DESENVOLVIMENTO DE

FÁRMACOS

Prof. Alex Gutterres Taranto

Universidade Federal de São
João del Rei
•
 Custo do desenvolvimento
• Em média 10 anos ou mais.
  
• Vendas de fármacos em:
• 1999: 354 bilhões de dólares
• 2011: 955 bilhões de dólares

• Brasil é 8 maior consumidor de medicamentos do mundo (R$

34 bilhões de reais)
 
• 1958: 14.600 substâncias ensaiadas => 47 foram utilizadas pela
clínica
 
• 3.000-5.000 compostos sintetizados ou extraídos => 1 fármaco
•  
• Ensaios já realizados: 15.000 sulfas, 40.000 tuberculostáticos,
50.000 organosfosforados como inseticidas, 250.000
esquistossomicidas.

• EUA => maior fornecedor

• Source: The World Medicines Situation - WHO
Custo do desenvolvimento
 Exemplo: Desenvolvimento do
Taxol

O R2
O
OH
O Ph O

R1 N O
H OH HO H
O O
Ph

R1 = Ph e R2 = Ac = paclitaxel O O

R1 = (CH3)3CO e R2 = docetaxel
Empresas Farmacêuticas
 Gênese de fármacos
• Produtos naturais vegetais: quinina, morfina, curare...

• Produtos naturais não vegetais: penicilinas, alcalóides do Ergot...

 
• Produtos naturais de origem marinha: Ara A, um precursor do
AZT (derivado)...

• O acaso: penicilina, benzodiazepínicos, sulfa diuréticas...

• Estudos do metabolismo: oxaminiquina (esquistossomicida)

• Fármacos sintéticos e semi-sintéticos: AAS, tetraidrolipstatina

(Xenical), celecoxib (Celebra)...
  
 Desenvolvimento
• No passado:

• Triagem empírica: TENTATIVA E ERRO

• Todas as substâncias são submetidas a

uma variedade de ensaios biológicos.

• Ex: 14.000 antimaláricos ensaiados

=> poucos atingiram o mercado
• No presente:
 
• Planejamento racional:

• Baseia-se na compreensão do
mecanismo de ação e da estrutura
do receptor.
• Desenvolvimento de fármacos
direcionados.
 
• Etapas:

• Escolha da doença;
• Escolha do alvo;
• Identifique o bioensaio;
• Encontre o composto protótipo;
• Isole ou purifique o composto protótipo;
• Determine a sua estrutura;
• Identifique o farmacóforo: “Parte ou partes” da molécula essenciais à
atividade desejada;
• Otimize as interações fármaco-receptor;
• Otimize as propriedades farmacocinética;
• Patente;
• Estudo do metabolismo;
• Teste de toxicidade;
• Desenvolva o processo de produção;
• Faça os ensaios clínicos;
• Marketing;
• Ganhe muiiiiito dinheiro !!!!
• * As fases podem ocorrer em paralelo e em alguns casos são dependentes
entre si.
•  
• 1 novo fármaco  10.000 compostos novos.
 ESCOLHA DA DOENÇA
(Realizada por estrategistas de
marketing)
Como a indústria decide a escolha do alvo?

• Necessidade ou melhora da terapêutica existente;

• Enfoque em doenças de “primeiro mundo” (depressão,

úlceras, obesidade, câncer, doenças cardiovasculares) =>
Melhor garantia de retorno financeiro;

• Doenças tropicais em segundo plano => Ou somente

quando há interesse pela sociedade.
 ESCOLHA DO ALVO
• No passado: A escolha do alvo depende de se encontrar o
fármaco primeiro. Ex: Morfina

• Tomada de decisão: AGONISTA ou ANTAGONISTA

 
• Problema: Caracterização e o isolamento de segundos
mensageiros
 
• Biologia molecular (projeto genoma) => Aumento do número de
receptores e enzimas como prováveis alvos terapêuticos

• CONSEQUÊNCIA E DESAVIO: RECEPTORES ÓRFÃOS

• Identificação da função biológica e desenvolvimento de compostos

que podem ser úteis como fármacos;

Desenvolver FÁRMACOS específicos e seletivos

• Para patologias causadas por
microorganismos:

• Preferência pela escolha de alvos que

não estão presentes em células
humanas
• Ex:
• Proteínas que constituem o flagelo de
parasitas.
• Proteínas que sintetizam a parede
celular.
• Transcriptase reversa => AIDS
• Buscar enzimas com diferença estrutural com a enzima
humana:
 
• Ex:
• Enzimas envolvidas na biosíntese de esteróides => Ação do fluconazol
 
• Selecionar isoenzimas ou subtipos de receptor.
• Ex:
• Fármacos que atuam somente nos receptores adrenérgicos 2 
Antiasmáticos
 
• Seleciona o tecido ou órgão de ação:

• Ex: A combinação de Levodopa e Carbidopa no tratamento da Doença de

Parkinson
 
• Problema:
• Quando é necessário associar mais de um receptor
• Ex:
• Tratamento da asma (Antiinflamatório + agonista 2 adrenérgico)
• Tratamento da hipertensão

Diminuição da probabilidade de efeitos

colaterais
 Terapias combinadas
• Vantagem: diminuição da dose e
efeitos colaterais

Ex:
Câncer
• Tipos de fármacos anti-HIV:
Inibidores da Transcripitase
Reverse e Inibidores de protease
(PI) => Coquetel
 Fármacos multi-alvos
• Fármacos que atuam em mais de um
receptor para a mesma patologia.
H S
N

N
N
N

Olanzapina: Esquisofrenia

bloqueio dos receportes de serotonia e dopamina

Called promiscuous ligands or dirty

drugs
 PROCURA DO COMPOSTO
PROTÓTIPO
COMPOSTO COM DESEJADA ATIVIDADE
FARMACOLÓGICA
 
• A atividade não precisa ser alta, e
pode ter efeitos tóxicos indesejados.

“ponto de partida”

Conhecido também como HIT

PROCURA DO COMPOSTO
PROTÓTIPO
PROCURA DO COMPOSTO
PROTÓTIPO
• Fontes:
• Triagem a partir de fontes naturais;
• A partir do uso popular de compostos naturais;
• Triagem em bancos sintéticos;
• A partir de fármacos já existentes;
• A partir do agonista endógeno;
• Síntese em geral (combinatória);
• Desenvolvimento com auxílio do computador;
• Análise de efeitos tóxicos de fármacos;
• Desenvolvimento de ligantes por RMN;
• O caso, oportunidade e “sacada”
 Triagem a partir de fontes
naturais (PRINCÍPIO ATIVO)
• Vantagem: Novas entidades químicas => Metabólitos
secundários com estrutura

• Desvantagem: Processo de extração caro, lento e

ineficiente. Alguns são de difícil síntese.

• Ex: Paclitaxel (Taxol) e docetaxel - Taxus brevifolia e

T. baccata
 
• Atualmente obtidos por semi-síntese das folhas de T.
Baccata
• Atividade biológica detectada na década de 60, e o produto
só entrou no mercado 30 anos depois.
• Docetaxel => derivado semi-sintético;
 O R2
O
OH
O Ph O

R1 N O
H OH HO H
O O
Ph

R1 = Ph e R2 = Ac = paclitaxel O O

R1 = (CH3)3CO e R2 = docetaxel

Solução: Extração de um intermediário das folhas de T. Baccata – 0,5

–1,0 g/kg.

USO: Câncer de ovário, mama, dentre outros

 Reino vegetal
• Fonte rica em compostos com alta variedade estrutural
dificultando a síntese.

• Podem ser utilizados como sem encontram na natureza

(morfina, quinina, artemisinina) ou servem de base para
novos compostos (anestésicos locais a partir da cocaína).

H
+
N

HO O OH

morfina artemisinina
 H
N Cl N
HO
N
HO
NH
MeO
N
N CF3
N CF3
Quinina mefloquina cloroquina

produto natural compostos sintéticos

NH2

S S
O N O N
O O
COO2 COO2
penicilina G ampicilina
• Biodiversidade => A maior parte não
foi estudada ainda e muito já foi ou
será perdido.

• Ex: Silfion cultivada no Norte da África está

extinta. Apresentava atividade contraceptiva.

• Maiores informações em:

• Barreiro,E. J., Bolzani, V. S. Quim. Nova, Vol. 32, No. 3, 679-

688, 2009.
• https://dl.dropboxusercontent.com/u/62429966/QFM/artigos
/EJB1.pdf
 Fonte Microbiana
• Produção de agentes antimicrobianos =>
Cefalosporinas, tetraciclinas, aminoglicosídeos,
cloranfenicol, rifampicinas

• Compostos protótipos em outra

classe terapêutica
 
Fonte Microbiana
• Ex:
• Aspercilina (Aspergillus alliaceus) => Controle do apetite e
ataques de pânico

• Aspergillus terreus => Lipstatina => diminuição do colesterol

Tolypocladium inflatum => Ciclosporina => imunosupressor

O
N
N
OH
N
H
O HN N

O
 Fonte Marinha
• Corais e esponjas => Antiinflamatório, antiviral e anticâncer
• Ex: Curacina A (cianobactéria)=> Atividade anticâncer

OMe N S

• Eleuterobina, discodemolida, briostatina, dolostatina,

cefalostatina > Atividade anticâncer
 Reino animal
• Peptídeo com atividade antibiótica (magainins
– Xenopus laevis - África) e composto
atividade analgésico (epibatidina - Equador).
• Ambos extraídos da pele de sapo

Cl H
N
N
 Reino animal
• Venenos e toxinas:
• Peptídeos ou não
• Importantes por atuarem em alvos específicos

Ação nos canais de sódio

• Agentes anti-hipertensivos
Teprotide

N
EtO2C HS N
N
N CO2H
O
H O

Cilazapril Captopril

• Neurotoxinas de Clostridium botulinum => botolismo

=> Controle de neuroespasmos e pode ser utilizado
para desenvolvimento de anticolinérgico.
 A partir do uso popular de
compostos naturais
• PROBLEMA: EFEITO PLACEBO
 
• Artemisinina como antimalárico pelos Chineses;
• Ópio pelos povos do Oriente Médio;
• Atropina pelos Gregos;
• Reserpina pelos Indianos com atividade antihipertensiva;
• Digoxina pelos povos da idade média;
• Cocaína e quinina pelos Astecas e Maias
• Raízes de rhubarbo (dantron) pelos chineses => ação laxativa
 Triagem em bancos sintéticos
A partir de compostos estocados em indústrias ou em universidades
sem necessariamente ter o propósito de vir a ser um fármaco

• Ex: Busca por antituberculostático (tiosemicabazona) levou a

síntese de quinolina-3-carboxamida

O NHNH2 HN NH2
N

Tiosemicarbazona Desvantagem:
N
N
Pouca diversidade molecular
Isoniazida O NH2

N
N Quinolina-3-carboxamida

F
A partir de fármacos já existentes
(me too)
• Modificações da estrutura para evitar a restrições da
patente

• Melhora de alguma propriedade do fármacos. Ex:

penicilinas de uso oral

NH2

S S
O N O N
O O
COO2 COO2
penicilina G ampicilina
 Me too
N
EtO2C HS N
N
N CO2H
O
H O

Cilazapril Captopril
(Hoffmann-LaRoche)
Hibridização
Molecular
NH2

EtO2C
N
N CO2H
EtO2C N H O
N CO2H
H O
Enalapril
Lisinopril (Merck)
(Merck)
 Seletivo aperfeiçoamento dos efeitos
adversos (SOSA)
Sulfonamidas (sulfanilamida, antimicrobiano).

Eeito diurético em altas

NH2 doses =>
Supressão da atividade antimicrobiana e
Desenvolvimento do
aumento da atividade hipoglicemiante
diurético clorotiazida.
(tolbutamida, útil para o tratamento da
diabete).
SO2NH2 Anelação

Sulfanilamida
Cl N

NH
SO2NHCONH(CH2)3CH3 H2NO2S S
O O
Tolbutamida Clorotiazida
 Seletivo aperfeiçoamento dos efeitos
adversos (SOSA)
• Prometazina, antihistamínico com efeitos sedativos =>
Clorpromazina, neuroléptico (alucinação e delírios) com um
maior efeito sedativo.
S S

N N Cl

NMe2
Me2N

Prometazina Clorpromazina
• Para saber mais:
• Wermuth, C. G. DDT , Volume 11, Number 3 (4), February 2006.
• https://dl.dropboxusercontent.com/u/62429966/QFM/artigos/S
OSA.pdf
• VIAGRA (sildenafil) => Originalmente
desenvolvido com vasodilatador para o
tratamento de angina e hipertensão

O
O
O N
O HN
H N N
N O HN
O HN N N
N N
N

S
S O N
O N O
O N
zaprinast NH
sildenafil
 A partir do agonista
endógeno e substratos
naturais
• Adrenalina => agonistas -adrenégicos como salbutamol,
dobutamina;

• Acetilcolina => Carbacol =>miose=> glaucoma;

• Serotonina => Sumatripatano (tratamento da

enxaqueca);

• Histamina => antagonista H2 => cimetidina

• Futuro: Endorfinas e encefalinas => Analgésicos

opióides
 A partir do agonista endógeno e substratos
naturais
OH OH
H
HO NHR HOH2C N
 
HO HO

R = H Noradrenalina R-salbutanol
NH2 H H
N N
R = CH3 Adrenalina S
N N N
N N N
H H
histamina cimetidina

Canabinoid (1990) anandamida

Futuro supressor de náuseas em câncer ou
estimulante de apetite para pacientes com
AIDS
 A partir do agonista
endógeno e substratos
O naturais O
+
H N N
+
O H2N O
H
H
Acetilcolina Carbacol

NH2
N(CH3)2

HO H
N
S
N O O
H N
H
Serotonina
Sumatriptano
Síntese combinatória
Produção automatizada de vários
compostos diferentes em um curto
espaço de tempo

Um pode apresentar atividade

biológica.
 Desenvolvimento com auxílio do
computador (CADD)

Em geral duas situações:

 
• Estrutura do receptor conhecida: Docking (ancoragem
ou acoplamento molecular) e Triagem Virtual

• Homologia ou Modelagem Comparativa: Metodologia

de “montagem” de macromoléculas a partir de estruturas
de outras macromoléculas semelhantes determinadas por
raio-X ou por RMN

• Estrutura do receptor desconhecida: QSAR (Relação

Estrutura Atividade Quantitativa)
 Análise de efeitos tóxicos
• Desenvolvimento de antineoplásicos:

• Explosão com gás mostarda em navio durante a II Guerra Mundial => Destruição de
células sanguíneas => Útil para o tratamento da leucemia => Desenvolvimento de
fármacos semelhantes ao gás mostarda.

. .

NITROGEN MUSTARDS

Cl Cl Cl
NH2
CH3 N N CH2­CH­CO2H HO2C­(CH2)3 N

Cl Cl Cl
Cl mechlorethamine melphalan chlorambucil

S
OPO3­2 2 Na+
O O Cl
O O Cl
Cl P
P
N H
N Cl
NH N
mustard gas N C­O
Cl Cl
cyclophosphamide O
ifosphamide Cl
estramustine posphate

.
.
 Análise de efeitos
• tóxicos
Tratamento da angina:
• Trabalhadores de fábrica de explosivos apresentavam fortes
dores de cabeça => Dilatação das veias do cérebro pelo
TNT => Desenvolvimento de compostos compostos
capazes de dilatar os vasos sanguíneos => Alívio da dor de
angina => Nitrito de amila, trinitrato de glicerila e
mononitrato de isossorbida (nitratos orgânicos).

H OH
O

O
O2N H
 Análise de efeitos tóxicos
• Tratamento do alcoolismo crônico:

• Trabalhadores de uma indústria não toleravam o álcool =>

Ação do antioxidante usado no processo de produção =>
previne a oxidação do álcool no fígado => o composto
serviu de base para o desenvolvimento do dissulfiram

S
S N
N S
S
 Análise de efeitos
tóxicos
• Clonidina desenvolvido como vasoconstrictor
nasal => Estudos clínicos revelaram queda da
pressão => Antihipertensivo.
Cl HN
N
H
N

Cl

• Alcalóides da vinca => descobertos como

hipoglicemiantes => utilizados no tratamento do
câncer.
 Desenvolvimento de ligantes por RMN
fragment based drug design

• Encontra pequenas moléculas (epítopos) que se ligam

a diferentes regiões da biomacromlécula. Em seguida
essas moléculas são ligadas.
• Os epítopos não apresentam atividade isoladamente
Desenvolvimento de ligantes por RMN
fragment based drug design
 Desenvolvimento de ligantes por RMN
fragment based drug design

OH
O OH
O
N
H O N
H
HO N
O HO
O
Epitopo A O

OMe OMe
MeO
N
O OMe
O
O
Estrutura final

MeO OMe

OMe

Epítopo B
Ao acaso, oportunidade, e
“sacada”
Penicilina

Fármacos para tratamento da angina => TNT

Sildenafil => tratamento da angina e hipertensão

Vincristina e vinblatina => hipoglicemiante

 ISOLAMENTO E PURIFICAÇÃO
Métodos cromatográficos

DETERMINAÇÃO DA ESTRUTURA
• Raio-X;
• RMN e RMN 2D;
• Espectrometria de massa;
• Outros: UV, IV, Métodos químicos

• Início da determinação estrutural do colesterol em 1888 =>

Término: 1932
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