordancia de datos individuales para condiciones comunes.
Concordancia ciento
Condición monocigóticos dicigóticos

Enfermedad de la arteria
coronaria 46 12
El hipertiroidismo 47 6.5
La luxación congénita de
cadera 41 2.8
Diabetes mellitus tipo 1 56 11
Pie deforme 23 2.3
Estenosis pilórica 22 2
Los datos de Carter CO. La herencia de malformaciones congénitas comunes. Prog

Med Genet 1965; 4: 59.
El número de crestas de los dedos se determina antes del nacimiento y, por

lo tanto, no es muy susceptible a las influencias ambientales (Tabla 10-2).
El contraste de los datos se consideran para la enfermedad de las arterias
coronarias, un problema relativamente de inicio tardío con influencias
ambientales importantes (Tabla 10-3).
Los patrones de población de la Enfermedad
se reconocen concentraciones de ciertas condiciones dentro de las
poblaciones.
Algunas poblaciones tienen altas frecuencias de las variaciones genéticas
individuales (ver Cap-ter 4). Las poblaciones con trastornos genéticos
incluyen prominentes
Los africanos: la enfermedad de células falciformes
Caucásicos con fibrosis quística:
Los europeos del norte: la fenilcetonuria (PKU)
Tabla 10-2.cresta cuenta dedo correlaciones en miembros de la familia.
La correlación
Relación Coeficiente de correlación esperada
Los gemelos
monocigóticos 0,95 ± 0,07 1.00
Los gemelos
dicigóticos 0,49 ± 0,08 0.50
Hermano-hermana 0,50 ± 0,04 0.50
Padre-hijo 0,48 ± 0,04 0.50

Los padres y los
padres 0,05 ± 0,07 0
norte
Capítulo 10: Genética y Enfermedades Comunes 101
Tabla 10-3.Las proporciones de muerte por enfermedad de la arteria coronaria relacionada con la
edad de la muerte del gemelo.
Riesgo
A la edad (y) relativo
Hombres Mujer
monocigóticos
36-55 13.4
14.9
56-65 8.1
66-75 4.3 3.9
76-85 1.9 2.2
 85 0,9 1.1
dicigóticos
36-55 4.3
2.2
56-65 2.6
66-75 1.7 1.9
76-85 1.4 1.4
 85 0,7 1.0
Reproducido con permiso del Marenberg ME, et al. La susceptibilidad genética a la muerte
por enfermedad coronaria en un estudio de gemelos. N Engl J Med 1994; 330: 1041.
. los hombres del Mediterráneo: la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

(G6PD) defi-ciencia
Otras poblaciones muestran frecuencias divergentes o características de los
trastornos comunes.
. En Hawai, el pie zambo es relativamente frecuente en los polinesios, pero rara en chino.
. La hipertensión en los jóvenes negros es clínicamente diferente de la observada
en las mujeres caucásicas el-derly, aunque las lecturas de la presión real pueden
ser similares.
Modelo umbral de la Enfermedad
Hay una gama casi infinita de variación entre y dentro de las poblaciones en
términos de exposición ambiental, las variaciones genéticas, y detalles de la
homeostasis del individuo bi-ologic; perturbaciones de mala adaptación de este
último se reconocen como enfermedad. Por lo tanto, un modelo de umbral puede
ser valioso (Figura 10-1).
Como se muestra en la Figura 10-1, las distribuciones de individuos que comparten
susceptibilidades (ge-néticas o ambientales) se desplazan hacia la derecha,
dependiendo de las características comunes.
Este modelo conduce a predicciones importantes.
norte
umbral de riesgo
Población
general
familiares de
primer grado
parientes de
tercer grado
Figura 10-1.Distribución de un rasgo multifactorial consistentes con un modelo

de umbral para enfermedades comunes. La línea vertical oscura indica el umbral
de riesgo, y se muestran las distribuciones para los diferentes grupos de
familiares, en consonancia con la idea de que los parientes más cercanos
genéticamente comparten más genes de susceptibilidad.
(Adaptado con permiso de Fraser FC El concepto multifactorial / umbral:.
Usos y abusos. Teratol 1976; 14: 267).
Diferentes familias pueden tener diferentes riesgos de recurrencia (que

refleja sus propias variaciones subyacentes).
Tener más de un familiar afectado aumenta el riesgo de un individuo (Tabla 10-
4).
Riesgo aumenta con consanguinidad de los padres (aumentando la
probabilidad de tener la variante (s) de genes en común); el ejemplo
extremo es visto por los alelos autosómicos reces-siva individuales en los
homocigotos.
Poblaciones aisladas por la geografía (isleños), la religión (la vieja orden
Amish, Parsi, Ashkenazi y Judios sefarditas), el origen étnico, o una
combinación de éstos, puede mostrar las frecuencias de ciertos alelos
aumentado.
Dichos grupos han pasado a través de un cuello de botella genético con
relativamente poco introducción de nuevas variantes de genes desde el
exterior. Sus genotipos están sesgadas hacia el modelo (s) de los
fundadores del grupo y, tal como se describe en el capítulo 4-ter, esto ha
sido llamado un efecto fundador.
Encontrar a una persona con cambios más severos implica un mayor riesgo
de Rela-tivas sugiriendo una concentración de alelos que confieren
susceptibilidad en esa parentela.
Los familiares de un individuo que manifiesta un problema muy raras
tienen un riesgo más alto de lo que sería si el problema eran frecuentes.
Con frecuencia problemas encontrados es probable que refleje múltiples
diferentes (es decir, muchos caminos diferentes para llegar al mismo
punto final clínico) con-contribuyendo factores.
Los problemas poco comunes pueden reflejar los efectos aditivos de
relativamente pocos alelos raros, que son más propensos a concentrarse
en una determinada familia (sobre todo si se encuentra aislado).
norte
Tabla 10-4.Las frecuencias de malformaciones congénitas en los familiares.
incidencia
en La incidencia relativa de la población general en
monocigótic Primer
Congénito General os grado Segundo grado Tercer grado
Los Los
Hallazgo Población Gemelos familiares familiares Los familiares
El labio leporino,
con o
sin paladar 1 en el año
hendido 1000 400 × 35 × 7× 3×
1 en el año
Pie deforme 1000 300 × 20 × 5× 2×
Tubo neural
defectos 1 en 500 8× 2×
dislocación de la
cadera
1 en el año
(hembra) 1000 200 × 40 × 4× 1,5 ×
Estenosis pilórica
(masculino) 1 en 500 80 × 20 × 5× 2×
Adaptado con el permiso expreso de Smith DW, Aase JM. La herencia poligénica de ciertas
malformaciones comunes. J Pediatr 1970; 76: 653.
IV.
En rasgos con una distribución no uniforme del sexo, parientes de un individuo Implic
afectado del sexo con menor frecuencia se manifiesta son más propensos a tener
acione
el problema.
Una mayor contribución de los alelos de riesgo que confieren puede ser s para
necesaria en un indi-ual del sexo menos frecuentemente afectado. la
Esto implica que la familia puede tener una mayor concentración de Detecc
estos alelos y, por tanto, una mayor posibilidad de su transmisión. ión y
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Atenci
ón al
A la susceptibilidad genética a varias enfermedades infecciosas ha sido identificado. Pacien
grupo sanguíneo Duffy (OMIM 110700): Se necesita un antígeno de membrana de los te
eritrocitos para la infección de malaria vivax. Grandes áreas de África occidental están
habitadas por individuos mutantes para el gen (DPG) y, por lo tanto, negativo para el
antígeno y resistentes a la infección.
Tuberculosis: La susceptibilidad se puede aumentar por una mutación en el IFN-receptor γ (MIM
2.099.500).
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): Tabla 10-5 listas loci que afectan la
susceptibilidad del huésped y el curso de la infección. El gran número de estos factores
implica que una amplia variedad de resultados se podría esperar en la presencia de alelos
variantes en cualquier o todos estos loci. Las posibilidades terapéuticas son Sug-rido por
algunos de estos datos.
CLÍNICO
CORRELACIÓN
Aunque muchas categorías de enfermedades comunes (por ejemplo, la

hipertensión, la diabetes, la obesidad, las enfermedades del corazón, cáncer y
demencia) son fundamentalmente heterogénea, las nuevas técnicas ana-
analíticos basados en la genética molecular han comenzado a revelar los genes
críticos y variaciones.
la tecnología de microarrays permite la detección simultánea de> 105 SNPs
situados a lo largo del genoma.
norte
Tabla 10-5.genes que afectan a la sede de la

infección por VIH.
Fase de la infección Gen (s) OMIM
Entrada viral
Receptor CD4 186940
Fusión co-receptor para el virus de M-trópico CCR2 601.267

CCR5 601.373
Fusión co-receptor para el virus T-trópico CXCR1 601.470
CXCR4 162.643
Receptor de gp120 en
Células dendríticas DCSIGN 604.672
Células endoteliales syndecans 142.460

Ligandos para co-receptores (puede impedir la
entrada del virus)
CCR5 CCL3 182283

CCL3L1 601.395
CCl4 182.284
CCL5 187.011
CXCR4 CXCL12 600.835

La replicación viral
Factores de transcripción NFkB 164011

NFAT 600490
factores de replicación APOBEC3G 607.113

MURR1 607.238
Anfitrión Respuesta Inmune
genes KIR KIR3DS1 604.946

citoquinas inhibitorias IL10 124.092
IFN? 147.570
norte
Capítulo 10: Genética y Enfermedades Comunes

105
Tabla 10-5.genes que afectan a la sede de la

infección por VIH. (Cont.)
Fase de la infección Gen (s) OMIM

Las quimiocinas para activar la respuesta
inmune CCL2 158105
CCL7 158106
CCL11 601.156
factores de HLA
peor pronóstico B35, B53 -
Proteccion B27, B57 -
OMIM, herencia mendeliana en línea en el número de hombre; KIR, las células asesinas
similar a inmunoglobulina del receptor; HLA, antígenos de leucocitos humanos.
La comparación de las variaciones de SNP con puntos finales clínicos

específicos es la base para estudios de asociación de genoma completo
(GWAS).
Encontrar SNPs que varían con un fenotipo clínico es el primer paso para
identificar el gen específico (o variante) que participan, y grandes poblaciones
ahora puede ser estudiado a un costo razonable para revelar asociaciones
reproducibles.
Como era de esperar, los estudios revelan GWA variante (s) que el riesgo de
influencia, pero no son el único contribuyente (s) con el fenotipo (Tabla 10-
6).
Gen (s) o variante (s) observaron en la Tabla 10-6 no fueron
necesariamente sospechado antes de los estudios de GWA.
En algunos casos, sólo una región ha sido implicado (un cambio específico
aún no se ha definido).
Las contribuciones de la mayoría de genes individuales (s) o variante (s)
con el riesgo de enfermedad específica (s) identificado hasta la fecha han
sido importantes pero a menudo modesta; tenga en cuenta que los riesgos
de la Tabla 10-6 se aplican a los homocigotos. (La degeneración macular
ha sido una excepción-im portante.)
No es probable que sean muchos más loci que influyen en enfermedades
comunes en formas diferentes, posiblemente antagónicos,. Las interacciones
de estos loci entre sí, así como con el medio ambiente serán complejas.
La amplia gama de variación en la susceptibilidad y exposición significa
que una pregunta es-esen- en el tratamiento de la enfermedad de cualquier
individuo es, "¿Por qué esta persona tiene este problema ahora?"
La contrapartida de la pregunta anterior es: "¿Qué tratamiento será más ef-
cionará para este problema en este individuo?"
La farmacogenética (Véase el Capítulo 11) se está convirtiendo cada vez
más importante, añadiendo otro nivel de complejidad a la atención.
norte
Tabla 10-6.Los resultados seleccionados de los estudios de asociación de genoma de

enfermedades comunes.
Aumento del
Trastorno gen Cromosoma riesgo
variante de la
región en homocigotos
Degeneración macular CFH 1q31 ~ 600

La enfermedad de
Crohn IL23R 1p31 ~ 120
marcador
Cancer de prostata Rs447295 8q24 30-90
marcador
DG8S737
Enfermedad coronaria CDKN2A-CDKN2B 9p21 30-40
región
Diabetes tipo 2 CDKN2B región 9p21 5-27 (para cada
variante)
IGF2BP2 intrón 3q28
CDKAL1 intrón 6p22
HHEX región 10q24

SLC30A8 región 8q23
TCF7L2 10q25
KCNJ11 11p15
PPARg 3p25
Sobre la base de los datos compilados a partir de la Ciencia 2005; 308: 385 419 421;
Ciencia 2006; 314: 1461; y Ciencia 2007; 316: 1331,1488; y desde Cancer Res 2007;
67: 2944,2951,2905.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Los investigadores han estado estudiando la enfermedad de la arteria coronaria en
personas que viven en un pequeño pueblo. El laboratorio secuencia de ADN informa
que haplotipo Q está presente en el 50% de los hombres que han tenido un ataque al
corazón antes de los 60 años.
¿Cuál de las siguientes afirmaciones representa la respuesta más probable que este
hallazgo?
El valor es bajo; la mitad de los hombres afectados no comparten este haplotipo.
El valor es alto; los investigadores pueden detectar y predecir la población
del 50% del riesgo.
Controles de seguridad no será útil para los hombres mayores.
norte
La exploración debe ser implementado en la práctica ginecológica local.

Será importante conocer la frecuencia de haplotipos en el resto del estado.
Un hombre de 29 años de edad, busca el consejo de su médico. Él está siendo tratado
por hemochro-matosis (OMIM 235200) y está haciendo bien. Su padre, que tiene la
misma condición, ha sido tratado con una buena respuesta desde hace varios años,
pero recientemente fue diagnosticado con espondilitis anky-perder (AS).
Basándose en esta información, el médico es más probable que concluir
La madre del paciente debe hacerse la prueba de la hemocromatosis.
No hay ninguna conexión entre la hemocromatosis fisiopatológico y AS;
por lo tanto, el riesgo del paciente de esta última es baja.
El estado de HLA B27 del padre del paciente debe ser determinada.
radiografías de columna deben ser obtenidos para este paciente.
un tratamiento más agresivo con hierro bajar debe ser útil tanto para el
paciente y su padre.
Un médico supervisa el cuidado de los pacientes en una clínica de ictus en un 70%
de pacientes para los fumadores-mer. Entre estos pacientes, la frecuencia de la
variación del número de copias (CNV) en el gen Z es 40%. En los no fumadores con
trazos, la frecuencia CNV es similar a la de la población general: 45%.
El médico es más probable para sospechar que
CNV para el gen Z no es un buen discriminador en esta población.
CNV es un factor de riesgo para el accidente cerebrovascular en los no fumadores.
Bajo CNV predispone al consumo de tabaco.
La duración del tabaquismo es la variable crítica.
Alta CNV reduce la probabilidad de fumar.
RESPUESTAS
1. La respuesta es la E. La frecuencia de la población de este haplotipo debe estar relacionada
con un mayor población. El grupo de estudio puede tener un efecto fundador y un haplotipo
sesgada fre-cuencia sin ninguna relación con la enfermedad coronaria, y por lo tanto la
frecuencia no puede ser con-considerarse excepcionalmente baja (opción A) o alta (Opción
B). Se necesitan más datos para justificar los estudios de los hombres de más edad (opción
C) o mujeres (opción D).
La respuesta es C. AS tiene una asociación vinculación reconocida con HLA B27 (véase
la Tabla 8-1), y el gen de la hemocromatosis (HFE) es un gen de tipo III en el principal
grupo histo-compatibilidad en el cromosoma 6 (véase la Figura 8- 1). El médico será más
confianza en el diagnóstico del padre de AS si se encuentra HLA B27. Debido a la estrecha
vinculación dentro de esta región, la presencia de la hemocromatosis en ambos, padre e
hijo hace que sea más probable que el hijo se comparte el marcador HLA B27 y tener un
mayor riesgo de desarrollar la espondiloartropatía. A pesar de la ausencia de un
fisiopatológico directo
norte
conexión entre HLA B27 y AS, hay un riesgo relativo de 90 para este último
cuando el primero se encuentra (opción B, recuperación de la Tabla 8-1). el estado
de la madre (opción A) no afectará del hijo de diagnóstico: los caracteres de interés
tienen una herencia autosómica dominante. Es demasiado pronto para obtener
radiografías de columna en el hijo asintomática (opción D). No hay evidencia de
que el tratamiento de la hemocromatosis ha sido insuficiente en los dos hombres
(opción E).
La respuesta es A. En este caso, la CNV está siendo comparado con el tabaquismo (un
factor de riesgo bien conocido). Un estudio de gran población podría mejorar las
probabilidades, pero la pequeña diferencia (40% vs 45%) es desalentador como un
factor de riesgo para el accidente cerebrovascular (Opción B) o para fumar en sí
(opciones C y E) para cualquier persona en la población. Estos datos no ofrecen
ninguna información de re-Gårding duración del tabaquismo (opción D) en esta
población.
n
CAPÍTULO 11 o
rt
e
PH grupo AC OGENETICS
trastuz
umab
(Hercep
tin) fue
desarrol
visión de conjunto lado
para el
El metabolismo del fármaco depende de la bioquímica de acogida; por lo tratamie
tanto, la variación (s) genética puede afectar la respuesta a los fármacos nto de
individuales. tumores
de
La farmacogenética, ya que esta zona de estudio se ha llamado, es un mama
ejemplo de un phe-notype (es decir, la respuesta clínica) depende tanto de un con ella
genotipo y la exposición a un disparador exógeno (en este caso, por lo general la
un fármaco). expresi
ón
Sin la exposición a el gatillo la susceptibilidad impuesta por la variación génica
metabólica no puede ser reconocido. imatinib
Una vez que se ha identificado la susceptibilidad, los miembros (Gleeve
individuales y familiares en situación de riesgo pueden ser probados, c) está
tratados, o aconsejados. diseñad
o para
La identificación de la respuesta (s) variante medicamento puede permitir una los
toxicidad reducida, aumento de la efi-cacia, y la reducción de costes. tumores
que
Las limitaciones actuales y Avances recientes expresa
n la
Algunas variaciones hereditarias en la respuesta (s) de drogas han sido tirosina
reconocidos desde hace muchos años, pero la mayoría no han dado lugar a quinasa
cambios en el uso de drogas o pruebas de rutina. BCR-
ABL
Más recientemente, los medicamentos diseñados para dianas celulares (véase
distintas han hecho diferencia interindi-vidual (s) y sus consecuencias más el
prominente. capítulo
9).
el análisis de genes en los tumores ya ha identificado objetivos específicos de
fármacos moleculares. Pro
Estos no son necesariamente heredan rasgos del paciente, sino, más bien, ble
reflejan aspectos genéticos indi-vidual de la biología tumoral. ma
Los múltiples cambios genéticos que se encuentran en los tumores (véase s
el capítulo 9) subyacen a la susceptibilidad de drogas vari-able.
técnicas de microarrays puede revelar cambios en los genes críticos (véanse los rel
capítulos 1 y 9). aci
ona
MEDICAMENTOS EXPLOTAN susceptibilidades TUMOR UNIQUE dos
cetuximab (Erbitux) se dirige a los tumores de pulmón de células pequeñas que expresan con
EGF. el
tra
tamiento
El reconocimiento de la respuesta a los fármacos variable (s) de fármacos
dirigidos genéticamente ha planteado algunas inquietudes.
109
CLÍNICO
CORRELACIÓN
condiciones de uso.
norte
110 USMLE Road Map: Genética 22
0
Las pruebas pueden ser costosas y retrasar el tratamiento.
Puede ser difícil de justificar el coste de desarrollo de medicamentos para
las personas con patrones de respuesta raras (aunque algunos de estos
pueden caer en la categoría de mal-estar "huérfanos"; véase el capítulo 12).
Responsabilidad puede desarrollarse si se re-reveló reacciones adversas
no reconocidos previamente.
Las dosis del fármaco pueden ser inadecuadas; por ejemplo, la rápida
eliminación o inactivación de un antibiótico puede conducir a una mala
respuesta clínica y fomentar el desarrollo de microorganismos resistentes.
Reconociendo variación (s) farmacogenética será una parte esencial del desarrollo
"Medicina personalizada."
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa deficiencia
(G6PD; OMIM 305900)
La deficiencia de G6PD abarca un grupo de variaciones ligadas al cromosoma X que
predisponen a los individuos a la hemólisis después de tomar medicamentos que causan
estrés oxidativo (véase también el capítulo 5).
Sin exposición a estos fármacos, la mayoría de los hombres con este trastorno no tienen
problemas (aunque todas sus hijas serán portadoras).
8
Estas variaciones son lo suficientemente frecuentes (tan alto como 6 × 10 en todo el mundo)
para justificar los hombres de prueba de las regiones ap-apro- (por ejemplo, el sur de Italia,
el sudeste de Asia) o grupos étnicos.
Una vez que se identifica la deficiencia de G6PD, el hombre debe llevar un aviso de su
susceptibilidad.
SUCCINILCOLINA INHIBIDOR DE SENSIBILIDAD (

"seudocolinesterasa deficiencia"; OMIM 177400)
La susceptibilidad a la succinilcolina se extiende la duración de la parálisis de los músculos
respiratorios (y otros) uso fol-bramido de suxametonio y agentes relacionados en la
anestesia general.
Los individuos afectados se identifican generalmente por su necesidad de ventilación
mecánica prolongada postoperatoria.
Este rasgo autosómico recesivo, por lo general sólo se ve en los homocigotos (véase el
capítulo 4).
Los individuos pueden ser probados para las variaciones expresadas como un número
dibucaına (Tabla 11-1). Familia mem-bros en riesgo pueden ser probados, aunque los
heterocigóticos son generalmente asintomáticos.
Tabla 11-1.Las variaciones en el nivel de seudocolinesterasa.
La actividad
Dibucaine Frecuencia enzimática suxametonio
en los
Número europeos Sensibilidad
80 95% Normal Ninguna
62 3,5% Ligera disminución ±

49 1 en 2500 Ligera disminución +++
CLÍNICO
CORRELACIÓN
CLÍNICO
CORRELACIÓN
norte
Capítulo 11: La farmacogenética 111
PROBLEMAS CLÍNICOS
A 30 años de edad, hombre italiano llega a la clínica a ras de suelo con dolor
abdominal. Recientemente regresó de un viaje de 2 semanas a visitar a su familia en
Sicilia. Hace tres días, visitó a otra clínica, donde se le dio la trimetoprima-
sulfametoxazol para la cistitis, un problema que no ha tenido antes. Sus síntomas del
tracto urinario han resuelto en gran medida, aunque su orina se ha oscurecido.
Reconociendo el problema, el médico examinador lo más probable
Recomendar un paquete de dosis de esteroides durante 5 días.
Comprobar un cultivo de orina.
Obtener una ecografía abdominal.
Disponibilidad de una cuenta de sangre.
Pruebas de función hepática.
El comité de seguridad para el departamento de anestesiología de un gran hospital
metropolitano está revisando los informes de dos individuos con un fenotipo maligno
extremadamente raro de hiper-Thermia, una complicación postoperatoria
potencialmente peligrosa para la vida. La hipertermia aso-ciado con mutaciones en el
receptor de rianodina (OMIM 145600) no siempre se puede diferenciar de otras
formas clínicamente, y múltiples mutaciones se han descubierto en el receptor. En
consecuencia, el diagnóstico de esta condición a menudo se ha basado en estudios de
biopsia muscular.
¿Cuál de los siguientes enfoques es más probable que reduzcan la incidencia de
esta com-plicatura entre los pacientes sometidos a cirugía?
Mantener una temperatura más baja en la sala de operaciones.
Mejorar el seguimiento de los pacientes que reciben anestesia.
Examinar a todos los pacientes quirúrgicos para las mutaciones del receptor de rianodina por
microarrays.
Mantener un suministro fresco de dantroleno para el tratamiento de pacientes sintomáticos.
Arreglos para un estudio de las mutaciones del receptor que se realizarán en la comunidad.
Un médico le ha pedido para evaluar un posible brote de resistencia antimicrobiana
de tubercu-culosis en un pueblo en el norte de la India, donde varios residentes han
muerto. Una investigación realizada por los trabajadores de salud pública ha
demostrado que los fármacos que se administran son eficaces in vitro contra el
organismo. El suministro de medicamentos es fresco y se administra a pacientes en
la clínica bajo observación. No parece que las nuevas cepas de Mycobacterium
tuberculosis han sido en-introdujo desde otro lugar.
El médico es más probable para sospechar que los siguientes factores como causantes?
El tratamiento probablemente se le dio demasiado tarde para los pacientes con enfermedad
avanzada.
leche contaminada es la fuente de nuevas bacterias.
el volumen de negocios medicamento puede ser alto en esta población.
La desnutrición es el problema de fondo.
la lluvia tardía del monzón ha cambiado la ecología local.
norte
RESPUESTAS
La respuesta es D. Debido a que el paciente es de un país mediterráneo, que tiene una

alta probabilidad de tener deficiencia de G6PD. Es probable que ha experimentado un
episodio hemolítica después de la exposición sulfonamida. Él necesita hidratación y
observación hasta que se resuelva el he-molysis y su orina sea clara. No hay ninguna
indicación de la inflamación para el que sería necesario un curso de esteroides (opción
A). Un cultivo de orina (Opción B) es probable que no muestran crecimiento, porque
él está tomando un antibiótico. No está indicado un estudio de ultrasonido (opción C)
a menos que el problema persiste. El "orina oscura" se debe a la bilirrubina de
hemólisis; no hay ninguna razón para sospechar de la función hepática anormal
(opción E). la observación de seguimiento es importante, sin embargo, para estar
seguro de que el problema se resuelve y para ofrecer asesoramiento sobre el problema.
La respuesta es D. La rareza de la reacción adversa y la complejidad y el costo de los
exámenes hacer la identificación preventiva de individuos susceptibles poco práctica
ahora. El mejor uso de los recursos es tener un tratamiento de fácil acceso. Se refiere
a la discusión de los estudios de cribado en el capítulo 4. Esta reacción a la anestesia
no está relacionado con la temperatura ambi-ENT (opción A). Los dos casos
proporcionar una oportunidad para educar al personal operativo y sala de recuperación
acerca de este problema, pero esto no será, en sí mismo, impide que un repiten-rencia
(Opción B). Preoperatoria (opción C) o de la comunidad de cribado (opción E) sería
caro y no es práctico debido a múltiples mutaciones ya están reconocidos y son más
propensos a ser encontrado.
La respuesta es C. trabajadores de salud pública locales ya han descartado muchas
de las Possi-lidades y han demostrado que el organismo sigue siendo sensible al
tratamiento recomendado. el metabolismo del fármaco alterada (por ejemplo, lo
que lleva a la inactivación rápida o excreción) en esta población aislada localidad
podría explicar lo que parece ser la resistencia a antibióticos. El fármaco isoniazida
antitu-berculosis ya se ha demostrado que tiene la variación genética en su metab-
metabo-. Debido a la importancia de la tuberculosis, la clínica y de salud pública
los trabajadores locales son propensos a ser agresivos sobre la detección temprana
y el tratamiento (opción A), que a menudo puede ser útil incluso si la nutrición es
limitado (opción D). No hay evidencia de que otras micobacterias (por ejemplo
bovina) se han introducido (opción B) o af-infectados por el entorno local (opción
E), y el organismo se ha probado para la sensibilidad.
CAPÍTULO 12 n
o
rt
GENÉTICA Y la e
práctica médica
diagnóstico
Antes de que el diagnóstico de una enfermedad genética (o cualquier otro!)
La enfermedad puede ser hecho debe considerarse en el diagnóstico
diferencial.
La historia de la familia (tal como fue revisado en los capítulos anteriores)
a menudo puede generar suspi-cion.
. El árbol genealógico puede revelar la transmisión de un rasgo.
. Por desgracia, como se señaló anteriormente, puede que no haya
información de la pedi-grado que sugiere directamente un diagnóstico
genético. Sin embargo, . . .
La ausencia de hallazgos prominentes puede eliminar algunos
diagnósticos y proponer teniendo en cuenta las menos comunes.
pistas como consanguinidad o pertenencia a un grupo relativamente
aislada puede sugerir un problema recesivo.
Los detalles de la historia o presentación pueden levantar sospechas (Tabla
12-1).
Los recursos para la información genética
bases de datos genéticos proporcionar acceso a muchos detalles sobre rara
vez se encuentra prob-blemas.
Herencia mendeliana en el hombre (MIM; http: //www.ncbi.nlm
.nih.gov / MIM) se coordina a través del Centro Nacional de Información
Biotecnológica (NCBI).
. OMIM proporciona datos para trastornos conocidos y vínculos a datos
de genes, estructura de la proteína, y la literatura anotada.
. OMIM identifica cada entrada con un número único (tal como se utiliza
en este libro).
libros de texto especializados (cardiología, endocrinología, etc.) pueden
proporcionar valiosos de-colas.
. Las bases metabólicas y moleculares de la enfermedad hereditaria
(También disponible en CD-ROM) contiene extensas discusiones
acerca más comúnmente reconocidas en condiciones-heredada.
. compendios (También en línea) incluyen fotografías para ayudar a la
identificación de los dis-mórficos características y síndromes.
. interpretaciones cromosómicas son generalmente realizadas por
citogenética Laborato-Ries; sitios en línea y las imágenes proporcionan
referencias.
Los laboratorios comerciales que pueden recomendar a los ensayos
adecuados y facilitar su interpretación.
113
condiciones de uso.
norte
Tabla 12-1.Hallazgos que hacen sospechar sobre la enfermedad genética.
Componente Hallazgo
Historia familiar etnicidad
Consanguinidad
Otras personas con problemas similares en la familia
Los problemas de salud en varios parientes, sobre todo si
atípica
Dificultades para la reproducción (infertilidad, abortos
habituales,
muertes neonatales)
retraso de la pubertad, retraso mental, congénita
malformaciones, enfermedad neuromuscular
Historia personal Edad de los padres (especialmente importante si es mayor)
La mala salud de los niños
Los problemas con la cicatrización de heridas o sangrado
reacciones a los medicamentos
Dieta especial
Los problemas de fertilidad
Los hallazgos
físicos Malformación importante (s)
estatura inusual
Retraso en el desarrollo
Retraso mental
Los rasgos dismórficos
el desarrollo sexual anormal
Enfermedad
presente La exposición a teratógenos o otras drogas
Presentación atípica de una condición común (por ejemplo,
la edad de
inicio, la gravedad inusual, dificultades de gestión)
Laboratorios de Investigación y Genética centros de referencia pueden

ofrecer evaluación y experiencia SPE-zados.
información de la secuencia de ADN se está convirtiendo en disponible.
La secuencia del genoma humano, de 3 × 109 pares de bases suministra las
bases para estudios de diagnósti-tic.
los costes de secuenciación están cayendo (el objetivo actual es el "genoma
$ 1000").
La secuenciación puede proporcionar una cantidad abrumadora de
información.
Es necesario un análisis por ordenador para distinguir los polimorfismos de
nucleótido único (SNPs), mutaciones, deleciones, inserciones, las variaciones
del número de copias (CNV) y otros cambios, así como su importancia
potencial.
microarrays puede detectar cambios en los loci definido (véase el
capítulo 1 y en la figura 12-1-URE).
La amplia gama de variaciones entre genomas individuales significa que
las comparaciones significativas entre los individuos requerirán extensas
bases de datos comparativos; éstos se están desarrollando.
n
o
rt
e
Capítulo 12: La genética y la práctica médica

115
5 '... ATGGCAGA C ...

3'
gr
a
u d u m d
n o n o t o
gr
a
u d d m d
n o o o t o
gr
a
u d m d
n o t o t o
gr gr
a a
u d m m d
n o o o t o
d d
u d
o o
n t o t
d d
d d
o o
o t o t
d d d
o o
t t o t
gr
a
d d m d
o o o t o t
Figura 12-1.permiso de
UN microarrays
el análisis de genes múltiplex y
do también puede
segun proporcionar determinación de
do la secuencia
para las variantes conocidas
T basadas en el
GR
AM
O proceso de montaje descrito en Fi-
ure 1-9. En este ejemplo un solo
secuencia de nucleótidos (A) es
hi-
do 5' ... ATG do CAGA C ... 3 ' bridized a un panel de cuatro oligonu-
los nucleótidos, cada uno que varía
en el mismo
posición. El siguiente nucleótido
u d u
gra es
probado en otro panel,
n o n
mo t do escalonados
u d d
gra
n o o
mo t do una posición a la dirección 3 '.
u d gra La hibridación resumen (B)
n o
t mo t do identifica la se- complementaria
gr
a
u d m gra cuencia. Cuando una secuencia de
n o o mo t do prueba (C)
con un único cambio de
nucleótido
(G → C) se hibrida en contra de
la
d d mismos paneles, el patrón es
o o un t do t notable
d d hábilmente diferente (D). Por
elección
o o do t do t arrays de oligonucleótidos para
d d representar
o o t t do t mutaciones y polimorfismos de
gr
d d am de interés, este enfoque permite
o o o t do t establecer esas
la detección de miles de cambios
en una sola prueba. Por
simplicidad, solamente
oligonucleótidos cortos han sido
mostrado; en la práctica, ya se-
se utilizan secuencias.
UN (Modificado de
Chee M, et al. Acceso a información
genética
do
formación con el ADN de alta
D densidad
matrices. Science 1996; 274: 610.
T Re-
GR producido con la autorización
AM de
O
AAAS).
norte
L
116 USMLE Road Map: Genética o
s
e
Test genético s
t
A. Mamografía se extendió a las poblaciones más grandes.
u
El cribado neonatal se ha convertido en rutina para muchos trastornos d
metabólicos (véase el capítulo 4). i
. Debido a que el cribado está diseñado para tener una gama suficientemente
o
amplia de la sensibilidad para detectar individuos más anormales (es decir, unos
s
falsos negativos) que también iden-tificar algunos individuos (es decir, falsos
d
positivos) "normal" (o al menos "atípicos").
e
. El seguimiento en los laboratorios de referencia y clínicas deberán i
confirmar e interpretar los datos del cribado. n
. Las pruebas deben ser relativamente barato (porque van a ser utilizados d
ampliamente).
i
. El tratamiento debe estar disponible para el trastorno (de lo contrario, v
hay poco valor en hacer la prueba). i
. El cribado puede ser dirigido a las poblaciones en mayor riesgo. Por d
ejemplo, no sería útil para la detección de la enfermedad de células
u
falciformes (OMIM 603903) en los caucásicos o la enfermedad de Tay-
o
Sachs (OMIM 272800) en los no Judios. s
La selección de miembros de la familia puede ser valiosa si la mutación c
es conocida; podrá permitir que el asesoramiento o el tratamiento o
preventivo temprano. n
. La identificación de la mutación específica es esencial, y el individuo r
afectado (caso índice) debe ser evaluado por primera vez. a
. Los estudios familiares pueden ser particularmente útiles en condiciones s
autosómica pleiotrópicos domi-nantes (AD) en el que la presentación g
clínica puede variar ampliamente e identificar el riesgo puede salvar la o
vida. s
. Cribado puede ser útil para los estudios de preimplantación o prenatales c
(véanse los capítulos 1 y 2). o
m
Porfiria Aguda Intermitente (OMIM 176000) p
Este trastorno implica un defecto metabólico AD en la síntesis del grupo hemo. l
Los pacientes experimentan ataques de parálisis, dolor o cambios cognitivos después de la e
exposición a las drogas, hormonas y agentes ambientales. j
Los estudios afines a menudo identifican a los individuos en situación de riesgo que nunca han tenido
o
un ataque (en algunas familias ~ 90% de los pacientes con la mutación son conscientes de ello), s
minimizando así sus posibilidades de tener un ataque. u
s
Los ensayos basados en microarrays revelan muchos cambios. a
Los cambios deben ser interpretados biológica y clínicamente. n
Pueden ser útiles en oncología para hacer coincidir las drogas para d
tumorales caracterís-ticas, se minimiza la toxicidad, y el aumento de la o
eficacia. S
El cribado puede llegar a ser muy útil para los rasgos complejos (véase el N
Capítulo 10). P
Actualmente, no se conocen en la mayoría de casos el número de s
contribuciones genéticas, así como su identidad y pueden ser diferentes ,
en distintas poblaciones. C
N
V, y así sucesivamente, junto con el análisis bioinformática pueden revelar
un número manejable de marcadores Infor-mativa (consulte la Tabla 10-6
para varios ejemplos).
. patrón de marcador (s) debería, en teoría, predecir, al menos, parte
de un indi-UAL riesgo de las condiciones comunes.
. Identificación de riesgo genético subyacente podría permitir a los
médicos para de-sarrollar estrategias de asesoramiento "a medida" y
de tratamiento. Este es el objetivo de la "medicina personalizada" y
probablemente se convertirá en la base de gran atención en el futuro.
CLÍNICO
CORRELACIÓN
norte
Capítulo 12: La genética y la práctica médica 117
confidencialidad será aún más importante medida que se introducen más

amplios de detección de AP-enfoques. Por ejemplo, la secuencia de ADN de
un individuo, una vez que deter-minado, será una parte permanente de su
identidad médica.
Los tipos y cantidades de datos que pueden ser generados por un individuo
son-venir enorme.
Tales datos deben estar disponibles con facilidad, por lo que la portabilidad
y la accesibilidad son es-esencia-.
Los datos probablemente serán almacenados electrónicamente, posiblemente llevado por el
individuo.
El conjunto básico de datos podría ser actualizado y se interpreta como
nuevas relaciones, predisposiciones, susceptibilidades, y se identifican
otros factores pertinentes.
Asegurabilidad y empleo preocupaciones aumentan la importancia de
mantener la confidencialidad asegurando al mismo tiempo el acceso a
datos.
IV. Tratamiento
El tratamiento de las enfermedades genéticas se está convirtiendo en un
objetivo realista en muchos casos (Tabla 12-2).
Cualquier enfermedad genética representa una distorsión de la homeostasis
de un individuo, por lo que el objetivo del tratamiento es la restauración
tanto inmediatas como a la estabilidad fisiológica a largo plazo.
Esto no siempre requiere la corrección completa del cambio subyacente.
Este objetivo presenta limitaciones y consideraciones diferentes a la
cantidad de tratamiento médico agudo (por ejemplo, la atención del
trauma).
Cualquier tratamiento de la enfermedad genética debe tener en cuenta la
evolución natural de las dis-distorsiones impuestas por la mutación; algunos
de estos no se conocen inicialmente.
El tratamiento exitoso de enfermedades infantiles anteriormente letales
ha llevado a un grupo de pacientes adultos cuya complicaciones más
tarde nunca han sido encuen-cados (véanse los capítulos 3-5).
respuesta (s) de tratamiento puede verse limitada por otra variación
genética (s) en los individuos (Capítulos 9 y 11 de recuerdo).
El tratamiento efectivo depende de la comprensión de la naturaleza
detallada del cambio (s) presente; los enfoques más efectivos se han basado
en bajo-la fisiopatología molecular.
Los tratamientos evolucionan con una mejor comprensión, lo que justifica
juiciosa Opti-mism.
El tratamiento que es eficaz en un conjunto de circunstancias fisiológicas
puede necesitar modificaciones en otro (por ejemplo, las dietas de mujeres
embarazadas con fenilcetonuria difieren de los utilizados cuando eran niños;
recuerdan el capítulo 4).
La parte más importante de la atención eficaz para un individuo con una
genética trastor-der es tener el diagnóstico correcto: bioquímica,
molecular, cromosómica o clínica. Esto también es esencial para
proporcionar el pronóstico y el asesoramiento para la familia y el
individuo.
nuevos enfoques al tratamiento tienen un gran potencial.
tipos de células diferenciadas, incluyendo neuronal y precursores de
miocardio, están bajo estudio.
Clonación terapéutica pueden proporcionar células madre embrionarias de destinatario.
Tales células deben reducir los problemas de rechazo de tejidos.
Estas células podrían ser dianas para la sustitución de genes antes de la
reintroducción (ver abajo).
norte
Tabla 12-2.Los enfoques para el tratamiento de enfermedades genéticas.
Enfoque del
tratamiento Ejemplo OMIM
La modulación de la función génica, producto, o el metabolismo

Las hormonas tiroideas para prevenir el hipotiroidismo
Hormona congénito
reemplazo cretinismo
Las hormonas pueden ayudar al desarrollo de los
adolescentes en Turner
El síndrome (véase el Capítulo 2)
reemplazo de la hormona del crecimiento en niños
apropiados
derivados de hemo (por vía intravenosa) reducen el flujo a
Metabólico través de la 176000
modificación porfirina y control de la vía de síntesis en ataques agudos
porfiria intermitente
El fenilbutirato de sodio ofrece una ruta alternativa para 311.250
la excreción de nitrógeno en la deficiencia de ornitina
transcarbamilasa
Glicina conjugados de ácido isovalérico en el mundo
académico isovalérico, 243500
permitiendo su excreción
La reducción de fenilalanina en la dieta de los niños con PKU
limitación química permisos 261.600
el crecimiento y reducir al mínimo la toxicidad neuronal
(véase el capítulo 4)
La eliminación de la galactosa puede evitar muchos problemas en
la galactosemia 230400
Quelantes de hierro o de cobre puede prevenir la toxicidad
sistémica en 235200
hemocromatosis o la enfermedad de Wilson,
respectivamente (hierro también 277.900
se puede bajar por flebotomía)
la estabilización de Los altos niveles de vitamina B6 (como cofactor) pueden
proteínas estabilizar algunos 236200
formas mutantes de cistationina β-sintasa en la
homocistinuria,
reducción de los niveles de homocisteína en sangre y reducir
vascular
dañar
tratamiento con tiamina puede mejorar algunas formas de
jarabe de arce 248600
enfermedad de la orina con mutaciones en los de cadena
ramificada α-cetoácido
complejo deshidrogenasa
replacementa de ß-glucocerebrosidasa para la enfermedad de Gaucher adultos
proteínas reduce el hueso 230800
y complicaciones hematológicas
a-galactosidasa A reduce neuronales y vasculares
complicaciones 301500
de la enfermedad de Fabry
α-L-iduronidasa ha mejorado el crecimiento óseo y somático 607.014
el desarrollo en el síndrome de Hurler
El factor de coagulación VIII ha reducido sangrado en la
hemofilia A 306.700
(Véase el Capítulo 5)
norte
Tabla 12-2.Los enfoques para el tratamiento de enfermedades genéticas. (Cont.)
Enfoque del
Las inmunoglobulinas pueden mejorar las defensas en algunos
individuos con
la función inmune defectuosa (véase el capítulo 8)
La hidroxiurea puede aumentar la síntesis de hemoglobina
El uso de drogas fetal, en efecto 603.903
la dilución de la concentración de los eritrocitos que llevan
células falciformes
la hemoglobina, y ha sido de gran ayuda en la enfermedad
de células falciformes (véase
Capítulo 4)
Los betabloqueantes pueden reducir la tensión en la aorta
ascendente, la desaceleración 154700
desarrollo de aneurismas en el síndrome de Marfan
Losartán, un bloqueador de los receptores tipo 1 de la
angiotensina II, espectáculos 154700
prometedores para reducir la señalización de TGF-β en el
síndrome de Marfan
Cirugía
La sustitución de la aorta ascendente y la válvula aórtica en
corrección de pacientes con 154700
El síndrome de Marfan puede prevenir (o aguda administrar)
complicaciones la disección
Laminectomía puede reducir la estenosis espinal en la
acondroplasia 100800
Los neurofibromas se puede escindir en la
neurofibromatosis 162.200
la eliminación Colectomía puede prevenir el cáncer de colon en individuos
preventiva con APC 175100
del órgano (s)
diana b
Mastectomía y ooforectomía en mujeres con mutaciones en 113705
BRCA1 y BRCA2 pueden prevenir cáncer de mama y de
ovario 600.185
Trasplante
marrowc hueso Anemia falciforme 603.903

Las talasemias 141900
Hígado transtiretina familiar amiloide neuropatía 176300
tirosinemia 276700
enfermedad del jarabe de arce 248600
Riñón cistinosis 219.800
Poliquistico enfermedad en los riñones 173900

norte
Tabla 12-2.Los enfoques para el tratamiento de enfermedades genéticas. (Cont.)
Enfoque del
Las células madre
cordd umbilical La enfermedad de Krabbe 245200

anemia de Fanconi 227650
síndrome de Blackfan-Diamond 105650

607.01
El síndrome de Hurler 4
Hematopoietice SCID
anemia de Fanconi 227650
talasemia mayor (y otras hemoglobinopatías) 141900

Mejora la función muscular en un modelo canino de
Mesangioblast Duchenne 310200
distrofia muscular
PKU, fenilcetonuria; TGF-β, factor de crecimiento transformante β; APC, poliposis adenomatosa del colon;
SCID, el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave.
un Ambas proteínas naturales y recombinantes se pueden administrar por vía intravenosa.
b En estas y otras situaciones, la historia natural a largo plazo es desconocida y la vigilancia
es esencial. c Aunque potencialmente eficaz, esto no es siempre la primera opción para el
tratamiento.
d A menudo bien tolerado con los requisitos de compatibilidad del tipo de tejido relativamente bajas.
las células derivadas de la médula ósea tienen correo requisitos más estrictos para la compatibilidad de los
tejidos.
Aunque todavía no está suficientemente fiable para su uso generalizado, estas

técnicas al-listos se han utilizado en el tratamiento de la deficiencia de
adenosina desaminasa (OMIM 102700) y enfermedad granulomatosa crónica
(OMIM 306400).
La sustitución de genes es muy prometedora.
Varios criterios deben cumplirse para la sustitución génica con éxito.
El producto requerido debe ser producido por las células receptoras, a
ser posible con la represión o eliminación del producto mutante, si está
presente.
El gen receptor debería, idealmente, persistir en el receptor.
El protocolo debe ser fiable y consistente.
En los individuos con afectación del sistema nervioso central, el
defecto debe ser corregido allí, así como en los tejidos somáticos.
Los virus a menudo se han propuesto para la introducción de genes (Figura 12-2).
La función normal de los virus es la introducción de genes extraños en células.
El material genético de muchos virus se integra en el ADN de la
célula huésped, lo que permite la persistencia en la progenie.
Los virus a menudo muestran gama de host restringido, permitiendo
tejido específico deliv-ery.
Se conocen muchos detalles de la biología molecular viral.
norte
UN Retrovirus
LTR env gag pol LTR
secuencias de genes
de
expresión + RNA viral recombinante
recombinante LTR embalaje

celda
LT
R
RNA viral Viral LTR LTR
ARN
La transcriptasa inversa
proviral envasada
ADN Virus
receptor de la célula
Núcleo
Integración
segundo virus DNA
mi1 mi3
DNA viral recombinante
recombinante
virus Núcleo
complementando
celda
endosoma
Figura 12-2.Estrategias para la introducción de genes en las células usando virus

modificados. A. retro-virus: los tres genes del virus se elimina y se reemplaza con
la secuencia deseada. Después de entrar en la célula, la transcriptasa inversa viral
sintetiza una copia de ADN bicatenario que se puede integrar en el ADN de la
célula huésped. virus B. ADN: un grupo de genes virales se sustituye con la
secuencia deseada. Después de que el virus entra en el citoplasma, el ADN entra
en el nu-cleus donde persiste extracromosómica. Los virus utilizados varían en
tamaño del genoma (~ 36 kb de adenovirus; HSV-1 ~ 150 kb).
norte
do virus adeno-asociado
embalaje
celda
Doble cadena
ADN
DNA viral recombinante
Núcleo
endosoma
Figura 12-2.Estrategias para la introducción de genes en las células usando

virus modificados. C. El virus adeno-asociado: un virus de ADN pequeño, de
una sola hebra forma una copia de doble cadena de ADN después de la
infección. A continuación, puede entrar en el núcleo e integrarse en el ADN
celular.
Los virus recombinantes se pueden construir, por lo general

mediante la sustitución de pato-lógica genes virales con el gen (s)
deseado.
Tanto los retrovirus que contienen ARN y virus que contienen ADN
han sido estudiados para su uso como vectores.
métodos no virales para la administración génica in vitro también se
puede utilizar.
complejos liposoma-plásmidopuede ser absorbido por las células
directamente.
Los complejos de DNA con proteínas que tienen receptores
celulares pueden dirigir el ADN a células específicas.
la inyección directa de ADN en células puede trabajar, pero a menudo
sólo transitoriamente.
Las células madre puede ser utilizado (ver Tabla 12-2).
La introducción de ADN extraño en las células tiene riesgos teóricos y
demonio-trado, por lo general relacionados con el destino del ADN
introducido en el genoma del huésped.
El nuevo ADN se puede insertar en un gen crítico, provocando
eficazmente una nueva mutación.
El ADN puede insertar cerca de un gen que regula la proliferación
celular, posi-blemente causando un tumor (recuerdo Capítulo 9).
la interferencia de ARN (RNAi) puede permitir la modulación de la
expresión génica.
pequeñas moléculas de ARN (por lo general ~ 20 nucleótidos de
longitud) puede controlar el nivel de estado estacionario del ARNm de
RNAi (recordemos el capítulo 1).
Los llamados microRNAs (miRNAs) ayudan a regular la expresión génica a
nivel de la traducción del ARNm, un mecanismo que puede afectar a 30% de
los genes humanos.
norte

R
o
Aunque su potencial para inhibir la expresión génica ha sido valioso en l
estudios de laboratorio (RNAi puede ser utilizado para prácticamente e
cualquier gen) estos ARN todavía no se han utilizado para corregir las s
transcripciones defectuosas. p
La especificidad de los genes miARN es relativamente baja en las a
células de mamíferos; toxicidad es posible. r
El uso de RNAi para apagar la expresión de un gen mutante podría ser a
valiosa en condiciones de AD en el que una copia del gen sigue siendo l
normal. a
s
FAMILIAR POLINEUROPATÍA amiloide (OMIM 176300) p
Esta condición AD es causada por la deposición de la variante Met30 de transtiretina en los e
nervios. r
La transtiretina se sintetiza en el hígado, y el trasplante de hígado se ha utilizado para
s
eliminar esta fuente de la proteína mutante (véase la Tabla 12-2). o
Los individuos afectados pueden beneficiarse de la reducción mediada por ARNi de la
n
síntesis de la variante Met30 (estos pacientes que ya tienen una copia del gen normal). a
s
Pronóstico q
u
El pronóstico para los individuos tratados para enfermedades genéticas tiene
e
aspectos únicos. c
Todos los tratamientos revisados aquí afectan a los tejidos somáticos única; u
el genotipo no se altera y la mutación aún puede transmitirse. i
Los individuos con trastornos genéticos a menudo tienen problemas de por d
vida debido a que la muta-ción ha alterado fundamentalmente su biología a
básica. n
El efecto (s) de envejecimiento, son poco conocidos y puede ser impredecible e
para indi-per- cuya homeostasis se ve alterada por una mutación. s
t
SÍNDROME DE DOWN á
Mejora de la atención ha llevado a una mayor supervivencia de la mayoría de los individuos con síndrome
n
de Down, que revela la aparición temprana frecuente de demencia de Alzheimer similar, que no se había
m
observado antes, cuando la longevidad era limitado.
á
s
i
SÍNDROME DE MARFAN n
disecciones aórticas distales han desarrollado en los individuos con síndrome de Marfan v
(OMIM 154700) años después de la reparación de la aorta ascendente proximal y la válvula o
aórtica. l
u
CÁNCER DE MAMA c
r
La decisión respecto a la mastectomía y la ovariectomía para mujeres con BRCA1 y BRCA2 a
(OMIM 113705, 600185) es difícil en sí mismo, pero, por desgracia, incluso si la operación no d
se puede asegurar la indi-UAL que otros problemas no se desarrollarán más adelante.
o
s
VI. Problemas en el tratamiento de enfermedades genéticas c
o
n la complejidad de la bi-logía individual.
A pesar de la emoción generada por los tratamientos nuevos,
aparentemente eficaz, las responsabilidades de los médicos y compañeros
de trabajo son poco más fácil.
Cuidadoso seguimiento sigue siendo esencial y debe realizarse en el
contexto de la comprensión im-probado de la biología humana básica y las
consecuencias de su pertur-bación.
CLÍNICO
CORRELACIÓN
CLÍNICO
CORRELACIÓN
CLÍNICO
CORRELACIÓN
CLÍNICO
CORRELACIÓN
norte
Tabla 12-3.Fuentes de apoyo enfermedad genética.
Genetic Alliance Alianza de más de 600 (202) 966-5557

genética apoyo y defensa http://www.info
grupos @ geneticalliance.org
alliance@capaccess.org
MedHelp Buscador (321) 259-7505
Internacional http://www.medhelp.org
Nacional Federación de voluntaria (800) 999-6673
organización
para la organizaciones que ayudan http://www.rarediseases.org
Enfermedades personas con rara
raras "huérfano" orphan@raredisease.org
enfermedades y las
(NORD) organizaciones
que sirven de ellas
Como tratamientos alteran la bioquímica celular básica de los detalles se

harán más im-portante y es probable que sólo se revela poco a poco.
sistemas homeostáticos complejos no se puede esperar para responder de
manera sencilla y con-consistentemente a corto o intervención a largo
plazo, sobre todo cuando los propios sistemas tienen variaciones
subyacentes (recordemos el capítulo 10).
Irónicamente, estos nuevos desafíos deben hacer los medicamentos aún
más eficaz y satisfactoria.
grupos de apoyo para la enfermedad "huérfanos" proporcionan un recurso
valioso.
El desarrollo y la introducción de los tratamientos para las enfermedades
raras es complejo, caro, y probablemente se limite a las poblaciones
pequeñas.
La Ley de enfermedad huérfana (1983) proporciona una protección de
marketing para el desarrollo de dichos tratamientos; muchos tratamientos
especializados señaladas en este capítulo pertenecen a esta categoría
importante.
Muchas enfermedades raras se han organizado grupos, a menudo reunidos
por afectados indi-individuos y sus familias, que han sido desarrollados
para el apoyo social y ad-vocacy (Tabla 12-3).
Estos grupos a menudo tienen experiencia práctica con condiciones
específicas.
Tales grupos pueden apoyar los estudios clínicos.
Estos grupos pueden difundir información a los pacientes y las familias
que de otro modo podrían ser aislados.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Una mujer de 53 años de edad, acaba de ser evaluado para el cáncer de colon, y los resultados
de exámenes y pruebas son normales. Todos los otros estudios recomendados para una mujer
de su edad (mamografía, la evaluación ginecológica, prueba de esfuerzo, el examen
dermatología, los estudios de laboratorio de rutina, etc.) se han realizado, y ella parece estar
en buen estado de salud. Un mes despues,
norte
se pone en contacto el médico porque su hermano más joven se había protegidas-de

cáncer de colon localizado después de "alguna prueba genética." La familia tiene
Ashkenazi herencia judía. La mujer también afirma que ella no está dispuesta a
considerar una colectomía (véase el capítulo 3).
Debido a que su colonoscopia fue clara, que es poco probable que desarrollen cáncer de colon.
Debido a que es mayor que su hermano y no afectado, no hay más estudios
son rec-reco-.
Debido a que ella no está dispuesta a considerar una colectomía, no hay más
estudios son recomendables por ser.
La mujer debe someterse a las mismas pruebas de genética.
hijos de la mujer deben ser sometidos a la misma prueba genética.
Un grupo de tratamiento de 40 individuos adultos con la enfermedad de Gaucher
(OMIM 230800) ha re-pondió bien en infusiones mensuales deβglucosidasa. Después
de 10 años, 6 de los pacientes-sarrollar des pancreatitis leve.
El médico que ha estado coordinando su cuidado es más probable para sospechar que
El programa de dosis para los pacientes afectados pueden haber variado debido
a que viven lejos-Ther desde el centro de tratamiento.
Los pacientes afectados pueden estar relacionados.
La reacción de la enzima exógena en los pacientes afectados incluye
reactividad cruzada con pancreático α Células.
El tratamiento está contribuyendo al problema y debe ser detenido.
El problema observado en los pacientes afectados pueden desarrollar en otras.
En los pacientes que se someten a una colectomía total de la poliposis adenomatosa
coli (OMIM 175100)
riesgo de cálculos renales se reduce en aproximadamente un 75%.
Los cálculos biliares será un problema.
La probabilidad de fallo renal se incrementa.
El cáncer de colon no se desarrollará.
Los riesgos de la hipertensión y los accidentes cerebrovasculares se incrementan en un ~ 30%.
RESPUESTAS
1. La respuesta es la D. El riesgo del paciente podría ser tan alta como 50% (para un rasgo
dominante), y ella debe ser seguido más de cerca; por lo tanto, la opción A es incorrecta.
Si ella tiene el cambio genético, ella probablemente necesitará una colonoscopia anual. AD
tienen rasgos expresividad variable (recordemos el capítulo 3), por lo que su edad (Opción
B) no es un factor decisivo. La opción C, renunciando a otros estudios, no sería
recomendable. En general, lo mejor es conocer su gen Sta-tus ayudar seguimiento.
Además, los nuevos tratamientos podrían estar disponibles incluso si
norte
colectomía no se considera. Sus niños pueden estar en riesgo, pero sería

inapropiado para su estudio (opción E) antes de que su propio estado es
conocido.
La mejor respuesta es E. El médico sabe que estas personas y así se puede excluir la
EXPOSICIÓN-naciones propusieron en la elección de la A a la D. Lo que no se sabe
es qué esperar en reemplazo enzimático a muy largo plazo; no hay estudios votos
porque el enfoque es nuevo. La mayor probabilidad de éxito será en la comparación
de estos resultados con los de otros centros de tratamiento. A menudo tales intercambio
de datos está coordinado por la empresa Pharmaceuti-cal que produce el agente
terapéutico.
La respuesta es D. La colectomía no cambia los riesgos conocidos para las
condiciones enumeradas en las opciones A, B, C y E. Además, la probabilidad a
largo plazo de desarrollar tumores en otras partes es desconocido.
APPENDIyo x
n
orte INDICACIONES
CONSULTA DE REFERENCIA
GENÉTICA *
Tabla 1. consulta genética para los pacientes preconcepcional o prenatal.
consulta genética puede ser útil para un paciente prenatal o antes de la concepción que es o
será:
Hallazgo Razón para considerar la consulta
Edad 35 años o más en el momento de la entrega Discutir las opciones de prueba para
identificar una edad
(Para un embarazo simple) anomalía cromosómica relacionada
Edad 33 años o más en el momento de la entrega Discutir las opciones de prueba para
identificar una edad
(Para un embarazo de gemelos) anomalía cromosómica relacionada
Como pariente cercano de su pareja Pedigrí revisar y evaluar el grado de relación;

(Unión consanguínea) discutir los riesgos potenciales fetales adicionales y
pruebas
Opciones antes y / o después del parto
consulta genética puede ser útil para un paciente prenatal o antes de la concepción
que tiene:
Un primer o segundo trimestre anormal materna para analizar los riesgos a opciones de
embarazo y pruebas
suero ± prueba de detección de la translucencia nucal
La exposición a un teratógeno o potencialmente terato- Discutir los riesgos para el

embarazo y las opciones de análisis y
agente génica durante la gestación, como la radiación, descartar riesgos significativos
maternas ± fetal
infecciones de alto riesgo (citomegalovirus, toxoplas-
mosis, la rubéola), drogas, medicamentos, alcohol, etc.
Una anomalía fetal o múltiples anomalías identificadas para analizar los riesgos a opciones de
embarazo y pruebas
en la ecografía y / o por medio de ecocardiografía
Una historia personal o familiar de embarazo Descartar riesgos fetales significativas ± riesgos
maternos,
complicaciones conocidas por estar asociadas con incluyendo un trastorno metabólico
factores genéticos, como el hígado
graso agudo del embarazo
(continuado)
* Preparado por el Comité de Práctica Profesional y las directrices de la American College of Medical Genetics.
127
condiciones de uso.
norte
Tabla 1. consulta genética para los pacientes preconcepcional o prenatal. (continuado)
consulta genética puede ser útil para cualquiera de los miembros de una
pareja con:
Una prueba de detección de portadores positivos para una genética Discutir estrategias
y la herencia de pruebas adicionales
condición, como la fibrosis quística, la talasemia,
La anemia de células falciformes, enfermedad de Tay-Sachs, etc.
Una historia personal de mortinatos, hijo Descartar un cromosómico, metabólicas, o el
anterior con hidropesía, pérdidas de diagnóstico de síndromes que puede estar
embarazos recurrentes (más de dos), o asociada con una muerte neonatal
un niño con síndrome de muerte súbita inexplicable o SIDS
del lactante (SMSL)
Una condición neurológica progresiva se Discutir un posible diagnóstico, el
sabe que está determinada genéticamente, diagnóstico diferencial, la herencia y las
tales como la neuropatía periférica, opciones de prueba
miopatía inexplicable, ataxia progresiva,
demencia de inicio temprano, o un
trastorno del movimiento familiar
Una miopatía inducida por estatinas Discutir un trastorno mitocondrial potencial,

Opciones de herencia y de prueba
consulta genética puede ser útil para cualquiera de los
miembros de una pareja con antecedentes
familiares o personales de:
Un defecto de nacimiento, como el labio Para analizar los riesgos de recurrencia y las
leporino ± paladar, espina bífida, o un opciones de prueba; discutir la
defecto congénito del corazón suplementación con ácido fólico, en su caso,
para los embarazos posteriores
Una anomalía cromosómica, como Discutir los riesgos para las opciones del
una translocación, cromosoma feto y de prueba
marcador, o mosaicismo
cromosómico
auditiva significativa o pérdida de la visión cree que son Discutir los riesgos para las
opciones del feto y de prueba
determinada genéticamente
retraso mental o autismo Discutir los riesgos para las opciones del feto
y de prueba
Reproducido con permiso de Pletcher BA, et al: Indicaciones para la derivación genética: Una guía para los
profesionales de la salud. Genet Med 2007; 9 (6): 385.
norte
Apéndice: Las indicaciones para la Consulta de Referencia de Genética 129
Tabla 2. consulta genética para los pacientes adultos.
Consulta genética puede ser útil para un paciente adulto con una historia personal
de:
maduración sexual anormal o retraso de la pubertad descartar una condición intersexual,

cromosómica
anormalidad o el diagnóstico de síndromes (por
ejemplo, andrógenos
la insensibilidad, el síndrome de Klinefelter)
abortos recurrentes (RPL) Descartar un reordenamiento cromosómico, tales como
(Más de 2) translocación o inversión equilibrada; provoca un 5% -7%
de los RPL
estatura alta o baja para el fondo genético Descartar una displasia esquelética, o cromosómica
diagnóstico sindrómico (por ejemplo,
discondrosteosis,
El síndrome de Klinefelter, síndrome de Marfan)
Uno o más defectos de nacimiento Descartar un diagnóstico cromosómico o sindrómica
(Por ejemplo, deleción 22q, síndrome de Noonan);
proporcionar ge-
asesoramiento nético y discusión de la
preconcepción
suplemento de folato, en su caso
Seis o más café con leche máculas> 1,5 cm Descartar la neurofibromatosis tipo 1
en diámetro
miopatía inducida por estatinas Descartar un trastorno mitocondrial
consulta genética puede ser útil para un paciente adulto con una historia personal o familiar
de:
Un cáncer o cánceres conocidos por estar trastorno genético que afecta sospecha de
asociados con genes o mutaciones como tejido conectivo
el de mama, de ovario, colorrectal y en el
contexto de una historia familiar
convincente específicos; temprana edad de
inicio de síntomas, lesiones bilaterales, y la
agrupación de familiares de los tumores
relacionados
Los problemas cardiovasculares conocidos
por estar asociados con factores genéticos,
como cardiomiopatía, QT largo, la
hiperlipidemia, etc.
Descartar una mutación en un gen causal o
Descartar una mutación identificada en contributivo; discutir la vigilancia, el
un gen tal como BRCA1, FAP, etc .; tratamiento, las opciones de prueba, y la
descartar un síndrome de cáncer (por herencia
ejemplo, NEM2 o de von Hippel-Lindau);
discutir la vigilancia, el tratamiento, las Descartar un diagnóstico sindrómico (por
opciones de prueba (si presintomático), y ejemplo, de Ehlers-Danlos, síndrome de
la herencia Marfan, hipermovilidad articular familiar);
discutir la vigilancia, el tratamiento, las
opciones de prueba, y la herencia
condición hematológica asociada con Confirmar o descartar la enfermedad genética
sangrado excesivo o coagulación (por ejemplo, una de las hemofilias, de von
excesiva (como lo demuestra la trombosis Willebrand, una de las trombofilias genéticos);
venosa profunda o embolia pulmonar discutir el tratamiento, las opciones de prueba,
recurrente) y la herencia
norte
Tabla 2. consulta genética para los pacientes adultos. (continuado)
consulta genética puede ser útil para un paciente adulto con una historia personal o familiar
de:

Progresiva condición neurológica conocida Confirmar o descartar la sospecha
por ser determinada genéticamente, tales diagnóstica, discutir la vigilancia, el
como la neuropatía periférica, miopatía tratamiento, las opciones de prueba, y la
inexplicable, ataxia progresiva, demencia de herencia
aparición temprana, y un trastorno del
movimiento familiar
La pérdida visual se sabe que está Descartar un diagnóstico sindrómico (por

asociado a factores genéticos como la ejemplo, síndrome de Stickler); discutir las
retinitis pigmentosa, degeneración opciones de prueba, en su caso, y la
macular-aparición temprana, y las herencia
cataratas
pérdida de la audición de inicio Descartar una forma genética sindrómica o no

temprano sindrómica de pérdida de la audición; discutir
la vigilancia, las opciones de prueba, y la
herencia
trastorno genético Reconocido incluyendo una Confirmar el diagnóstico; hablar sobre el

pronóstico, médico
cromosómica o trastorno de un solo gen gestión, y la herencia
Las enfermedades mentales como la esquizofrenia, Para analizar los riesgos diagnóstico,
la herencia, la recurrencia,
depresión, trastorno bipolar, etc. e identificar síndromes (por ejemplo, deleción
22q), cuando
posible
consulta genética puede ser útil para un paciente adulto con antecedentes
familiares de:

Un pariente cercano con una muerte Descartar una afección genética asociada con
repentina, inexplicable, sobre todo a una esta historia, por ejemplo, QT largo, síndrome
edad temprana de Marfan, y otras afecciones cardiacas
norte
Tabla 3. consulta genética para los pacientes pediátricos.
consulta genética puede ser útil para un recién nacido con:
Un análisis de recién nacidos anormales Descartar un error innato del metabolismo o de otro
condición tratable; proporcionar asesoramiento
genético
sobre los riesgos de recurrencia
hipotonía congénita o hipertonía Descartar un cromosómica, metabólicas, o sindrómica

diagnóstico (por ejemplo, síndrome de Prader-Willi,
congénita
distrofia miotónica, hiperekplexia).
Inexplicable retraso del crecimiento intrauterino Descartar un diagnóstico cromosómico o
sindrómica
(Por ejemplo, síndrome de Russel-Plata, la trisomía
18)
consulta genética puede ser útil para un recién nacido, bebé, o un niño con:
Un único importante, o múltiples Descartar un diagnóstico cromosómico o

anomalías mayores y / o menores sindrómica; consejo genético a los de recurrencia
y las posibles medidas preventivas (por ejemplo,
la administración de suplementos de folato en los
embarazos posteriores)
Los rasgos dismórficos que no son Descartar un diagnóstico cromosómico o

familiares, especialmente si se acompaña sindrómica (numerosas condiciones)
de retraso del desarrollo o retraso mental
Retraso en el desarrollo Descartar un cromosómica, metabólicas, o el

diagnóstico sindrómico, o condición genética
(por ejemplo, mutaciones IGFIR)
Un trastorno metabólico conocido o Diagnosticar un error innato del
síntomas de un trastorno metabólico, tales metabolismo; discutir el tratamiento y la
como convulsiones intratables, gestión; proporcionar asesoramiento
hepatoesplenomegalia, acidosis, vómitos genético
cíclicos, hipoglucemia persistente,
regresión en el desarrollo, y el olor corporal
inusual
periventriculares, objetos brillantes no identificados,

resultados de la RM cerebral anormales tales o una malformación
como leucodistrofia, calcificaciones
proporcionar asesoramiento genético (por
Descartar un diagnóstico cromosómico o ejemplo, algunas malformaciones cerebrales
sindrómica (por ejemplo, la como la malformación de Dandy-Walker
neurofibromatosis, esclerosis tuberosa); pueden ser genéticas)
Un patrón de crecimiento inusual, tales como Descartar un cromosómica, sindrómica, o el
el crecimiento excesivo, baja estatura, o diagnóstico metabólica (por ejemplo, el síndrome
hemihipertrofia de Sotos, el síndrome de Beckwith-Wiedemann, el
síndrome de Turner)
norte
Tabla 3. consulta genética para los pacientes pediátricos.

(continuado)
La evidencia de un trastorno del tejido Descartar un trastorno del tejido conectivo,

conectivo, así como la laxitud extrema como el síndrome de Ehlers-Danlos,
conjunta, mala cicatrización de heridas, o síndrome de Marfan
un hábito marfanoide
defectos oculares congénitas o ceguera Descartar un diagnóstico sindrómico;
asociados a problemas tales como proporcionar asesoramiento genético de
microoftalmia, cataratas, megalocórnea, la las enfermedades oculares hereditarias
retinitis pigmentosa o distrofia de conos y potencialmente
bastones
pérdida significativa de la audición o Descartar una forma sindrómica de la pérdida
sordera no secundaria a otitis media de audición (por ejemplo, síndrome de
recurrente Waardenburg) o identificar una forma genética
de la pérdida auditiva no sindrómica
Miocardiopatía no secundaria a una Descartar un trastorno mitocondrial u otro
infección viral diagnóstico sindrómico o metabólica (por ejemplo,
deficiencia de carnitina, el síndrome de Noonan,
varias formas de distrofia muscular); consejo
genético a las formas potencialmente hereditarias
de la cardiomiopatía
máculas seis o más café con leche> Descartar la neurofibromatosis tipo 1

0,5 cm de diámetro
hallazgos inusuales en la piel, tales como Descartar un diagnóstico cromosómico o
varios tipos de lesiones, lipomas múltiples, sindrómica (por ejemplo, el mosaicismo
numerosas lesiones hipo o cromosómico, esclerosis tuberosa, síndrome
hiperpigmentadas, y el albinismo de Cowden)
Nacidos de padres con una anormalidad Descartar una anomalía cromosómica
cromosómica conocida o reordenamiento
(balanceada o no balanceada), sobre todo si
hay rasgos dismórficos y / o deterioro cognitivo
neoplasias bilaterales o multifocales Descartar un síndrome de cáncer u otra

como el retinoblastoma o tumor de cromosómica o diagnóstico sindrómico (por
Wilms ejemplo, aniridia-tumor de Wilms causada por
11p13 supresión); consejo genético a los
recurrencia
Problemas con trastornos de coagulación
incluyendo tales como la hemofilia y la Descartar un trastorno de la coagulación
hereditario, así como algunos síndromes (por
trombofilia
ejemplo, el síndrome de Noonan)
Un reconocido o sospecha de síndrome
genético que incluye una cromosómica o Confirmar el diagnóstico y discutir el
trastorno de un solo gen pronóstico, el tratamiento médico, la herencia
y los riesgos de recurrencia
Una historia familiar importante de condiciones
médicas o psiquiátricas que pone al paciente Discutir el diagnóstico, la herencia, y las
en riesgo de desarrollar la misma o similar posibles opciones de prueba
trastorno
norte
Apéndice: Las indicaciones para la Consulta de Referencia de Genética 133
Tabla 3. consulta genética para los pacientes pediátricos. (continuado)
consulta genética puede ser útil para un niño con:
retraso mental inexplicable o global Descartar un cromosómica, sindrómica o metabólica

trastorno del desarrollo diagnóstico (por ejemplo, X frágil, anomalías de los
cromosomas sexuales,
algunas formas de mucopolisacaridosis)
El autismo o trastorno generalizado del desarrollo Descartar un diagnóstico cromosómico o
sindrómica
(Por ejemplo, X frágil, síndrome de Angelman, de
Rett
síndrome)
comportamientos inusuales, especialmente Descartar un diagnóstico cromosómico o
cuando asociados con malformaciones sindrómica (por ejemplo, síndrome de
menores y retraso en el desarrollo o retraso Smith-Magenis, síndrome de Lesch-Nyhan)
mental
Descartar un diagnóstico sindrómico (por ejemplo,
Una inmunodeficiencia o problema deleción 22q) o forma genética de la
inmune significativa inmunodeficiencia (por ejemplo, el síndrome de
inmunodeficiencia combinada grave)
debilidad muscular progresiva que podría Confirmar el diagnóstico de sospecha y

estar asociado con un trastorno genético proporcionar asesoramiento genético
tal como una forma de distrofia muscular,
atrofia muscular espinal, o distrofia
miotónica
Otra condición neurológica que podría Descartar un diagnóstico genético (por

estar asociado con una predisposición ejemplo, la ataxia espinocerebelosa, la
genética, tales como la neuropatía enfermedad de Huntington), proporcionar
periférica, miopatía inexplicable, ataxia asesoramiento genético
progresiva, o cualquier trastorno
neurológico progresivo y sin una causa
clara, no genética
ÍNDICE
Ver también Enlace; Mitosis;

acrocéntricos, y Robertson El cáncer y la genética, 91-96 Mitochondr-
translocaciones Soignes, 40-41, 41f genes de vigilancia de inmuebles, 95 cromosoma ial; Mitosis; Nuclear
cromosomas; Los telómeros de
La porfiria aguda intermitente (OMIM cambios en los cromosomas 93, 91, cromato
176000), 116 problemas / soluciones clínicas, 96-98 mosomes
Adenina (nucleótidos de ADN), 1 genes de gatekeeper, 94,95 Los antígenos de clase I, 80, 82f
La deficiencia de adenosina deaminasa, 120 análisis de genes, 95,96 expresión, 81-82
Los alelos, 12 cambios en los genes, 91 Los antígenos de clase II, 81, 82f
homocigotos y heterocigotos, 12 genes Portero, 95 racimos / isótopos, 81
polimórfico, 12 Portadora, femenino, de 64 años expresión, 81-82
variaciones y haplotipos, 31, 32f Los transportistas, 53, 55 Clase III genes, 82
consanguinidad y de contacto del
Alfa-fetoproteína (AFP), 18 portador, 54f El pie zambo, 75, 75T
la detección de defectos del tubo neural, VNC (variaciones del número de copia),
20 X herencia ligada, 62 12, 40,
Ver también formulación de Hardy-
Aminoácidos Weinberg 40F
modificación de, 1 cDNA, 7 Codon, 4
enlaces del polímero / proteínas, 1 como sondas, 8 degeneración, 12
cadenas laterales, 1, 2f Celda exones e intrones, 7
La colchicina, y el análisis de cariotipo,
Amplificación, 13 ciclo, 25f 26
la diferenciación y el crecimiento y
Anafase I (meiosis), 27 micro Los tumores de colon, 93, 93f
proceso de separación, 30 ARN, 7 compendios, 113
cuestiones de confidencialidad y cribado
Anafase (mitosis), 27 Ver también célula humana genético
Aneuploidía en los tumores, 91 División celular. ver la mitosis ING, 117
Recocido. Ver hibridación (hibridación) enzimas celulares, y la integridad de alteraciones congénitas, 73-78
Antígenos, 80-81 ADN / ARN / proteínas, 11 enfoque, 73-75
problemas / soluciones clínicas, 78-
Autorradiografía, 8, 9 séptimo Centrómero, 23 79
Autosómica dominante (AD) la herencia, Cetuximab (Erbitux), 109 estudios de laboratorio, 75
46-50 CHD. Ver La cardiopatía congénita espectro de cambios, 73
muestreo de vellosidades coriónicas (CVS),
problemas / soluciones clínicas, 50-52 18 espectro de afectación de órganos,
riesgos de recurrencia, 50 Cromátidas, 26, 26F 74-75
La cardiopatía congénita (CHD), 76,
detección de condición AD pleiotrópicos Los trastornos cromosómicos, 33-42 76T,
ciones, 116 cambios en los cromosomas sexuales, 36 77, 77t
síndromes con mutación del gen guardián y las enfermedades del corazón, 76 cifras de riesgo empírico, 77, 78T
cambios en la estructura cromosómica, Consanguinidad, y el apareamiento de
ciones, 94-95 38-42 caracteres, de 53 años,
y trastornos de la repetición de triplete,
47 cambia el número de cromosomas, 34 54f
síndromes tumorales, 91 y cromosomas / problemas clínicos / "Defecto de genes contiguos," 39
pedigrí patrón vertical, 46, 47f solución, 43-45 Sobrecruzamiento
y las pérdidas tempranas del embarazo,
autosómica recesiva (AR) herencia, 53- 34 en la meiosis, 28f, 30
59 trisomías, 34, 34f y la distancia física de cromosómica
Ver también Síndrome de Down;
problemas / soluciones clínicas, 59-61 Klinefelter regiones, 31
tratamientos efectivos y la población in- síndrome; Síndrome de Turner Ver también La recombinación
pliegues, 56 El cromosoma 14, 84 La fibrosis quística (FQ), 58-59, 62f
implicaciones para el estado de portador,
de 59 años El cromosoma 2, 85, 86 Citocinesis, 27
ilustraciones técnicas, 53, 59 El cromosoma 22, 85 herencia citoplasmática, 68, 69f
Cromosoma 14, 86 Citosina (nucleótido C DNA), 1
El cromosoma 6, los genes del MHC, 80,
BamHI enzima, 8f 81f metilación de en X-cromosómica
Bandas (regiones cromosómicas),
delineaciones Los cromosomas 2, 23-34 ADN, 37
23 análisis, 23-26, 26F
reflejo de imagen de bandas, 40 brazos, 23 La degeneración, 41
pares de bases (pb) complementariedad de
nu- bandas, 23 Las deleciones, 14, 39-40
los nucleótidos, 1, 4f biología, 23 Etapas de desarrollo, y congénita
Encuadernación (hibridar), 7 cambios y cáncer, 91 cambios, 74
Modelo diagonal en el cromosoma X,
Bioinformática, uso de, 96 y trastornos cromosómicos / clínica 62,
El análisis de ADN de blastómeros, 18 problemas / soluciones, 43-45 63f
El cáncer de mama, 123 pintura, 25 cromosomas dicéntricos, 41f, 42
135
condiciones de uso.
norte
136 índice
corte y empalme diferencial, 6f, 7 FISH (hibridación in situ fluorescente), Heterocigóticos, 12

tipos de células diferenciadas, AP- pérdida de heterocigosidad (LOH),
tratamiento 16-17, 24, 25f, 39, 95 14, 93,
enfoques, 117 patrones, 40, 41f 94f
Diploide / haploides, 27, 30 Microscopía de fluorescencia, 24 gen HFE, 83
Enfermedades (común) y la genética, etiqueta fluorescente, 8 Las histonas, 23
Los estudios forenses, y marcadores de HLA. Ver antígenos de leucocitos
99-106 ADN, 33 humanos / s
células homoplásmicas /
problemas / soluciones clínicas, 106-108 efecto fundador, 53 heteroplasmic, 68
El síndrome del cromosoma X frágil, 51,
hallazgos epidemiológicos, 99-101 64-65, 64f Homocigotos, 12
implicaciones de cribado / atención al
paciente, Fusión, 13 pedigrí patrón horizontal, 53, 54f
103-106 célula humana
modelo de umbral de la enfermedad, codones y evolutivamente
101-103 fase G1 (mitosis), 25 conservada
variaciones genéticas subyacentes, 99 fase G2 (mitosis), 26 DNA, 4
Disyunción (meiosis), 27 G6PD, 62, 63f DNA, 4
La gonadotropina coriónica humana,
DNA, 1, 3f, 4, 4f, 7-8 Gatekeeper genes, 94, 94T 18
virus de la inmunodeficiencia humana
secuenciación automatizada de, 7 Gene (VIH),
daños (crónica / baja frecuencia), 92 análisis en el cáncer, 95-96 103, 104T
antígeno leucocitario humano (HLA /
la inyección directa en las células, 122 cambios y cáncer, 91 s), 80
fragmento en moles de ADN y asociaciones de enfermos, 83,
recombinante "Defecto de genes contiguos," 39 84T
ecule, 8, 10f información en, 4, 7f ilustración técnica, 83
en célula humana, 4 variaciones enfermedad subyacente, 99 la enfermedad de Huntington, 47
Ver también genes de vigilancia de
marcadores para la evolución y forense inmuebles; Portero LOD, 33
estudios, 33 genes; gen Xist La hibridación (hibridación), 8
medios de comunicación y la
enlaces fosfodiéster, 1, 3f La expresion genica longitud de la secuencia y precisa
polaridad, 1, 3f y componentes de control, 7 mordaz, 8
Los enlaces de hidrógeno, en el ADN,
Ver también electroforesis; Replicación endógeno y me- control exógeno 1
El síndrome de Down, 18, 27, 35f, 35t, diación por RNAi, 7 raquitismo hipofosfatémico, 65
123 importancia de la impronta, 14 El hipotiroidismo, 16
estudios cromosómicos, 19 el número de genes cambia, 13
enfoque de tratamiento de reemplazo de
y la prueba nucal, 19, 20f genes, Ig superfamilia de genes, 80, 86, 86t
y la edad materna, 18f 120-122, 121f, 122f Imatinib (Gleevec), 95, 109
trastornos de inmunodeficiencia, 87,
y pruebas de suero materno, 20 bases de datos genéticos, 113 88T,
y ultrasonido, 20 La inestabilidad genética, 92 89t
Ver también El síndrome de Down por
translocación El cribado genético, 116-117 la función inmune y la genética, 80-89
problemas / soluciones clínicas, 87-
antígenos DP, 81 Las pruebas genéticas, 15-21 90
características de los cambios
antígenos DQ, 81 Genotipo, 46 hereditarios en im-
antígenos DR, de 81 años en células germinales, 27, 29 la función inmune, 87
El consumo de drogas, y cambios
congénitas, 73, Gleevac (imatinib), 95, 109 asociaciones HLA-enfermedad, 83
74T, 76 La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa defi- Ig superfamilia de genes, 86-87
Distrofia muscular de Duchenne (OMIM ciencia, 62, 63f inmunoglobulinas, 84-86
complejo mayor de
310200), 39, 39f La enfermedad granulomatosa, 120 histocompatibilidad,
grupo sanguíneo Duffy, 103 Guanina (G nucleótidos de ADN), 1 80-82
Duplicaciones, 13, 40, 40f prueba de Guthrie, 21, 56, 57f auto frente a lo ajeno, 80
GWA (asociación de todo el genoma
estudios), receptores de células T, 86
Electroforesis, 7, 9 séptimo 105, 106T Las inmunoglobulinas (Ig), 84-86
electroforesis de ADN, 15 cadenas pesadas, 84-85
bidimensional, 16 Haploides / diploide, 27 cadenas ligeras, 85
daños al medio ambiente, y en- celular y deleciones, 39 maduro, 86
enzimas, 11 Haplotipo, 12 estructura, 84, 85F
Enzimas, sistemas de enzimas de Ver también Ig superfamilia de
reparación, 11 y la variación alélica / s, 31, 32f genes
Estudios Epidemiológicos / genética y la
dis- movimiento (segregación) de heredado La impronta, 14, 23
alivia, 99-101 rasgos, 33 patrones, 15, 16f
los patrones de población, 100-101 HapMap, 12, 16 Indeles, 12
estudios de gemelos, 99-100, 100t, 101T y el análisis de ligamiento, 33 Las enfermedades infecciosas, 103
movimiento rasgo heredado
La epigenética, 14 formulación de Hardy-Weinberg, 60 (segregación),
Erbitux (cetuximab), 109 Hemocromatosis, OMIM 235200, 83 33
Los estudios evolutivos, y los marcadores
de ADN, La hemofilia A, 62 La inhibina A, 18
33 Herceptin (trastuzumab), 109 Las inserciones, 13, 40, 40F
Los exones, 7 cáncer de colon hereditario sin poliposis, 95 Los intrones, 7
heterocigoto Inversiones, 40, 40F
Familial polineuropatía amiloide, 123 y condiciones de AD, 46 Isocromosomas, 40, 41f
La historia familiar, 73 y AR, de 53 años FIV (fertilización in vitro), 31, 31f
El síndrome de alcoholismo fetal, 73, 74T compuesto, 53 Estudio previo a la implantación, 18
norte
índice 137
análisis, 16, 26, 39 cariotipo mutación de sentido erróneo, 13 OMIM 535000, 70, 72
Karytotype, 23, 24f el cromosoma mitocondrial, 25, 68, 69f OMIM 603903, 54-55, 55F
cinetocoro, 23 La disfunción mitocondrial, 68-70, 70f la formación de ovocitos, 30, 30f
"huérfanos" enfermedades / grupos de
El síndrome de Klinefelter, 38 problemas / soluciones clínicas, 70-72 apoyo, 124,
Knudson hipótesis, 93, 94f la fisiología mitocondrial, 68 124t
Mitosis, 4, 25-27, 25f, 26F La fosforilación oxidativa, 68, 69f
La neuropatía óptica hereditaria de Leber clon molecular, 8
(NOHL), 70, 72 La genética molecular, herramientas, 7-8 pachytene etapa (meiosis), 27
Leucemia, y la proteína BCR-ABL, 92 t, 95 Mosaicismo, 34, 35 Pedigrí, 14, 14s, 73
la razón de verosimilitud, de 33 años ARNm, 7 análisis, 14-15
Vinculación, 31-33, 32f, 33f Las mutaciones, 12 y el diagnóstico, 113
análisis, 16, 33 patrón de AR, de 53 años modelo horizontal, 53, 54f
la razón de verosimilitud, de 33 años mutación de sentido erróneo, 12 Penetrancia, 46
Liposomas plásmido complejos, y gen mutación sin sentido, 13 enlace peptídico, 1, 2f
la terapia de reemplazo, 122 mutación puntual, 12 "La medicina personalizada", 110, 116
puntuación LOD, 33, 33f y la transcripción y la traducción La farmacogenética, 105, 109-110
LOH. Ver Heterocigotos / pérdida de
heterocigotos errores, 11 problemas / soluciones clínicas, 111-112
gosity La distrofia miotónica, 47 limitaciones / avances (actuales), 109
Lyon hipótesis / lyonización, 37, 64 La distrofia miotónica (DM1), 49, 49f resumen, 109
cuestiones relacionadas con el
tratamiento, 109-110
fase M (mitosis), 27 El cribado neonatal, 21, 116 Fenotipo, 46
enfermedad de Machado-Joseph, de 47 años defectos del tubo neural, 20, 20f exagerada en AD, 49-50
Tumores malignos, y la estructura (s) La neurofibromatosis tipo 1 (NF1), de 47
alterada, 38 años, Cromosoma Filadelfia, 91, 91f, 92 t
El síndrome de Marfan, 123 48f enlaces fosfodiéster, en el ADN, 1, 3f
cromosomas marcadores, 41f, 46, 80, 81f No disyunción (meiosis), 27 PKU (fenilcetonuria), 16, 21, 56, 57f,
patrones de marcador y el cribado genético,
116 mutación sin sentido, 13 74
vector de plásmido, el uso en la creación de
pruebas de suero materno, 19, 19F, 20 cromosomas nucleares, estructura común recombinación
la práctica y la genética médica, 113-124 turas, 23, 24f nante molécula de ADN, 8, 10f
problemas / soluciones clínicas, 124-126 ácidos nucleicos, 1-7 Pleiotropía, 46, 73
diagnóstico, 113, 114T Los nucleótidos mutación Point, 12
DNA información de la secuencia, 114, par de bases (pb) complementariedad, 1,
115f 4f cuerpo polar
detección genética, 116-117 cambios durante la mitosis, 2 análisis de ADN, 18
temas, 123-124 deleciones o inserciones (indeles), 12 primera segunda formación / 30
reacción en cadena de la polimerasa (PCR),
pronóstico, 123 secuencias de, 1, 3, 4 8, 11f
recursos para obtener información marcadores polimórficos, la identificación
genética, la privación nutricional, y congénita de,
113-115 cambios, 74 dieciséis
tratamiento, 117, 118 unvicies-120t, 120-
123 Polimorfismos, 12
Meiosis, 27-31 Oligonucleotide, 8 consecuencias, 12
proceso de entrecruzamiento, 27 en microarrays, 8, 10f de un solo nucleótido (SNPs), 12
eventos, 28f OMIM (Online herencia mendeliana en y la transcripción y la traducción ER-
evento al que meiosis, 27-29, 31 Hombre), 113 Rors, 11
La meiosis II caso, 29 OMIM 102700, 120 Embarazo-proteína plasmática A asociada
proceso de separación, 30 OMIM 109150, 47 (PAPP-A), 18
síndromes mendelianos, 77t OMIM 110700, 103 Estudio previo a la implantación (FIV), 18
alteraciones metabólicas y el trastorno AR OMIM 120435, 95 Las pruebas prenatales, 16-20
ders, 56 OMIM 143100, 36t, 50 beneficios, 17
Las bases metabólicas y moleculares de la
In- OMIM 160900, 49, 49f indicaciones, 17
La enfermedad heredada, 113 OMIM 162200, 47, 48f fuentes de tejido, 17, 17F, 18
Metafase (mitosis), 26 OMIM 177400, 110, 110t constricción primaria (cromosoma nuclear
La metilación de los nucleótidos de citosina,
37 OMIM 176300, 123 algunos), 23
MHC (composición de histocompatibilidad OMIM 176000, 116 Principios, 1-21
plex), 80-82 OMIM 2099500, 103 problemas / soluciones clínicas, 21-22
Los antígenos de clase I, 80, 82f OMIM 219700, 58, 58F Sonda. ver Oligonucleótido
antígenos de clase II, 81 OMIM 235200, 83 Profase (mitosis), 26, 26F
Clase III genes, 82 OMIM 261600, 56 Proteínas, 1
expresión de las clases I y II, 81-82 OMIM 305900, 62, 110 secuenciación automatizada de, 7
conceptos generales, 80, 81f OMIM 306400, 120 unidad básica de, 2f
Micro (cortas) moléculas de ARN, 7 OMIM 306700, 62 y homopolímero y heteropolímero
y el control de la diferenciación celular y OMIM 307800, 65 socios, 1
el crecimiento, 7 OMIM 309500, 47 "La deficiencia de seudocolinesterasa," 110,
Microarrays, 8, 10f, 23 OMIM 309550, 64 110t
Microbares análisis, 95, 114, 115f OMIM 310200, 39, 39f Pseudodominancia, 55, 56f
norte
138 índice
la enfermedad de células falciformes, 1, 54-

Radiación y alteraciones congénitas, 73 55, 55F código de tripletes, 4, 6 t
Marco de lectura y polimorfismos, 12 y la preservación de la lectura
alteración, 13, 13f polimorfismos de nucleótido único (SNP), marco, 13
trastornos de repetición de triplete, 47,
preservación y código de tripletes, 13 12, 23 73
repetición de triplete de
Las translocaciones recíprocas, 40, 41f Southern blot, 7, 9 séptimo amplificación, 47
molécula de ADN recombinante, 8 la formación de esperma, 29, 29f La trisomía 18, 34, 34f
Recombinación, 27 Empalme, 7 Ver también Síndrome de Down
fracción, 33 SSCP (poli- un solo capítulo conformación La tuberculosis, 103
Recurrente aborto espontáneo, y morfismo), 15 síndromes tumorales, 47
Las células madre, y la terapia de
translocación, 41 reemplazo de genes, El síndrome de Turner, de 37 años, 37f
sistemas enzimáticos de reparación, 95 122
Replicación, 2, 5f, 23 STR (repeticiones cortas en tándem), 12 estriol no conjugado, 18
susceptibilidad inhibidor de la
y el ciclo celular, 25f succinilcolina,
errores en, 38 110, 110T expresividad variable, de 46 años
Las enzimas de restricción, 7, 9 séptimo Synapsis (meiosis), 27 pedigrí patrón vertical, y AD,
Restricción de la longitud del fragmento, 15 Síndrome, 46 46, 47f
Los virus, y la terapia de reemplazo de
imprinting reversible, 14 y alteraciones congénitas, 75 genes,
estructura del ribosoma y función, y 120, 121f, 122
moléculas de ARN, 7 receptores de células T, 86 VNTR (variaciones en el número de
secuencias repetidas en tándem),
cromosomas en anillo, 41, 41f Los telómeros de los cromosomas, 23 12
neurofibromatosis de von
ARN mantenimiento de por ARN y proteínas Recklinghausen
secuenciación automatizada de, 7 complejos, 7 (VRNF), 47, 48f, 94
y el ARN mensajero, 7 telofase
y otras moléculas de ARN, 7 meiosis, 27 Cromosoma X
polaridad, 1 mitosis, 27 deleciones, 39
y la estructura y función del ribosoma, 7 medicamentos teratogénicos, 73, 74T inactivación, 7
empalme, 7 Terminación, 4, 6 t transcripcionalmente silencioso, 36
la transcripción, 7 La clonación terapéutica, 117, 120 biología única de, 36
modelo de umbral de la enfermedad, 101-
RNAi, 7 103, y regiones de homología, Y 29
Ligada al cromosoma X herencia, 62-
control endógeno y exógeno de 102f, 103t 65
la expresión de genes, 7 Timina (T de nucleótidos de ADN), 1 mujer portadora, 64
y el tratamiento, 122-123 El trasplante de tejido, y el haplotipo HLA problemas / soluciones, 66-67
translocaciones de Robertson, 40, 41f tipos, 81 X-ligado herencia dominante,
y translocación síndrome de Down, 40, Transcripción, 7, 23 65, 65F
42 séptimo Transición, 12 Xeroderma pigmentoso, 11
Rubéola y alteraciones congénitas, 73, 76 síndrome de Down por translocación, xist gen, 7, 36
40, 42 séptimo Xp22.2, 65
fase S (mitosis), 25 Translocaciones, 40-41, 91 Xq28, 62
La secuenciación de ADN, ARN, y
proteínas Transposición, 13 Xq27, 64
automatización de, 8, 114 Transversión, 12
Del cromosoma Y y X regiones de
supresiones, encontrando 39 El trastuzumab (Herceptin), 109 homol-
análisis a gran escala, 15 Trauma y alteraciones congénitas, 73 gía, 29
Tratamiento de enfermedades genéticas,
microarrays, 15 117,
estudio de corto alcance, 15 118 unvicies-120t zygotene etapa (meiosis), 27
(micro) moléculas cortas de ARN, 7 nuevos enfoques, 117, 120, 122-123

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DOI: 10.1036 / 0071498206

El uso de la hoja de ruta de la serie para la revisión con éxito ........ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2. Los cromosomas y cromosómicas trastornos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3. herencia autosómica dominante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

5. ligada al cromosoma X Herencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8. La genética y la función inmune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

10. Genética y enfermedades comunes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

III. Umbral Modelo de Enfermedad 101

11. La farmacogenética. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

12. La genética y la práctica médica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

Apéndice: Las indicaciones de Genética de Consulta de Referencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . 127 Índice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

¿Cuál es la hoja de ruta de la serie?

¿Por qué necesita un Hoja de Ruta?

¿Cómo funciona la Hoja de Ruta de la serie?

Ilustraciones: Proporcionar las impresiones vívidas que facilitan la comprensión y recuerdo.

Explicaciones de respuestas: Son herramientas que le permiten establecer

ENFERMEDAD DE CÉLULA FALCIFORME

Los aminoácidos sí mismos pueden ser modificados por la adición de (o

2 USMLE Road Map: Genética

Figura 1-1.Dos aminoácidos unidos por un enlace peptídico. Esta es la

El ADN en el núcleo de una sola célula humana contiene~3 × 109pb, cuya

Figura 1-2.Modelo de la estructura tridimensional de la globina. Tenga en

Figura 1-3.Modelo de ADN que muestra las

Cambios en cualquiera de nucleótidos en la cadena molde provoca una

4 USMLE Road Map: Genética

Figura 1-4.El emparejamiento de bases en el ADN. Los enlaces de

Los límites físicos de un gen

e a la formación de dos hebras

6 USMLE Road Map: Genética

Tabla 1-1.Tres letras (triplete) codones.

Phe Ser Tyr Cys do

Leu Ser Término Término UN

Leu Ser Término Trp GRAMO

do Leu Pro Su Arg T

Leu Pro Su Arg do

Leu Pro GLUN Arg UN

Leu Pro GLUN Arg GRAMO

UN ILEU Thr AspN Ser T

ILEU Thr AspN Ser do

ILEU Thr Lys Arg UN

Meth Thr Lys Arg GRAMO

GRAMO Val Ala Áspid Gly T

Val Ala Áspid Gly do

Val Ala Glu Gly UN

Val Ala Glu Gly GRAMO

Dentro de un gen, grupos contiguos de nucleótidos llamados exones, que

8 USMLE Road Map: Genética

Hibridación (También llamado recocido) es la formación de ADN de doble

Un oligonucleótido es un tramo corto de ADN o ARN.

10 USMLE Road Map: Genética

Figura 1-11.pasos básicos en la reacción en cadena de la polimerasa

defectos moleculares que subyacen a las diferentes formas de xeroderma pigmentoso

12 USMLE Road Map: Genética

polimorfismos ocurrir a lo largo del ADN.

Un cambio que conduce a un codón de terminación (véase la Tabla 1-1) es

IIe Phe Thr

ACC GCT TCA CT ... ATC CTC ACT ...

Figura 1-12.La secuencia de ADN original se muestra en el centro con sus

14 USMLE Road Map: Genética

supresiones eliminar el ADN y sus genes codificados de un cromosoma.

Hembra Portadora de X-linked

padres Aborto o muerte