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Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica


Presidente: G. Basso

Forza Operativa Nazionale Oncologia Pediatrica


Responsabile: G. Paolucci

INDICE

AI EOP LLA 2000


(studio cooperativo AIEOP-BFM)

PROTOCOLLO DI DIAGNOSI E TERAPIA DELLA

LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA DI TIPO NON-B

IN ETA' PEDIATRICA

Responsabile del Protocollo: G. Masera

Questo è un protocollo di ricerca clinica aperto alle istituzioni A.I.E.O.P. che abbiano formalmente
richiesto di aderirvi e a che abbiano ricevuto la formale approvazione da parte del Comitato Scientifico
AIEOP Protocolli LLA. Nella sua applicazione devono essere seguite le norme, le precauzioni e le misure
profilattiche previste dal medesimo protocollo.
La responsabilità della ricerca clinica e dei possibili effetti dei singoli trattamenti investe esclusivamente
le istituzioni nelle quali i pazienti sono trattati.
L'uso dei dati relativi a questo protocollo o l'introduzione di modifiche a scopo di studio andranno sempre
autorizzati dal responsabile del protocollo.
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AI EOP LLA 2000


(studio cooperativo AIEOP-BFM)

*****

ATTENZI ONE

SI RI CORDA CHE GLI EVENTI AVVERSI GRAVI * OSSERVATI I N

PAZI ENTI TRATTATI NELLO STUDI O AI EOP LLA 2000

DOVRANNO ESSERE I MMEDI ATAMENTE* * SEGNALATI AL

COORDINATORE DEL PROTOCOLLO

( I NVI ARE L'APPOSI TA SCHEDA "EVENTO AVVERSO" PREFERI BI LMENTE VI A FAX ( 039.2301646)

OPPURE MEDI ANTE POSTA ELETTRONI CA ALL'I NDI RI ZZO E-MAIL gmasera@libero.it OPPURE

masera@xquasar.it)

* DECESSO I N I NDUZI ONE O I N REMI SSI ONE COMPLETA, EPI SODI DI TOSSI CI TA' I MPORTANTE O

COMPLICANZE GRAVI

**ANCHE SENZA CHE SI ANO DI SPONI BI LI I NFORMAZI ONI PRECI SE SULL'EZI OPATOGENESI

DELL'EVENTO STESSO
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Responsabile del protocollo: G. Masera (MZ)

Comitato Scientifico LLA: M. Aricò (PV)


E. Barisone (TO)
V. Conter (MZ)
F. Casale (NA 1)
G. De Rossi (Roma BG)
L. Lo Nigro (CT)
C. Messina (PD)
C. Micalizzi (GE)
A. Pession (BO)
M.F. Pinta Boccalatte (Na Paus)
N. Santoro (BA 1)
A.M. Testi (Roma Emat.)

Coordinatore del Gruppo AIEOP-TMO: F. Locatelli (PV)

Consulenti del Comitato Scientifico G. Basso (PD)


A. Biondi (MZ)
A. Cantù Rajnoldi (MI)
M. D'Incalci (MI)
M.G. Valsecchi (MZ)

Coordinamento stesura del Protocollo C. Rizzari (MZ)

Redazione del Protocollo M. Aricò (PV)


G. Basso (PD)
A. Biondi (MZ)
A. Cantù Rajnoldi (MI)
V. Conter (MZ)
C. Rizzari (MZ)
R. Rondelli (BO)
D. Silvestri (MZ)
M.G. Valsecchi (MZ)

Data Review Committee C. Rizzari (MZ)


R. Rondelli (BO)
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INDICE

Sintesi dello studio LLA 2000


Sintesi dei risultati degli studi LLA 88, 91 e 95
Razionale ed obiettivi dello studio LLA 2000
Razionale dell'uso della MRM
Indicazioni al TMO in 1a RC
Casi particolari
Criteri di registrazione, eleggibilità ed attribuzione protocollo
Randomizzazioni e flusso dei dati
Analisi statistica
Direttive diagnostiche
Definizioni
Indicazioni generali per il trattamento
Protocollo I
Protocollo M
Protocollo II
Protocollo III
Blocchi
Mantenimento ad Interim
Mantenimento
Direttive Radioterapiche
Terapia di supporto
Farmaci
Bibliografia
Allegati:
1. Schema generale dello studio LLA AIEOP-BFM
2. Schede di raccolta dati
3. Schema per le modalità di infusione del Methotrexate ad alte dosi
4. Nomogramma per rescue con Leucovorin
5. Modulo per il consenso informato
6. Scheda di flusso per la verifica della eleggibilità
7. Scheda di accompagnamento per materiale biologico
8. Elenco dei Centri che hanno formalmente richiesto di applicare il
protocollo AIEOP LLA 2000
9. Coordinamento dello studio

RINGRAZIAMENTI
La realizzazione di questo studio è stata resa possibile grazie al contributo del progetto
finalizzato ACRO CNR n. 93.02200.PF39, all'AI RC e all'aiuto del Comitato M.L. Verga ( Monza),
della Fondazione M. Tettamanti (Monza), della Fondazione CARIPLO (Milano), della Fondazione
"Città della Speranza" (Padova) e dell'AGEOP-Ricerca (Bologna).
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ABBREVIAZIONI FREQUENTEMENTE USATE NEL TESTO


(in ordine alfabetico; sono esclusi molti dei farmaci utilizzati)

AIEOP Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica


BFM Berlin-Frankfurt-Muenster
CCG Childrens' Cancer Group
DCLSG Dutch Childhood Leukemia Study Group
DFS Disease Free Survival
DXM Desametazone
EFS Event Free Survival
EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer
E.V. Endovena
FAB French-American-British
FISH Fluorescent In Situ Hybridization
FONOP Forza Operativa Nazionale Oncologia Pediatrica
Gy/cGy Grays/Centigrays
HD-ARA-C High Dose ARA-C (ARA-C ad alte dosi)
HD L-ASI High Dose L-ASI (L-ASI ad alte dosi)
HD-MTX High Dose MTX (MTX ad alte dosi)
HLA Human Leukocyte Antigen
HR Rischio Alto
I-BFM- SG International BFM Study Group
I.M. Intramuscolare
I.T. Intratecale
LLA Leucemia Linfoblastica Acuta
MR Rischio Intermedio
MRM Malattia Residua Minima
NCI National Cancer Institute (USA)
PDN Prednisone
POG Pediatric Oncology Group
RC Remissione Completa
RCC RC Continua
RTC Radioterapia Craniale
RT- PCR Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction
SE Standard Error
SNC Sistema Nervoso Centrale
S.C. Sottocute
SR Rischio Standard
TIT Triple Intrathecal Therapy
TMO Trapianto di Midollo Osseo
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Protocollo AIEOP LLA 2000


condotto in collaborazione con il gruppo BFM
(Germania-Austria-Svizzera)

SINTESI DELLO STUDIO


(G. Masera)

A partire dalla metà degli anni ‘70 la terapia della LLA è stata caratterizzata da un rilevante
contributo del gruppo BFM, guidato da H. Riehm, che ha ottenuto risultati particolarmente
favorevoli grazie alla applicazione di una terapia intensiva, impostata in modo particolare sulla
fase definita di “reinduzione”.

Questa era costituita dalla somministrazione di 7 farmaci somministrati dopo circa 5 mesi dal
conseguimento della remissione completa. Tale modalità, ritenuta fino ad allora eccessivamente
intensiva (e a rischio di elevata tossicità) si è andata affermando negli anni successivi in molti
paesi, compresi gli Stati Uniti. Il gruppo CCG ha riconfermato attraverso vari studi randomizzati
condotti negli ultimi anni la efficacia di tale strategia, ottenendo risultati molto validi (ripetendo
anche due volte tale reinduzione).

In Italia tale strategia è stata applicata a partire dal protocollo AIEOP LLA 88 e nei successivi
protocolli AIEOP LLA 91 e AIEOP LLA 95.

Questi sono in sintesi, i risultati più significativi ottenuti nei diversi studi AIEOP:
AI EOP LLA 88: miglioramento dell’EFS rispetto al precedente protocollo AIEOP LLA 82 con
dimostrazione della efficacia di un trattamento prolungato con MTX I.T. (senza radioterapia)
nella fascia MR nel ridurre l’incidenza di recidive isolate al SNC.

AI EOP LLA 91: Nei due studi randomizzati condotti sulla efficacia delle alte dosi di
Asparaginasi (somministrate secondo le modalità proposte dal Dana Farber Cancer Institute di
Boston) sia nei gruppi MR che SR (su quest’ultimo gruppo i risultati non sono ancora conclusivi)
si sono osservati solo lievi miglioramenti nel braccio con il trattamento sperimentale. Si è
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comunque assistito, nella popolazione globale, ad un lieve miglioramento sia della


sopravvivenza libera da eventi che della sopravvivenza globale.
Nella fascia ad HR, i risultati non si sono rivelati soddisfacenti nonostante l’uso di una terapia
particolarmente intensiva (blocchi di polichemioterapia ad alte dosi). Tali risultati sono risultati
analoghi a quelli conseguiti dal BFM nello stesso arco di tempo.

AI EOP LLA 95: Nel gruppo SR è stata effettuata una riduzione della terapia in una percentuale
di pazienti (9%) particolarmente selezionata; i risultati hanno mostrato un EFS lievemente
inferiore all’atteso, costituendo una conferma sulla difficoltà a ridurre la terapia anche in casi
molto selezionati.
Nel gruppo MR si è attuato uno studio randomizzato volto a valutare la efficacia di
somministrazioni cicliche di Vincristina + Desametazone ogni 10 settimane. Tale studio è stato
condotto con la metodologia della meta-analisi prospettica con la partecipazione dei seguenti
paesi: Germania, Austria, Svizzera, Ungheria, Repubblica Ceca, Cile, Argentina. Lo studio è in
fase di conclusione ma non è ancora effettuabile l’analisi finale.
Nel gruppo HR si è somministrato, oltre al protocollo I per intero e tre blocchi di chemioterapia
intensiva, due volte il protocollo II e la radioterapia craniale (1800 cGy). I risultati ottenuti sono
stati particolarmente soddisfacenti quando confrontati con quelli del protocollo AIEOP LLA 91
(soprattutto nelle LLA-T).

Negli anni la collaborazione del gruppo italiano con i vari gruppi cooperativi internazionali si è
fatta progressivamente più intensa nell’ambito del gruppo International BFM Study Group (di cui
è Chairman dal 1993 il coordinatore del gruppo italiano AIEOP LLA e in cui operano attivamente
numerosi pediatri ematologi italiani).

A partire del 1996 è stato effettuato un notevole sforzo in vari laboratori europei
dell’International BFM Study Group allo scopo di ottenere la standardizzazione delle tecniche di
studio della malattia residua minima (MRM) con metodiche di biologia molecolare (PCR). Tale
ricerca è stato oggetto di una apprezzata pubblicazione su “The Lancet” nel 1998 ed ha aperto
la strada alla possibilità di applicazione della valutazione della MRM nel prossimo protocollo.
Come detto, l’impegno profuso nei vari laboratori dei paesi partecipanti, in termini di risorse ed
energie, è stato notevole. In Italia, in particolare, i laboratori della Clinica Pediatrica di Padova
(Basso) e di Monza (Biondi), hanno condotto un lavoro eccellente nel mettere a punto la
strategia e nel realizzare la fase pilota, che si è conclusa in modo positivo.
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Va precisato che nello studio AIEOP LLA 2000 è previsto il reclutamento di tutti i casi di LLA
diagnosticati in Italia e che, a livello internazionale, è in assoluto il primo studio cooperativo che
si propone di applicare lo studio della MRM su scala nazionale.
Per quanto riguarda più nei dettagli i quesiti oggetto di studi randomizzati:
1.Verrà eseguito uno studio sulla efficacia del Prednisone (PDN) versus Desametazone (DXM)
nella terapia di induzione di un protocollo BFM. Vari studi hanno dimostrato una maggior
efficacia del DXM, per altro in un contesto di terapie differenti. Nelle fasce SR ed MR la dose
cumulativa di DXM prevista non è così elevata da far prevedere un'incidenza di complicanze
particolarmente elevate. Nella fascia HR verrà utilizzata una dose cumulativa più elevata di DXM.
In questo studio sarà quindi effettuato un attento monitoraggio della tossicità, sia nella fase
iniziale (disturbi transitori del comportamento e dell’umore) che a distanza per la possibilità di
un rischio aumentato di necrosi avascolare asettica nei bambini di età superiore a 10 anni. E'
pertanto previsto che nei pazienti di età > 10 anni il DXM venga somministrato nella fase di
doppia reinduzione (2 protocolli II) a settimane alterne (DXM nella 1a e 3a settimana), in
analogia a quanto eseguito dal gruppo CCG. Tale modalità di somministrazione ha consentito di
ridurre sensibilmente l'incidenza di tale complicanza.
2. Nelle tre fasce di rischio verrà applicato in modo randomizzato un protocollo III modificato
(include una dose di Ciclofosfamide di 500 mg/ mq) che, rispetto al protocollo II, prevede una
minor intensità (due dosi di Vincristina ed Adriamicina anziché 4, una settimana in meno di
DXM). In particolare:
Nella fascia SR si confronterà l’uso di un protocollo III vs un protocollo II, ritenendo che da
questo studio di equivalenza si possa dimostrare una efficacia invariata pur con una lieve
riduzione della intensità della terapia.
Nella fascia MR si valuterà l’efficacia di un protocollo II vs due protocolli III, avendo come
riferimento i risultati del CCG con reinduzioni ripetute.
Nella fascia HR verrà eseguito uno studio randomizzato tra 3 protocolli III vs due protocolli II
(nel protocollo BFM in questa fascia di rischio lo studio sarà tra 3 blocchi + 1 protocollo II vs 2
protocolli II); l'uso di 2 protocolli II nello studio AIEOP LLA 95 ha dato risultati soddisfacenti,
sovrapponibili a quelli ottenuti dal gruppo BFM nello stesso periodo.
3. Come peraltro già effettuato con successo nello studio AIEOP LLA 91, la profilassi sul SNC
verrà effettuata con radioterapia craniale solo in una quota estremamente ridotta di pazienti
(soltanto i pazienti HR o T-LLA con GB = 100.000/ mmc o con SNC malattia all’esordio); in tutti
gli altri pazienti verrà utilizzata la somministrazione prolungata del solo MTX IT e non più con
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TIT (come dai recenti dati del POG).

Questo studio è stato approvato dai Comitati Scientifici per i protocolli delle LLA sia italiani
(AIEOP) che tedeschi (BFM). Inoltre tale programma è stato presentato e discusso nell'ambito
dell'International BFM Study Group recentemente tenutosi a Groningen (Olanda). Si prevede
che lo studio abbia nei paesi partecipanti un reclutamento di 5 anni per un totale di circa 4000
casi.
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SINTESI DEI RISULTATI DEI PROTOCOLLI


AIEOP LLA 88, 91 e 95
(M. Aricò, V. Conter, C. Rizzari)

Dall’aprile 1988 l’impostazione dei protocolli terapeutici AIEOP-LLA, fino a quel momento allestiti
sulla scorta dell’esperienza nordamericana specie del gruppo CCSG, è stata modificata per
seguire la filosofia introdotta dal gruppo tedesco BFM. In particolare si è scelto di introdurre in
Italia, seppure con le dovute cautele e gradualità, un programma intensivo derivato dal
protocollo BFM-ALL 86.

Studio AIEOP-LLA 88

In questo studio, i criteri di stratificazione riflettevano quelli della valutazione del volume
tumorale calcolato secondo l’indice di rischio BFM. Il nostro gruppo ha ritenuto di apportare,
come modifica maggiore, una riduzione della proporzione di pazienti esposti alla radioterapia
profilattica dell’encefalo (RTC); questa modifica è stata effettuata nelle fascia di pazienti a rischio
intermedio, attraverso la sua sostituzione con l’uso prolungato della chemioterapia intratecale
con methotrexate. Questo studio ha fornito risultati apprezzabili, innanzitutto perché ha
testimoniato la capacità del gruppo AIEOP di passare a regimi terapeutici certamente più
impegnativi senza peraltro causare eccessi di mortalità o tossicità severa. I risultati a lungo
termine di questo studio confermano, con una EFS a 6 anni pari al 66% (ES 2.4), un
miglioramento di oltre il 10% rispetto ai risultati ottenuti dallo studio precedente AIEOP LLA 82,
che si attestava non oltre il 50%. I risultati dello studio possono oggi essere considerati
soddisfacenti ma offrono alcuni spunti di riflessione, ed in particolare:

Sostituzione della radioterapia ( RTC) con l’uso della chemioterapia intratecale


prolungata
Nel gruppo a rischio intermedio la sostituzione della RTC con la chemioterapia intratecale (con
solo MTX) prolungata anche durante la fase di mantenimento ha permesso di mantenere un
ottimo controllo della meningosi, che si è verificata solo in 1 paziente sui 115 a rischio, con una
probabilità di sviluppare la recidiva SNC inferiore all’1%. Questo risultato è stato considerato
dalla intera comunità scientifica come una delle migliori dimostrazioni che la chemioterapia
intensiva tipo BFM associata alla chemioterapia intratecale non necessita di RTC nella fascia a
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rischio non alto. Dal confronto con la fascia di basso rischio, che nonostante le medesime alte
dosi di MTX per via sistemica, ma in assenza di chemioterapia intratecale, ha sviluppato una
incidenza di meningosi più elevata, viene ulteriormente rinforzato il ruolo della chemioterapia
intratecale prolungata. Sulla scorta di questo dato, nei successivi studi AIEOP (91 e 95) la
radioterapia ha potuto essere definitivamente abbandonata nella fascia di rischio intermedio e
limitata alla fascia di rischio più elevata che si è progressivamente ridotta fino al 10%.

Studio AIEOP-LLA 91

Nel Marzo 1991 l’AIEOP ha iniziato questo nuovo studio che introduce alcune modifiche
significative rispetto al precedente studio 88. I risultati dello studio AIEOP LLA 91 sono da
considerare apprezzabili, con una EFS a 7 anni pari al 68.6% (ES 1.5), che conferma un lieve
miglioramento di circa il 2% rispetto ai risultati ottenuti dallo studio precedente AIEOP-LLA 88.

Rischio Standard
1. Impiego della risposta alla prefase cortisonica come fattore prognostico rilevante ai fini
della stratificazione; i pazienti con risposta insufficiente (PPR) venivano stratificati nella
fascia ad alto rischio, allo scopo di ottenere una migliore selezione della popolazione a
basso rischio.
2. Riduzione della intensità terapeutica nella fascia a basso rischio; questo intento si è
realizzato attraverso la omissione della seconda fase della induzione (protocollo Ib) e la
riduzione della dose di HD-MTX da 5 a 2 g/ m2. La EFS a 7 anni è stata del 80.2% (3.1);
questo dato è comparabile a quello ottenuto nel precedente studio 88. Le recidive, quasi
tutte midollari, sono comparse con un picco rilevante nel semestre successivo alla
sospensione del trattamento, seguito poi da alcuni eventi che ritardano il raggiungimento
di un plateau ad oltre il 5° anno dalla diagnosi. Al contrario le recidive SNC, che erano
state un problema di rilievo nel precedente studio 88, sono ridotte all’1% in questo
studio, nonostante la riduzione della dose di HD-MTX da 5 a 2 g/ m2; in questo senso
potrebbero avere influito favorevolmente la introduzione delle rachicentesi medicate con
TIT. All’interno di questo gruppo si evidenzia il valore prognostico sfavorevole del sesso
maschile e della età compresa tra 10 e 14 anni, che hanno un rischio aumentato
rispettivamente di due e tre volte. Complessivamente i risultati in questa fascia di rischio
suggeriscono la attuale incapacità di selezionare pazienti a prognosi realmente migliore e
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quindi raccomandano ulteriore cautela nel caso di riduzioni della intensità del
trattamento.
3. Studio randomizzato del valore della esposizione protratta ad alte dosi di L-
asparaginasi (25.000 UI/ m2 per 20 dosi settimanali) che iniziava con la fase di
mantenimento. Ad oggi i risultati dello studio, condotto in cooperazione coi gruppi
ungherese ed olandese, non mostrano un vantaggio significativo nel gruppo che ha
ricevuto asparaginasi ad alte dosi [ HD-ASP+ : EFS a 7 anni 81.5% (5.4)] nei confronti del
gruppo HD-ASP- [80.6% (3.7)].

Rischio Intermedio
In questo gruppo la EFS a 7 anni è stata del 70% (2.6); causa principale degli insuccessi
le recidive midollari, mentre le recidive SNC si confermano inferiori al 2%. Si conferma
quindi la non necessità della CRT nei pazienti a rischio intermedio con la sola eccezione
dei pazienti con LLA-T che esordiscono con conte assai elevate (> 100.000/ mm3). La
omologa coorte di LLA-T con GB> 100.00/ mmc trattata nel protocollo BFM-ALL 90 con
chemioterapia simile e radioterapia ha mostrato una prognosi chiaramente migliore.
Studio randomizzato del valore della esposizione protratta ad alte dosi di L-
asparaginasi (25.000 UI/ m2 per 20 dosi settimanali) che iniziava con la fase di
reinduzione. Ad oggi i risultati dello studio, non mostrano un vantaggio significativo nel
gruppo che ha ricevuto asparaginasi ad alte dosi [ HD-ASP+ : EFS a 7 anni 86.7% (3.1)]
nei confronti del gruppo HD-ASP- [ 79.2% (3.1)] . Questi dati hanno suggerito di non
mantenere nello studio attuale l’uso delle alte dosi di asparaginasi.

Rischio Alto
I ntensificazione del trattamento nei pazienti a rischio elevato mediante l’introduzione di
chemioterapia a blocchi contenenti farmaci potenzialmente non cross-resistenti usati a dosi
elevate per 9 esposizioni cicliche ad intervalli di 3-4 settimane, sulla scorta della esperienza
maturata negli studi BFM-ALL REZ per pazienti in recidiva; la stessa terapia è stata introdotta
nel trattamento di prima linea anche nello studio BFM-ALL 90. In questo gruppo si registra
forse il risultato meno soddisfacente dello studio. Infatti, a fronte di una gravoso impegno
terapeutico dovuto alla ricorrenza della tossicità connessa all’uso della terapia a blocchi
ripetuta per 9 volte, non si è ottenuto un miglior controllo della malattia. Al contrario, specie
nella fase iniziale dell’arruolamento, la frequenza e la severità delle complicanze connesse
con il trattamento ha portato ad un eccesso di mortalità in remissione, fino al 18% nei
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pazienti arruolati entro i primi 13 mesi, poi ridotto al 6% nella successiva fase di
arruolamento. Sulla base di questi dati si è deciso di abbandonare nel successivo studio
AIEOP LLA 95, la filosofia della chemioterapia a blocchi per il trattamento iniziale della LLA
ad alto rischio.
Trapianto di midollo osseo : Lo studio AIEOP LLA 91 non esprimeva raccomandazioni
particolarmente forti sull’uso del trapianto di midollo osseo (TMO) nel contesto del
trattamento di prima linea della LLA. Complessivamente 29 pazienti ad alto rischio sono stati
sottoposti a TMO in questo studio, di cui 3 da donatore alternativo. Di questi 16 rimangono
in remissione completa, mentre i rimanenti, tra cui i tre casi di TMO da donatore alternativo
ed anche uno dei due pazienti sottoposti a TMO eleggibili al rischio intermedio, hanno avuto
un esito sfavorevole.

Studio AIEOP-LLA 95

Sulla scorta delle esperienze degli studio 88 e 91, nel 1995 il gruppo ha avviato uno studio che
aveva come obbiettivi principali:
1. Rischio Standard– Riduzione della intensità terapeutica in base alla migliore selezione dei
pazienti ottenuta anche con l’uso della analisi del DNA Index. Dati del POG hanno suggerito
da molti anni che pazienti con iperdiploidia sono trattabili con terapia a intensità limitata. A
questo scopo l’AIEOP ha reso eleggibili per la fascia di SR solo pazienti che oltre ad una
bassa conta di blasti ed una età “centrale”, mostravano anche un DNA Index = 1.16. Per
questi pazienti si è ritenuto di potere prevedere una terapia meno intensa in induzione con
omissione delle antracicline nella fase Ia e della intera fase Ib. Questa ipotesi non è stata
confortata dai risultati della terapia in quanto in questi pazienti la EFS a 3 anni (87.6, SE
6.4%) non consente di ritenere il risultato soddisfacente in una coorte così selezionata di
pazienti.
Rischio intermedio – In questa fascia di rischio stratificata in base alla risposta al cortisone
e alla assenza delle principali traslocazioni (4;11 e 9,22), si è previsto di studiare il ruolo
della intensificazione tardiva “a pulses” (vincristina + desametazone) durante la fase di
mantenimento. Questo studio è stato condotto in cooperazione con il gruppo BFM;
successivamente si sono associati altri gruppi europei e americani, il che ha permesso di
raggiungere il numero di pazienti considerati indispensabili per la significatività dello studio.
La analisi ad interim non ha mostrato risultati tali da portare alla interruzione anticipata dello
studio che si concluderà nel 2000 adesso come previsto. Complessivamente la coorte a
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rischio intermedio ha ottenuto una EFS del 80.7 (2.3) a 3 anni, che è da considerare
lusinghiero.
Rischio alto – In questa fascia di rischio una popolazione selezionata assai sfavorevolmente
(in base a PPR, mancata remissione alla terapia di induzione, presenza di traslocazioni
sfavorevoli), è stata trattata in maniera del tutto innovativa. Seguendo le indicazioni derivanti
dalla esperienza del CCG con l’uso ripetuto della intensificazione con protocollo II ripetuto, si
è adottato uno schema BFM tradizionale (protocollo I, protocollo M, protocollo II) con
l’inserimento di un secondo protocollo II prima della fase di mantenimento; la radioterapia
craniale è stata mantenuta solo in questa sottopopolazione di pazienti a prognosi assai
sfavorevole, mentre è stata omessa in tutti gli altri. I risultati a breve termine di questo
gruppo di pazienti ha mostrato un netto miglioramento della prognosi con una EFS a 3 anni
del 55.5% (5.5) che certamente permette di affermare che, rispetto allo studio precedente
91, numerose recidive non si sono verificate; per quanto sia necessario ancora del tempo per
potere escludere che tali recidive non siano state per ora solo ritardate, sembra lecito
prevedere che i risultati finali in questo gruppo di pazienti rappresenteranno un
miglioramento rispetto al passato. I sottogruppi di pazienti che maggiormente si sono
avvantaggiati della modifica di terapia sembrerebbero essere i pazienti HR con solamente
una PPR. Questo dato di un migliore controllo della malattia in pazienti con clearance iniziale
modesta hanno fornito il razionale per l’impiego di questa chemioterapia nella fascia HR dello
studio 2000.
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RAZIONALE ED OBIETTIVI DELLO STUDIO


AIEOP LLA 2000
(M. Aricò, V. Conter, C. Rizzari)

Lo studio 2000 nasce sulla scorta della esperienza cooperativa fatta dall’AIEOP nello studio 95,
in cui si è dimostrata la fattibilità della cooperazione internazionale per uno studio randomizzato
prospettico. Su questa base si ipotizza di verificare la ipotesi generata dallo studio europeo sulla
Malattia Residua Minima (MRM) condotta dal gruppo BFM (MRM-BFM) che suggerisce la
possibilità di modificare la chemioterapia sia nel senso di una riduzione che di una
intensificazione del trattamento in fasce di pazienti identificate non più solo sulla base delle
caratteristiche alla diagnosi, ma anche sulla base della valutazione della risposta alla terapia di
induzione misurata con metodiche molecolari. Nel frattempo si ritiene di incorporare alcune
modifiche allo schema di terapia (quale per esempio la introduzione del desametazone nella fase
di induzione) che per la loro rilevanza meritano una valutazione randomizzata. A questo
proposito verranno attivati specifici progetti di studio collaterali al protocollo 2000 aventi
l'obiettivo di studiare fenomeni biologici e clinici connessi con aspetti specifici del protocollo (p.e.
coagulopatia e trombosi in corso di L-ASP, necrosi avascolare ossea, studio neuropsicologico
sugli effetti comportamentali degli steroidi etc.). In particolare lo studio poggia su alcuni
concetti:

Stratificazione a mezzo MRM – Si intende valutare se una stratificazione dei pazienti basata
essenzialmente sulla determinazione della MRM, con un impianto che deriva largamente dai
risultati dello studio cooperativo MRM BFM su pazienti trattati nel contesto dei protocolli della
generazione 90-91, permetta di migliorare complessivamente la prognosi della LLA, ottenendo
inoltre una migliore personalizzazione della terapia, sia nel senso di una minore intensità per
pazienti a prognosi migliore, che una maggiore intensità per pazienti a più alto rischio (HR) di
recidiva di malattia. Globalmente questa strategia dovrebbe permettere un miglioramento di
circa il 4-5% (valutato sull'intera popolazione in studio).

Intensificazione della terapia di induzione:


Riduzione della durata del protocollo Ia – Nell’ipotesi di migliorare la clearance precoce dei
blasti leucemici, che si delinea in base ad evidenze diverse come uno dei principali fattori
prognostici, si ritiene di aumentare la dose-intensity della terapia di induzione riducendo la
durata del protocollo I, che nella esperienza del nostro gruppo era di 43 giorni, per portarla a 33
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

giorni; a questo scopo verrà anticipato l’inizio della terapia con asparaginasi a dosi standard. Si
prevede che questo possa permettere una più rapida citolisi e quindi una migliore qualità di
remissione alla fine della terapia di induzione.

Studio randomizzato sulla efficacia della introduzione del DXM nel protocollo Ia
Per quanto sia nozione comune che gli steroidi rappresentano un caposaldo nella terapia della
LLA specie nella fase di induzione, la disponibilità di tipi diversi di steroide solleva il problema
del loro uso differenziale. L'uso dei farmaci steroidei nella LLA data ormai da oltre 50 anni. Ciò
nonostante, a tutt'oggi non è ancora noto quali siano i prodotti steroidei più efficaci, né quali
siano i dosaggi ottimali. Le incertezze a questo proposito derivano essenzialmente dalla
complessità della farmacocinetica e del meccanismo d'azione dei farmaci steroidei nella LLA.
Nel trattamento della LLA sono stati impiegati in differenti protocolli l'idrocortisone (o il
profarmaco cortisone che si trasforma in idrocortisone), il prednisolone (o il profarmaco
prednisone che si trasforma in prednisolone), il metilprednisolone, il desametazone, e
recentemente il cortivazolo.
La farmacocinetica di questi farmaci è assai complessa perché è influenzata da vari fattori come
l'assorbimento intestinale, la frazione di farmaco plasmatica libera (non legata alla cortisol
binding protein), alla interconversione reversibile di metaboliti, ed al metabolismo epatico che a
sua volta può essere condizionato da induttori enzimatici o dagli inibitori dell'ossidasi.
L'attività antileucemica dei farmaci steroidei dipende dalla frazione libera, dai recettori
citoplasmatici e dalla conseguente alterazione della espressione di geni (linfochine essenziali) o
di oncogeni che possono causare la lisi cellulare tramite l'arresto cellulare o l'apoptosi.
Usati da soli i farmaci steroidei possono indurre la RC in circa il 50% delle LLAin età pediatrica;
in associazione con la VCR la RC si ottiene nel 90% dei casi (con la sola VCR nel 70%).
Il farmaco steroideo più usato nell'Induzione è il Prednisone (profarmaco) che viene convertito
nel suo metabolita attivo Prednisolone). Studi non conclusivi hanno tuttavia fornito informazioni
che sono suggestive per una maggior efficacia del Desametazone rispetto al Prednisone.
In uno studio randomizzato del CALGB del 1971, nella terapia di Induzione della RC è stato
somministrato DXM alla dose di 6 mg/ mq (231 pazienti) versus PDN alla dose di 40 mg/ mq (262
pazienti); in queso studio non si è osservata differenza per il tasso di RC, né per l'incidenza delle
ricadute midollari, mentre si è osservata una netta riduzione delle ricadute isolate al SNC; data
l'inferiorità dei risultati globali questi dati sono tuttavia di difficile confronto con quelli ottenuti
con le terapie intensive applicate attualmente.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

La maggior effiacia del DXM viene suggerita anche dall'impatto sui risultati globali della strtegia
terapeutica degli Studi BFM, nei quali l'introduzione della Reinduzione con il Protocollo II, che
utilizza come steroide il DXM alla dose di 10 mg/ mq ha permesso di aumentare dal 50 al 70%
l'EFS già nello Studio BFM ALL-76. Questa informazione trova conferma peraltro anche nelle
esperienze più recenti del CCG e anche dell'AIEOP che utilizzano la doppia Reinduzione
soprattutto nei pazienti ad alto rischio di ricaduta.
Interessante è a questo proposito anche l'esperienza del DCLSG, che con lo Studio ALL-6, che
utlizza una strategia terapeutica relativamente poco intensa, ma largamente bassata sull'uso
massivo e protratto di DXM somministrato alla dose di 6 mg/ mq, si è ottenuto un EFS a lungo
termine dell'80% nei pazienti a rischio "non alto" (circa il 70% del totale).
Più recentemente il Gruppo CCG nello Studio randomizzato 1922 ha dimostrato che l'impiego del
DXM alla dose di 6 mg/ mq versus PDN alla dose di 40 mq/ mq nei pazienti a rischio "non-alto"
permette di ridurre l'incidenza delle ricadute sia midollari che isolate al SNC.
Aspetti ancora poco noti riguardano le differenze degli effetti tossici tra questi trattamenti. Un
lavoro pubblicato recentemente da parte del Dana Farber Cancer Institute di Boston (DFCI,
USA), ha riportato un aumento della mortalità in Induzione da cause infettive associate all'uso
del Desametazone in una esperienza molto limitata (38 pazienti) condotta nel 1991 nell'ambito
delle istituzione aderenti agli studi del DFCI (Hurwitz CA et al, Cancer 88 (8):1964-9, 2000).
Questa esperienza non trova peraltro conferma nei dati riportati sull'uso del DXM degli altri studi
cooperativi conclusi o in corso da parte di importanti gruppi quali DCLSG, CCG, CLCG-EORTC ed
UKALL. Il Gruppo BFM ha inoltre condotto uno studio pilota sull'uso del DXM, prima di avviare lo
studio effettivo 2000, che, negli oltre 60 casi studiati, non ha evidenziato invece un eccesso di
tossicità acuta rispetto a quanto osservato nei pazienti trattati con PDN, suggerendo quindi la
fattibilità di questa modifica.
E' possibile che l'uso del Desametazone al posto del Prednisone sia associato inoltre ad una
aumentata incidenza di altre complicanze quali l'obesità, deficit di statura, diabete e osteonecrosi
asettica dell'osso. Quest'ultima complicanza è potenzialmente grave ed invalidante quando si
verifichi a carico di una articolazione maggiore (quali ginocchio ed anca) e può anche richiedere
interventi di chirurgia maggiore con impianti di protesi. I casi segnalati nel protocollo AIEOP LLA
95 sono circa lo 0.5%. Nei pazienti di età>10 anni e trattati con lo schema ad HR (protocollo I, 3
blocchi, doppio protocollo II, mantenimento con pulses di VCR/PDN) l'incidenza di osteonecrosi è
stata più elevata, soprattutto nei pazienti di sesso femminile (3/ 11) rispetto a quelli di sesso
maschile (1/ 25).Si segnala che negli ultimi anni il gruppo CCG ha riscontrato un'incidenza molto
elevata di osteonecrosi asettica dell'osso (fino al 30% nel gruppo ristretto di pazienti di sesso
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

femminile e con età superiore ai 10 anni) trattati con schemi che utilizzano il Desametazone a
dosi giornaliere inferiori a quelle del nostro protocollo, ma con un dosaggio cumulativo
nettamente superiore (di circa 4 volte) rispetto a quello previsto nel protocollo AIEOP LLA 2000
per i pazienti a non alto rischio (che costituiscono oltre l'80% dell'intera casistica). Non sono
peraltro noti dati che indichino un rischio aumentato nei protocolli che utilizzano dosaggi
cumulativi di Desametazone previsti negli schemi terapeutici per i pazienti non ad alto rischio dei
protocolli AIEOP LLA 2000. Per quanto riguarda invece la restante quota di pazienti (quelli ad
alto rischio, che hanno peraltro una prognosi molto meno favorevole rispetto alle altre categorie
di pazienti) nei quali saranno utilizzate dosi di Desametazone molto più elevate, sono state
introdotte delle modifiche al trattamento (che sono specificate sotto nella parte riservata allo
studio randomizzato dell'alto rischio) che hanno l'obbiettivo di minimizzare i rischi di tossicità
sopra descritte. Questo rischio è stato peraltro ritenuto compensato, dai Comitati Scientifici dei
gruppi AIEOP (Italia) e BFM (Austria, Svizzera e Germania) che hanno lavorato insieme in questi
anni, dal potenziale beneficio terapeutico che potrà derivare a questi pazienti dall'uso intensivo
del Desametazone.
Un altro aspetto critico riguarda la definizione di dosi-equivalenti per attività antileucemica tra
PDN e DXM. Nella terapia convenzionale (non antileucemica) si usa solitamente un rapporto di
10:1, anche se viene stimato che che ci sia un rapporto di attività antinfiammatoria di 6:1. E'
peraltro noto che che il DXM rispetto al PDN ha una frazione plasmatica libera del 30% vs 10%,
un'emivita plasmatica di 4 hr vs 2,5 hr e un'attività biologica di 48 vs 24 hr.
Negli Studi randomizzati citati sopra per il trattamento della LLA si è utilizzato un rapporto di 6:1.
Gli studi relativi all'attività "in vitro" con MTT assay indicano un rapporto = > 16:1, mentre quelli
che utilizzano colture cellulari su stroma midollare indicano un rapporto di 5,5:1.
Nell'insieme questi dati indicano che, se si vuole sfruttare un'ipotetica maggiore efficacia del
DXM vs PDN, si deve mantenere un rapporto di 6:1
Per queste considerazioni, per lo studio cooperativo AIEOP-BFM è stato deciso di condurre lo
studio randomizzato DXM vs PDN nella terapia di Induzione della RC mantenedo un rapprto di
6:1, monitorando peraltro attentamentegli effetti collaterali per intervenire tempestivamente con
modifiche al protocollo qualora emergessero dati di tossicità non accettabili.
La scelta di una dose elevata di desametazone è confortata dalla esperienza diffusa che il
gruppo ha nell’uso di questa dose durante il protocollo II nella fase di reinduzione. Peraltro la
massima vigilanza sarà esercitata allo scopo di verificare eventuali variazioni nel decorso clinico
dei pazienti durante la fase di induzione così modificata. E’ stato considerato che nella metà dei
pazienti che verrà esposta al desametazone in fase di induzione i risultati della determinazione
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

della MRM potrebbero essere modificati rispetto ai quanto osservato nello studio BFM MRM e
comunque la presenza del braccio di controllo “prednisone” permetterà di valutare
correttamente le variazioni osservate. Studi ad hoc vengono attivati in questo senso per la
valutazione di questi risultati.

Studio randomizzato sulla riduzione mirata della intensità della terapia post-
remissionale (protocollo II vs protocollo III) nei pazienti a SR
La identificazione biologica della risposta alla terapia mediante MRM dovrebbe consentire di
identificare in maniera assai più precisa una coorte di pazienti a SR per avere dimostrato una
clearance particolarmente rapida dei blasti leucemici. In questo gruppo a “SR biologico”
valuteremo in modo randomizzato attraverso uno studio di equivalenza, se sia possibile ridurre
la tossicità acuta e tardiva senza aumentare il rischio di recidiva. La riduzione di terapia verrà
effettuata nella fase di Reinduzione attraverso l’uso di un protocollo III al posto di un protocollo
II; questo comporta una riduzione del 50% nella dose di antracicline e della ciclofosfamide e di
circa 1/ 3 di quella del desametazone, con un minore rischio infettivo per la minore durata della
citopenia, una minore tossicità metabolica (con possibile riduzione di iperglicemia, sovrappeso,
turbe psicologiche e rischio di necrosi avascolare del tessuto osseo) ed una riduzione del rischio
di cardiotossicità tardiva.

Studio randomizzato sulla intensificazione ( 2 protocolli I I I vs 1 protocollo I I ) nei


pazienti a MR
La intensificazione del trattamento introdotta nel HR dello studio AIEOP LLA 95 ha certamente
fornito risultati lusinghieri. Esiste quindi un razionale per pensare che la esposizione al protocollo
II ripetuto sia di vantaggio anche in pazienti MR. In questo senso i dati del CCG testimoniano
che l’uso ripetuto di un protocollo II modificato è vantaggioso anche in una coorte di pazienti
con caratteristiche di MR. Le modifiche da loro adottate al protocollo II lo rendono di fatto assai
più simile al protocollo III. Su queste basi nello studio AIEOP LLA 2000 si ritiene che esista il
razionale per una introduzione, su base randomizzata, del protocollo III ripetuto come
alternativa al singolo protocollo II, che rappresenta lo standard attuale di trattamento.
Obbiettivo di questo studio randomizzato è quello di verificare se la modifica del trattamento
permetta di prevenire almeno in parte le ricadute sistemiche che nei pazienti a MR si verificano
soprattutto durante il secondo e terzo anno dalla diagnosi. Si ipotizza che la tossicità relativa
all’uso ripetuto del protocollo III possa non essere eccessiva, anche in considerazione del fatto
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

che rispetto ad un solo protocollo II le dosi cumulative di Vincristina, Daunomicina e


Ciclofosfamide non vengono aumentate.

Studio randomizzato sulla intensificazione ( 3 protocolli I I I vs 2 protocolli I I ) nei


pazienti a HR
E’ noto che, sebbene i pazienti ad HR abbiano una prognosi inferiore soprattutto a causa della
loro maggiore probabilità di una recidiva, la maggior parte delle recidive avviene tuttora nel
gruppo MR ove a fronte di un rischio di recidiva inferiore (stimabile intorno al 25%) la
numerosità dei pazienti è assai maggiore. Quindi finora siamo stati nella impossibilità di
identificare a priori come ad HR la maggior parte dei pazienti che falliscono nel trattamento per
una recidiva di malattia. Lo studio europeo della MRM ha dimostrato, seppure su un numero
limitato di pazienti, che esiste la possibilità di individuare una nuova categoria di pazienti che,
pur avendo caratteristiche cliniche di SR e MR secondo i tradizionali criteri di stratificazione
(conta leucocitaria all’esordio, risposta alla prefase, ottenimento della remissione completa) e
pure in assenza di alcuni dei criteri biologici di HR [ es. traslocazioni clonali tipo t(9;22) e
t(4;11)] , si comportano come una nuova categoria a rischio elevato di recidiva di malattia. La
precoce identificazione di questi pazienti, solitamente inseriti nel MR, ci consentirà un loro
passaggio al gruppo HR con relativa intensificazione del trattamento e possibile miglioramento
della prognosi attraverso la prevenzione di almeno una parte delle recidive. La speranza di
potere efficacemente intervenire in questi pazienti si basa sul fatto che nello studio attuale
AIEOP LLA 95 i risultati del gruppo HR, trattato in maniera sostanzialmente differente rispetto a
quanto fatto nello studio precedente AIEOP LLA 91, in particolare con l’uso del protocollo II
ripetuto due volte, ha mostrato un miglioramento sostanziale della prognosi specie nei pazienti
senza le caratteristiche traslocazioni cromosomiche (4;11 e 9;22) ma eleggibili al HR solo per la
scarsa risposta alla prefase steroidea, e quindi per una clearance lenta dei blasti.
Modalità di intensificazione - I risultati dello studio AIEOP-LLA-95 suggeriscono, nel
confronto con quelli dello studio precedente AIEOP LLA 91, che il miglioramento osservato possa
dipendere dalle modifiche apportate al trattamento; in particolare si è passati dall’uso della
chemioterapia a blocchi (vedi sopra) a un uso più prolungato di una chemioterapia a dosi non
elevate ma più continua che si è rilevato essere associato ad un migliore controllo della malattia.
Nella ipotesi che il controllo di malattia possa essere funzione appunto dei tempi complessivi di
esposizione alla polichemioterapia, questo studio 2000 si pone l’obbiettivo di valutare in modo
randomizzato se sia possibile migliorare ulteriormente i risultati nei pazienti ad HR attraverso
l'uso di 3 protocolli III rispetto alla combinazione, utilizzata nello studio AIEOP LLA 95, di due
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Protocolli II. In questo gruppo di pazienti la valutazione dei pazienti a "più alto rischio”, per i
quali venga indicata l'utilità di un trapianto di midollo osseo allogenico, verrà effettuata sia
attraverso strumenti di valutazione noti (resistenza all'induzione, resistenza alla monoterapia
steroidea iniziale con l'aggiunta di altri fattori noti, anomalie citogenetiche) sia attraverso la
valutazione della MRM.
In questo gruppo di pazienti ad HR è stato ritenuto opportuno effettuare la prevista
randomizzazione subito dopo la fine della fase IB per i pazienti ad HR a seguito di PPR,
resistenza alla fase IA o t(9;22) o (4;11), mentre per i pazienti ad HR provenienti dalla fascia
MR a seguito dei dati della MRM, subito dopo il conseguimento di questi stessi dati. Inoltre i
pazienti randomizzati per il braccio HR1 effettueranno in sequenza i blocchi 3, 2 e 1 e
successivamente i 3 protocolli III mentre i pazienti randomizzati per il braccio HR2 eseguiranno
in sequenza i blocchi 1, 2 e 3 e successivamente i 2 protocolli II. Questa strategia permetterà di
randomizzare i pazienti per il quesito previsto (3 protocolli III vs 2 protocolli II) prima che il
centro decida di avviare il paziente ad una procedura trapiantologica. In quest'ultimo caso infatti
il centro non randomizzerebbe il paziente in quanto, essendo destinato ad essere trapiantato,
non contribuirebbe alla risposta del quesito chemioterapico randomizzato. L'anticipo della
randomizzazione permetterà così di disporre di 2 gruppi di pazienti più numerosi rispetto a quelli
che si formerebbero quindi con una randomizzazione più tardiva; i pazienti sottoposti a
trapianto verranno successivamente censorizzati al momento dell'analisi. La decisione di
utilizzare in un gruppo (HR1) la sequenza di blocchi 3, 2 e 1 e in un altro (HR2) la sequenza
opposta attiene essenzialmente alla volontà di creare, dopo la randomizzazione, due gruppi di
pazienti che eseguano realmente due trattamenti diversi. Tale strategia offrirà inoltre
l'opportunità di studiare, attraverso la MRM, quale sequenza possa essere più efficace nel
ridurre ulteriormente la MRM.
Rischio di tossicità scheletrica - L’uso randomizzato di tre protocolli II invece dei due
protocolli II permette anche un maggiore frazionamento della esposizione al desametazone, il
che potrebbe permettere di abbattere il rischio di necrosi asettica del tessuto osseo, che si
ritiene possa essere maggiore, a parità di dose totale, in caso di esposizione protratta
continuativa; a questo scopo si è prevista nello studio 2000 una modifica dello schema di
trattamento per cui nel contesto del protocollo II per le/ gli adolescenti la esposizione al
desametazone, che in ciascun protocollo II sarebbe di 3 settimane continuative, verrà effettuata
in maniera intermittente (una settimana sì ed una no). Si è già previsto nel contesto dello studio
2000 uno studio prospettico della incidenza della necrosi asettica del tessuto osseo.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Nel protocollo BFM il random prevederà un uso altrettanto intenso del DXM essendo il braccio di
controllo quello con 3 blocchi + 1 protocollo II (vs 3 protocolli III).
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

RAZIONALE DELL’USO DELLA MALATTIA RESIDUA MINIMA (MRM)


(A. Biondi)

I ntroduzione
Nel corso dello studio AIEOP-LLA 91 è stato valutato prospetticamente il significato clinico della
MRM nei pazienti affetti da LLA. Solo un numero limitato di centri AIEOP ha aderito a tale studio
(Monza, Padova, Torino, Pavia, Napoli I e Pisa) poiché tale protocollo prevedeva l’esecuzione di
un numero aggiuntivo di aspirati midollari. L’adesione allo studio non era vincolante per la
partecipazione al protocollo terapeutico. Il numero dei pazienti analizzati è stato inferiore a
quello dei pazienti arruolati in ciascuno dei centri partecipanti principalmente per problemi
logistici (qualità del materiale alla diagnosi, qualità del follow-up, complessità delle indagini
molecolari etc). Come è noto lo studio è stato condotto in collaborazione con il gruppo
cooperativo tedesco-BFM e con quello olandese-DCLSG. Si consideri che nei quattro paesi che
hanno partecipato allo studio, è stato raccolto il materiale alla diagnosi e durante il follow-up in
625 pazienti affetti da LLA (nel periodo di reclutamento dello studio Marzo 1991 - Maggio 1995).
Tale numero corrisponde ad una quota discretamente elevata del numero totale dei pazienti
arruolati nei diversi Paesi ai rispettivi protocolli terapeutici (AIEOP LLA 91; ALL-BFM 90; ALL8 -
DCLSG). Nonostante tali limitazioni lo studio eseguito (e pubblicato alla fine del 1998),
rappresenta tuttora lo studio più esteso sul significato della MRM nella LLA del bambino ed è
considerato l’evidenza più forte per il disegno di studi clinici che testino la rilevanza di una
stratificazione dei pazienti in base al dato della MRM e opzioni terapeutiche in grado di migliorare
ulteriormente l’outcome dei bambini con LLA.
Mediante analisi dei riarrangiamenti dei geni delle Immunoglobuline, catena pesante (IgH) e
leggera (Igk) e dei recettori T per l’antigene (TcR), è possibile identificare sequenze specifiche di
ogni clone corrispondenti alle regioni di giunzione N delle diverse ricombinazioni. Mediante
oligonucleotidi complementari a tali sequenze , è possibile dimostrare la presenza di DNA della
leucemia in esperimenti di diluizione con DNA normale , con sensibilità di 10-4 al 10-5 (e in alcuni
casi fino a 10-6). Nello studio eseguito in 242 casi in cui erano disponibili almeno due marcatori
ed un adeguato campionamento nel follow-up, è stato possibile dimostrare una significativa
correlazione tra la presenza di MRM e un diverso rischio di ricaduta. In particolare due punti del
follow-up, cioè il giorno 33 (punto 1) e il giorno 78 (punto 2) del Protocollo I si sono rivelati
quelli più significativi nell’identificare pazienti a diverso rischio di ricaduta, indipendentemente dai
parametri biologici e clinici fino ad ora utilizzati per la stratificazione dei pazienti. L’analisi
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

multivariata di diversi parametri, ha indicato che la MRM è l’unico fattore di rischio indipendente,
accanto alla risposta al Prednisone. Nella Fig.1 sono riportate le curve di sopravvivenza libera da
ricadute nel gruppo di pazienti in cui erano disponibili i dati di MRM relativi ai punti 1 e 2.

Figura 1: Analisi della sopravvivenza libera da eventi (EFS) in 129 pazienti in relazione al dato di
MRM del giorno 33 della fase IA (punto 1) e del giorno 78 della fase IB (punto 2)

Più di recente per ottenere ulteriori informazioni sul valore predittivo della MRM in sottogruppi di
pazienti definiti per un diverso rischio di ricaduta, in base alle caratteristiche cliniche e biologiche
utilizzate nei protocolli (AIEOP LLA 91; ALL-BFM 90; ALL8-DCLSG), è stato eseguito uno studio
caso-controllo in 29 casi di LLA a MR. Tale sottogruppo di pazienti rappresenta quello in cui più
frequentemente si verificano ricadute che non sono identificabili alla diagnosi. I casi inclusi nello
studio sono stati selezionati per omogeneità di parametri clinici e biologici all’esordio (conta dei
GB, sesso, età, tempo di persistenza della prima completa remissione ecc.) in modo da poter
valutare l’impatto della singola variabile-MRM, nello studio caso-controllo. I pazienti MRM HR
presentano una frequenza di ricadute significativamente più elevata (p= 0.003) rispetto ad ogni
categoria di pazienti, con una stima di incremento di circa sette volte della probabilità di tale
evento a confronto con i pazienti definiti a SR rispetto al dato MRM. Lo studio sembra supportare
ulteriormente il valore predittivo del dato MRM anche quando valutato all’interno di sottogruppi
apparentemente omogenei per caratteristiche cliniche e biologiche all’esordio.

Premessa alla stratificazione dopo l’accertamento della MRM


Sono considerati eleggibili alla stratificazione del rischio in base al dato MRM, i pazienti per i
quali siano disponibili:
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Almeno 2 marker specifici del clone leucemico con una sensibilità di = 10-4, identificati alla
diagnosi utilizzando un campione di midollo osseo ( il sangue periferico sarà utilizzabile sono
nel caso in cui i blasti siano almeno l’80%); è stato determinato che devono essere
disponibile almeno 25 milioni di cellule del campione dell’esordio, per poter identificare e
valutare la sensibilità della sonda specifica del paziente;

Sufficiente materiale, per entrambi i punti previsti per l’analisi (punto 1 = giorno 33, fine
fase IA e punto 2 = giorno 78 = fine fase IB). Sono necessarie almeno 5 milioni di cellule
mononucleate isolate dal campione di midollo, per estrarre sufficiente DNA per lo studio
della MRM in ognuno dei punti sopra descritti.
Se il paziente non è stratificabile in base alla MRM e non è ad HR in base alla risposta al PDN,
alla risposta alla fase IA e alla diagnosi molecolare (BCR/ ABL, MLL/ AF4), verrà trattato con il
protocollo MR, verrà randomizzato e valutato a a parte.
In alcune situazioni particolari (disponibilità di un solo marker, sensibilità di almeno 10-5;
disponibilità solo del punto 2, i pazienti potranno essere stratificati in base al risultato della MRM,
pur non avendo tutte le informazioni. Questi pazienti verranno regolarmente inclusi nello studio,
randomizzati e valutati.

Ulteriori accertamenti della MRM


Oltre ai punti 1 e 2 verrà eseguita l’analisi di alcuni punti addizionali per ottenere ulteriori
informazioni per future strategie terapeutiche. In particolare verranno analizzati in ogni paziente
e pertanto saranno considerati campioni di midollo da raccogliere secondo le modalità che
verranno di seguito indicate:
Midollo al giorno 15, dopo il primo blocco (1 o 3 a seconda del braccio di randomizzazione)
dell'HR, prima dell’inizio della fase di reinduzione (prima del protocollo II o III a seconda del
braccio di attribuzione), al termine del trattamento (104 settimana), ad ogni eventuale
recidiva, prima dell’inizio del condizionamento nei pazienti che risulteranno eleggibili a
procedure di trapianto di cellule staminali. Tali ulteriori campioni non verranno analizzati
secondo i tempi previsti per i punti 1 e 2 ma in tempi successivi, in quanto non necessari al
fine di indirizzare la terapia.

Accertamento della MRM mediante amplificazione dei geni di fusione generati dalle
traslocazioni t(9;22), t(4;11) e t(12;21)
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Come precedentemente indicato tutti i pazienti verranno sottoposti, alla diagnosi, allo screening
molecolare mediante RT-PCR delle traslocazioni t(9;22), t(4;11). Sarà inoltre eseguita la RT-PCR
anche della t(12;21). L’identificazione dei primi due trascritti, determina l’attribuzione del
paziente al gruppo HR. Non si prevede l’utilizzo dell’informazione relativa alla presenza della
t(12;21) come parametro di rischio. Si prevede di eseguire il confronto tra le due diverse
metodologie (analisi di un marcatore clone-specifico e del gene di fusione) per valutare la MRM
nei gruppi di pazienti con t(9;22) e t(4;11). Tale indagine verrà eseguita sui campioni come
previsto nei punti precedenti. Il metodo utilizzato per l’analisi mediante RT-PCR delle
traslocazioni, i primers e le condizioni di amplificazioni sono quelle suggerite dal report del
Biomed 1 sulla standardizzazione delle tecniche di indagine molecolari per lo studio della MRD
nelle leucemie.

Identificazione della sonda clone-specifica ed analisi della MRM


Lo sviluppo di una sonda clone-specifica si basa sulla presenza di un’ampia variabilità della
giunzione dei diversi segmenti V, D e J delle ricombinazioni che si verificano durante il processo
di riarrangiamento dei geni delle Immunoglobuline e dei geni dei TcR. La procedura consiste
dunque nell’identificare per ciascun paziente, la sequenza N di giunzione e di utilizzare un
oligonucleotide ad esso complementare come sonda specifica del clone leucemico che verrà
utilizzata per l’analisi della MRM.
In particolare su ogni campione di DNA che verrà estratto dal sangue midollare dell’esordio, si
procederà nel seguente modo:
- amplificazione di tutte le più frequenti ricombinazioni a carico dei geni della catena pesante
delle Igs (IgH) e della catena leggere IgK, e dei geni dei TcR (catena e ) in relazione al
fenotipo immunologico (18 ricombinazioni per i casi di non T-LLA e 12 per le T-LLA), mediante
PCR (La selezione di tali ricombinazione è quella che si è verificata comprendere la maggior
parte dei riarrangiamenti osservati nei casi di LLA del bambino;
analisi degli omo ed eteroduplex, per valutare la clonalità della popolazione in studio;
analisi della sequenza di giunzione di almeno tre delle ricombinazioni che hanno mostrato un
pattern di monoclonalità all’analisi degli omo ed eteroduplex;
sintesi di oligonucletotidi complementari alle sequenze di giunzioni identificate (=sonde);
analisi della sensibilità delle diverse sonde in esperimenti di diluizione del DNA del paziente
in DNA isolato da cellule mononucleate di un pool di donatori sani. L’indagine verrà eseguita
mediante applicazione della PCR quantitativa, in modo da poter valutare con maggior
accuratezza i livelli di MRM;
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

selezione delle due sonde che mostrino un livello di sensibilità uguale o superiore a 10-4;
analisi della MRM nel DNA estratto dai campioni dei punti 1 e 2.

Diagnostica e organizzazione
L’ottenimento del materiale in tempi e quantità adeguati assume un significato decisivo nello
studio AIEOP LLA 2000, poiché la definizione del trattamento non dipende solo dalle
caratteristiche clinico-biologiche alla diagnosi (BCR/ ABL ed MLL/ F4), ma dalla valutazione
accurata ed individuale della risposta al trattamento:
Giorno 8: risposta al Prednisone (sangue periferico);
Giorno 33: valutazione morfologica dell’aspirato midollare;
Giorno 33: MRM (punto 1);
Giorno 78: MRM (punto 2).

Queste quattro valutazioni, da effettuarsi nel corso del trattamento, sono quindi essenziali per
ogni paziente. Tutte le altre indagini oltre a quelle sopra descritte e relative a punti di follow-up
di valutazione della MRM, sono considerarsi aggiuntivi e parte di protocolli particolari di studio.
Si ricorda che i midolli effettuati al 15° giorno, dopo il primo blocco (1 o 3 a seconda del braccio
di randomizzazione) dell'HR, all’inizio della reinduzione, dello stop-terapia, alla recidiva e prima
del condizionamento pre-TMO dovranno essere centralizzati. Non è prevista la restituzione
dell’informazione al centro periferico in quanto queste analisi hanno solo intento di ricerca.

ATTENZI ONE: L’aspirato midollare del giorno + 33 dovrà sempre essere effettuato ( e
centralizzato) esattamente al giorno previsto anche se la situazione ematologica
non è soddisfacente.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

INDICAZIONI PER IL TRAPIANTO ALLOGENICO


DI CELLULE STAMINALI
(C. Uderzo)

Il trapianto allogenico di cellule staminali è ammesso solo per certi sottogruppi del gruppo HR.
In linea di principio verranno mantenuti i criteri stabiliti nel precedente studio AIEOP LLA 95 ma,
sulla base dell’accertamento della MRM, ne verranno aggiunti altri. Saranno considerati eleggibili
al TMO allogenico i pazienti ad HR che rispettino i seguenti criteri:

A. Indicazioni* per il trapianto di cellule staminali da fratello HLA-identico


Mancato raggiungimento della RC (cioè midollo non M1) al giorno 33 del Protocollo I
PPR ed
immunofenotipo T, oppure
immunofenotipo pre-pre-B oppure
conta leucocitaria >100.000/mmc
Traslocazione t(9;22) oppure BCR/ABL
Traslocazione t(4;11) oppure MLL/AF4.
MRM al punto 1 (fine fase IA): 10-2 (13/ 18 pazienti sono ricaduti nello studio MRM
AIEOP/BFM).
MRM al punto 2 (fine fase IB): 10-3 (9/ 9 pazienti con MRM 10-2 e 6/ 10 pazienti con
MRM 10-3 sono ricaduti nello studio MRM AIEOP/BFM).

NB: I pazienti del protocollo AI EOP LLA 2000 considerati eleggibili al TMO da

donatore familiare HLA identico in 1 a Remissione Completa dovranno eseguire la


tipizzazione HLA, insieme ai potenziali fratelli donatori, nel più breve tempo
possibile dal momento dell'accertamento di uno dei criteri descritti oltre.

B. I ndicazioni* per il trapianto di cellule staminali da donatore non familiare HLA-


identico
Mancato raggiungimento della RC (cioè midollo non M1) al giorno 33 del Protocollo I
PPR e t (9;22) oppure BCR/ABL
PPR e t (4;11) oppure MLL/AF4
Sulla base dell’accertamento della MRM al punto 2, si aggiunge il seguente criterio:
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MRM al punto 2: MRM 10-2 (9/9 pazienti sono ricaduti nello studio MRM AIEOP/BFM).

* NB: Questi criteri potrebbero essere modificati nel corso dello studio sulla base
della acquisizione di nuove evidenze derivanti dall’analisi dei dati degli studi AIEOP
e BFM LLA 95 in corso al momento della stesura del protocollo AIEOP LLA 2000.
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CASI PARTICOLARI
(V. Conter, C. Rizzari)

LOCALIZZAZIONE SNC ALL'ESORDIO:


DEFINIZIONE: L'interessamento SNC all'esordio viene definito da 1) conta cellulare liquorale >
5/ mmc con presenza di blasti nel citocentrifugato, o 2) coinvolgimento di nervi cranici, o 3)
localizzazione a livello del tessuto cerebrale.
STRATIFICAZIONE E TRATTAMENTO: La presenza di interessamento SNC all'esordio non
modifica l'assegnazione al gruppo di rischio effettuata con i criteri sopra descritti ma determina
soltanto una intensificazione del trattamento sul SNC come specificata nel testo del protocollo.
Protocollo SR/ MR: eseguiranno 2 rachicentesi in più nella fase IA, HD-MTX a 5 gr/ mq nel
consolidamento e RTC durante la fase di reinduzione. Non devono essere eseguite i.t.-MTX
nel mantenimento.
Protocollo HR: eseguiranno 2 rachicentesi in più nella fase IA e RTC (vedi il punto
specifico del protocollo) durante la fase di Mantenimento "ad interim" che separa la doppia
somministrazione del protocollo II o III.

PRETRATTAMENTO:
Non sono eleggibili al protocollo AIEOP LLA 2000 i pazienti pretrattati con farmaci antiblastici e
quelli pretrattati con cortisone ad una dose equivalente = 1 mg/ Kg/ die per un periodo = 14
giorni entro 30 giorni dalla diagnosi.
In caso di difficoltà di attribuzione alla fascia di rischio è necessario consultare il responsabile del
protocollo.

LOCALIZZAZIONE TESTICOLARE ALL'ESORDIO:


Per i pazienti con localizzazione testicolare (mono o bilaterale) clinicamente evidente all'esordio
il comportamento terapeutico prevede le seguenti modifiche:
Trattamento chemioterapico:
Protocollo SR e MR: Consolidamento con HD-MTX a 5 gr/mq.
Protocollo HR: Nessuna variazione.
Trattamento radioterapico:
Se alla fine del consolidamento (SR/ MR) o dei 3 blocchi (HR) persistesse un aumento delle
dimensioni testicolari e/ o elementi clinici di sospetto per infiltrazione leucemica persistente, si
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

consiglia di eseguire biopsia e, in caso di positività, procedere a irradiazione testicolare bilaterale


previo consenso informato dei genitori.

RESISTENZA AL TRATTAMENTO:
I pazienti dei protocolli SR e MR che presentano una quota blastica midollare > 5% al g. 33
vengono definiti resistenti alla fase I a e, secondo i criteri di eleggibilità, passano al
protocollo HR. Se dopo la fase Ib la quota blastica midollare fosse < 5% (RC) vengono definiti
"Late Responders", mentre se la quota blastica midollare fosse > 5% vengono definiti
resistenti al protocollo I (Ia+ Ib) e proseguono con i tre blocchi. Alla fine dei blocchi verrà
eseguita una rivalutazione dell'aspirato midollare. In caso di ottenimento della RC i pazienti
vengono definiti "Late Responders" e proseguiranno il trattamento invariato. In caso di quota
blastica midollare ancora > 5% i pazienti verranno definiti resistenti al trattamento ed
usciranno definitivamente dal protocollo.

DIFFICOLTA' DI INQUADRAMENTO:
I casi che presentassero aspetti particolari non contemplati nella stesura del protocollo o
elementi di difficoltà per la eleggibilità e/ o stratificazione devono essere discussi con il
coordinatore del protocollo.

N.B. E' necessario che in tutti i casi di resistenza alla prefase steroidea ed alla fase
I a il dato venga confermato centralmente inviando il materiale al laboratorio di
riferimento (Padova) e chiedendo una valutazione con procedura d'urgenza.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

CRITERI DI REGISTRAZIONE, ELEGGIBILITA'


ED ATTRIBUZIONE DI PROTOCOLLO
(V. Conter, C. Rizzari)

REGISTRAZIONE

Ingresso del paziente:


Tutti i nuovi casi di LLA diagnosticati presso i Centri AIEOP dovranno essere registrati
presso il Centro Operativo FONOP, utilizzando esclusivamente il modello 1.01 di registrazione
elettronica (via Internet) predisposta fin dall'inizio dell'anno 2000.
Al completamento dell'inquadramento diagnostico verrà compilata la scheda di diagnosi
(eguale per tutti) e verrà definita l'eleggibilità. La stratificazione nei gruppi di rischio avverrà
ovviamente secondo i criteri clinici, biologici e di risposta al trattamento definiti in precedenza.

CRITERI DI ELEGGIBILITA' GENERALE

Sono eleggibili allo studio tutti i pazienti con LLA non-B ed:
- età > 1 anno (i.e. >365 giorni) e < 18 anni (fino a 17 anni e 364 giorni).
(N.B. I pazienti di età < 1 anno sono eleggibili al protocollo Interfant 99)

CRITERI DI ESCLUSIONE

Non sono eleggibili allo studio i pazienti con:


Età eguale o superiore a 18 anni e < 1 anno
Pretrattamento con antiblastici
Leucemia indifferenziata acuta
LLA insorta come seconda neoplasia maligna

Si ricorda che, comunque, TUTTI i pazienti con LLA di nuova diagnosi visti nei centri AIEOP
devono essere registrati.
Per qualunque tipo di problema si raccomanda di contattare il responsabile del
protocollo: Prof. G. Masera, Tel. 039/2333513 Fax 039/2301646
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CRITERI DI STRATIFICAZIONE

La stratificazione per lo studio AIEOP LLA 2000 è basata esclusivamente sulla valutazione della
risposta in vivo alla terapia delle fasi più precoci, associando ai dati della risposta iniziale allo
steroide e della fase IA quello della MRM, valutata nei punti 1 e 2 e quelli sulla identificazione
alla diagnosi delle t(9;22) e (4;11).
In particolare verranno valutati:

Risposta al Prednisone: riduzione dei blasti nel sangue periferico dopo 7 giorni di prefase
con Prednisone e una dose di MTX intratecale al giorno 1. Si considera il giorno della prima
dose di Prednisone come giorno 1. I pazienti con 1000 blasti/ l nel sangue periferico
(“Prednisone Poor response” = PPR) saranno direttamente arruolati nel gruppo HR.

Remissione midollare completa dopo 33 giorni di terapia di induzione: in presenza di un


midollo non M1 (cioè blasti = 5% in presenza di cellularità midollare adeguata) al giorno 33
del Protocollo I (ovvero alla fine della fase IA del Protocollo I), il paziente verrà assegnato al
gruppo HR.

Determinazione della MRM nel midollo al giorno 33 (punto 1) e 78 (punto 2)

I pazienti con Ph+ ALL (identificati mediante valutazione molecolare del trascritto BCR/ ABL o
mediante identificazione citogenetica o per FISH della t(9;22) o con traslocazione
t(4;11)(q21;q23)(identificati mediante indagine molecolare del trascritto MLL/ AF4 o
mediante indagine citogenetica o per FISH) saranno inseriti nel gruppo HR
indipendentemente dalla risposta alla terapia.

I pazienti per i quali la determinazione della MRM non sia stata possibile (per assenza di
materiale adeguato alla diagnosi o durante il follow-up, o per mancanza dei requisiti richiesti
dalla indagine MRM- si veda oltre) non sono eleggibili allo SR. In assenza di caratteristiche
di HR, i pazienti verranno arruolati nel protocollo MR, regolarmente randomizzati ma valutati
a parte.

Gruppo di rischio standard (SR)


Sono eleggibili per il protocollo SR i pazienti con le seguenti caratteristiche:

Adeguata risposta alla prefase di trattamento (di 7 giorni) con Prednisone (e con MTX
intratecale al giorno 1): < 1000 cellule leucemiche per l di sangue periferico al giorno 8
(Prednisone Good Response, PGR).
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Remissione citomorfologica completa al giorno 33 (midollo M1)

Assenza delle traslocazioni t(9;22) o t(4;11) indagate mediante indagine molecolare


(trascritti BCR/ABL e MLL/AF4) o in alternativa mediante indagine citogenetica
convenzionale o FISH;

MRM negativa al giorno 33 (punto 1) e al giorno 78 (punto 2), valutata con almeno due
marker con una sensibilità di almeno 10-4. Nel caso in cui le sonde avessero una sensibilità
maggiore (10-5/6), si richiede anche in questo caso la negatività ad entrambi i punti 1 e 2
N.B. Risultano quindi eleggibili allo studio SR anche i pazienti con immunofenotipo T, o con
malattia SNC o testicolare all’esordio. Questa precisazione viene fatta in quanto nell’ultimo
studio AIEOP LLA 95 queste categorie di pazienti, a causa della riduzione dell’intensità del
trattamento previsto nella fascia a SR, non erano eleggibili al protocollo SR 9501.
Va inoltre ribadito che i soggetti che non avranno disponibile il dato della MRM non saranno
eleggibili alla fascia SR.

Gruppo di rischio intermedio (MR)

Remissione citomorfologica completa al giorno 33 (midollo M1)

Adeguata risposta alla prefase di trattamento (di 7 giorni) con Prednisone (e con MTX
intratecale al giorno 1): < 1000 cellule leucemiche per l di sangue periferico al giorno 8
(PGR)

Assenza delle traslocazioni t(9;22) o t(4;11) indagate mediante indagine molecolare


(trascritti BCR/ABL e MLL/AF4) o in alternativa mediante indagine citogenetica
convenzionale o FISH;
In caso di materiale disponibile per lo studio MRM (punti 1 e 2) dovranno essere considerate
queste caratteristiche:
almeno un marker con sensibilità di 10-4
Se non è stato possibile identificare nessun marker con sensibilità di 10-4, almeno due
markers con sensibiltà di 10-3 devono essere disponibili: la MRM deve poi essere negativa al
punto 2 per tutti i markers.
la MRM al punto 2 (g+78) deve essere < 10-3 per tutti i markers testati
assenza di criteri di HR
Nel caso in cui non fosse disponibile materiale per lo studio MRM oppure nel caso in cui il
materiale fosse disponibile ma non fosse stato possibile identificare alcun marker e se il paziente
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

non avesse criteri per la fascia HR si prevede l' arruolamento nel protocollo MR, la
randomizzazione ma una valutazione a parte.

Gruppo di rischio alto (HR)

Inadeguata risposta alla prefase di trattamento (7 giorni) col Prednisone (e con MTX
intratecale al giorno 1): 1000 cellule leucemiche per l di sangue periferico al giorno 8
(PPR): oppure

Mancata remissione completa al giorno 33 (midollo M2 o M3), oppure

Presenza della traslocazione t(9;22) o della traslocazione t(4;11); oppure

Valori di MRM 10-3 al punto 2 (alla fine della IB)


E’ sufficiente anche uno solo dei 4 criteri per l’attribuzione al gruppo HR.
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RANDOMIZZAZIONI E FLUSSO DEI DATI


(R. Rondelli, M.G. Valsecchi)

1° Randomizzazione (PDN vs DXM):


Possono essere randomizzati tutti i pazienti eleggibili al protocollo AIEOP LLA 2000 (vedi la parte
del protocollo riguardante l'eleggibilità).
La randomizzazione deve essere effettuata obbligatoriamente entro il giorno + 8 dall'inizio della
fase di Induzione - Fase IA.
Per poter procedere alla randomizzazione è necessario avere precedentemente registrato il caso
secondo le procedure illustrate nel manuale "Il Mod.1.01 su Internet".
La procedura di randomizzazione viene effettuata collegandosi via rete telematica (Internet) al
sito WWW AIEOP-FONOP, il cui indirizzo è il seguente http://www.aieop.cineca.org
Dalla pagina di presentazione del sito, selezionare la voce Clinical Trials, e quindi Registry-
Mod.1.01.
A questo punto appare un modulo per la richiesta di Userid e Password che deve essere
compilato con la Userid e la Password assegnate in precedenza a ciascun Centro (Corso teorico-
pratico su "La registrazione dei casi con Mod.1.01 via Internet", Bologna, 28/ 01/ 2000). Una
volta effettuata questa operazione, appare quindi la pagina di presentazione del Registro
Mod.1.01.
Per procedere alla randomizzazione, selezionare la voce Randomizzazione (PDN vs DXM)
Protocollo AIEOP LLA 2000 della sezione SERVIZI e procedere seguendo le indicazioni che via
via appariranno.
Il programma di randomizzazione opera un controllo dell'eleggibilità; saranno pertanto richieste
alcune informazioni aggiuntive: pretrattamento con antiblastici sì/ no, AUL sì/ no (vedi la parte
del protocollo riguardante l'eleggibilità) che l'utente dovrà necessariamente dare per poter
proseguire con la richiesta di randomizzazione.
Al termine della procedura di randomizzazione, il programma indica il trattamento (PDN o DXM)
a cui il caso è stato assegnato.
In caso il paziente risulti non eleggibile o nel caso non vengano fornite tutte le informazioni
richieste, il programma di randomizzazione emette rispettivamente i seguenti messaggi:
RANDOM NON EFFETTUABILE - caso non eleggibile;
RANDOM NON EFFETTUABILE - eleggibilità al random non valutabile.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

In entrambi i casi il paziente non viene randomizzato, ma è comunque previsto riceva il


trattamento standard (PDN), a meno di diversa indicazione del Responsabile del Protocollo.
Sia nel caso di randomizzazione effettuata o non effettuabile, le informazioni registrate vengono
acquisite automaticamente nella banca dati AIEOP LAL.
Qualora il paziente non sia stato precedentemente registrato, è possibile effettuarne la
registrazione, selezionando la voce Registra un nuovo paziente per una prima diagnosi della
sezione RACCOLTA CARTELLE PAZIENTI e quindi procedere alla sua successiva
randomizzazione, come descritto al punto precedente.

2° Randomizzazione (Reinduzione: Protocollo II vs Protocollo III):


Possono essere randomizzati tutti i pazienti eleggibili al protocollo AIEOP LLA 2000 (vedi la parte
del protocollo riguardante l'eleggibilità).
Gruppi a SR e MR: la randomizzazione deve essere effettuata obbligatoriamente prima
dell'aspirato midollare dell'inizio della fase di Reinduzione (teoricamente tra la 20° e la 21°
settimana di terapia).
Gruppo HR: La randomizzazione deve essere effettuata dopo la fine della fase IB per i pazienti
ad HR per PPR, resistenza alla fase IA e per t(4;11) o (9;22) mentre per i pazienti HR perché
provenienti dal MR a causa dei dati di MRM la randomizzazione avverrà non appena i dati di
MRM saranno disponibili. Al momento della richiesta di randomizzazione, l'operatore del CO
AIEOP/ FONOP opera, con la collaborazione dell'utente, un controllo dell'eleggibilità,
dell'assegnazione alla fascia di rischio e della definizione dello strato di appartenenza del caso
per la selezione delle liste di randomizzazione da utilizzarsi, attraverso la lettura a video delle
informazioni necessarie già presenti nella banca dati AIEOP LLA relative al paziente da
randomizzare, con la possibilità di modificare in modo interattivo quelle informazioni che
risultassero non corrette.
Al fine di minimizzare le possibilità di errore, si rende comunque indispensabile che l'utente abbia
registrato il caso con mod. 1.01 e che invii al CO AIEOP/ FONOP prima dell'inizio della fase di
Consolidamento (cioè entro 12 settimane dall'inizio del trattamento) le schede di Diagnosi (Mod.
21.01) e di Induzione-Fase IA (Mod.21.02) del paziente, in modo che queste possano essere
riviste dal Data Review Committee Protocolli LLA ed inserite nella banca dati AIEOP LLA prima
della richiesta di randomizzazione.
Al termine della procedura di controllo, l'operatore del CO AIEOP/ FONOP comunica all'utente il
risultato della randomizzazione (Protocollo II o Protocollo III).
Qualora dal controllo così effettuato il paziente non risulti eleggibile o non sia possibile valutare
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

la sua eleggibilità o la fascia di rischio di appartenenza, il paziente non verrà randomizzato. Per i
pazienti con dato di MRM non noto si prevede il trattamento nella fascia MR (a meno che non
sia ad HR per altri criteri) e la randomizzazione (su liste separate)
Possono essere randomizzati anche i casi non precedentemente randomizzati per PDN vs DXM.
Sia nel caso di randomizzazione effettuata o non effettuabile, le informazioni registrate sono
acquisite automaticamente nella banca dati AIEOP LLA.
La randomizzazione avviene attraverso una chiamata telefonica al centro operativo (CO)
AIEOP/ FONOP (tel. 051.6364667) dal Lunedì al Venerdì (esclusi Sabato e festivi) tra le ore 9:00
e le ore 16:00.

Flusso delle informazioni:

A. Dai Centri al CO AIEOP/FONOP


1 Registrazione del paziente
La registrazione dei casi va effettuata dai Centri secondo le procedure illustrate nel manuale "Il
Mod.1.01 su Internet".
2 Scheda di Diagnosi
La scheda di Diagnosi (Mod.21.01) va inviata al CO AIEOP/ FONOP entro una settimana dal
completamento delle procedure diagnostiche.
3 Schede di Trattamento fase-specifiche
Le schede di Trattamento fase-specifiche (da Mod.21.02 a Mod.21.09) sono le seguenti:
Induzione - Fase IA Mod.21.02
Induzione - fase IB Mod.21.03
Consolidamento Mod.21.04
Blocchi 1-2-3 Mod.21.05.1 /.2 /.3.
Reinduzione - Protocollo II Mod.21.06
Reinduzione - Protocollo II bis Mod. 21.06 bis (solo per HR ed età >10 anni)
Reinduzione - Protocollo III Mod.21.07
Mantenimento ad interim Mod.21.08
Mantenimento Mod.21.09
Ciascuna di queste va compilata ed inviata con posta celere al CO AIEOP/ FONOP entro una
settimana dal completamento della fase terapeutica o dall'interruzione della stessa per qualsiasi
causa.
4 Schede Eventi
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Le schede Eventi (Mod.21.30, Mod.21.40, Mod.21.50) sono le seguenti:


Evento Avverso Mod.21.30
La scheda Evento Avverso va invece compilata ed inviata immediatamente via fax al
Responsabile del Protocollo (Prof. G. Masera, Clinica Pediatrica, Monza, fax. 039.2301646) al
verificarsi di uno degli eventi riportati sulla scheda stessa.
Recidiva Mod.21.40
Morte Mod.21.50
Sia la scheda di Recidiva (Mod.21.40), sia la scheda di Morte (Mod.21.50), vanno compilate ed
inviate al CO AIEOP/ FONOP entro una settimana dal verificarsi dell’evento stesso,
indipendentemente dal fatto che questo avvenga durante il trattamento o dopo lo stop-terapia.
Le schede eventi devono essere compilate anche per i pazienti che, per qualunque ragione,
siano usciti dal protocollo terapeutico.
Inoltre la scheda di Morte (Mod.21.50) deve essere compilata anche in tutti i casi di morte
precoce, prima cioè dell’inizio della terapia.
5 Aggiornamento del follow-up
Il follow-up dei pazienti viene aggiornato periodicamente attraverso report orientati al paziente
(Mod.CO.21.A) che i Centri dovranno inviare, debitamente controllati e compilati in ogni loro
parte, attraverso la posta elettronica al CO AIEOP/ FONOP nei tempi e nei modi che saranno di
volta in volta indicati.
6 Risposta a richiesta dati mancanti/chiarimenti
I Centri destinatari di richieste di chiarimenti sulla compilazione delle schede, segnalati
attraverso uno specifico modulo (Mod.CO.10), emerse dalle riunioni trimestrali del Data Review
Committee Protocolli LLA, sono tenuti a rispondere attraverso la posta elettronica entro una
settimana dal ricevimento delle stesse e nel contempo ad inviare al CO AIEOP/ FONOP eventuali
schede raccolta dati che risultassero mancanti.

B. Dal CO AIEOP/FONOP ai Centri


1 Richiesta di aggiornamento del follow-up
Il follow-up dei pazienti viene aggiornato attraverso report orientati al paziente (Mod.CO.21.A),
creati automaticamente a partire dall'informazione presente nella banca dati AIEOP LLA, che
saranno spediti periodicamente attraverso la posta elettronica ai Centri. Si prevede una cadenza
annuale, anche se il Responsabile del Protocollo si riserva di modificare tale periodicità in
funzione di particolari esigenze che potrebbero eventualmente presentarsi. Tale aggiornamento
riguarderà comunque tutti i pazienti registrati (inclusi i non eleggibili).
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

2 Stato di avanzamento delle schede


Con periodicità trimestrale, è previsto l'invio ai Centri, attraverso la posta elettronica, di un
report protocollo-orientato (Mod.CO.21.B) che riporta per ciascun paziente registrato lo stato di
avanzamento delle schede di Trattamento fase-specifiche e di Evento inserite dal CO
AIEOP/ FONOP. Questa procedura consentirà a ciascun Centro di controllare eventuali
discrepanze tra quanto inviato al CO AIEOP/ FONOP e quanto da questi effettivamente inserito
nella banca dati AIEOP LAL.
3 Richiesta dati mancanti/chiarimenti
In seguito alle riunioni del Data Review Committee Protocolli LLA, che avranno luogo presso il
CO AIEOP/ FONOP con cadenza trimestrale, qualora verranno rilevati problemi relativi alla
compilazione delle schede, saranno richiesti chiarimenti attraverso un modulo (Mod.CO.10)
inviato ai Centri interessati per posta elettronica.

C. Dal CO AIEOP/FONOP al Responsabile del Protocollo


1 Stato di avanzamento delle schede
Con periodicità trimestrale, è previsto l'invio al Responsabile del Protocollo, attraverso la posta
elettronica, di un report protocollo-orientato (Mod.CO.21.B) che riporta per ciascun paziente
registrato lo stato di avanzamento delle schede di Trattamento fase-specifiche e di Evento
inserite dal CO AIEOP/FONOP, suddiviso per Centro di registrazione.
2 Reclutamenti
Al Responsabile del Protocollo sarà consentito controllare quotidianamente i reclutamenti del
protocollo, consultando il sito WWW AIEOP-FONOP, che è raggiungibile attraverso il
collegamento via rete telematica (Internet) all'indirizzo http:/ / www.aieop.cineca.org Dalla
pagina di presentazione del sito, selezionare la voce Clinical Trials, e quindi Registry- Mod.1.01.
A questo punto appare un modulo per la richiesta di Userid e Password che deve essere
compilato con la Userid e la Password assegnate al Responsabile del Protocollo. Una volta
effettuata questa operazione, appare quindi la pagina di presentazione del Registro Mod.1.01.
Per procedere alla consultazione, selezionare la voce che interessa tra quelle comprese nella
sezione ACCESSO AL DATA BASE GLOBALE e procedere seguendo le indicazioni che via via
appariranno.
N.B.:
1. L'invio delle schede deve essere effettuato attraverso il servizio postale (posta celere). L'invio
via fax è consentito solo in casi particolari, previo accordo con il CO AIEOP/ FONOP. Fa
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

eccezione la scheda Evento Avverso (Mod. 21.30) che va inviata per fax al Responsabile del
Protocollo (Prof. G. Masera, Clinica Pediatrica, Monza, fax. 039.2301646).
2. Qualsiasi chiarimento inerente la raccolta dati potrà essere richiesto al Centro Operativo
AIEOP/FONOP
c/o Centro Interdipartimentale di Ricerche sul Cancro “G.Prodi”
Padiglione 23
Via Massarenti, 9 – 40138 BOLOGNA
Tel: 051-6364667 - dal lunedì al venerdì (esclusi sabato e festivi), dalle ore 9:00 alle ore
16:00
Fax: 051.345759
E-mail: fonop2@med.unibo.it
3. Un ulteriore controllo dati verrà eseguito annualmente in sede di analisi dal Centro
Operativo e di Ricerca Statistica (CORS) di Monza. I centri riceveranno dal CORS eventuali
richieste di controlli dopo l'aggiornamento del follow-up, che serviranno per la compilazione
annuale del resoconto.

Considerazioni etiche
Al momento della diagnosi, il clinico è tenuto a illustrare a chi di competenza (genitori, tutori,
ecc.) il disegno ed il corso del protocollo, chiedendo il consenso ad includere il paziente nello
studio stesso.
Il diritto del paziente, o di chi ne fa le veci, di rifiutare, anche senza darne le ragioni, il proprio
consenso a partecipare allo studio, va rispettato.
Dopo che il paziente entra nello studio AIEOP LLA 2000, il clinico può non effettuare il
trattamento assegnato se ciò è ritenuto indispensabile per salvaguardare la salute del paziente
ma deve riportare e documentare le ragioni di tale scelta. Allo stesso modo, il paziente o chi per
esso può chiedere di interrompere il trattamento specificato dal protocollo in ogni momento dello
studio, anche senza darne spiegazioni, se non lo ritiene necessario.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

ANALISI STATISTICA
(M.G. Valsecchi, D. Silvestri)

L’analisi primaria riguarderà:


1. lo studio fattoriale, e terrà in considerazione i pazienti che hanno fatto entrambi i
random. L’evento finale è l’insorgenza di recidiva o la morte del paziente in CCR dopo la
seconda randomizzazione. Pertanto l’intervallo intercorso tra il momento della seconda
randomizzazione e l’evento (recidiva, morte in CCR, seconda neoplasia maligna), sarà
misurato e riportato come Disease Free Survival (DFS);
2. la prima randomizzazione sull’intero campione, e terrà in considerazione come evento
finale la morte in induzione, la resistenza al protocollo, la ricaduta, la morte in CCR e la
seconda neoplasia maligna. Pertanto l’intervallo intercorso tra il momento della prima
randomizzazione e l’evento sarà misurato e riportato come Event Free Survival (EFS);
3. il successo relativo alla prima randomizzazione in termini di percentuale di non MRD-
positivi al punto 1 e 2.
Le analisi secondarie, per i punti 1 e 2, terranno in considerazione la sopravvivenza dalla data
della randomizzazione e considereranno quindi come unico evento la morte del paziente (per
ogni causa).
Le analisi saranno eseguite secondo il principio della "intenzione a trattare” (intention to treat),
in maniera da assicurare una stima non viziata dell’effetto del trattamento. Un’eccezione a
questo è costituita dalla domanda di equivalenza nel gruppo a rischio standard, dove le analisi
secondo questo principio potrebbero favorire l’ipotesi alternativa, anche quando essa è falsa.
Quindi, per i pazienti a rischio standard che hanno effettuato la seconda randomizzazione è
strettamente necessaria anche un’analisi corrispondente alla terapia effettivamente praticata.
Per gli altri studi “di differenza” un’analisi che tenga in considerazione eventuali deviazioni dal
protocollo potrà eventualmente essere eseguita a completamento di quelle basate
sull’”intenzione a trattare”.

Stima ed inferenza
Le curve di DFS, EFS e di sopravvivenza saranno stimate con il metodo di Kaplan-Meier. Per
quanto riguarda il rischio standard, l’ipotesi sull’equivalenza della nuova strategia terapeutica
(basata sul protocollo III) rispetto alla vecchia (protocollo II) sarà saggiata calcolando intervalli
di confidenza unilaterali per la DFS a 4 anni dalla randomizzazione. Il nuovo trattamento sarà
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

considerato equivalente allo standard se la DFS del gruppo sperimentale non sarà inferiore di più
del 4% rispetto a quella del gruppo di controllo. Se l’intervallo di confidenza dovesse giacere
completamente nella citata banda di equivalenza, l’ipotesi nulla H0: <4% sarà rifiutata.
Le DFS, l’EFS e la sopravvivenza dei soggetti appartenenti ai gruppi di trattamento randomizzati
nei gruppi MR e AR saranno confrontate usando il log-rank test (a due code), sotto l’ipotesi di
indipendenza dei due random. Il test sarà stratificato per gruppo (AIEOP e BFM) e sarà saggiata
l’eterogeneità degli odds ratio nei due gruppi. L’analisi dello studio fattoriale includerà anche la
valutazione dell’interazione tra i trattamenti definiti dalle due randomizzazione successive.
Questo tipo di analisi sarà generalizzata applicando un modello di Cox, se ritenuto appropriato,
in cui si aggiusterà la stima dell’effetto del trattamento per fattori prognostici rilevanti ed altri
fattori potenzialmente confondenti, oltre al gruppo, e si considereranno le interazioni tra
trattamento e gruppo
Il confronto della probabilità di successo del PDN e DXM nell’indurre una risposta MRD non
positiva sarà basato sul test per il confronto di proporzioni e sarà generalizzato applicando la
funzione logistica, che permette l’aggiustamento per fattori prognostici. In presenza di
eterogeneità significativa, l’analisi sarà eseguita con gli stessi metodi ma sarà finalizzata allo
studio dei risultati del singolo gruppo e delle ragioni delle differenze.
L’analisi dei risultati in particolari sottogruppi di pazienti precedentemente identificati sulla base
di alcune caratteristiche (p.e. immunofenotipo T, ecc.) sarà eseguita con gli stessi metodi.
L’analisi di ulteriori ipotesi, che dovessero emergere nel corso dello studio saranno condotte in
modo esplorativo e descrittivo.

Analisi ad interim
I risultati dello studio saranno seguiti attraverso una serie di analisi ad interim. L’obiettivo è di
evitare il prolungamento dello studio quando si evidenziasse una chiara superiorità di uno dei
due trattamenti randomizzati. Le analisi ad interim sono previste ad intervalli regolari di tempo
dopo la randomizzazione, rispettivamente a 2, 3 e 4 anni dall’inizio della randomizzazione (da
concordare con il gruppo BFM). Il calcolo dei livelli di significatività relativi ai test intermedi sarà
basato sulla procedura di O’Brien e Fleming. L’analisi finale è prevista a 2 anni dalla fine della
randomizzazione.
Al fine di garantire una corretta esecuzione dello studio, i risultati delle analisi ad interim non
saranno resi pubblici durante la fase di reclutamento, sempre che il Comitato Scientifico decida
altrimenti in relazione al verificarsi di un risultato di particolare interesse.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Conduzione dello studio


Periodicamente (ogni anno) sarà effettuata una verifica sulla conduzione dello studio e cioè su:
qualità dei dati raccolti;
aderenza al protocollo;
stato del reclutamento per centro;
caratteristiche dei pazienti;
aderenza alla valutazione MRD;
stratificazione dei pazienti;
qualità della randomizzazione;
La valutazione di questi aspetti è anch’essa cruciale per la continuazione dello studio e per
l’analisi statistica. In particolare, la mancanza del dato sulla MRD per la stratificazione in più del
15-20% dei pazienti o una distribuzione delle fasce di rischio che si discosti in maniera marcata
dall’atteso, potrebbero richiedere una revisione del disegno dello studio. Questa valutazione sarà
particolarmente importante alla fine del primo anno di reclutamento.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE


COME SI DIMOSTRA DALLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE CALCOLATE PER OGNI STRATO, È
NECESSARIO UN PERIODO DI RECLUTAMENTO DI 5 ANNI NEI DUE GRUPPI AIEOP (300
PAZIENTI/ANNO IN ITALIA) E BFM (500 PAZIENTI/ANNO IN AUSTRIA, GERMANIA E SVIZZERA)
PER RAGGIUNGERE LA NUMEROSITÀ ADEGUATA DI CIRCA 4000 PAZIENTI. QUESTO CALCOLO
TIENE CONTO DELLA DISTRIBUZIONE DEGLI STRATI STANDARD, MEDIO E ALTO RIPORTATA
NEL LAVORO PRODOTTO DAL GRUPPO I-BFM-SG SUL MRD (LANCET, 1998): 40%, 40%, 20%,
RISPETTIVAMENTE (IL RAGGIUNGIMENTO DELLA DIMENSIONE PER IL GRUPPO AD ALTO
RISCHIO POTREBBE RICHIEDERE UN ULTERIORE ANNO DI RECLUTAMENTO).

RANDOMIZZAZIONE PDN VS DXM IN INDUZIONE PER TUTTI I PAZIENTI IN STUDIO


Il numero di nuove diagnosi ogni anno è di circa 800 (in Austria, Germania, Italia e Svizzera).
Considerando 5 anni di reclutamento, ci saranno 4000 diagnosi seguite per:
1. EFS a 4 anni dalla diagnosi, indipendentemente dal gruppo di rischio;
DXM
75% 80%
70% 3400
PDN 2530
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75% 2970
2240

(in ogni cella, il numero totale di pazienti nei due bracci, con =0.05 e potenza del 90% o 80% -
seconda riga – test a due code).
Quindi lo studio potrà mettere in evidenza, con una buona potenza (> 90%) una differenza tra
l’EFS del 5% (o più) a 4 anni tra le due braccia di randomizzazione.
2. Percentuale di pazienti che sono attribuibili al basso o medio rischio, secondo il dato MRM:
DXM
88% 90%
83% 2060 980
PDN 1540 740
85% 5440 1800
4070 1370

(in ogni cella, il numero totale di pazienti nei due bracci, con =0.05 e potenza del 90% o 80% -
seconda riga -).
Si può qui valutare, con buona potenza, una differenza del 5% o più nella percentuale di pazienti
che non hanno MRM tale da portarli al gruppo HR.
3. Un altro aspetto che sarà valutato per garantire la fattibilità dello studio randomizzato e la
sicurezza dei pazienti è la mortalità in induzione.
E’ necessario applicare delle regole di stop che garantiscano la sorveglianza della tossicità in
induzione; queste regole sono fissate sulla base di un livello di mortalità in induzione
“accettabile” ( 1%) nella comune pratica clinica ed una soglia di allarme ( 3%) e valgono per il
monitoraggio della mortalità in ciascuna delle due braccia di trattamento (PDN o DXM).
L’applicazione di queste regole consente al comitato responsabile dello studio di valutare
l’eventuale interruzione della prima randomizzazione qualora la mortalità superi la soglia di
allarme.
La tabella che segue riassume, all’accumularsi dei dati sui primi 200 pazienti trattati con ciascuna
delle due modalità di trattamento (PDN o DXM) il minimo numero di eventi che richiede
un’attenta valutazione, poiché potrebbe portare, con probabilità a posteriori maggiore del 90%,
ad una mortalità in induzione 3%, se lo studio continuasse.

Linee guida per il monitoraggio della mortalità in induzione


in termini di numero di eventi nei primi 200 pazienti trattati
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n. eventi n. di soggetti trattati


3 36-57
4 58-80
5 81-105
6 106-129
7 130-155
8 156-181
9 182-200

Il metodo applicato è una estensione di quello di Metha e Caine (1984), presentato da Mariani e
Marubini (1996)
4. La stessa metodologia del punto 3 è stata applicata per sviluppare delle regole per il
monitoraggio dell’incidenza delle osteonecrosi nelle adolescenti di età maggiore di 10 anni.
Queste costituiscono il 10% circa della popolazione pediatrica con LLA. Nei primi 200 pazienti
trattati con ciascuna delle due modalità si osserverebbero quindi 20 bambine 10 anni. Da
dati relativi al protocollo recente, l’incidenza attesa è del 5% a un anno o più dalla diagnosi.
Un aumento di detta incidenza oltre l’8% può verificarsi, con probabilità superiore al 90%, se
si osservassero 3 osteonecrosi nei primi 15-20 pazienti.

PROTOCOLLO RISCHIO STANDARD (SR)


Nei pazienti SR (Lancet, 1998), l’EFS a 3 anni risultava essere del 98% (CI: 88%-99.5%). Il
secondo random è uno studio di equivalenza. Considerando per il trattamento standard (prot. II)
come valore atteso della DFS a 4 anni dalla seconda randomizzazione il 95%, lo studio si
prefigge di dimostrare un'equivalenza tra i due trattamenti. L’equivalenza è definita come una
differenza tra le due braccia minore di =4%. La tabella che segue presenta i calcoli (Rodary et
al.) relativi alla dimensione del campione, con i seguenti assunti:
potenza del 90%;
test a due code con =0.05.

prot. III
3% 4%
prot II 95% 2083 1219
98% 1029 626

In conclusione, con le “baseline” DFS definite sopra, occorrono 1220 pazienti randomizzati
(come evidenziato nella tabella, cella in grigio) per verificare l'equivalenza ( < 4%) tra il
protocollo II e il protocollo III, con una potenza del 90%.
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Si noti che la domanda relativa al confronto PDN vs DXM non è di primaria importanza in
questa fascia di rischio. Tuttavia, con un campione di 1220 pazienti si calcola sia possibile
mettere in evidenza una differenza del 3% tra PDN e DXM, con una potenza dell’80%.

PROTOCOLLO RISCHIO INTERMEDIO (MR)


Nei pazienti MR (Lancet, 1998), l’EFS a 3 anni risultava essere del 77% (CI: 64%-87%).
Ci si attende, per il trattamento standard (PDN+ protocollo II), una DFS a 4 anni dalla seconda
randomizzazione del 75%. Lo scopo dello studio è di valutare una differenza tra i due bracci di
trattamento del 6-8%. La tabella che segue presenta i calcoli (basati sulla tecnica di Lackin e
Faulkes, e corretta per lo studio fattoriale) relativi alla dimensione del campione, con i seguenti
assunti:
potenza del 90% (80% nella seconda riga);
test a due code con =0.05;
4 anni di reclutamento e 2 di follow-up minimo dalla randomizzazione;
2% di pazienti persi di vista dopo la randomizzazione.

differenza
attesa
6% 8%
75% 2670 1320
“baseline”: 2010 962
PDN+prot. II 80% 2170 1190
1595 890

Occorrono quindi 1320 pazienti randomizzati (come mostrato dalla tabella, cella in grigio) per
mettere in evidenza una differenza dell’8% in entrambe le randomizzazioni (sotto l’ipotesi di non
interazione tra il primo e il secondo random), con una potenza del 90% e una DFS “baseline” del
75%.

PROTOCOLLO RISCHIO ALTO (HR)


Ci si attende, nel trattamento standard (PDN+ protocollo II - o blocchi), una DFS a 4 anni dalla
randomizzazione del 35%. Questa stima è più alta di quella riportata in Lancet, 1998, nel quale
l’EFS a 3 anni risultava essere del 25% (CI: 5%-45%), poiché qui si considerano i pazienti che
fanno entrambe le randomizzazioni, e che quindi sopravvivono in CR almeno 6 mesi. Lo scopo
dello studio è di mettere in evidenza una differenza tra i due bracci dell’8-10%. La tabella che
segue presenta i calcoli (basati sulla tecnica di Lackin e Faulkes, e corretta per lo studio
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

fattoriale) relativi alla dimensione del campione, con i seguenti assunti:


potenza del 90% (80% nella seconda riga);
test a due code con =0.05;
4 anni di reclutamento e 2 di follow-up minimo dalla randomizzazione;
2% di pazienti persi di vista dopo la randomizzazione.

differenza attesa
8% 10%
35% 1570 1020
“baseline”: 1160 770
PDN+prot. II 40% 1630 1170
(o +blocchi) 1200 862

Occorrono quindi 770 pazienti randomizzati (come mostrato dalla tabella, nella cella in grigio)
per mettere in evidenza una differenza del 10% in entrambe le randomizzazioni (sotto l’ipotesi di
non interazione tra il primo e il secondo random), con una potenza dell’80% e una DFS
“baseline” del 35%.
Si tenga presente che randomizzare 770 pazienti vuol dire reclutare circa 900 pazienti con
caratteristiche di alto rischio, poiché bisogna tener conto degli eventi che avvengono prima del
secondo random e dei pazienti fuori studio perché sottoposti a trapianto di midollo. In
particolare, questo studio assume come trattamento standard due differenti tipi di trattamento
nell’AIEOP e nel BFM (che sembrano comunque, nei protocolli in corso, dare risultati
sovrapponibili).

ASPETTI ORGANIZZATIVI DELLA COLLABORAZIONE CON IL GRUPPO BFM


Ogni gruppo manterrà la propria organizzazione interna per la conduzione dello studio, la
raccolta dati e la randomizzazione; i due gruppi si scambieranno regolarmente i dati per una
valutazione congiunta dei risultati. A questo scopo si creerà un archivio dati comune su ciascuna
delle domande randomizzate, che verrà valutato dai centri di analisi statistica di Monza e di
Hannover.
Ogni gruppo mantiene quindi la propria struttura interna e i propri responsabili per:
il coordinamento dello studio
il laboratorio
il data-management
la statistica
Mantiene inoltre il proprio Comitato Scientifico come responsabile dello studio a livello nazionale.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Trial Management Committee (TMC)


Un Trial Management Committee, costituito da entrambi i Comitati Scientifici dei gruppi AIEOP e
BFM, supervisionerà lo studio durante il suo corso ed avrà la responsabilità ultima di ogni
decisione relativa ad esso, nonché delle pubblicazioni sui risultati. Il comitato controllerà la
conduzione dello studio in termini di reclutamento ed aderenza al protocollo e revisionerà le
analisi ad interim, con i risultati per braccio di randomizzazione presentati, di norma, in cieco. Il
TMC prenderà in considerazione le raccomandazioni del Data and Safety Monitoring Committee
(segue definizione) riguardanti la sicurezza (safety) dei pazienti inclusi nello studio e le eventuali
proposte di modifica allo stesso. Il comitato si riunirà periodicamente (annualmente o più
spesso, se necessario per particolari ragioni).

Data and Safety Monitoring Committee (DSMC)


Il TMC indicherà 3-4 persone non coinvolte nello studio e riconosciute a livello internazionale
come esperti dell’area pediatrica, onco-ematologica, biologica e statistica, a costituire il DSMC.
Questo comitato sarà responsabile di:
- valutare i risultati ad interim dello studio, con particolare attenzione agli eventi avversi
e/o all’eventuale superiorità dell’effetto di un trattamento;
- minimizzare gli eventuali rischi per i pazienti;
- raccomandare gli eventuali cambiamenti che si rendessero necessari per la sicurezza
(safety) dei pazienti e per una corretta conduzione dello studio.
Il comitato si riunirà periodicamente (annualmente o più spesso, se necessario per particolari
ragioni) e rivedrà (anche in aperto) i dati accumulatisi sino a quel momento. Dopo ciascuna
revisione, il DMSC farà specifiche raccomandazioni al TMC sull’opportunità di continuare il
reclutamento nello studio e sulle eventuali modifiche allo stesso o sulla necessità di interrompere
aspetti specifici del protocollo. Queste raccomandazioni potranno anche essere legate ai risultati
di altri importanti studi.

Randomizzazione
La randomizzazione sarà condotta centralmente da ognuno dei due gruppi, nei propri centri
collaboranti, con modalità comuni definite in base al disegno dello studio.

Raccolta dati ed analisi statistica


La raccolta dati verrà eseguita da ciascun gruppo secondo le proprie modalità e con le proprie
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

schede. Tuttavia i due gruppi AIEOP e BFM raccoglieranno le stesse variabili per quanto
riguarda i dati che sono fondamentali per la valutazione comune dei risultati. Un archivio dati
integrato dei due gruppi sarà creato includendo ogni soggetto registrato nello studio con i suoi
dati individuali su: caratteristiche paziente/ malattia all’esordio, eleggibilità allo studio, fattori
prognostici, randomizzazione, eventi avversi e follow-up.
Ogni gruppo procederà al controllo ed all’aggiornamento dei propri dati secondo le modalità
usualmente praticate. Ogni gruppo sarà responsabile della qualità dei propri dati.
L’analisi statistica prevista per il presente protocollo è stata concordata col gruppo collaborante.
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DIRETTIVE DIAGNOSTICHE
(G. Basso)

Il nuovo protocollo LLA 2000 si basa su una doppia stratificazione dei pazienti: inizialmente
vengono considerati criteri clinici, genetici ed immunofenotipici mentre in un secondo momento
viene utilizzata la risposta alla terapia valutata mediante lo studio della malattia residua minima
(MRD) valutata mediante il riarrangiamemto dei geni del recettore della cellula T (TCR) o delle
immunoglobuline (JH). Per questo motivo oltre alla valutazione iniziale vengono richieste
valutazioni in itinere (durante il follow-up) e sono state introdotte, oltre alle consuete indagini
diagnostiche, che restano fondamentali per la diagnosi di LLA, le indagini molecolari di MRD. La
diagnosi della malattia deve essere fatta prima dell’inizio della terapia e il materiale biologico
deve essere valutato, se possibile, prima di qualunque manovra terapeutica.
Le procedure fondamentali per arrivare ad una adeguata diagnosi e per l’inclusione del paziente
nel protocollo terapeutico sono le seguenti :
1. ESAME CITOMORFOLOGICO DEL MIDOLLO OSSEO
2. ESAME CITOMORFOLOGICO DEL SANGUE PERIFERICO
3. ESAME CITOMORFOLOGICO DEL LIQUOR
4. CITOCHIMICA SU MIDOLLO OSSEO
5. TIPIZZAZIONE IMMUNOFENOTIPICA DELLE CELLULE BLASTICHE
6. CARATTERIZZAZIONE GENOTIPICA DEL MIDOLLO OSSEO

CITOMORFOLOGIA
La valutazione citomorfologica dei blasti deve essere eseguita su adeguati strisci di aspirato
midollare, colorati secondo il metodo di May-Grünwald-Giemsa (MGG). Lo studio deve essere
eseguito su un totale di almeno 400 cellule, possibilmente in una zona dello striscio in cui la
morfologia eritrocitaria sia ben conservata. L’esame morfologico del midollo è l’esame
fondamentale che permette la diagnosi di leucemia acuta.

CITOCHIMICA
Associato all’esame cito-morfologico dovranno essere sempre eseguite le seguenti analisi
citochimiche e dovranno avere i seguenti risultati :
MIELOPEROSSIDASI (MPO): < 3% dei blasti (valutazione di almeno 400 blasti in una
valutabile zona dello striscio)
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

ESTERASI ASPECIFICA (ANAE): assenza di positività intensa e diffusa sulle cellule blastiche
(monocita like).
La positività > al 3% della MPO o la positività dell’ANAE sono un fattore indiscutibile di AML
indipendentemente dai risultati di tutte le altre indagini, rendendo il paziente non eleggibile per il
protocollo LLA. Potrebbero coesistere anche 2 forme leucemiche, una linfoide MPO negativa e
una non linfoide MPO positiva in uno stesso paziente (leucemie acute biclonali). Queste forme
potrebbero anche beneficiare di un trattamento LLA like, ma devono essere valutate
separatamente dalle LLA .

TIPIZZAZIONE IMMUNOFENOTIPICA
La immunofenotipizzazione dovrebbe essere sempre eseguita su sangue midollare, raccolto in
sodio citrato, utilizzando una tecnica di analisi multi-parametrica, che permetta di eseguire
l’indagine esclusivamente sulle cellule blastiche. Questa modalità di analisi permette di evitare
l’uso di un cut-off nella determinazione della positività o negatività dei blasti per un qualsiasi
antigene, inoltre utilizzando questo tipo di indagine possiamo valutare esattamente la
percentuale di blasti nel prelievo. Utilizzando questa metodologia la percentuale di marcatori
anomali diminuisce in modo rilevante, ascrivendo questo tipo di espressione ad un “bias”
metodologico. L’indagine immunofenotipica deve permettere di identificare l’appartenenza alla
linea B o T. In caso di cellule di origine B è necessario valutare la presenza del CD10 ed
escludere la diagnosi di B matura. In caso di cellule di origine T è necessario escludere che non
siano cellule T “normali “ dovute ad un problema tecnico legato alla non idoneità del prelievo
analizzato. Lo studio dei marcatori mieloidi nelle LLA ha perso qualunque valore prognostico ad
eccezione dei pazienti inferiori all’anno (peraltro esclusi dal protocollo LLA 2000); dovrebbero
comunque essere testati almeno i più comuni per escludere la diagnosi di leucemia acuta M0.
Marcatori immunologici obbligatori
CD45
CD19
CD10
HLA-DR
SmIg se positive( e )
CD7
CD3 (se negativo e CD7 + , cyCD3)
CD13
CD33
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

CD65
CD34
TdT

Definizione dei sottogruppi LLA


CD19 + CD10- HLA-DR+ CD7-SmIg- = pre-pre B
CD19+ CD10+ HLA-DR+ CD7-SmIg- = CALL
CD19+ CD10+ HLA-DR+ CD7-SmIg+(k - e -) = preB/B
CD19+ CD10+/- HLA-DR+ CD7-SmIg+(k+ o +) = B
CD19 -, CD7+CD3+(s o cy) = T
Poiché le condizioni delle cellule (abbondanza di recettori Fc sulla superficie) rendono talvolta
difficile la diagnosi di B LLA è consigliabile eseguire anche lo studio del ciclo cellulare; la B LLA
infatti è definita non solo dalla presenza di SmIg + (k+ o + ) , ma anche da una alta fase S ed
è quest’ultima caratteristica biologica che ne giustifica un approccio terapeutico particolare.

DEFINIZIONE DI LEUCEMIA ACUTA INDIFFERENZIATA O DI M0


La definizione di leucemia acuta indifferenziata deve essere riservata a quelle forme in cui
manca od è anomala la reattività degli antigeni T o B o mieloidi specifici, indipendentemente
dalla reattività per HLA-DR , CD 34 e TdT. La definizione di M0 deve essere riservata a quelle
forme in cui la reattività per gli antigeni linfoidi specifici sia assente od anormale (presenza
contemporanea di antigeni B e T), con presenza di antigeni mieloidi e con blasti positivi alla MPO
inferiori al 3%.

CARATTERIZZAZIONE CITOGENETICA
La leucemia è una malattia genetica, come dimostrato dall’alta percentuale di anomalie
identificate nei pazienti affetti da LA. Attualmente solamente il 30% circa di queste anomalie
sono identificabili con le consuete tecniche di biologia molecolare [ t (12;21) = 20%, t (1;19)=
5%,11q23= 2% ,t (9;22)= 2%] . L’analisi citogenetica classica è stata la base per identificare e
caratterizzare le lesioni genetiche e svolge ancora un ruolo rilevante, soprattutto in quelle lesioni,
che per la loro natura, non si prestano ad una identificazione mediante tecniche di PCR. Restano
ancora importanti nella identificazioni di altre anomalie e di anomalie aggiuntive, che potrebbero
svolgere un ruolo rilevante nella biologia della LA. Le importanti informazioni che si potrebbero
ottenere contrastano con l’esiguità del materiale biologico disponibile per la diagnosi di LLA e
con la non altissima possibilità di riuscita del cariotipo classico (30-40% negli studi centralizzati
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

europei). Tutto questo indica che l’esame citogenetico deve essere incluso tra gli esami a bassa
priorità , cioè da effettuare solo quando non esistono problemi legati alla quantità di materiale.
Le 2 alterazioni più rilevanti da un punto di vista prognostico nelle LLA sono la t(4;11) e la
t(9;22); infatti solamente la presenza di una di queste 2 anomalie modifica l’approccio
terapeutico indirizzandolo verso un protocollo ad alto rischio. La citogenetica convenzionale non
è la metodica in grado di dare, negli studi cooperativi, la certezza di identificare queste 2
traslocazioni, mentre le metodiche molecolari sono quelle che assicurano la maggior percentuale
di successi .
Con l’avvio del nuovo protocollo continueranno ad essere studiate mediante RT-PCR tutte le
leucemie all’esordio, con l’opzione di utilizzare la metodica della FISH tutti quei casi in cui non
sarà disponibile per la quantità o per la qualità del RNA.

DNA INDEX
Lo studio del DNA index mediante citometria a flusso è stato effettuato in oltre il 95 % dei
pazienti nei protocolli dell’ultima generazione (95). L’estrema facilità di ottenere questa
informazione per il basso numero di cellule richieste, rende difficile rinunciare a questa indagine,
che permette di identificare alcuni gruppi particolari di LLA, come la forma a cellule B (alta fase
S) e forme di LLA non-B ad alto rischio come quelle con DI = 1.6 o le ipodiploidi .

PROBLEMI DI DIAGNOSI E DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE


Almeno un 20% dei pazienti è leucopenico all’esordio della malattia; il prelievo di sangue
midollare in questi pazienti risulta spesso difficoltoso e la quantità di cellule ottenute non sarà
adeguata a porre una diagnosi correttamente. In questi casi è consigliabile ripetere il prelievo in
altre sedi (se necessario in sala operatoria) contemporaneamente all’eventuale posizionamento
del catetere centrale. In caso di prelievo inadeguato e qualora non ci fossero i criteri per poter
effettuare la diagnosi di LLA può essere effettuata una biopsia ossea, ben sapendo che non si
potranno effettuare adeguati studi imunofenotipici e genetici .
Solo eccezionalmente (per esempio in caso di iperleucocitosi marcata - GB> 100.000/ mmc e
preponderante percentuale di blasti – o nel caso di bambini piccoli e/ o in pazienti in cui ci siano
problemi nell’eseguire l’aspirato midollare) la diagnosi potrà essere effettuata su un prelievo di
sangue periferico seguendo tutte le modalità per il sangue midollare.

DIAGNOSI DI SNC MALATTIA ALL’ESORDIO


Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

La rachicentesi diagnostica deve essere effettuata prima dell'inizio della terapia, previa infusione
di concentrati piastrinici ove necessario.
La diagnosi di interessamento primitivo del SNC deve essere posta nelle seguenti situazioni:
presenza di GB liquorali > 5/ mmc con blasti al citocentrifugato indipendentemente dalla loro
percentuale
deficit dei nervi cranici anche con liquor ed esami strumentali effettuati negativi
presenza di localizzazione al tessuto cerebrale anche con liquor negativo.
La contaminazione con sangue, anche se in piccole quantità e specialmente in caso di
iperleucocitosi, rende quasi sempre impossibile la certezza diagnostica di interessamento SNC.
In caso di fuoriuscita di liquor ematico alla prima rachicentesi diagnostica si consiglia di:
1) non eseguire la somministrazione di MTX IT prevista.
2) a) ripetere subito la rachicentesi in sede diversa
oppure
b) ripetere la rachicentesi il giorno successivo.
Qualora la seconda rachicentesi diagnostica venga eseguita il giorno successivo, rimandare di un
giorno la somministrazione di cortisonici, ad eccezione dei pazienti che presentino GB =
100.000/mmc.
Qualora il numero di GB nel liquor lo renda possibile, dovrà essere effettuato lo studio
immunofenotipico e/ o molecolare dei blasti. Il campione di liquor dovrà essere diluito in terreno
con aggiunta di siero fetale o albumina bovina (per preservare le cellule) ed eventualmente
centralizzato), congelamento di cellule.

CENTRALIZZAZIONE DEI CAMPIONI


Le indicazioni riportate sono quelle con cui tutte le procedure diagnostiche
dovrebbero dare risultati ottimali; resta inteso che qualora non sia possibile eseguire
tutte le indagini, la priorità seguirà la seguente scaletta: diagnosi ( MGG,
immunofenotipo, DNA I NDEX) , monitoraggio ( DNA MRD) , prognosi ( RNA
traslocazioni), indagini aggiuntive (citogenetica classica, congelamento di cellule).
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

*************************************************************************
N.B. Tutti i campioni inviati dovranno essere in sodio citrato, anche quelli per l'esame
citogenetico.
*************************************************************************

ALLA DIAGNOSI
2 x 2 ml di aspirato midollare in sodio citrato in provetta sterile o in siringa. Il contenuto non
dovrebbe essere ottenuto dallo stesso prelievo ma sarebbe opportuno che fosse ottenuto da 2
punti vicini con 2 diversi prelievi.
5 strisci di sangue midollare di cui uno colorato con MGG
5 strisci di sangue periferico di cui uno colorato con MGG
2 citocentrifugati di cui 1 colorato con MGG in caso di SNC malattia
4 ml di sangue periferico in sodio citrato
in caso di richiesta di esecuzione anche dell’indagine citogenetica dovrà essere inviato anche
1 ml di aspirato midollare in sodio citrato

ALLA FINE DELLA PRE-FASE CORTICOSTEROIDEA (gg + 8 )


3 strisci di sangue periferico di cui uno colorato con MGG
4ml di sangue periferico in sodio citrato

ASPIRATI MIDOLLARI OBBLIGATORI


PER LA STRATIFICAZIONE CON MRM

MIDOLLO PUNTO 1 (gg + 33) E PUNTO 2 (gg +78)


3 strisci di sangue midollare di cui uno colorato con MGG
2 ml di sangue midollare in sodio citrato
3 strisci di sangue periferico di cui uno colorato con MGG
4 ml di sangue periferico in sodio citrato

ASPIRATI MIDOLLARI DI CONTROLLO

MI DOLLO GG. + 15, DOPO I L BLOCCO I NZI ALE DELL'HR, I NI ZI O REI NDUZI ONE
(SETT. 22), STOP TERAPIA E PRE-TMO
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

3 strisci di sangue midollare di cui uno colorato con MGG


2 ml di sangue midollare in sodio citrato
3 strisci di sangue periferico di cui uno colorato con MGG
4 ml di sangue periferico in sodio citrato

Ogni midollo di controllo eseguito ed inviato a Padova per qualsiasi tipo di valutazione richiesta,
compresa la sospetta recidiva midollare il materiale dovrà sempre includere
3 strisci di sangue midollare di cui uno colorato con MGG
2 ml di sangue midollare in sodio citrato
3 strisci di sangue periferico di cui uno colorato con MGG
4 ml di sangue periferico in sodio citrato

RECIDIVA MIDOLLARE
In caso di sospetta recidiva dovranno essere eseguiti tutti gli esami previsti all’esordio, allo scopo
di valutare nella maniera più completa possibile le cellule sospette, utilizzando quindi tutti i
marcatori disponibili (compresi quelli immunologici e molecolari) che potrebbero risultare decisivi
nella scelta delle future opzioni terapeutiche. La diagnosi di recidiva o resistenza dovrà essere
sempre confermata centralmente. Per il materiale da inviare vedi il punto precedente.

RECIDIVA SNC
2 citocentrifugati di cui 1 colorato con MGG
in caso di alto numero di cellule un prelievo 2-3ml di liquor in sodio citrato diluito in 1-2 ml di
terreno con FCS o BSA.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

DEFINIZIONI
LEUCEMI A LI NFOBLASTI CA ACUTA: presenza di almeno il 25% di blasti di origine
linfoide nell’aspirato midollare
LOCALI ZZAZI ONE AL MEDI ASTI NO: massa mediastinica > 1/ 3 del diametro toracico a
livello di D5 (Mediastino/Torace > 0.33).
LOCALI ZZAZI ONE AL SNC: presenza di GB liquorali > 5/ mmc (con blasti nel
citocentrifugato liquorale) o di deficit di nervi cranici o di localizzazione al tessuto
cerebrale.
LOCALI ZZAZI ONE TESTI COLARE: aumento volumetrico uni- o bilaterale dei testicoli >
2DS valutato con orchidometro di Prader con caratteristiche cliniche di infiltrato leucemico.
RESI STENZA ALLA PRE-FASE STEROI DEA: presenza di oltre 1000 blasti/ mmc nel
sangue periferico al giorno + 8; la valutazione deve essere eseguita rapportando la
pecentuale di blasti valutata sullo striscio colorato con MGG alla conta assoluta dei GB
ottenuta mediante valutazione automatica dell’ emocromo. Nei casi in cui si ipotizzi una
resistenza alla pre-fase, questa deve essere sempre verificata dal Laboratorio di Padova,
dove deve essere centralizzato il materiale secondo le norme precedentemente descritte. Il
materiale biologico dovrà essere accompagnato dai risultati dell’esame emocromocitometrico
o, in alternativa, dal numero totale dei GB.
VALUTAZI ONE DEL MI DOLLO AL G + 15: questa valutazione è risultata talora utile nella
valutazione della prognosi; risulta quindi ovvio eseguire una valutazione completa e stoccare
eventualmente del materiale biologico.
RESI STENZA ALLA FASE I A: presenza di = 5% di blasti nell'aspirato midollare del giorno
+33 (fase Ia).
RESI STENZA AL PROTOCOLLO I : presenza di = 5% di blasti nell'aspirato midollare del
giorno + 78 (Ia+ Ib, protocollo I) nei pazienti con = 5% di blasti nell'aspirato midollare del
giorno +33 (Resistenti alla fase IA).
RESISTENZA AL TRATTAMENTO: presenza di = 5% di blasti nell'aspirato midollare dopo i
3 blocchi nei pazienti resistenti al protocollo I.
LATE RESPONSE: presenza di < 5% di blasti midollari dopo la fase Ib o dopo i 3 blocchi
del protocollo HR nei pazienti resistenti all'IA.
REMI SSI ONE COMPLETA: assenza di ogni segno di malattia e presenza di < 5% di blasti
nell'aspirato midollare (con cellularità normale) del giorno + 33 della fase Ia nei protocolli SR,
MR o HR o nei late responders dopo la fase Ib o i 3 blocchi del protocollo HR.
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REMISSIONE COMPLETA CONTINUA: stato di persistente 1a RC


RECI DI VA MI DOLLARE: presenza di blasti = 25% in un aspirato midollare successivo a
quello della 1a RC.
RECIDIVA SNC:
A): GB > 5/ mmc nel liquor con presenza di blasti nel citocentrifugato di un liquor successivo
a : 1) quello negativo della diagnosi ovvero il primo liquor negativo in caso di SNC malattia
all'esordio.
B) - Deficit di nervi cranici o localizzazione al tessuto cerebrale insorti dopo l'ottenimento
della RC.
RECI DI VA TESTI COLARE: presenza all'analisi istologica di infiltrato linfoblastico (la
diagnosi solo clinica come indicato per la localizzazione alla diagnosi è prevista solo se è
contemporanea a ricaduta midollare).
RECIDIVA D’ORGANO: sempre necessaria la dimostrazione istologica.
RECI DI VA COMBI NATA: presenza di recidiva extramidollare con infiltrazione blastica
midollare = 5 % (non M1)

In caso di necessità contattare:


AZIENDA UNIVERSITA’ OSPEDALE
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
LABORATORIO DI EMATO-ONCOLOGIA
VIA GIUSTINIANI 3
35128 PADOVA
FAX 39 049 8211462 / 8211465
TELEFONO 39 049 8213523 / 8211471
MORFOLOGIA 8211468
CITOGENETCA 8211459
CITOFLUORIMETRIA 8211457
BIO-MOLECOLARE 8211454
E-MAIL gbasso@oncopedipd.org
lbiomo@oncopedipd.org
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INDICAZIONI GENERALI PER IL TRATTAMENTO

CRITERI DI DOSAGGIO
Le singole dosi dei farmaci vanno sempre calcolate in base alla superficie corporea del paziente.
La superficie corporea deve essere misurata all'inizio di ogni fase di trattamento e ogni 10
settimane durante il mantenimento.
Per il dosaggio della terapia intratecale e della RTC, stabilito in base all'età del paziente, deve
essere sempre valutata l'età del soggetto al momento della esecuzione della misura terapeutica.

CRITERI DI MODULAZIONE DURANTE TERAPIA INTENSIVA


La presenza di valori ematologici critici (PMN < 500/ mmc, PTL < 50.000/ mmc) richiede la
sospensione della chemioterapia tranne che durante la fase d'induzione della remissione ed in
alcuni casi come indicato nei singoli paragrafi.

NORME GENERALI DI MODULAZIONE DURANTE LA TERAPIA .


Per la modulazione delle dosi dei farmaci la dinamica dei valori ematologici è spesso più
significativa dei valori assoluti. Ad esempio, se i valori ematologici sono chiaramente in discesa,
va prevista, in linea di massima, la possibilità di sospendere la terapia, anche se le conte non
sono ancora sotto i valori limite indicati.
In tutte le fasi di terapia intensiva, la comparsa di sintomatologia infettiva costituisce una
indicazione assoluta alla sospensione della chemioterapia, che andrà ripresa dopo risoluzione del
processo infettivo.In tutte le fasi del protocollo, la comparsa di epatotossicità grave porrà il
problema se sospendere o meno il trattamento. La sospensione sarà necessaria in caso di
epatite acuta con segni di alterata sintesi epatica. Ipertransaminasemie isolate (20 volte v.n.)
senza segni di insufficienza epatica o di epatite acuta non rappresentano una controindicazione
alla prosecuzione del trattamento chemioterapico, soprattutto durante la fase di Induzione e di
Mantenimento.
N.B. Prima di iniziare il trattamento è raccomandata una valutazione cardiologica.
Per le specifiche tossicità dei vari farmaci vedi la specifica sezione.

COMPLICANZE, TOSSICITA'
In caso di tossicità o complicanze gravi o impreviste contattare il responsabile del protocollo ed
inviare la apposita scheda “Evento avverso”.
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PROTOCOLLO I (INDUZIONE):

PRE-FASE

Questa fase inizia subito dopo il completamento delle procedure diagnostiche iniziali e
dell'aspirato midollare del g. 1.
Si consiglia di somministrare allopurinolo (10 mg/ kg/ die diviso in tre dosi p.o.) e di idratare
con alcalinizzazione. In caso di iperleucocitosi importante (GB 50.000/ mmc) o masse
particolarmente voluminose si consiglia di utilizzare Urato-ossidasi e.v. in tre dosi giornaliere
fino a riduzione delle masse e dei leucociti (vedi capitolo: Terapia di Supporto).

MTX I.T.
Al g.1 si somministra MTX per via intratecale ad un dosaggio dipendente dall'età del paziente:

ETA' MTX Volume consigliato


di diluizione
1 anno <2 anni 8 mg 4 ml
2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml

PREDNISONE Lo steroide si inizia normalmente a dose piena (60mg/mq/die dal g. 1 al g. 8) ad


eccezione dei casi con iperleucocitosi rilevante. In questo caso è consigliabile aumentare
gradualmente la dose secondo il seguente possibile schema:
20 mg/mq/die al giorno 1
40 mg/mq/die al giorno 2
60 mg/mq/die dal giorno 3 al giorno 8
La dose cumulativa totale di PDN nei primi 7 giorni deve essere compresa tra 210 e 420 mg/mq.
*************************************************************************
N.B. E' raccomandabile l'uso in questa fase ed in quella successiva (fase IA) di inibitori (anti
H2) della secrezione gastrica (per la prevenzione dei disturbi gastrici) e di clorpromazina (in
caso di disturbi del comportamento) (vedi terapia di supporto)
*************************************************************************
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NB: In caso di cospicuo aumento della conta dei blasti periferici durante i primi sette giorni di
monoterapia steroidea, valutare l'opportunità di passare il paziente al protocollo HR ed eseguire
anticipatamente la 1a VCR e DNM. .

VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA ALLA MONOTERAPIA CORTICOSTEROIDEA

Al termine della pre-fase corticosteroidea deve essere valutata la risposta ottenuta, in termini di
conta assoluta dei blasti circolanti/mmc.

******************************************************************
N.B.SE LA CONTA ASSOLUTA DEI BLASTI NEL SANGUE PERIFERICO AL GIORNO 8 E'
1000/mmc IL PAZIENTE PASSA AL PROTOCOLLO AD ALTO RISCHIO (HR)
******************************************************************

FASE Ia

La fase Ia inizia il g. 8 e termina il g.33.

Aspirati midollari previsti: Giorni 15 e 33.


*************************************************************************
N.B Prima di iniziare il trattamento della fase IA ricordarsi di effettuare la prevista
randomizzazione per l’uso di PDN vs DXM
*************************************************************************
N.B. E' raccomandabile l'uso in questa fase ed in quella successiva (fase IA) di inibitori (anti
H2) della secrezione gastrica (per la prevenzione dei disturbi gastrici) e di clorpromazina (in
caso di disturbi del comportamento) (vedi terapia di supporto)
*************************************************************************
PREDNISONE (PDN): 60mg/ mq/ die p.o. in tre somministrazioni dal giorno 8 al giorno 28, poi
scalare in 9 giorni (30mg/ mq i giorni 29, 30 e 31, 15 mg/ mq i giorni 32, 33 e 34 e 7.5 mg/ mq i
giorni 35, 36 e 37).
oppure
DESAMETAZONE (DXM): 10mg/ mq/ die p.o. in tre somministrazioni dal giorno 8 al giorno 28,
poi scalare in 9 giorni (5 mg/ mq i giorni 29, 30 e 31, 2,5 mg/ mq i giorni 32, 33 e 34 e 1,25
mg/mq i giorni 35, 36 e 37).

VINCRISTINA (VCR): 1.5 mg/mq/dose e.v. (dose massima 2.5 mg/ dose) i giorni 8, 15, 22 e
29.
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DAUNOBLASTINA (DNM) : 30 mg/ mq/ dose e.v. lenta di almeno 15 minuti (nei pazienti con
catetere atriale somministrare in 6 ore) nei giorni 8, 15, 22 e 29.

L-ASPARAGINASI (L-ASP) da E. coli (medac o kidrolase): 5.000 UI/mq/dose i.m. dal giorno 12
ogni tre giorni per un totale di 8 dosi (giorni 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 e 33).
Nel caso in cui venga somministrato il prodotto da Erwinia C. il dosaggio sarà aumentato a
10.000 UI/mq mentre resteranno invariate le modalità e i tempi.

METHOTREXATE INTRATECALE: somministrazione i giorni 15 e 29.


N.B Nei pazienti con SNC malattia all’esordio sono previste due ulteriori
somministrazioni i giorni 8 e 22.

ETA' MTX Volume consigliato


di diluizione
1 anno <2 anni 8 mg 4 ml
2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml

VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA AL GIORNO 33


*************************************************************************
N.B E' TASSATIVO CHE LA VALUTAZIONE DELLA RC AVVENGA ESATTAMENTE AL G. 33
*************************************************************************
Alla fine della fase IA viene valutata la remissione completa (RC) e devono essere valutati:
- aspirato midollare (midollo della RC);
- riduzione di eventuali masse presenti alla diagnosi (controllo strumentale).

*************************************************************************
N.B. I PAZIENTI CHE AL GIORNO 33 PRESENTANO UN ASPIRATO MIDOLLARE CON BLASTI
5% PASSANO AL PROTOCOLLO AD ALTO RISCHIO (HR).
*************************************************************************
N.B. I PAZIENTI PER I QUALI SI EVIDENZIASSERO CRITERI DI ELEGGIBILITA’ AL TMO IN
1a RC DOVRANNO ESSERE SUBITO TIPIZZATI INSIEME AI FRATELLI PER VERIFICARE LA
COMPATIBILITA’ HLA. QUESTO DATO ANDRA’ RIPORTATO NELLA SCHEDA DI RACCOLTA
DATI DELLA FASE IB O DI CONSOLIDAMENTO.
*************************************************************************
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FASE IB

Aspirati midollari previsti: Giorno 78.

CICLOFOSFAMIDE (CPM): 1000 mg/mq/dose e.v. lenta (1 ora) i giorni 36 e 64.


Associare: * iperidratazione con 3.000 ml/mq nelle 24 ore di : glucosata 5%+
100 mEq/mq NaCl + 90 mEq/mq. KCl
* MESNA (1/3 della dose di CPM a ore 0, 4 e 8 dall'inizio della CPM).
* FUROSEMIDE 0.5-1 mg/kg e.v. 6 e12 ore dopo CPM

E' inoltre opportuno instaurare durante entrambe le somministrazioni di CPM una adeguata
terapia antiemetica.
L'infusione di CPM deve essere iniziata in presenza di PS urinario 1005.

6-MERCAPTOPURINA (6-MP): 60 mg/ mq/ die p.o. in dose unica giornaliera sempre alla stessa
ora, a stomaco vuoto, preferibilmente nel tardo pomeriggio, dal giorno 36 al giorno 63 (totale 28
giorni)

CI TOSI NA ARABI NOSI DE (ARA-C): 75 mg/ mq/ die s.c. o e.v. in dose unica i giorni 38-41, 45-
48, 52-55, 59-62 (quattro cicli di quattro giorni ciascuno).

Iniziare ogni ciclo in presenza di: PMN > 200/ mmc e piastrine > 50.000/ mmc. Ogni singolo ciclo,
una volta iniziato, NON dovrebbe mai essere interrotto tranne che per febbre in neutropenia.
Valutare con attenzione la febbre ed i segni e sintomi associati in quanto lo stesso farmaco può
dare alterazione termica.

METHOTREXATE I NTRATECALE: i giorni 38 e 52 (all'inizio del primo e terzo ciclo di ARA-C)


con dosi per età:

ETA' MTX Volume consigliato


di diluizione
1 anno <2 anni 8 mg 4 ml
2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml
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*************************************************************************
N.B.E' PREVI STO UN ASPI RATO MI DOLLARE AL GI ORNO 78 ( FI NE FASE I b) . NEL CASO I N
CUI LA QUOTA BLASTI CA FOSSE 5% I L PAZI ENTE VA CONSI DERATO RESI STENTE AL
PROTOCOLLO I E PROSEGUE CON I BLOCCHI
*************************************************************************
N.B. I PAZI ENTI PER I QUALI SI EVI DENZI ASSERO CRI TERI DI ELEGGI BI LI TA’ AL TMO I N
1a RC DOVRANNO ESSERE SUBI TO TI PI ZZATI I NSI EME AI FRATELLI PER VERI FI CARE LA
COMPATI BI LI TA’ HLA. QUESTO DATO ANDRA’ RI PORTATO NELLA SCHEDA DI RACCOLTA
DATI DELLA FASE IB O DI CONSOLIDAMENTO.
*************************************************************************
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PROTOCOLLO M
PROGRAMMA TERAPEUTICO

Il consolidamento inizia lo stesso giorno dell'aspirato midollare del giorno 78 (fine fase IB) se le
condizioni del paziente sono soddisfacenti, i valori ematologici al di sopra della soglia critica
(PMN >500/mmc e piastrine >50.000/mmc) ed è stata conseguita la RC.
Nei soggetti trattati nelle fasce a SR e MR che saranno shiftati al protocollo HR a causa del dato
della MRM del g+78 si può presumere che tale dato sia disponibile dopo aver effettuato 1-2 cicli
di HD-MTX del protocollo M prima di iniziare il blocco 1. In tal caso bisognerà inviare sia la
scheda di raccolta dati del protocollo M che dei blocchi segnalando tale situazione.
Il consolidamento consiste in quattro somministrazioni di MTX ad alte dosi, associato a
citrovorum factor, Methotrexate IT ed a 6-mercaptopurina.

6-MERCAPTOPURINA: 25 mg/ mq in unica somministrazione giornaliera, a stomaco vuoto,


sempre alla stessa ora e preferibilmente nel tardo pomeriggio, per 8 settimane dal giorno 1 al
giorno 56 del consolidamento.

METHOTREXATE ALTE DOSI (HD-MTX):


Nelle LLA non-T e senza interessamento SNC o testicolare all'esordio:
2 g/ mq/ dose e.v. in 24 ore (1/ 10 della dose totale nella prima mezz'ora, i rimanenti 9/ 10 in
infusione continua nelle successive 23 ore e mezza) i giorni 8, 22, 36 e 50 del consolidamento.
Per le modalità d'infusione vedi lo schema allegato al protocollo.

N.B. NEI SOGGETTI CON SINDROME DI DOWN IL 1° CICLO VERRA' ESEGUITO ALLA DOSE DI 1
GR/ MQ. IN CASO DI TOSSICITA' ACCETTABILE I CICLI SUCCESSIVI POTRANNO ESSERE
SOMMINISTRATI A LLA DOSE DI 2 GR/MQ.

Per procedere alla somministrazione di questa dose di HDMTX e' necessario


determinare i livelli sierici di MTX dopo 24, 42 e 48 ore dall'inizio dell'infusione. Si ricorda
che tali livelli sono obbligatori ed essenziali per la modulazione del citrovorum factor (vedi
sotto), mentre i livelli successivi sono necessari solo nei soggetti con livelli elevati a 48 ore ( 0.5
µmol/l).
E’ inoltre opportuno monitorare attentamente la funzionalità renale allo scopo di riconoscere
tempestivamente elevazioni della creatinina indici di possibile anomalia nella eliminazione del
farmaco.
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CITROVORUM FACTOR (CF, Forma levogira): 7,5 mg/mq e.v. 42 e 48 ore dopo l'inizio del HD-
MTX.
Dalla 54a ora il CF viene somministrato ogni 6 ore solo in caso di livelli serici elevati di MTX a
48h ( 0.5 µmol/l), e, in tal caso, fino a valori di MTXemia 0.25 µmol/l.

Lo schema posologico indicato corrisponde alla 'rescue' standard. I n caso di eliminazione


rallentata del MTX procedere appena possibile alla misurazione dei livelli serici e
modulare, in base al nomogramma allegato al protocollo, le dosi e la durata della
somministrazione del CF.

METHOTREXATE I T : 2 ore dopo l'inizio dell'infusione di HD-MTX, i giorni 8, 22, 36 e 50 del


consolidamento.
ETA' MTX Volume consigliato
di diluizione
1 anno <2 anni 8 mg 4 ml
2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml

LLA-T O CON INTERESSAMENTO SNC O TESTICOLARE ALL'ESORDIO


Lo schema generale e le modalità di infusione sono simili a quelle delle LLA non T ma le dosi di
HD-MTX e di Citrovorum Factor variano come descritto di seguito:

METHOTREXATE ALTE DOSI (HD-MTX): 5 g/ mq/ dose e.v. in 24 ore (1/ 10 della dose totale
nella prima mezz'ora, i rimanenti 9/ 10 in infusione continua nelle successive 23 ore e mezza ) i
giorni 8, 22, 36 e 50 del consolidamento.
Per le modalità d'infusione vedi lo schema allegato al protocollo.

Per procedere alla somministrazione di questa dose di HDMTX e' necessario


determinare i livelli sierici di MTX dopo 24, 42 e 48 ore dall'inizio dell'infusione. Si ricorda
che tali livelli sono obbligatori ed essenziali per la modulazione del citrovorum factor (vedi
sotto), mentre i livelli successivi sono necessari solo nei soggetti con livelli elevati a 48 ore ( 0.5
µmol/l).
E’ inoltre opportuno monitorare attentamente la funzionalità renale allo scopo di riconoscere
tempestivamente elevazioni della creatinina indici di possibile anomalia nella eliminazione del
farmaco.
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N.B. NEI SOGGETTI CON SINDROME DI DOWN ED LLA-T E/ O CON INTERESSAMENTO


TESTICOLARE OD SNC IL 1° CICLO VERRA' ESEGUITO ALLA DOSE DI 1 GR/ MQ. IN CASO DI
TOSSICITA' ACCETTABILE I CICLI SUCCESSIVI POTRANNO ESSERE SOMMINISTRATI A LLA
DOSE DI 2 GR/MQ

CI TROVORUM FACTOR (CF, Forma levogira): 7,5 mg/ mq e.v. 42, 48 e 54 ore dopo l'inizio
dell'HD-MTX.Dalla 60a ora il CF viene somministrato ogni 6 ore solo in caso di livelli serici elevati
di MTX ( 0.5 µmol/ l) alle 48° ora, e in tal caso fino a valori < 0.25 µmol/ l, come indicato dal
nomogramma.
.
Lo schema posologico indicato corrisponde alla 'rescue' standard. I n caso di livelli serici di
MTX elevati, modulare dosi e durata della somministrazione del CF in base al
nomogramma .

N.B. I n caso di insufficienza renale acuta severa ed in presenza di alti


livelli plasmatici di MTX si consiglia di contattare il centro di
coordinamento per valutare la possibilità e l'opportunità di un
trattamento con Carbossipeptidasi.
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PROTOCOLLO II
PROGRAMMA TERAPEUTICO

L'inizio della reinduzione è previsto dopo 14 giorni dal termine della 6-mercaptopurina della fase
di consolidamento oppure, nei pazienti ad HR, alla ripresa dei valori ematologici dopo la terapia a
blocchi . Al giorno 1 è previsto un aspirato midollare di controllo. I pazienti M3 escono dallo
studio (vedi definizione di ricaduta midollare).
Lo schema è composto da due fasi dette fase IIa e fase IIB. Per l'inizio di questa fase è
necessaria la presenza di una sufficiente rigenerazione midollare, ovvero PMN> 500/ mmc e
piastrine >50.000/mmc.

*************************************************************************
N.B Nei pazienti SR e MR prima di iniziare il trattamento del 1° protocollo I I ricordarsi di
effettuare la prevista randomizzazione. I pazienti ad HR dovranno invece essere
randomizzati prima della terapia a blocchi ( per le modalità di randomizzazione vedi la
specifica sezione del protocollo).
*************************************************************************
N.B. E' raccomandabile l'uso in questa fase ed in quella successiva ( fase I A) di inibitori ( anti
H2) della secrezione gastrica ( per la prevenzione dei disturbi gastrici) e di clorpromazina ( in
caso di disturbi del comportamento) (vedi terapia di supporto)
*************************************************************************

Fase IIa
DESAMETAZONE (DXM) : 10 mg/ mq/ die per os in tre dosi giornaliere per 21 giorni, dal giorno
1 al giorno 21, poi scalare:
5 mg/mq/die i giorni 22, 23 e 24
2.5 mg/mq/die i giorni 25, 26 e 27
1.25 mg/mq/die i giorni 28, 29 e 30.

N.B. Per i pazienti di età> 10 anni ed appartenenti alla fascia ad HR è previsto che il
Desametazone venga somministrato con un intervallo di una settimana tra la 1a e la
3a ( cioè verrà sospeso dal giorno 8 al giorno 14) e non verrà scalato a partire dal
giorno 22.

VINCRISTINA (VCR) : 1.5 mg/mq/dose (max 2.0 mg) e.v. nei giorni 8, 15, 22 e 29.
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ADRIAMICINA (ADM): 30 mg/ mq/ dose e.v. di almeno 15 minuti (nei pazienti con catetere
atriale somministrare in 6 ore) nei giorni 8, 15, 22 e 29.

N.B. Nei soggetti trattati nel protocollo HR la dose dell’ADR sarà di 25mg/ mq e non
di 30 mg/mq allo scopo di ridurre la dose cumulativa totale di antracicline

L-ASPARAGINASI (L-ASP) da E. Coli (medac o kidrolase): 10.000 UI/ mq/ dose i.m. i giorni 8,
11, 15 e 18.
Nel caso in cui venga usato il prodotto da Erwinia C. bisognerà prevedere le seguenti modalità:
20.000 UI/mq/dose x 9 volte per via i.m. i giorni 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24 e 26.
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Fase IIb

Questa fase inizia il giorno 36 della reinduzione. Per l'inizio di questa fase è necessaria la
presenza di una sufficiente rigenerazione midollare, ovvero PMN > 500/ mmc e piastrine
>50.000/mmc.

CICLOFOSFAMIDE (CPM): 1000 mg/mq e.v.in 1 ora il giorno 36.


Associare: * iperidratazione con 3.000 ml/mq nelle 24 ore di glucosata 5% +
100 mEq/mq NaCl + 90 mEq/mq di KCl.
* MESNA (1/3 della dose di CPM a ore 0, 4 e 8 dall'inizio della CPM).
* FUROSEMIDE 0,5-1 mg/kg ev 6-12 ore dopo CPM
E' opportuno instaurare durante la somministrazione di CPM una adeguata terapia antiemetica.
Iniziare l'infusione di CPM in presenza di PS urinario 1005.

6-THIOGUANINA (6-TG): 60 mg/ mq/ die p.o. in dose unica a stomaco vuoto sempre alla
stessa ora (possibilmente serale) dal giorno 36 al giorno 49 (totale 14 giorni).

CI TOSI NA ARABI NOSI DE (ARA-C): 75 mg/ mq/ die s.c. o e.v. in dose unica i giorni 38-41 e
45-48 (due cicli di quattro giorni ciascuno).

Iniziare ogni ciclo in presenza di : PMN>200/mmc e piastrine >50.000/mmc.


Ogni singolo ciclo, una volta iniziato, NON dovrebbe mai essere interrotto se non in caso di
infezione in neutropenia.

METHOTREXATE INTRATECALE : I giorni 38 e 45 (all'inizio di ogni ciclo di ARA-C).


ETA' MTX Volume consigliato
di diluizione
1 anno <2 anni 8 mg 4 ml
2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml
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PROTOCOLLO III
PROGRAMMA TERAPEUTICO

L'inizio della reinduzione è previsto dopo 14 giorni dal termine della 6-mercaptopurina della fase
di consolidamento oppure, nei pazienti ad HR, alla ripresa dei valori ematologici dopo la terapia a
blocchi. Al giorno 1 è previsto un aspirato midollare di controllo. I pazienti M3 escono dallo
studio (vedi definizione di ricaduta midollare).
Lo schema è composto da due fasi dette fase IIIa e fase IIIb.Per l'inizio di questa fase è
necessaria la presenza di una sufficiente rigenerazione midollare, ovvero PMN> 500/ mmc e
piastrine >50.000/mmc.

*************************************************************************
N.B Nei pazienti SR e MR prima di iniziare il trattamento del 1° protocollo I I I ricordarsi di
effettuare la prevista randomizzazione. I pazienti ad HR dovranno invece essere
randomizzati prima della terapia a blocchi ( per le modalità di randomizzazione vedi la
specifica sezione del protocollo).
*************************************************************************
N.B. E' raccomandabile l'uso in questa fase ed in quella successiva ( fase I A) di inibitori ( anti
H2) della secrezione gastrica ( per la prevenzione dei disturbi gastrici) e di clorpromazina ( in
caso di disturbi del comportamento) (vedi terapia di supporto)
*************************************************************************

Fase IIIa

Per l'inizio di questa fase è necessaria la presenza di una sufficiente rigenerazione midollare,
ovvero PMN>500/mmc e piastrine >50.000/mmc.

DESAMETAZONE (DXM) : 10 mg/mq/die per os in tre dosi giornaliere dal giorno 1 al giorno 14,
poi scalare dimezzando ogni 3 gg:
5 mg/mq/die i giorni 15, 16 e 17.
2.5 mg/mq/die i giorni 18, 19 e 20.
1.25 mg/mq/die i giorni 21, 22 e 23.

VINCRISTINA (VCR) : 1.5 mg/mq/dose (max 2.0 mg) e.v. nei giorni 1 e 8.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

ADRIAMICINA (ADR): 30 mg/ mq/ dose e.v. in almeno 15 minuti nei giorni 1 e 8. Nei soggetti
con catetere atriale somministrare in 6 ore)

L-ASPARAGINASI (L-ASP) da E. coli (medac o kidrolase):


10.000 UI/ mq/ dose x 4 volte per via i.m. i giorni 1, 4, 8 e 11. Nel caso in cui venga usato il
prodotto da Erwinia C. bisognerà prevedere le seguenti modalità:
20.000 UI/mq/dose x 9 volte per via i.m. i giorni 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 e 19.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Fase IIIb

Questa fase inizia il giorno 15 della reinduzione. Per l'inizio di questa fase è necessaria la
presenza di una sufficiente rigenerazione midollare, ovvero PMN > 500/ mmc e piastrine
>50.000/mmc.

CICLOFOSFAMIDE (CPM): 500 mg/mq e.v.in 1 ora il giorno 15.


Associare: * iperidratazione con 3.000 ml/mq nelle 24 ore di glucosata 5% +
100 mEq/mq NaCl + 90 mEq/mq di KCl.
* MESNA (1/3 della dose di CPM a ore 0, 4 e 8 dall'inizio della CPM).
* FUROSEMIDE 0,5-1 mg/kg ev 6-12 ore dopo CPM

E' opportuno instaurare durante la somministrazione di CPM una adeguata terapia antiemetica.
Iniziare l'infusione di CPM in presenza di PS urinario 1005.

6-THIOGUANINA (6-TG): 60 mg/ mq/ die p.o. in dose unica a stomaco vuoto sempre alla
stessa ora (possibilmente serale) dal giorno 15 al giorno 28 (totale 14 giorni).

CI TOSI NA ARABI NOSI DE (ARA-C): 75 mg/ mq/ die s.c. o e.v. in dose unica i giorni 16-19 e
23-26 (due cicli di quattro giorni ciascuno).

Iniziare ogni ciclo in presenza di : PMN>200/mmc e piastrine >50.000/mmc.


Ogni singolo ciclo, una volta iniziato, NON dovrebbe mai essere interrotto se non in caso di
infezione in neutropenia.

METHOTREXATE IT: giorni 16 e 23 (all'inizio di ogni ciclo di ARA-C).


ETA' MTX Volume consigliato
di diluizione
1 anno <2 anni 8 mg 4 ml
2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

BLOCCHI
PROGRAMMA TERAPEUTICO

Prima di iniziare il trattamento con i blocchi ricordarsi di effettuare la prevista


randomizzazione ( che è prevista alla fine della fase I B per i pazienti ad HR per PPR,
resistenza alla fase I A o per t( 9;22) o ( 4;11) , mentre, per i pazienti ad HR perché
provenienti dal MR per i dati del MRM, non appena questi stessi dati saranno
conseguiti). Bisogna inoltre ricordare che i pazienti randomizzati per il braccio HR1
effettueranno la sequenza 3, 2 e 1 e poi 3 protocolli I I I mentre quelli randomizzati
per il braccio HR2 effettueranno la sequenza 1, 2, e 3 e poi 2 protocolli II..
*************************************************************************
N.B.: Dopo la somministrazione del primo blocco ( 3 o1 a seconda che il paziente sia stato
randomizzato nel braccio HR1 o HR2) , alla ripresa dei valori ematologici dalla fase
precedente, dovrà essere effettuato, sia nel braccio HR1 che HR2, un aspirato midollare di
controllo da centralizzare per valutazione MRM.
*************************************************************************

BLOCCO 1

Il Blocco 1 inizierà per i soggetti randomizzati nel braccio HR2 lo stesso giorno dell'esecuzione
dell'aspirato midollare della fine della fase Ib. Nei soggetti randomizzati nel braccio HR1 il blocco
1 inizierà alla ripresa dei valori ematologici dopo il blocco 2. Nei soggetti trattati nelle fasce a SR
e MR che saranno trattati con il protocollo HR (e randomizzati per il braccio HR2) a causa del
dato della MRM del g+ 78 si può presumere che tale dato sia disponibile dopo aver effettuato 1-
2 cicli di HD-MTX del protocollo M prima di iniziare il blocco 1. In tal caso bisognerà inviare sia la
scheda di raccolta dati del protocollo M che dei blocchi segnalando tale situazione.
Di solito a questo punto i pazienti sono in buone condizioni generali, con conte periferiche di
leucociti e piastrine entro limiti di sicurezza ed in grado di affrontare senza particolari problemi la
nuova fase terapeutica. L'inizio del Blocco 1 sarà rinviato solo nel caso che il paziente presenti
un processo infettivo grave in atto (FUO in aplasia, setticemia, polmonite, ecc.) o inadeguate
conte periferiche .

L'I NTERVALLO PREVI STO TRA L'I NI ZI O DI UN BLOCCO E L'I NI ZI O DEL SUCCESSI VO
SARA' DI 21 GIORNI.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Per iniziare il blocco i pazienti devono essere in buone condizioni generali, con conte periferiche
di leucociti e piastrine entro limiti di sicurezza ed in grado di affrontare senza particolari problemi
la nuova fase terapeutica.
Condizioni per iniziare il blocco sono: Neutrofili 500/mmc / Piastrine 50.000/mmc

DESAMETAZONE (DXM): 20 mg/ mq/ die p.o. o e.v. in tre dosi giornaliere dal giorno 1 al giorno
5 compreso da sospendere senza scalare.

VINCRISTINA (VCR): 1.5 mg/mq/die e.v.(max 2mg) i giorni 1 e 6

METHOTREXATE ALTE DOSI (HD-MTX): 5 g/ mq/ dose e.v. in 24 ore (1/ 10 della dose totale
nella prima mezz'ora, i rimanenti 9/ 10 in infusione continua nelle successive 23 e 1/ 2 ore) il
giorno 1.
Per le modalità d'infusione vedi lo schema allegato al protocollo.

Per procedere alla somministrazione di HDMTX e' necessario poter determinare i


livelli sierici di MTX dopo 24, 42 e 48 ore dall'inizio dell'infusione. Si ricorda che tali livelli sono
obbligatori ed essenziali per la modulazione del citrovorum factor (vedi sotto), mentre i livelli
successivi sono necessari solo nei soggetti con livelli elevati a 48 ore (= 0.5 µmol/l).

N.B. NEI SOGGETTI CON SINDROME DI DOWN IL 1° BLOCCO VERRA' ESEGUITO CON HD MTX
ALLA DOSE DI 1 GR/ MQ. IN CASO DI TOSSICITA' ACCETTABILE IL BLOCCO SUCCESSIVO
POTRA' ESSERE SOMMINISTRATO A LLA DOSE DI 2 GR/MQ

CI TROVORUM FACTOR (CF, Forma levogira): 7.5 mg/ mq a 42, 48, e 54 ore dopo l'inizio dell'
HD-MTX.
Dalla 60a ora il CF viene somministrato solo in caso di livelli serici elevati di MTX a 48h ( 0.5
µmol/ l) ogni 6 ore allo stesso dosaggio e in tal caso fino a valori plasmatici 0.25 µmol/ l, come
indicato nel nomogramma.

Lo schema posologico indicato corrisponde alla 'rescue' standard. I n caso di livelli serici di
MTX elevati, modulare dosi e durata della somministrazione del CF in base al
nomogramma .

ARA-C ALTE DOSI (HD-ARA-C): 2 gr/mq/ev in infusione di 3 ore ogni 12 ore il giorno 5.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

L-ASPARAGI NASI ALTE DOSI (HD-L-ASI): se da E. Coli (medac o kidrolase) 10.000 UI/ mq ;
se da Erwinia C. 25.000 UI/mq da effettuarsi i.m. tre ore dopo la fine dell'infusione della seconda
dose di HD-ARA-C.

CICLOFOSFAMIDE (CPM): 200 mg/ mq e.v. in 1 ora ogni 12 ore per 5 volte dal giorno 2 al
giorno 4. (Iniziare subito dopo il termine dell'infusione di HD-MTX).
MESNA 70 mg/mq all'ora 0, 4 e 8 dall'inizio della CPM.

METHOTREXATE I NTRATECALE: il giorno 1 due ore dopo l'inizio della HDMTX. Dosi secondo
l’età:
ETA' MTX Volume consigliato
di diluizione
1 anno <2 anni 8 mg 4 ml
2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml

G-CSF: I pazienti riceveranno il G-CSF per iniezione sottocutanea alla dose di 5 µg/ kg/ die
(unica somministrazione giornaliera). La somministrazione di G-CSF inizierà 5 giorni dopo la fine
della chemioterapia del blocco e continuerà fino al raggiungimento di un numero assoluto di
neutrofili di 10x109/l o di globuli bianchi totali maggiore di 20x109/l

BLOCCO 2

Per iniziare il blocco i pazienti devono essere in buone condizioni generali, con conte periferiche
di leucociti e piastrine entro limiti di sicurezza ed in grado di affrontare senza particolari problemi
la nuova fase terapeutica. Condizioni per iniziare il blocco sono: Neutrofili > 500/ mm/ Piastrine
50.000/mmc

DESAMETAZONE (DXM): 20 mg/ mq/ die p.o. o e.v. in tre dosi giornaliere dal giorno 1 al giorno
5 compreso.

VINDESINA (VDS): 3 mg/mq/die e.v. (max 5 mg) il giorno 1 e 6.


Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

METHOTREXATE ALTE DOSI (HD-MTX): 5 g/ mq/ dose e.v. in 24 ore (1/ 10 della dose totale
nella prima mezz'ora, i rimanenti 9/ 10 in infusione continua nelle successive 23 e 1/ 2 ore) il
giorno 1.
Per le modalità d'infusione vedi lo schema allegato al protocollo.
N.B. Pazienti con Sindrome di Down: max 2 gr/mq

Per procedere alla somministrazione di HDMTX e' necessario poter determinare i


livelli sierici di MTX dopo 24, 42 e 48 ore dall'inizio dell'infusione. Si ricorda che tali livelli sono
obbligatori ed essenziali per la modulazione del citrovorum factor (vedi sotto), mentre i livelli
successivi sono necessari solo nei soggetti con livelli elevati a 48 ore ( 0.5 µmol/l).

CITROVORUM FACTOR (CF, Forma levogira): 7,5 mg/mq e.v. a 42, 48 e 54 ore dopo
l'inizio dell' HD-MTX.
Dalla 60a ora il CF viene somministrato solo in caso di livelli serici elevati di MTX a 48h ( 0.5
µmol/ l) ogni 6 ore allo stesso dosaggio e in tal caso fino a valori plasmatici 0.25 µmol/l di MTX
come indicato nel nomogramma.

Lo schema posologico indicato corrisponde alla 'rescue' standard. I n caso di livelli serici di
MTX elevati, modulare dosi e durata della somministrazione del CF in base al
nomogramma .

IFOSFAMIDE (IFO): 800 mg/ mq e.v. ogni 12 ore per 5 volte in infusione di 1h dal giorno 2 al
giorno 4. (Iniziare subito dopo il termine dell'infusione di HD-MTX). MESNA 300 mg/mq all'ora 0,
4 e 8 dall'inizio dell'infusione dell'IFO

L-ASPARAGI NASI ALTE DOSI (HDASP): se da E. Coli (medac o kidrolase) 10.000 UI/ mq ; se
da Erwinia C. 25.000 UI/mq da effettuarsi i.m. il giorno 5.

DAUNOMICINA (DNM): 30 mg/mq in infusione continua di 24h il giorno 5.

METHOTREXATE I NTRATECALE: il giorno 1 due ore dopo l'inizio della HDMTX. Dosi secondo
l’età:

ETA' MTX Volume consigliato


di diluizione
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

1 anno <2 anni 8 mg 4 ml


2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml

G-CSF: I pazienti riceveranno il G-CSF per iniezione sottocutanea alla dose di 5 µg/ kg/ die
(unica somministrazione giornaliera).La somministrazione di G-CSF inizierà 5 giorni dopo la fine
della chemioterapia del blocco e continuerà fino al raggiungimento di un numero assoluto di
neutrofili di 10x109/l o di globuli bianchi totali maggiore di 20x109/l

BLOCCO 3

Il Blocco 3 inizierà per i soggetti randomizzati nel braccio HR1 lo stesso giorno dell'esecuzione
dell'aspirato midollare della fine della fase Ib. Nei soggetti randomizzati nel braccio HR2 il blocco
3 inizierà alla ripresa dei valori ematologici dopo il blocco 2. Nei soggetti trattati nelle fasce a SR
e MR che saranno trattati con il protocollo HR (e randomizzati per il braccio HR1) a causa del
dato della MRM del g+ 78 si può presumere che tale dato sia disponibile dopo aver effettuato 1-
2 cicli di HD-MTX del protocollo M prima di iniziare il blocco 1. In tal caso bisognerà inviare sia la
scheda di raccolta dati del protocollo M che dei blocchi segnalando tale situazione.

Per iniziare il blocco i pazienti devono essere in buone condizioni generali, con conte periferiche
di leucociti e piastrine entro limiti di sicurezza ed in grado di affrontare senza particolari problemi
la nuova fase terapeutica. Condizioni per iniziare il blocco sono: Neutrofili 500/ mmc e Piastrine
50.000/mmc

DESAMETAZONE (DXM): 20 mg/ mq/ die p.o. o e.v. in tre dosi giornaliere dal giorno 1 al giorno
5 compreso.

ARA-C AD ALTE DOSI (HD-ARA-C): 2 gr/ mq in infusione di 3h, ogni 12 ore per 4
somministrazioni il giorno 1 e 2.

VP-16: 100 mg/ mq in infusione venosa di 1h ogni 12 ore per 5 volte nei giorni 3, 4 e 5 del
blocco. Infondere in un'ora per evitare episodi ipotensivi.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

L-ASPARAGI NASI ALTE DOSI (HD-L-ASI): se da E. Coli (medac o kidrolase) 10.000 UI/ mq ;
se da Erwinia C. 25.000 UI/mq da effettuarsi i.m. il giorno 5.

METHOTREXATE INTRATECALE: il giorno 5. Dosi secondo l’età:

ETA' MTX Volume consigliato


di diluizione
1 anno <2 anni 8 mg 4 ml
2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml

G-CSF: I pazienti riceveranno il G-CSF per iniezione sottocutanea alla dose di 5


µg/ kg/ die (unica somministrazione giornaliera). La somministrazione di G-CSF inizierà 5 gg dopo
la fine della chemioterapia del blocco e continuerà fino al raggiungimento di un numero assoluto
di neutrofili di 10x109/l o di globuli bianchi totali maggiore di 20x109/l.

*************************************************************************
N.B. PER I PAZI ENTI NON I N REMI SSI ONE SI A DOPO LA FASE I A CHE DOPO LA FASE I b
L'ASPI RATO MI DOLLARE ALLA FI NE DEI 3 BLOCCHI SERVE PER I L DEFI NI TI VO
INQUADRAMENTO DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO:
BLASTI <5%: --> LATE RESPONDER.
BLASTI 5%: --> RESI STENTE AL TRATTAMENTO. QUESTI PAZI ENTI ESCONO QUI NDI DAL
PROTOCOLLO DI STUDIO.
PER GLI ALTRI PAZI ENTI CHE AVESSERO GI A' OTTENUTO LA RC DOPO LA FASE I a o I b
L'ASPIRATO MIDOLLARE SERVE ESCLUSIVAMENTE PER VALUTARE UN'EVENTUALE RECIDIVA
(BLASTI 25% )
*************************************************************************
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

MANTENIMENTO AD INTERIM
PROGRAMMA TERAPEUTICO

Nel programma terapeutico dei gruppi terapeutici MR ed HR sono previsti degli intervalli tra la
somministrazione ripetuta del protocollo II (HR-2) o III (MR-1 ed HR-1). Queste fasi
“interlocutorie” sono definite di “mantenimento ad interim” e consistono della somministrazione
di 6-MP e di MTX p.o. e per i pazienti eleggibili, di radioterapia craniale e di MTX IT. Tra il
termine del protocollo II o III precedenti e l'inizio di questa fase è previsto un intervallo di 2
settimane. Non è prevista l'esecuzione di un aspirato midollare di controllo.

*************************************************************************
N.B. I l mantenimento ad interim inizierà dopo 2 settimane di riposo dalla fine della fase
precedente ed avrà una durata di 3 mesi per i pazienti a MR ( cioè nell'intervallo tra i due
protocolli I I I ) , mentre avrà la durata di 6 settimane nei pazienti HR ( cioè nell'intervallo tra i
tre protocolli III o tra i due protocolli II).
*************************************************************************

6-MERCAPTOPURINA (6-MP): 50 mg/ mq/ die p.o. in dose unica giornaliera, a stomaco vuoto,
sempre alla stessa ora, possibilmente serale.

METHOTREXATE (MTX): 20 mg/ mq p.o. una volta alla settimana i giorni 8, 15, 22, 29, 36 e
43 delle previste 6 settimane di terapia nei pazienti ad HR. Per i pazienti a MR la fase durerà 12
settimane.
N.B.: E' possibile iniziare i due farmaci a dose ridotta a seconda della tolleranza del singolo
paziente.

RADIOTERAPIA CRANIALE

La 1a fase di Mantenimento ad Interim dei gruppi terapeutici MR-1, HR-1 e HR-2 viene utilizzata
per la somministrazione, dal g.8 al g.22 della fase stessa, della Radioterapia Craniale nei soggetti
eleggibili per tale procedura. Per le dosi e le modalità di somministrazione di tale procedura vedi
la specifica sezione del protocollo.

METHOTREXATE INTRATECALE
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Per i soggetti sottoposti a Radioterapia Craniale sono previste due sole rachicentesi con
MTX (ad un dosaggio dipendente dall'età del paziente come specificato oltre) nel corso della
somministrazione della radioterapia craniale stessa e cioè al g.15 e 22. Per le dosi e le modalità
di somministrazione di tale procedura vedi la specifica sezione del protocollo.

ETA' MTX Volume consigliato


di diluizione
1 anno <2 anni 8 mg 4 ml
2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml

Tali soggetti NON verranno quindi più sottoposti a MTX per via intratecale nelle fasi
successive alla RTC stessa e durante la terapia di mantenimento.

MODULAZIONE DEL TRATTAMENTO

Conta Leucocitaria/mmc Dosi di 6-MP/MTX

<1.000 0%
1.000-2000 50%
2000-3000 100%
>3.000 si aumenta la dose in modo da tenere
la conta leucocitaria fra 2000 e 3000
Neutrofili < 500/mmc 0%
Linfociti <300/mmc 50%
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

MANTENIMENTO
PROGRAMMA TERAPEUTICO

Il giorno di inizio del mantenimento è prevista l'esecuzione di un aspirato midollare di controllo; i


pazienti con midollo M3 escono dallo studio (vedi definizione di ricaduta)
Questa fase viene proseguita fino a raggiungere una durata totale della terapia di 24 mesi
dall'esordio e consiste della somministrazione di 6-MP, MTX e MTX IT; è prevista anche la
somministrazione di radioterapia craniale per i soli pazienti eleggibili a tale procedura. Tra il
termine della fase precedente e l'inizio di questa fase è previsto un intervallo di due settimane.

6-MERCAPTOPURINA (6-MP): 50 mg/ mq/ die p.o. in dose unica giornaliera, a stomaco vuoto,
sempre alla stessa ora, possibilmente serale.

METHOTREXATE (MTX): 20 mg/mq p.o. una volta alla settimana

RADIOTERAPIA CRANIALE

Nel corso del primo mese della fase di Mantenimento dei protocolli SR-1, SR-2 ed MR-2 viene
somministrata la Radioterapia Craniale nei soggetti eleggibili per tale procedura. Tale procedura
viene effettuata dal giorno 8 al giorno 22 delle prime 4 settimane di mantenimento. Per le dosi e
le modalità di somministrazione di tale procedura vedi la specifica sezione del protocollo.

METHOTREXATE I.T.
Per i soggetti sottoposti a Radioterapia Craniale sono previste due sole rachicentesi con
MTX (ad un dosaggio dipendente dall'età del paziente come specificato oltre) nel corso della
somministrazione della radioterapia craniale stessa e cioè al g.15 e 22 delle prime quattro
settimane di Mantenimento. Per le dosi e le modalità di somministrazione di tale procedura vedi
la specifica sezione del protocollo.

Ai soggetti già sottoposti in precedenza a Radioterapia Craniale non devono essere


somministrate rachicentesi con MTX nel mantenimento.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Per i soggetti NON sottoposti a Radioterapia Craniale il MTX per via intratecale verrà
somministrato ogni 8 settimane del Mantenimento ad un dosaggio dipendente dall'età del
paziente:

ETA' MTX Volume consigliato


di diluizione
1 anno <2 anni 8 mg 4 ml
2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml

N.B.--> durante le prime settimane di mantenimento può essere difficile


somministrare la dose piena per la frequente discesa delle conte periferiche. Si consiglia quindi
di iniziare con una dose dimezzata e di aumentare settimanalmente fino a raggiungere la
dose piena cercando di mantenere i neutrofili > 500/ mmc, i GB tra 2000 e 3000/ mmc e le
piastrine >50.000/mmc.

MODULAZIONE DEL TRATTAMENTO

Conta Leucocitaria/mmc Dosi di 6-MP/MTX

<1.000 0%
1.000-2000 50%
2000-3000 100%
>3.000 si aumenta la dose in modo da tenere
la conta leucocitaria fra 2000 e 3000
Neutrofili < 500/mmc 0%
Linfociti <300/mmc 50%

SOSPENSIONE DELLE TERAPIE

LA DURATA TOTALE DELLE TERAPIE E' DI 24 MESI. IN CASO DI SLITTAMENTO


DELL'INIZIO DEL MANTENIMENTO O SOSPENSIONE TEMPORANEA NON E' PREVISTO
ALCUN RECUPERO DI TRATTAMENTO.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Al momento della sospensione delle terapie effettuare: aspirato midollare e


rachicentesi esplorativa.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

DIRETTIVE RADIOTERAPICHE

Queste direttive sono state redatte sulla base delle indicazioni del Dr. G. Sotti della radioterapia
di Padova già presenti nei precedenti protocolli AIEOP LLA.

La RTC è prevista per tutti i pazienti trattati con il protocollo AR o per quelli trattati con il
protocollo SR o MR con presenza di SNC malattia all'esordio o con LLA-T + GB 100.000/mmc
all'esordio.
Protocollo SR: l'inizio della RTC coincide con l'inizio della fase di Mantenimento per entrambi
i bracci di randomizzazione.
Protoocollo MR: l'inizio della RTC coincide con l'inizio della fase di Mantenimento ad interim
nel braccio MR-1 e con l'inizio della fase di Mantenimento nel braccio MR-2.
Protocollo HR: l'inizio della RTC coincide con l'inizio della 1a fase di Mantenimento ad
interim sia nel braccio HR-1 che HR-2.

La RTC può essere iniziata solamente con valori ematologici adeguati: PMN > 500/ mmc e
piastrine > 50.000/mmc.

DOSI E TEMPI DI SOMMINISTRAZIONE


La dose totale ed il frazionamento sono stabiliti in base a protocollo ed età al momento della
RTC, secondo lo schema seguente.
________________________________________________________________
Protocollo Età (anni) Dose Tot (Gy) Frazioni (Gy)
________________________________________________________________
HR (tutti) 1 e <2 12 1.4
2 18 1.4-1.7

SR/MR/HR (solo SNC malattia)


1 e <2 18 1.4
2 24 1.4-1.7

SR/MR (solo LLA-T con GB > 100.000/mmc)


1 e <2 12 1.4
2 18 1.4-1.7
_______________________________________________________________
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Sono consigliate frazioni quotidiane di 1.4 - 1.7 Gy, in 4-5 sedute per settimana fino al
raggiungimento della dose totale prevista per il paziente. Nei bambini inferiori ai 2 anni di età si
consiglia l'utilizzo delle frazioni più basse (1.4 Gy).

MODULAZIONI DELLA RADIOTERAPIA CRANIALE


Cefalea e letargia post-radioterapia: Non sospendere l'irradiazione; somministrare desametasone
(10 mg/kg/die)
PMN< 500 o piastrine < 50.000: sospendere e riprendere quando le conte avranno superato i
valori indicati. Completare fino a raggiungere la dose totale prevista.
Sospensioni del protocollo per complicanze: sospendere l'irradiazione. Riprendere alla risoluzione
del quadro che ha portato alla sospensione delle terapie e completare fino a raggiungere la dose
totale prevista.
Non è prevista irradiazione spinale.

CAMPI DI IRRADIAZIONE
Il campo di irradiazione deve comprendere l'intera volta cranica, l'intero encefalo, la base cranica
con i nervi in essa decorrenti ed il peduncolo cerebrale fino a livello di C2 ed includere gli spazi
subaracnoidei ed i nervi ottici.
Nei pazienti con interessamento SNC in atto, il campo di irradiazione dovrà comprendere la parte
posteriore del bulbo oculare.
Il limite superiore del campo deborderà di 1 cm oltre lo scalpo. Il limite inferiore sarà 0.5 cm al
di sotto della base cranica, estendendosi posteriormente fino a C2.
La metà anteriore del bulbo oculare e le ossa del massicco facciale non pertinenti saranno
protette con blocchi di piombo con uno spessore di almeno 5 HVL per evitare l'insorgenza di
cataratta: la schermatura non deve estendersi posteriormente al canto laterale o superiormente
nella fossa cranica anteriore.
Verranno impiegati due campi contrapposti latero-laterali di uguale peso.

RADIOTERAPIA DI EMERGENZA
L'uso della radioterapia di emergenza è previsto nei pazienti che presentino all'esordio una grave
sindrome da compressione mediastinica o addominale o leucostasi cerebrale (vedi oltre), non
immediatamente risolvibili altrimenti.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

SINDROME MEDIASTINICA
CAMPO DI IRRADIAZIONE: comprenderà la massa mediastinica visibile alla Rx e/ o alla TAC, con
un margine di 1 cm su tessuto sano. In caso di concomitante interessamento delle stazioni
linfatiche sopraclavicolari, queste verranno irradiate in contiguità con il campo di irradiazione
mediastinico. Sono consigliati campi di irradazione contrapposti antero-posteriori di egual peso,
possibilmente sagomati individualmente. Il volume del mediastino sarà controllato in scopia ogni
2 giorni ed eventualmente si procederà ad una riduzione dei campi di irradiazione.
DOSE E FRAZIONAMENTO: la dose per frazione sarà compresa fra i 150 e 200 cGy in rapporto
all'ampiezza del campo. In caso di risposta moderata o di sintomatologia particolarmente grave,
sono consigliate due sedute giornaliere di 150 cGy con un intervallo di almeno 4 ore.La dose
massima complessiva non sarà superiore a 30 Gy.
NB: Monitorare strettamente la situazione polmonare e cardiaca.

COMPRESSIONE ADDOMINALE
La radioterapia d'emergenza è prevista in caso di:
o occlusione intestinale;
o adenopatie pelviche che producano edema agli arti inferiori e che non rispondano entro 72 ore
alla chemioterapia iniziale (valutazione clinica ed eventualmente ecografica).
CAMPO DI IRRADIAZIONE: non è consigliabile di principio un trattamento esteso tipo "bagno
addominale". I campi di irradiazione saranno limitati alle masse palpabili o visualizzate alla TAC,
con un margine di 1 cm sul tessuto sano. Verranno utilizzati campi sagomati individualmente,
anteriori e posteriori. Particolare cura verrà posta per schermare il più possibile le ossa del
bacino e per evitare l'irradiazione asimmetrica dei corpi vertebrali. Consigliabile controllare ogni
due giorni, l'eventuale diminuzione del volume delle masse irradiate con conseguente riduzione
dei campi d'irradiazione.
N.B.: Per i pazienti di sesso femminile valutare l'opportunità di ovariopessi.
DOSE E FRAZIONAMENTO: la dose per frazione sarà compresa fra 150 e 180 cGy in rapporto
all'ampiezza del volume irradiato.
La dose massima complessiva non supererà i 20 Gy.

LEUCOSTASI CEREBRALE
CAMPO DI IRRADIAZIONE: comprenderà tutto l'encefalo e la base cranica con un margine di
almeno 0,5 cm. Si utilizzeranno due campi di entrata contrapposti latero-laterali.
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DOSI E FRAZIONAMENTO: sono consigliate tre sedute di 100, 150 e 200 cGy ciascuna in 3
giorni consecutivi, per una dose complessiva di 450 cGy.
In caso di impossibilità ad eseguire la radioterapia di urgenza, procedere ad
exsanguinotrasfusione o, nei pazienti >10 kg di peso, a leucaferesi.
La radioterapia per leucostasi non modifica l'esecuzione dell'eventuale successiva profilassi o
terapia radiante SNC.
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TERAPIA DI SUPPORTO

La terapia di supporto in questo protocollo riveste un ruolo fondamentale in quanto un'efficace


prevenzione ed un adeguato trattamento degli effetti collaterali e delle complicanze può
garantire una corretta applicazione della chemioterapia antiblastica intensiva.
Il principio fondamentale su cui si basa la terapia di supporto è che il trattamento antiblastico
non deve mettere in pericolo la vita del bambino e che quindi va, in linea di massima, effettuato
a patto che il paziente si trovi in soddisfacenti condizioni generali e non vi siano minacce per la
sua vita (p.e.grave anemizzazione, infezioni). Nel caso esistessero motivi di pericolo dovranno
essere prese le misure terapeutiche di supporto atte a ridurre al minimo il pericolo (p.e.
trasfusioni di emazie e piastrine, trattamento antibiotico,ecc.).
La modulazione dei singoli farmaci o dei singoli schemi è contenuta nell'apposito capitolo e dovrà
essere sempre consultata in caso di dubbio.

N.B. In questo capitolo vengono suggerite alcune norme di comportamento clinico nella
gestione della terapia di supporto che, per ovvi motivi, hanno valore puramente indicativo, non
essendo possibile prevedere tutte le situazioni e le peculiarità individuali che si incontrano nella
gestione clinica quotidiana dei pazienti affetti da LLA. La scelta della terapia di supporto ottimale
per i singoli pazienti è pertanto responsabilità del medico curante del centro di appartenenza.
Nel caso si presenti una situazione non prevista o non facilmente risolvibile, il Centro che cura il
bambino potrà prendere contatto con il Responsabile del protocollo al fine di discutere e, ove
possibile, di risolvere il problema.

MISURE PROFILATTICHE E TERAPEUTICHE DELLA COMPLICANZE

TRASFUSIONE DI EMOCOMPONENTI
Per ovvie ragioni la trasfusione di emocomponenti va praticata solo se effettivamente necessaria.
Trasfusione di emazie: Il valore di Hb va tenuto in linea di massima = 8 g/dl , quindi il bambino
dovrebbe essere trasfuso con emazie concentrate tutte le volte che il valore della Hb si abbassa
oltre questo valore. La decisione di praticare un'emotrasfusione deve tuttavia tenere in debito
conto sia delle condizioni del paziente che della situazione emopoietica e, ove ritenuto possibile,
evitata. Pertanto, pazienti che siano in buone condizioni generali e in fase di ripresa
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ematologica possono non avere bisogno di trasfusioni di emazie anche in presenza di valori di Hb
< 8 g/dl.
Se possibile è preferibile usare emazie filtrate e/o irradiate (con 20 Gy).
Concentrati di piastrine: Somministrare in caso di manifestazioni emorragiche gravi,
indipendentemente dalla conta piastrinica, ed in caso di manifestazioni emorragiche lievi
(petecchie, epistassi, gengivorragia, ecc.) quando la conta è inferiore a 10.000/ ml; anche i
concentrati di piastrine andrebbero, se possibile, irradiati con le stesse modalità delle emazie.
Evitare di trasfondere con emazie e concentrati piastrinici pazienti gravemente iperleucocitosici
se non vi è immediato pericolo di vita.

COMPLICANZE GASTROINTESTINALI DA STEROIDI


E' raccomandabile l'uso di inibitori della secrezione gastrica (anti H2) nei bambini sottoposti ad
uso prolungato di steroidi allo scopo di prevenire lesioni a carico di esofago, stomaco e duodeno.

COMPLICANZE INFETTIVE

Decontaminazione intestinale
Questa misura preventiva risulta normalmente di difficile applicazione per la cattiva accettazione
da parte del paziente. Nel caso si decidesse di effettuarla si consiglia di eseguirla durante le fasi
di terapia intensiva seguite da leucopenia severa e prolungata.
I farmaci consigliati per la decontaminazione intestinale sono:
• NEOMICINA: 50 mg/kg/die divisa in 4 somministrazioni per os
• COLISTINA: 150.000 U/kg/die divisa in 4 somministrazioni per os.
Durante tutte le fasi di terapia intensiva evitare la somministrazione di alimenti crudi. Vanno
sempre evitate le verdure crude e la frutta non sbucciabile per la frequente presenza di spore
micotiche.

Profilassi con co-trimossazolo


Questo farmaco si è dimostrato sicuramente efficace solo contro la polmonite da Pneumocystis
carinii. Inoltre vi sono segnalazioni contrastanti sulla sua efficacia nella prevenzione delle
infezioni batteriche in generale.
L'esperienza di alcuni centri (St. Jude, Monza) indica che una profilassi adeguata richiede la
somministrazione del farmaco per tutta la durata della terapia antiblastica:
• Cotrimossazolo: 10 mg/ Kg/ die in due dosi (massimo 160 mg di Trimetoprim due volte al
giorno) una volta la settimana
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oppure
5 mg/ Kg/ die in due dosi (massimo 160 mg di Trimetoprim due volte al giorno) due volte la
settimana

Varicella-Zoster
Se durante il trattamento il bambino è esposto a varicella o a Herpes Zoster senza aver
sicuramente contratto in precedenza l'infezione, deve ricevere entro 72-96 h dal contatto:
• Ig IPERIMMUNI ANTI-VARICELLA: 125 UI (1 ml di Uman-V-ZIG corrisponde a 50 UI) ogni 10
Kg di peso corporeo per via i.m. (max 625 UI).
La somministrazione va effettuata anche nei pazienti con anamnesi incerta per varicella.

Profilassi delle infezioni micotiche


Va effettuata durante le fasi di neutropenia soprattutto se viene effettuata terapia antibiotica o
se vi sono sintomi di esofagite; utilizzare uno dei seguenti farmaci:
• NYSTATINA: 50.000 U/kg/die in 4 somministrazioni per os;
oppure

• AMFOTERICINA-B: 50 mg/kg/die in 4 somministrazioni per os.


L'uso di farmaci antifungini ad effetto sistemico per os (ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo)
è discutibile soprattutto per l'utilità di questi farmaci in corso di inferzioni micotiche sistemiche o
gravi e quindi la possibile selezione di ceppi resistenti durante la profilassi.
Da ricordare che episodi di epigastralgia e dolore/ bruciore retrosternale sono spesso dovuti alla
colonizzazione da candida dell'esofago terminale: anche in mancanza di isolamento di candida
nelle feci si raccomanda quindi di utilizzare uno degli antifungini orali suddetti.

Colture di controllo
Durante tutte le fasi di terapia intensiva si consiglia l'esecuzione una volta alla settimana delle
seguenti colture allo scopo di verificare l'eventuale colonizzazione del paziente e l'efficacia della
decontaminazione:
- coprocoltura
- tamponi: faringeo e nasale (da entrambi le narici con due tamponi diversi)

COMPLICANZE RENALI E VESCICALI

Nefropatia da urati
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Per diminuire la produzione di acido urico si raccomanda di seguire questo schema base fin dal
momento della diagnosi:
• ALLOPURINOLO: 10 mg/kg/die in 3 dosi per os
• IDRATAZIONE: Glucosata 5% 3000 ml/ mq (con KCl 90 mEq/ mq ed NaHCO3 100 mEq/ mq
per mantenere le urine con un pH >7).
Nel caso di contrazione della diuresi o difficoltà all'eliminazione del carico idrico suddetto si
consiglia l'uso di:
• FUROSEMIDE: 1-2 mg/kg/ev
In caso di iperleucocitosi molto grave (> 100.000/ ml), valori di acido urico plasmatico > 6 mg/ dl
o segni di danno renale, si consiglia l'uso dell'enzima:
• URATO-OSSIDASI: 500-1000 unità tre volte al giorno e.v..

Nefropatia da methotrexate
Sol. Fis. 1000 ml/mq + Sol. Gluc. 5% 2000 ml/mq + NaHCO3 100 mEq/mq + KCl 90 mEq/mq
• FUROSEMIDE: 1-2 mg/kg/ev (o più se necessario)
Queste misure devono essere effettuate durante e fino ad almeno 48h dopo la somministrazione
del MTX. Inoltre è necessario controllare il bilancio idrico ogni 6 ore e gli elettroliti plasmatici
quotidianamente.
NB: In caso di livelli estremamente elevati di MTX ed in presenza di insufficienza renale si deve
valutare la possibilità di usare l'enzima CARBOSSIPEPTIDASI che essendo in grado di
distruggere la molecola del farmaco riesce ad impedire il verificarsi di ulteriori danni. Visto che
questo farmaco non é in commercio in Italia , in caso di necessità contattare il coordinatore del
protocollo.

Cistite da ciclofosfamide
Il MESNA, una volta instauratasi la cistite, non è ritenuto utile.
• IDRATAZIONE: Glucosata 5% 3000 ml/m2 con NaCl e KCl. Mantenere il PS urinario = 1005.
• FUROSEMIDE: 1-2 mg/kg

COMPLICANZE INTESTINALI

Prevenzione dell'ileo
Nelle fasi terapeutiche in cui si prevede l'uso di vincristina sarà utile somministrare con
regolarità:
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• LATTULOSIO (se possibile, prodotti non contenenti saccarosio); la dose dipende dal prodotto
commerciale utilizzato.
Nel caso si instauri, malgrado il lattulosio, una stipsi, prima che diventi pericolosa si consiglia
l'uso di clisteri evacuativi (in pratica dopo 3-4 giorni di alvo chiuso).

Diarrea
Una diarrea secondaria ad insufficenza pancreatica può comparire, raramente, durante la terapia
con L-asparaginasi. Tuttavia va sempre tenuta presente la possibilità di una colite
pseudomembranosa o di una infezione intestinale da funghi in assenza di febbre.
Andranno quindi effettuate le indagini colturali adeguate per la ricerca di funghi e del Clostridium
difficile nelle feci.
In caso di isolamento del Clostridium Difficile sarà necessario iniziare terapia con:
• VANCOMICINA: 40 mg/ kg/ die divisa in 4 somministrazioni. Somministrare per os le fiale in
commercio.
Se si isoleranno funghi ed il paziente non è in profilassi, somministrare:
• AMFOTERICINA-B: 50 mg/kg/die divisa in 4 somministrazioni per os.

DISTURBI DEL COMPORTAMENTO DA STEROIDE

• CLORPROMAZINA 1.5 - 3.0 mg/Kg/die per os (Med Ped Oncol 34: 276-277, 2000)

INFEZIONI BATTERICHE LOCALI

La definizione di infezione batterica locale si riferisce fondalmentalmente alla dermatite


impetiginizzata ed ad ascessi; tuttavia l'ascesso perianale, il flemmone o la cellulite devono
essere considerate infezioni della stessa importanza e gravità di quelle sistemiche e quindi
trattate come queste.
In caso di infezione batterica locale cutanea dovrà essere sempre utilizzato un antibiotico per via
sistemica attivo sugli stafilococchi, dopo aver effettuato prelievi di materiale infetto per le
ricerche microbiologiche.
Il farmaco consigliato è:
• OXACILLINA: 150-200 mg/kg/die diviso in 4 somministrazioni e.v. per 7-10 giorni.
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Nel caso venga isolato un germe diverso dallo stafilococco e resistente all'oxacillina, questa
dovrà essere sostituita con un antibiotico sicuramente efficace in base all'antibiogramma e, se
disponibile, alla MIC.
Nel caso si isoli uno stafilococco meticillino-resistente o in ogni caso non responsivo alla terapia
in atto, si consiglia di sostituire l'oxacillina con:
• VANCOMICINA: 40 mg/kg/die divisa il 4 somministrazioni e.v.
oppure
• TEICOPLANINA: 10 mg/ kg/ die e.v. in singola dose giornaliera (solo il primo giorno prevedere
la somministrazione di 10 mg/kg a 0,12 e 24h)
Un caso particolare è rappresentato dall'ascesso perianale o rettale che spesso non è dovuto allo
stafilococco, ma a Gram negativi; in tal caso effettuare lo svuotamento chirurgico dell'ascesso
mettendo a coltura il materiale infetto ed iniziare trattamento parenterale come per una forma
sistemica (v. oltre) sino ad isolamento del germe e disponibilità dell'antibiogramma.
N.B. una localizzazione cutanea infetta puo essere anche la spia di un'infezione sitemica da
funghi o da pseudomonas. Prevedere quindi sempre questa eventualità ed allargare lo spettro
antibiotico.

FEBBRE IN CORSO DI NEUTROPENIA

Nel caso il paziente si presenti con neutrofili <500/ml e temperatura febbrile (>38.5°C rettali) va
considerato come se fosse affetto da setticemia da germi Gram-negativi ed ad alto rischio di
morte.
Si raccomanda di conseguenza di:
• sospendere la terapia antiblastica,
• effettuare immediatamente colture da sangue, urine, feci, gola, naso e da qualsiasi luogo
potenzialmente infetto e da essudati e trasudati eventualmente presenti e di effettuare un
esame radiografico del torace.
• Subito dopo iniziare una terapia antibiotica sistemica ad ampio spettro soprattutto sui Gram-
negativi.
Si consiglia la seguente associazione antibiotica:
• Aminoglicoside (p.e. Amikacina 20 mg/ kg/ die in singola dose e.v., effetuare i dosaggi
plasmatici)
associare:
• Cefalosporina di 3a generazione (p.e. Ceftazidime 100 mg/kg/die diviso in 3 dosi e.v.)
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In caso di mancata risposta e di mancato isolamento del germe, dopo 72-96 ore si potrà
considerare l'opportunità di aggiungere un antibiotico attivo sugli stafilococchi, che negli ultimi
anni sono tornati a rappresentare un' importante causa di infezione in questi pazienti.
Come antistafilococcico si consiglia:
• VANCOMICINA : 40 mg/kg/die in 4 dosi e.v.
oppure
• TEICOPLANINA: 10 mg/ kg/ die e.v. in singola dose giornaliera (solo il primo giorno
somministrare 10 mg/kg dose a 0, 12 e 24 ore).
Effettuare i dosaggi plamatici dell'aminoglicoside e della vancomicina.
Ovviamente, in caso di mancata risposta e con isolamento del germe in causa, il trattamento
antibiotico andrà modificato utilizzando i farmaci ritenuti efficaci in base all'antibiogramma.
N.B. Il trattamento antibiotico non dovrà essere inferiore a 7 giorni in caso di risposta positiva e,
di norma, dovrà proseguire per 4-5 giorni dopo lo sfebbramento.
In un paziente persistentemente neutropenico e febbrile dopo 7-10 giorni di terapia antibiotica,
oppure in cui compaiano infiltrati polmonari malgrado il trattamento antibiotico, è ragionevole
pensare ad una infezione da funghi.
In tal caso l'eventuale profilassi antifungina già iniziata per os andrà sospesa ed iniziata terapia
sistemica con:
• AMFOTERICINA-B: dose iniziale 0.25 mg/kg e.v.; dose piena di trattamento 0.75-1 mg/kg.
Il trattamento antifungino dovrà essere proseguito per almeno due settimane se non si isola il
fungo e per 4-6 settimane se l'infezione fungina è evidente e grave (micetoma polmonare,
fungemia).

INFEZIONI MICOTICHE LOCALIZZATE

Nel caso di sospetto di infezione localizzata da funghi (disfagia, stomatite, diarrea di origine
sconosciuta) è indicato il trattamento locale con amfotericina-B o nistatina.
Tuttavia in alcuni casi la colonizzazione o l'infezione si dimostra difficile da trattare; in questi casi
si consiglia:
• KETOCONAZOLO: 10 mg/kg/die in una o due dosi per os

oppure

• FLUCONAZOLO: 6 mg/kg/die in una o due dosi per os


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N.B. Ricordarsi di non somministrare contemporaneamente al ketoconazolo farmaci che alterano


il pH gastrico (antiacidi, anti H1 recettori).

INFEZIONI MICOTICHE SISTEMICHE O GRAVI (es. fungemia, micetoma polmonare)

Nel caso di infezione micotica di questo tipo, sia dimostrata che sospetta, sospendere la
eventuale profilassi antifungina già iniziata per os ed iniziare subito terapia con:
• AMFOTERICINA-B: dose iniziale 0.25 mg/kg/die e.v.
dose di trattamento 0.75-1 mg/kg/die e.v.
Infondere in 4-6 ore; la dose finale va raggiunta in 4 giorni (1°giorno= 0.25 mg/ kg,
2°giorno=0.50 mg/kg, 3°giorno=0.75 mg/kg, 4°giorno=1 mg/kg).
In alcuni casi di difficile trattamento l'amfotericina-B può eccezionalmente essere elevata fino a
1.5 mg/kg/die.
N.B. Sebbene le reazioni idiosincrasiche gravi e pericolose siano eccezionali, si consiglia prima di
iniziare l'amfotericina-B di somministrare in due ore una dose test di 0.025 mg/ kg ev; se non vi
sarà reazione pericolosa (ipotensione, shock, anafilassi) iniziare subito dopo il trattamento come
specificato sopra.
Il trattamento antifungino dovrà essere proseguito per 4-6 settimane se l'infezione fungina è
evidente e grave (micetoma polmonare, fungemia).
L'effetto collaterale più imponente dell'amfotericina-B è una tubulopatia con grave perdita di sali
(soprattutto potassio). Si consiglia di prevedere sin dall'inizio del trattamento una
supplementazione e.v. di potassio (iniziando con 2 mEq/ kg/ die, aumentando eventualmente il
dosaggio al fine di mantenere valori plasmatici > 3 mEq/ l). In questi casi si consiglia anche un
controllo periodico dell'ECG e l'inserzione, se possibile, di una catetere venoso centrale.
Controllare attentamente la funzionalità renale con creatininemia e clearance della creatinina.
I brividi e le puntate febbrili sotto farmaco, sono da considerarsi "normali" durante l'uso
dell'amfotericina-B e non devono indurre a sospendere il farmaco; eventualmente può essere
rallentato e si può trattare il bambino con idrocortisone (10 mg/ kg/ dose e.v.). Di solito dopo 3-4
giorni questi effetti collaterali si riducono notevolmente.
Se il farmaco viene infuso in una vena periferica si consiglia di aggiungere al flacone 100 UI di
eparina come profilassi delle tromboflebiti.

INFEZIONI VIRALI DA HERPES (Simplex e Varicella-Zoster)

In caso di herpes labiale e/o orale si consiglia:


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• ACYCLOVIR: 20 mg/Kg/dose (max 800 mg/dose) per os 4 volte al giorno per 7 giorni.

In caso di varicella non complicata si consiglia sospensione della terapia antiblastica e terapia
con:
• ACYCLOVIR: 20 mg/Kg/dose (max 800 mg/dose) per os 4 volte al giorno per 7 giorni.

In caso di varicella emorragica o complicata si raccomanda di sospendere la terapia antiblastica


e di iniziare terapia sistemica con:
• ACYCLOVIR: 1500 mg/ mq/ die e.v. ogni 8 ore per 7 giorni o fino a quando le lesioni cutanee
sono guarite o la complicanza si é risolta.

PROBLEMI PARTICOLARI

FEBBRE DOPO STEROIDI

Alla sospensione degli steroidi si può verificare l'insorgenza di una febbre di solito di grado
modesto. In questo caso, dopo aver escluso la presenza di un processo infettivo, può risultare
utile la somministrazione per qualche giorno di dosi basse di DESAMETAZONE (0.05 mg/ kg/ die)
o PREDNISOLONE (0.5 mg/kg/die).

CEFALEA DA RADIOTERAPIA

All'inizio della terapia radiante cranica si può verificare un modesto aumento della pressione
intracranica che può dare cefalea. In questi casi la somministrazione di DESAMETAZONE al
dosaggio iniziale di 10 mg/ mq/ die di solito controlla la sintomatologia (la dose potrà essere
aumentata in caso di edema cerebrale importante, dopo consulto coi propri neurologi).
Lo stesso approccio si può tenere in caso di letargia post-radiazioni, se lo si riterrà necessario.

TERAPIA ANTIEMETICA

Ogni centro ha una propria esperienza ed una propria linea di condotta sul trattamento
antiemetico.
Si raccomanda peraltro di non aspettare l'insorgenza del vomito per iniziare il trattamento, ma se
la terapia antiblastica è notoriamente emetica di iniziare il trattamento prima (6-12 ore), usando
uno o più dei seguenti farmaci.
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• PROCLORPERAZINA: fino a 5 anni: 2.5 mg ogni 6 ore p.o. o rettale, dopo i 5 anni: 5 mg ogni 6
ore
•DIAZEPAM: 0.1 mg/kg p.o. due ore prima della chemioterapia
• METOCLOPRAMIDE: 1-1.5 mg/ kg e.v. in 50 ml di fisiologica da infondere 30' prima dell'inizio
della chemioterapia
•DESAMETAZONE: 10 mg/mq e.v. in 5' prima dell'inizio della chemioterapia.
• ONDANSETRON: dose carico e.v. di 5 mg/ mq 15' prima dell'inizio dell'antiblastico; a seguire 4
mg/mq ogni 8 ore per os.
• TROPISETRON: Bambini di peso < 30 kg: 5 mg/ mq/ die e.v. o p.o. in unica somministrazione
giornaliera. Bambini di peso > 30 kg: 5 mg/die e.v. o p.o. in unica somministrazione giornaliera.
Di solito l'uso della proclorperazina è sufficiente a controllare il vomito e gli altri farmaci
andrebbero usati solo in casi gravi o di difficile trattamento.

SIADH (Sindrome da inappropriata secrezione di ADH)

Questa è una condizione che si può riscontrare nel corso del trattamento con VCR o in caso di
meningosi.
Il più delle volte si presenta in forma asintomatica e viene solitamente diagnosticata in seguito a
valori inaspettatamente bassi di Na plasmatico.
Di solito viene definita da:
- iponatriemia e ipocloremia;
- ipo-osmolarità plasmatica (<270 mOsm/l);
- osmolarità urinaria > osmolarità plasmatica;
- assenza di disidratazione o deplezione del volume circolante;
- natriuresi continua ed importante;
- funzionalità renale nella norma.
Il quadro diventa sintomatico quando i valori plasmatici di sodio scendono sotto i 120 mEq/ l. In
questo caso vi è all'inizio perdita di appetito, seguita da nausea, vomito, irritabilità, cambio di
personalità e confusione. Se i valori plasmatici di Na continuano a scendere (soprattutto se <110
mEq/l) compaiono sintomi neurologici come stupor e crisi convulsive.
Ovviamente si consiglia di iniziare il trattamento prima di raggiungere questi valori cercando di
mantenere i valori di Na plasmatico > 130 mEq/l; per questo si consiglia:
-Restrizione dei fluidi (500-1000 ml/ mq/ die) mantenenendo tuttavia un'abbondante
somministrazione di Na per bilanciare la continua perdita urinaria.
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Normalmente nelle forme non sintomatiche è sufficiente quanto detto, continuando la


somministrazione della VCR.
Nelle forme gravi e/ o sintomatiche di intossicazione d'acqua, soprattutto se sono presenti
sintomi neurologici, si consiglia come terapia d'urgenza (oltre alla sospensione della VCR):
- NaCl 3%: 300 ml/mq in 4 ore
- Furosemide 1-2 mg/kg/e.v.
Sono state riportate nell'adulto esperienze positive con Demeclociclina che interferisce a livello
tubulare con l'ADH; tuttavia mancano esperienze sul bambino per cui si consiglia di ricorrere a
questo farmaco solo nel caso persista una grave situazione non facilmente controllabile con gli
interventi suddetti e dopo aver consultato il proprio nefrologo.
Ovviamente nel caso la SIADH sia causata da interessamento meningeo il trattamento specifico
è alla base della risoluzione del quadro metabolico.

RADIOTERAPIA DELLE SINDROMI DA COMPRESSIONE

A) Sindrome mediastinica
Si raccomanda il monitoraggio della situazione polmonare e cardiaca (ECG, ecocardiogramma)
nei pazienti sottoposti a radioterapia del mediastino.
Per le modalità tecniche di irradiazione e le dosi vedi il relativo paragrafo.

B) Compressione addominale
E' indicato il trattamento radiante di "emergenza" in caso di:
1) occlusione intestinale;
2) voluminose adenopatie pelviche che causano edema agli arti inferiori a che non rispondono
entro 72 ore alla chemioterapia iniziale (valutazione clinica ed ecografica).
Per le modalità tecniche di irradiazione e le dosi vedi il relativo paragrafo.

LEUCOSTASI CEREBRALE

Si consiglia di seguire le seguenti indicazioni come misura preventiva degli incidenti cerebro-
vascolari da leucostasi nei casi di grave iperleucocitosi:
iniziare sempre il prednisone alle dosi previste dal protocollo per gli stati di iperleucocitosi;
evitare trasfusioni di emazie cercando di non superare una Hb di 8 g/dl;
evitare di infondere concentrati piastrinici se non strettamente necessario;
infondere plasma fresco solo in caso di dimostrato consumo di fattori della coagulazione.
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In caso di iperleucocitosi estremamente grave (= 200.000/ mmc) si consiglia di sottoporre il


paziente a profilassi degli incidenti cerebro-vascolari secondo le seguenti modalità:
- LEUCAFERESI
Preferire il metodo della centrifugazione a quello della filtrazione per la scarsa aderenza dei blasti
leucemici. Cercare di abbassare il numero delle cellule sotto 100.000/ mmc prima di iniziare il
trattamento chemioterapico.
Alternativamente si può effettuare una:
- EXANGUINOTRASFUSIONE in caso di bambini molto piccoli
- IRRADIAZIONE CRANICA con 450 cGy divisi in 3 sedute. Ciò non modifica la successiva
profilassi intratecale e la eventuale profilassi radiante.
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INFORMAZIONI TECNICHE SUI FARMACI

ADRIAMICINA / DOXORUBICINA (ADM, Adriblastina-Farmitalia)


Presentazione: flacone liofilo contenente 10 mg di adriamicina cloridrato + 50 mg di lattosio;
fiala solvente contenente 5 ml di acqua per preparazione iniettabile.
Conservazione: temperatura ambiente, a confezione integra 36 mesi.
Ricostituzione: 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (inclusa nella confezione) ogni 10
mg, concentrazione massima 2mg/ml.
Stabilità: Le soluzioni ricostituite possono essere conservate, al riparo dalla luce, per 24 ore a
temperatura ambiente oppure per 48 ore tra 4° e 10°C.
Via di somministrazione: endovenosa. E' consigliata la somministrazione in infusione di salina o
glucosata 5% in 30'. "Flushing" facciale ed eritema in sede di iniezione indicano una velocità di
somministrazione troppo elevata.
Precauzioni: evitare stravasi, che possono provocare necrosi tissutali locali gravi.
Effetti collaterali: necrosi locale in caso di stravaso; alopecia, nausea, vomito, stomatite,
depressione midollare. Tossicità miocardica grave possibile soprattutto per dosi cumulative
superiori a 400-500 mg/mq.
Incompatibilità: non deve essere mescolata con eparina o fluorocitosina (incompatibilità chimica,
formazione di precipitati). Si sconsiglia la somministrazione concomitante di altri farmaci.
Interazioni con altri farmaci: amfotericina B: gli effetti citotossici dellaADM possono essere
aumentati a seguito dell'aumentato uptake cellulare di ADM causato dall'amfotericina.
Barbiturici: diminuita azione della ADM per aumentato catabolismo.
Precauzioni per il personale: Utilizzare guanti protettivi durante le manipolazioni del farmaco. In
caso di contatto con la cute, lavareabbondantemente con acqua e sapone.

CICLOFOSFAMIDE (CPM, Endoxan Asta - Schering)


Presentazione: confezione da un flacone contenente 500 mg o 1000 mg, confezione di 10
flaconcini da 200 mg.
Conservazione: temperatura ambiente, possibilmente entro i 25°C, non oltre i 30°C.
Ricostituzione: 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (inclusa nella confezione) ogni
100 mg. Il prodotto può essere ricostituito anche in glucosata al 5%. Si scioglie molto
lentamente in diluente freddo.
Stabilità: Il prodotto non contiene conservanti. Le soluzioni ricostituite possono essere
conservate per 24 ore a temperatura ambiente oppure per un massimo di 6 giorni tra 4°e 10°C.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Via di somministrazione: in questo protocollo: endovenosa.


Effetti collaterali: alopecia, nausea, vomito, stomatite, depressione midollare,
immunosoppressione, azoospermia (a dosi molto più elevate di quelle utilizzate in questo
protocollo), cistite emorragica.
Interazioni con altri farmaci: allopurinolo: diminuisce l'escrezione urinaria di CPM, possibile
aumento effetti collaterali; cloramfenicolo: riduce l'attivazione epatica di CPM; fenotiazine:
possono aumentare gli effetti tossici per aumentata attivazione metabolica; diuretici tiazidici:
possono aumentare gli effetti tossici della CPM per diminuita escrezione renale.
Sovradosaggio: possibile danno cardiaco (scompenso cardiaco congestizio); alterazioni della
escrezione urinaria con iponatriemia e ritenzione idrica. Non vi sono antidoti. Teoricamente il
farmaco è dializzabile.

CITARABINA (ARA-C, Aracytin - Upjohn, Alexan - Byk Gulden).


Presentazione: confezione di 1 flacone contenente 40, 100 o 500 mg di citarabina + fiala di
solvente (alcool benzilico 9 mg/ml, acqua sterile per preparazioni iniettabili).
Conservazione: Temperatura ambiente .
Ricostituzione: 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (inclusa nella confezione) ogni
100 mg. Concentrazione massima 20 mg/ ml. Il pH della soluzione ricostituita è circa 5. Per via
intratecale:in acqua bidistillata.
Stabilità: il prodotto ricostituito, conservato a temperatura ambiente,deve essere utilizzato entro
48 ore. Eliminare la soluzione in caso di torbidità.
Via di somministrazione: in questo protocollo endovenosa e sottocutanea
Effetti collaterali: Nausea e vomito, depressione midollare, megaloblastosi, ulcere cavo orale,
disfunzione epatica, ipertermia, reazioni allergiche. Cellulite in sede di iniezione.
"Sindrome da citarabina": febbre, mialgie, dolori ossei e toracici, rash maculo-papuloso,
congiuntivite, insorgenti 6-12 ore dopo la somministrazione del farmaco. Si consiglia uso di
corticosteroidi, senza sospensione del farmaco se i sintomi si attenuano.

CITROVORUM FACTOR / ACIDO LEVO-FOLINICO (CF, Lederfolin - Cyanamid Italia)


Presentazione: confezione da 1 flacone (im o ev) contenente 25 mg di calcio levo-folinato +
eccipienti; confezione da 6 fiale (im) contenenti 1,5 mg di calcio levo-folinato + eccipienti;
astuccio da 10 compresse da 7,5 mg di calcio levo-folinato; confezione da 20 bustine di 35 mg di
calcio levo-folinato. Conservazione: temperatura ambiente a confezione integra, 24 mesi.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Ricostituzione: Il prodotto non contiene conservanti. Ricostituire la sostanza liofilizzata con 5 ml


di acqua sterile per iniezione o con soluzione fisiologica per infusione.
Stabilità: Il prodotto ricostituito può essere conservato per 8 ore al massimo ad una
temperatura non superiore a 8°C.
Via di somministrazione: orale, endovenosa, intramuscolare
Effetti collaterali: possibili rare reazioni generali di ipersensibilità (febbre, orticaria, ipotensione
arteriosa, tachicardia, broncospasmo).

DAUNOMICINA / DAUNORUBICINA (DNM, Daunoblastina - Farmitalia)


Presentazione: flacone liofilo contenente 20 mg di daunomicina cloridrato + 50 mg di lattosio;
fiala solvente contenente 10 ml di soluzione fisiologica salina sterile.
Conservazione: temperatura ambiente, a confezione integra 36 mesi.
Ricostituzione: 10 ml di soluzione fisiologica (0.9% NaCl) (inclusa nella confezione) ogni 20 mg,
concentrazione massima 5mg/ml.
Stabilità: Le soluzioni ricostituite possono essere conservate, al riparo dalla luce, per 24 ore a
temperatura ambiente oppure per 48 ore tra 4° e 10°C.
Via di somministrazione: endovenosa (push lento o infusione).
Precauzioni: evitare stravasi, che possono provocare necrosi tissutali locali gravi.
Effetti collaterali: necrosi locale in caso di stravaso; alopecia, nausea, vomito, stomatite,
depressione midollare. Tossicità miocardica grave possibile soprattutto per dosi cumulative
superiori a 400-500 mg/mq. Febbre con brividi e rash cutanei (rari).
Incompatibilità: non deve essere mescolata con eparina o fluorocitosina (incompatibilità chimica,
formazione di precipitati). Si sconsiglia la somministrazione concomitante di altri farmaci.
Interazioni con altri farmaci: amfotericina B: gli effetti citotossici della DNM possono essere
aumentati a seguito dell'aumentato uptake cellulare di DNM causato dall'amfotericina.
Barbiturici: diminuita azione Precauzioni per il personale: Utilizzare guanti protettivi durante le
manipolazioni del farmaco. In caso di contatto con la cute, lavare abbondantemente con acqua e
sapone.

DESAMETAZONE (DMZ, Decadron - Merck Sharp & Dohme cp da 0.5 o 0.75 mg; Decofluor -
Salfa cp 0.5 mg; Dekacort - Farber Ref cp 0.5 mg; Desacortone - Neopharmed cp 0.5 mg;
Desalark - Farmacologico Mil cp 0.5 - 0.75 mg; Desametasone - Gal. Form. Naz. cp 0.5 mg;
Deseronil - Sca cp 0.75 mg; Firmalone - Firma cp 0.75 mg).
Conservazione: temperatura ambiente.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Stabilità: vedere data sulla confezione


Via di somministrazione: in questo protocollo, orale (o e.v. nei blocchi)
Effetti collaterali: obesità, irsutismo, ritenzione idrico-salina, ipertensione, convulsioni, irritabilità,
glicosuria, iperglicemia, psicosi, osteonecrosi.

ETOPOSIDE ( VP-16, Vepesid, Bristol-Myers Squibb)


Presentazione: fiale per iniezione da 100 mg + eccipienti.
Conservazione: temperatura ambiente, protette dalla luce.
Stabilità: vedere data di scadenza.
Ricostituzione: diluire con soluzione fisiologica in modo da ottenere una concentrazione finale
dida 0,2 a 0,4 mg/ ml.Eliminare qualsiasi soluzione con precipitati. La soluzione ricostituita é
stabile per 24-96 ore a 20-24°.
Via di somministrazione: endovena in almeno 30', ATTENZIONE la somministrazione rapida può
causare episodi ipotensivi.
Effetti collaterali: Depressione midollare, dose dipendente; nausea e vomito; dolori addominali;
alopecia; irritazione locale in caso di stravaso; ipotensione secondaria alla somministrazione
rapida del farmaco.

IFOSFAMIDE (IFO, Holoxan - Berlifarm)


Presentazione: flacone contenente 500 mg - 1000 mg di ifosfamide in sostanza secca; fiala
solvente (acqua bidistillata) 25 ml - 50 ml.
Conservazione: temperatura ambiente, possibilmente entro i 25°C, non oltre i 30°C.
Ricostituzione: per infusione endovenosa in 500 ml di soluzione di Ringer o simili; per via
intramuscolo in acqua bidistillata, raggiungere una concentrazione massima del 2% (500mg= 25
ml, 1000 mg=50 ml). Il pH della soluzione varia da 4.0 a 7.0.
Stabilità: Il prodotto non contiene conservanti. Le soluzioni ricostituite vanno gettate dopo 8 ore.
Via di somministrazione: in questo protocollo: endovenosa.
Effetti collaterali: alopecia, nausea, vomito, stomatite, depressione midollare,
immunosoppressione, azoospermia (a dosi molto più elevate di quelle utilizzate in questo
protocollo), cistite emorragica, stato confusionale.
Interazioni con altri farmaci: allopurinolo: diminuisce l'escrezione urinaria di IFO possibile
aumento effetti collaterali; cloramfenicolo: riduce l'attivazione epatica di IFO; fenotiazine:
possono aumentare gli effetti tossici per aumentata attivazione metabolica; diuretici tiazidici:
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

possono aumentare gli effetti tossici della IFO per diminuita escrezione renale; antidiabetici orali:
IFO potenzia l'abbassamento della glicemia.
Sovradosaggio: possibile danno cardiaco (scompenso cardiaco congestizio); alterazioni della
escrezione urinaria con iponatriemia e ritenzione idrica. Non vi sono antidoti. Teoricamente il
farmaco è dializzabile.

L-ASPARAGINASI da E. COLI (Medac/Kidrolase; GmbH, Germany e RPb France)


L-ASPARAGINASI da ERWINIA CHRYSANTHEMI (Erwinase - Speywood Products Ltd.)
Presentazione: confezione di 20 flaconi contenenti ciascuno, in sostanza secca, 10.000 UI di L-
Asp, 5 mg di destrosio monoidrato e 0.6 mg di cloruro di sodio.
Conservazione: frigorifero 2-8°C.
Ricostituzione: 1-2 ml di soluzione fisiologica (0.9% NaCl) ogni 10.000 UI.
NB: il contatto con materiale plastico o gomma denatura localmente il prodotto ricostituito.
Evitare contatti con il tappo del flacone durante la preparazione.
Stabilità: il prodotto non contiene conservanti. Il prodotto ricostituito deve essere utilizzato entro
15 minuti .
Via di somministrazione: intramuscolare in questo protocollo.
Precauzioni: in caso di piastrinopenia, può essere somministrata intramuscolo previa infusione di
concentrati piastrinici.
Effetti collaterali: possibili reazioni anafilattiche. Reazioni allergiche locali e sistemiche,
pancreatite, iperglicemia, glicosuria, ipofibrino- genemia, stati di ipercoagulabilità.
Tossicità rare: depressioni midollari transitorie, alterazioni della funzionalità epatica,
iperazotemia, malassorbimento.

6-MERCAPTOPURINA (6-MP, Purinethol - Wellcome)*


Presentazione: flacone di 25 compresse (divisibili) da 50 mg.
Conservazione: temperatura ambiente
Via di somministrazione: orale.
Precauzioni: il metabolismo del farmaco è rallentato dall'allopurinolo: in caso di somministrazione
concomitante, ridurre la dose di 6-MP del 20-25%.
Effetti collaterali: depressione midollare, ittero colestatico, nausea, necrosi cellulare epatica,
ulcere gastrointestinali.
* altri prodotti in commercio: Ismipur - Ism (50 mg)

MESNA (MESNA, Uromitexan - Asta Werke AG /Schering)


Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Presentazione: 15 fiale da 4 ml contenenti 400 mg di Mesna per uso ev.


Conservazione: temperatura ambiente
Via di somministrazione: endovenosa.
Effetti collaterali: ipersensibilità; oltre i 60 mg/ kg in dose singola possono presentarsi nausea,
vomito, diarrea.

METHOTREXATE (MTX, Methotrexate - Cyanamid/Lederle)


Presentazione: flacone contenente, in sostanza secca, 5 mg - 50 mg - 500 mg di methotrexate;
flacone di 25 e 100 compresse da 2.5 mg.
Conservazione: temperatura ambiente
Ricostituzione: intramuscolo: 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili ogni 5 mg; endovenosa a
dosi intermedie o alte: in almeno 500 ml di glucosata 5%; intratecale: in acqua bidistillata.
Stabilità: il prodotto ricostituito deve essere utilizzato immediatamente.
Via di somministrazione: in questo protocollo: endovenosa, intratecale, intramuscolo.
Precauzioni: il farmaco è metabolizzato per via renale. Vedere protocollo per modulazioni in caso
di alterata funzione renale.
Interazioni con altri farmaci: il farmaco è legato all'albumina serica; la sua tossicità può
aumentare in caso di somministrazione contemporanea di salicilati, sulfonamidici (antibatterici,
ipoglicemizzanti o diuretici), idantoina, fenilbutazone, tetracicline, cloramfenicolo e PABA.
Effetti collaterali: in genere correlati alla dose. Depressione midollare, stomatite ulcerativa,
reazioni cutanee, disfunzione epatica, osteoporosi, polmonite interstiziale, teleangiectasie,
fotosensibilizzazione e depigmentazione. Somministrato per via intratecale: cefalea, dolori al
rachide, febbre, pleiocitosi liquorale, convulsioni, paresi, ipertensione endocranica.

PREDNISONE (PDN, Deltacortene - Lepetit)


Presentazione: astuccio di 10 compresse da 5 mg - 25 mg.
Conservazione: temperatura ambiente.
Stabilità: 1 anno.
Via di somministrazione: orale.
Effetti collaterali: obesità, irsutismo, ritenzione idrico-salina, ipertensione, convulsioni, irritabilità,
glicosuria, iperglicemia, psicosi.

6-TIOGUANINA (6TG, Thioguanine - Wellcome)


Presentazione: confezione 25 compresse da 40 mg
Conservazione: temperatura non superiore a 25°C
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

Stabilità: 1 anno
Via di somministrazione: orale. L'assorbimento è variabile, si consiglia la somministrazione a
stomaco vuoto.
Effetti collaterali: depressione midollare, ulcere cavo orale, nausea, vomito, epatotossicità (rara).

VINCRISTINA (VCR, Vincristina - Lilly)


Presentazione: flacone da 1 mg di vincristina solfato già diluita in 1 ml di soluzione fisiologica.
Conservazione: frigorifero 2° - 8°C.
Ricostituzione: Può essere ulteriormente diliuta in soluzione fisiologica.
Stabilità: il prodotto ricostituito è stabile per 14 giorni a 4°C.
Via di somministrazione: endovenosa. NON SOMMINISTRARE MAI PER VIA INTRATECALE.
Precauzioni: evitare lo stravaso.
Effetti collaterali: necrosi locale in sede di stravaso, dolore mandibolare, dolori addominali, stipsi,
ileo paralitico, alopecia, sindrome da inappropriata secrezione di ADH, debolezza muscolare,
neurotossicità sistemica, convulsioni.
Sovradosaggio: In caso di sovradosaggio, ospedalizzare ed attuare tutte le misure preventive
delle complicanze acute: prevenzione SIADH (vedi protocollo), fenobarbitale (convulsioni),
clisteri evacuativi ed eventualmente decompressione (ileo paralitico), monitoraggio cardiaco
continuo (eventualmente digitalizzare), trasfusioni. Si ricorda che l'emivita della VCR è di 72 ore.
L'acido folinico si è dimostrato di qualche utilità nel trattamento del sovradosaggio. Dosi
suggerite: 15 mg ogni 3 ore per 24 ore, poi ogni 6 ore per almeno 48 ore. L'uso dell'acido
folinico non sostituisce le procedure precedenti.

G-CSF (Neupogen, Myelostim 34, Granulocyte 34, Granulokine)*


Presentazione: flacone fiala da 1.6 ml (300 µg/ml)
Conservazione: non deve essere congelato e deve essere conservato conservato in frigorifero a
+ 2/ + 8 °C (non addossare le fiale alla parete). Il G-CSF eventualmente congelato non deve
essere utilizzato.
Via di somministrazione: iniezione sottocutanea (unica somministrazione giornaliera) cambiando
quotidianamente il sito di iniezione.
Effetti collaterali: dolore muscolo-scheletrico lieve o moderato nel 10% dei pazienti e grave nel
3% (normalmente controllabile con analgesici), lieve disuria, aumenti reversibili, dose-
dipendenti, lievi o moderati di LDH, FA, acido urico, gamma-GT. Occasionalmente è stata
riportata una riduzione transitoria della pressione sanguigna.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000

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Whitehead A and Whitehead J. A general parametric approach to the meta-analysis of
randomized clinical trials. Statistics in Medicine, 1991; 10: 1665-1667.
Zurlo MG, Pastore G, Masera G et al. Italian Registry of patients off-therapy after childhood
acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1986, 57: 1052-1055
Versione finale 3 Luglio 2000
AIEOP LLA 2000
AIEOP LLA 2000
Punti Malattia Residua Minima (MRM)

(g +15) (1) (2) (pre 2° bl) (sett.22) (ogni 8 settimane) (Stop Tx)
RTC*
SR-1
III MANT
SR:
no criteri HR R2 (ogni 8 settimane)
MRM neg ai RTC*
punti 1+2.
II MANT
SR-2

(ogni 8 settimane)
MR-1 RTC*
//
IA-DXM MR:
III interim
III MANT
(3 mesi) //
R1 IB HD-MTX no criteri HR
R2
MRM pos al RTC* (ogni 8 settimane)
IA-PDN punto 2 <10
-3
//
HR: II MANT
//
MRM pos al MR-2
-
punto 2 ¡Ã 10
HR:
PPR
HR-1
RTC*
t(9;22) //
t(4;11) Bl Bl Bl III interim
(6 sett.)
III interim
(6 sett.)
III MANT
//
Res g+33 3 G-CSF 2 G-CSF 1 G-CSF
R2
RTC*
//
Bl Bl Bl II interim II MANT
HR-2
1 G-CSF 2 G-CSF 3 G-CSF (6 sett.) //

0 10 12 22 52 104
Sett.
Aspirati midollari per la stratificazione con MRM
RTC* = 18 Gy (per T-ALL > 100.000 GB all’esordio e per HR)
Aspirati midollari di controllo: g +15, prima del 2° blocco, 24 Gy (per SNC pos.). Ricordarsi IT-MTX durante RTC
sett. 22, allo Stop terapia, alla recidiva e prima del TMO. N.B. = Pazienti irradiati: NO IT-MTX nelle fasi successive
IT-MTX
AIEOP LLA 2000

PROTOCOLLO AIEOP LLA 2000

MODULO DI CONSENSO INFORMATO DEI GENITORI DI

……………………………………………………………..……………

Facendo seguito alle informazioni ricevute nei giorni scorsi dai medici del reparto e a
completamento di quanto delineato nel documento (allegato a questo modulo di consenso
informato) intitolato "Caro genitore, devi sapere…" che illustra in dettaglio le caratteristiche
relative al protocollo di terapia, il giorno …………… dalle ore …………… alle ore
………..…… abbiamo avuto un colloquio informativo
presso (precisare il luogo dove si è tenuto l'incontro) : …………………………………………..
……………………..………………………………………………………………………………
……………………..………………………………………………………………………………
con (precisare i nomi ed i ruoli dei partecipanti) : …………………..…………………………..
……………………………………………………………………………………………………..
……………………………………………………………………………………………………..
avente lo scopo di illustrare il programma terapeutico previsto per nostro figlio cui è stata posta
la diagnosi di Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA).
Nel corso di questo incontro ci sono state fornite le informazioni relative al programma
terapeutico e alle sue principali caratteristiche (probabilità di successo, tipo di farmaci da
utilizzare, possibili rischi e complicanze connessi al trattamento). Ci è stato spiegato che il
trattamento proposto per nostro figlio é oggi considerato in grado di assicurare la migliore
qualità dei risultati.
Ci è stato spiegato che questo tipo di trattamento viene applicato in tutti i centri italiani di cura
della LLA nonché in Germania, Austria e Svizzera. Questo protocollo di studio è stato infatti
approvato dai Comitati Scientifici dei rispettivi paesi partecipanti e da parte del Comitato Etico
dell'Ospedale di Monza. Abbiamo ricevuto informazioni che questo protocollo si propone non
solo di offrire la migliore qualità di cure oggi disponibili ma anche di rispondere, grazie allo
sforzo comune dei paesi partecipanti, ad alcuni rilevanti quesiti che dovrebbero permettere di
migliorare le conoscenze nel campo delle LLA dell'età pediatrica.
In particolare ci è stato spiegato che per rispondere in maniera scientificamente valida a tali
quesiti verrà applicata la metodologia della randomizzazione. I bambini affetti da LLA verranno
divisi in due gruppi, aventi caratteristiche omogenee, nei quali verranno applicate due modalità
AIEOP LLA 2000

di trattamento lievemente differenti allo scopo di comprendere quale delle due offra le migliori
possibilità di cura con il minor disagio possibile. Ci è stato precisato che entrambe le modalità
offrono possibilità di successo ritenute sovrapponibili ed ottimali rispetto a quanto previsto per
la cura delle LLA. Abbiamo avuto inoltre modo di conoscere, attraverso la descrizione fatta nel
documento allegato, i dettagli relativi alle due randomizzazioni previste in questo studio,
comprendendone le caratteristiche, le finalità ed i possibili rischi e benefici.
Il consenso alla partecipazione a questo programma di studio è libero; un rifiuto o la decisione
di revocare il consenso non avrà alcuna ripercussione sulla assistenza medica né provocherà
alcun atteggiamento negativo da parte dei medici curanti. Ci è stato inoltre precisato che, se lo
desidereremo, avremo modo di approfondire ulteriormente, nel corso del trattamento, le
caratteristiche di questo studio ed i termini del consenso.
Siamo consapevoli che al nostro bambino verranno fornite alcune essenziali informazioni
relative alla diagnosi ed al trattamento della malattia che saranno ritenute adeguate al suo
desiderio ed alla sua capacità di comprendere.

Sulla base delle informazioni ricevute esprimiamo l'adesione al protocollo di cura nella sua
globalità inclusi le previste randomizzazioni.

Data ………………………….

Firma del genitore ………………………………


………………………………

Firma del medico ………………………………

N.B. I dati personali acquisiti attraverso la partecipazione a questo studio verranno tutelati secondo le
modalità previste dalla legge 675/96.
AIEOP LLA 2000 AIEOP LLA 2000

Principali tappe nell’assegnazione del protocollo

Registrazione Prima
Diagnosi con Mod. 1.01 Randomizzazione
(entro g.+8)

LEGENDA
risposta SR Rischio Standard
PDN MR Rischio Intermedio
HR Rischio Alto
poor responder good responder
PDN Prednisone

MRM Malattia Residua Minima


HR
t(9,22) BM Aspirato midollare

t(4,11)
positivo non positivo

HR
BM
fine Ia
Tabella MRM
Punto 1 Punto 2 blasti 5% blasti <5%
SR neg neg
HR
HR irrilevante pos 10-3
MRM
MR tutti gli altri
N.B. L’assegnazione alla fascia di
vedi tabella MRM
rischio secondo i risultati della MRM
verrà effettuata dal laboratorio
centrale e comunicata direttamente al HR MR SR
centro AIEOP dove è stata posta la
diagnosi.
*

Seconda Seconda
Randomizzazione Randomizzazione
(settimana 12-14) (settimana 20-21)

*. Verranno randomizzati secondo una lista separata i pazienti a MR per i quali il dato
sulla MRM al punto 2 avesse valore non noto oppure negativo ma determinato con un solo
marcatore con sensibilità 10-3.
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MODULO DI INVIO DEL MATERIALE BIOLOGICO

CENTRO INVIANTE
………………………………………
PAZIENTE COGNOME ……………………………………… NOME ………………………………
DATA DI NASCITA ……………………………………… DATA DEL PRELIEVO ………………

FASE DI MALATTIA
ESORDIO
CONTROLLO gg +8 15 33 78 altro ……………………..

STATO DI MALATTIA

RESISTENZA REMISSIONE RECIDIVA preTMO post TMO

EVENTUALE PROTOCOLLO (eseguito o in corso) ………………………..

MATERIALE INVIATO

MIDOLLO VETRINI colorati N°…………………. non colorati N°………………


MIDOLLO (Na citrato) 2 ml 1 camp. 2 camp.
PERIFERICO VETRINI colorati N°…………………. non colorati N°………………
PERIFERICO (Na citrato) 4 ml
ALTRO……………………………………………………………………………………………
CITOGENETICA RICHIESTA (Na citrato) ___ SI’ ___ NO
MIDOLLO (Na citrato) 2 ml
MEDICO RICHIEDENTE ……………………………………..
(in stampatello)

FAX ………………………………….

e-mail ………………………………...

La quantità di Na citrato per ciascun campione è di 0,5 ml (si raccomanda di agitare bene il campione)

Si prega di compilare nel modo più esauriente possibile il modulo di invio dei campioni per evitare possibili errori,
indagini non pertinenti. Se lo spazio non fosse adeguato per fornire adeguate informazioni sul campione inviato
utilizzare il retro del modulo.
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COORDINAMENTO DELLO STUDIO

Responsabile del protocollo: Referente TMO in 1a RC


G. Masera* C. Uderzo
Referenti Clinici: Clinica Pediatrica Università di Milano–Bicocca
V. Conter*, C. Rizzari*, M. Aricò^ Centro Trapianto di Midollo Osseo
* Clinica Pediatrica Università di Milano–Bicocca Ospedale S. Gerardo
Ospedale S. Gerardo Via Donizetti 106
Via Donizetti 106 20052 MONZA (MI)
20052 MONZA (MI) Tel. 039.2333523
Tel. 039.2333513 Fax 039.2301646
Fax 039.2301646 e-mail ctmomonza@libero.it
e-mail masera@xquasar.it, gmasera@libero.it
^ Clinica Pediatrica
IRCCS Policlinico S. Matteo
Piazzale Golgi 2
27100 PAVIA (PV)
Tel. 0382.502916
Fax 0382.502601
e-mail aricom@ipv36.unipv.it

Referente Diagnosi Referente Raccolta Dati


G. Basso R. Rondelli
Azienda Università Ospedale Centro Operativo AIEOP-FONOP
Dipartimento di Pediatria c/o Centro Interdipartimentale di ricerche sul cancro
Laboratorio di Emato- Oncologia “G. Prodi” - Pad.23
Via Giustiniani 3 Policlinico “S. Orsola-Malpighi”
35128 PADOVA Via Massarenti, 9
tel: 049.8213523 / 8211471 40138 BOLOGNA
fax: 049.8211462 / 8211465 Tel. 051.6364667
MORFOLOGIA 8211468 Fax. 051.345759
CITOGENETICA 8211459 e-mail fonop2@med.unibo.it
CITOFLUORIMETRIA 8211457
BIO-MOLECOLARE 8211454
e-mail gbasso@oncopedipd.org,
lbiomo@oncopedipd.org

Referente Malattia Residua Minima Referente Statistica


A.Biondi M.G. Valsecchi
Centro di Ricerca “Tettamanti” Centro Operativo e di Ricerca Statistica (CORS)
Clinica Pediatrica dell’Università di Milano– c/o Clinica Pediatrica dell’Univ. di Milano –
Bicocca Bicocca
Ospedale S. Gerardo Ospedale S. Gerardo
Via Donizetti 106 Via Donizetti 106
20052 MONZA (MI) 20052 MONZA (MI)
Tel./Fax 039.2332167 Tel. 039.2333074
e-mail biondi@galactica.it Fax 039.2332314
e-mail: cors@unimi.it
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