DISPLASIA FIBROSA

Dra. Silvina Mastaglia

Laboratorio de Enfermedades Metabólicas Óseas ,
Hospital de Clínicas , Instituto de Inmunología,
Genética y Metabolismo ( INGEM)
CONICET- UBA
 DISPLASIA FIBROSA

La displasia fibrosa (FD) es una enfermedad ósea

infrecuente caracterizada por una alteración en la formación
ósea en la cual se observa alteraciones en la diferenciación
y maduración del osteoblasto.

El termino de displasia fibrosa fue acuñada por
Lichtenstein en 1938 para describir lesiones de expansión
ósea.
 DISPLASIA FIBROSA
Krapina

Es una ciudad del norte de Croacia en la cual existe un yacimiento

arqueológico del período Neandertal, que vivieron en esta región alrededor de
150000 años atrás.

Para los historiadores de la medicina, la variedad de huesos fósiles de
humanos representa una gran oportunidad para conocer la evolución biológica
que ha sufrido nuestro esqueleto desde entonces hasta nuestros días
DISPLASIA FIBROSA

Costilla izquierda de 120.000 años

(el tumor óseo más antiguo)
Monge J y col; 2013
 DISPLASIA FIBROSA
EPIDEMIOLOGIA

La prevalencia de la enfermedad es desconocida. Se estima que esta
es aproximadamente de 1/30.0001

Poliostotica

40%

Monostotica 60%
McCune-Albright con
<5%
pubertad precoz
1%
McCune-Albright con otras
1 Chapurlat RD; 2008
alteraciones endocrinas
 DISPLASIA FIBROSA
FISIOPATOLOGIA

α-GDP βγ
GTP

Pi Receptor βγ
Activado α

α-GTP
GDP

Adenilciclasa

cAMP
 DISPLASIA FIBROSA
FISIOPATOLOGIA

α-GDP βγ
GTP
Pi
Receptor βγ
Arg 201 Mutación
Activado α
Gln 227 Mutación
α-GTP
GDP

Adenilciclasa

cAMP
 DISPLASIA FIBROSA
FISIOPATOLOGIA
Gsα-GTP(GNAS)
PTH

↑ Adenilciclasa

↑ IL-6 ↑ Osteoclastos
↑ cAMP

↑c-fos expresión

AP-1, Runx2
Receptores de hormonas
sexuales
Formación ósea anormal Resorción de hueso
Tejido Fibroso Osteomalacia normal y tejido fibroso
FGF-23
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FISIOPATOLOGIA

Mutación Somática

Desarrollo Temprano de la Embriogénesis

Formación de Mosaicismo
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Ectodermo Piel Huesos cráneofacilaes

Mesodermo
Esqueleto axial y apendicular

Tejidos endocrinos

Endodermo
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GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD

Momento de la Mutación
Determina

Número de
Grado de Mosaicismo Tejidos Afectados

Severidad de la Enfermedad
 DISPLASIA FIBROSA
GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD

Mutación Temprana

Síndrome
McCune-Albright Mutación Tardía
Displasia
Fibrosa
Poliostotica / > Gravedad Monostotica/< Gravedad
 EJE FGF-23/Kloto

↑Ca2+
1,25(OH)2D ↑ PO4

PHEX EMPP-1
OMP-4
PTH

Kloto:FGFR1 ↑PO4

Slc34a1 Urinario
25OHD
↓ 1-α-hidroxilasa Slc34a3
↓NaPi-2a
1,25(OH)2D
 DISPLASIA FIBROSA
OSTEOMALACIA /FGF-23

↑FGF-23
-Inhibición 1 α-hidroxilasa
- Aminoaciduria
- Proteinuria
- Fosfaturia

↓Fosfatemia
↓ 1,25 hidroxivitamina D
 DISPLASIA FIBROSA
OSTEOMALACIA /FGF-23

400 r= 0.55; p <0.001

350
FGF-23(RU/ml)
23(RU/ml)

300
250
200

150
50
0

20 40 60 80

Displasia Fibrosa
Collins MT; 2012
 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES CLINICAS
Displasia Fibrosa

Manchas café
con leche

Pubertad Precoz

Tiroides

↑ Hormona de
Crecimiento

Cushing
0 5 10 15 20 30 50 →
Edad
Pre-clinico Clínico Persistente Resolución espontanea
 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: DOLOR

Es producido por fracturas patológicas, estrés o compresión de pares

craneales .

Las localizaciones asociadas con mayor dolor son:

Huesos
Costillas Huesos Largos Craneofaciales
 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: FRACTURAS

0.5
Fx// Paciente / año

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0-5 6-10 11-15 16-20 26-30 31-35 36-50

Edad (años)
Collins M; 2006
 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: FRACTURAS

0.5
Fx// Paciente / año

0.4

0.3

0.2

0.1

0
0-5 6-10 11-15 16-20 26-30 31-35 36-50
Edad (años)

Con pérdida tubular de fósforo Sin pérdida tubular de fósforo

Collins M; 2006
 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: ESCOLIOSIS

FD es observada en un 63% de los pacientes

en columna .

Frecuentemente está asociada a escoliosis
(40%)

Complicaciones:
• Alteración de la mecánica respiratoria
• Progresión de la escoliosis
• Fusión de los platillo de crecimiento
Collins M; 2006
 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES ESQUELETICAS: DEFORMACIÓN

INCAPACIDAD FUNCIONAL, ASIMETRÍA Y DEFORMACIONES

 DISPLASIA FIBROSA
COMPLICACION NEUROLOGICA

COMPRESIÓN DE PARES CRANEALES

 DISPLASIA FIBROSA
TRANSFORMACION MALIGNA

Es una complicación infrecuente de la DF observada tanto en las

formas monostotica como polistoticas.

Se estima que la frecuencia de transformación maligna varia entre
0.5% a 4%

La radioterapia está contraindicada, siendo el principal factor de
riesgo para la transformación maligna.

Los transformaciones malignas más frecuentes son :
• Osteosarcoma
• Fribrosarcoma
• Condrosarcoma
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MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS
MANCHAS CAFÉ CON LECHE

Aparecen al poco tiempo del nacimiento pudiendo ser la primera

manifestación de la enfermedad .

No esta establecida la relación entre el tamaño de la mancha con la
extensión de la enfermedad como así tampoco existe correlación entre la
ubicación de la mancha y el sitio de afectación ósea

El mecanismo de producción involucrado es c-AMP activación del
gen de tirosinasa y producción de melanina

Collins MT, 2010

 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS
MANCHAS CAFÉ CON LECHE
 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS
PUBERTAD PRECOZ EN NIÑAS

Pubertad precoz periférica

Inicio: variable (desde los primeros meses de vida hasta
los 6-7 años)

Manifestación clínica:
• Sangrado vaginal profuso indoloro
• Quiste ovárico generalmente unilateral
• Telarca (Tanner estadio II o III)
• Laboratorio: ↑ E2 ↓ Gonadotrofinas Collins MT, 2010
 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS

PUBERTAD PRECOZ EN NIÑAS

Observacional :
Si la paciente presenta sangrado vaginal esporádico

Farmacológico:
• Indicado en caso de una pubertad precoz progresiva
• El objetivo evitar el cierre precoz de los cartílagos de crecimiento
• Tipo:
• Interfieren con la síntesis del estrógeno (Ej. Letrozole)
• Bloqueadores de los receptores de estrógeno (Ej.
Tamoxifeno) Collins MT, 2010
 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS

PUBERTAD PRECOZ EN NIÑOS

Es poco frecuente de observar en niños con Síndrome de Mc Cune –

Albright

La activación de Gs α resulta en una hiperfunción gonadal limitada a
las células de Sertoli resultando en un macroorquidismo unilateral o
bilateral .

Tratamiento:
• Bloqueadores del receptor de andrógeno ( Ej. Acetato de Ciprosterona)
• Interfieren la síntesis de hormonas esteroides ( Ej. Anastrazole)

Collins MT, 2010

 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS
HIPERTIROIDISMO

Se produce debido a la presencia de la mutación gsp en el tejido
tiroideo resultando en una activación de TSH/ proteína G/cAMP lo cual
conduce a hiperplasia e hiperfunción

El hipertiroidismo responde tionamidas o tioderivados

Collins MT, 2010

 DISPLASIA FIBROSA
MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS
SINDROME DE CUSHING

Es una alteración endocrinológicas de infrecuente aparición
en el Síndrome de McCune-Albright

Se presenta durante el período neonatal

Este se produce por la mutación gsp sobre el tejido adrenal
fetal.

Se asocia a una alta tasa de mortalidad secundaria a
infecciones oportunista.
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MANIFESTACIONES NO ESQUELETICAS
SINDROME DE CUSHING

En los pacientes con Síndrome de Cushing y McCune-Albright se observaron
los siguientes síntomas y signos:
• Pequeño para la edad gestacional (50%)
• Cara de luna llena (67%)
• Hipertensión (33%)
• Nefrocalcinosis (30%)
• Hirsutismo (27%)
• Hiperglucemia (20%)
• Retraso en la línea de crecimiento (10%)

Brown RJ y col; 2010

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DIAGNOSTICO CLINICO

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LAS LESIONES

OSEAS

DOLOR OSEO

FRACTURAS

DEFORMACION

ALTERACION DE LA MOVILIDAD

COMPRESION NERVIOSA
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DIAGNOSTICO POR IMÁGENES

LESIONES RADIOLUCIDAS “ VIDRIO ESMERILADO”

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DIAGNOSTICO POR IMÁGENES

Solitaria
• Simétrica
Múltiple

• Asimétrica

Expansión
• Deformación
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DIAGNOSTICO POR IMÁGENES

Expansivas
• Colapso vertebral
Deformidad
• Compromiso medular
Diáfisis
• Radiolúcidas
Deformidad
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Signos Radiológicos:

Lesión radiolúcida, bordes
netos y esclerosos, expansivas

Vidrio esmerilado

Deformidades: en Cayado de
Pastor

Fracturas completas o de estrés

Degeneración maligna??
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CASO CLINICO RADIOLOGICO

Paciente Sexo Femenino

Fecha de Nacimiento:1 noviembre 1979
DISPLASIA FIBROSA

7 años
DISPLASIA FIBROSA
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17 años de edad
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CENTELLOGRAMA OSEO CORPORAL TOTAL

Altamente sensible en identificar huesos con lesiones

y determinar extensión de la enfermedad
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CASO CLINICO RADIOLOGICO
17 años 20 años
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DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

COSTILLAS VERTEBRAS

Enfermedad de Paget

Enfermedad de Paget

Enfermedad de Gaucher

Histiocitosis

Osteodistrofia Renal

Metástasis
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UTILIDAD

TAC Extensión y RMN

naturaleza Extensión
de la lesión
de la lesión

Detección
Hipointensa
pequeñas
(T2)
fracturas
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UTILIDAD DE MARCADORES OSEOS

FAO CTX
600
UI/l 1000
500
800

ug/mmolCreat
400

600
300

400
200

100 200

0 0
0 3 6 9 12 0 3 6 9 12
months months
 DISPLASIA FIBROSA
DENSITOMETRIA : AREAS DE DISPLASIA FIBROSA
(ROI)
aC aDF

HUMERO CONTRALATERAL
AFECTADO VS. SANO
DMO: 0.874 g/cm2 DMO: 1.215 g/cm2

DIFERENCIA: 1.215 - 0.874 = 0.341

0.341 x 100
1.215
= -28.1%
Parisi et al. 2001.
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DENSITOMETRIA : AREAS DE DISPLASIA FIBROSA
(ROI)
Controles Pacientes
0
% ( mediana +/- SEM)

-5

-10

-15
Parisi et al. 2001.
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ANATOMIA PATOLOGICA

Patrón de “caracteres chinos”

Exceso de tejido osteoide

Espículas inmaduras de hueso compacto

Tejido fibroso en el espacios medular
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DIAGNOSTICO BIOLOGIA MOLECULAR

La mutación GNAS puede ser detectada en

polimorfonucleares circulantes, células óseas, melanocitos
y endocrinas.

La probabilidad de detección es proporcional al número
de células mutadas y la severidad de la enfermedad.
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TRATAMIENTO BIFOSFONATOS
Tipo Esquema Densitometría Marcadores Dolor
↑6.8% FD
Pamidronato
180mg/6meses ↑2.6% Control ↓↓↓ ↓↓↓
(12meses)

Pamidronato
90mg/4meses
Alendronato NA ↓↓↓ ↓↓↓
10mg/día
(24 meses)
Alendronato
5mg/día NA ↓↓↓ ↓↓↓
(24 meses)
Zoledrónico 4mg/6meses Enfermedad más severa

Calcio y vitamina D
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TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO

1 2 3 4 5 6 7
Paciente

Genero F F F M F F F

Edad 26 43 31 21 24 79 24

Localización Poli Mono Poli Poli Poli Mono Mono

Fracturas + - - - + - +

Alteración Pubertad Pubertad - - - - Hipertir

Precoz Precoz oidismo
Endocrina
Parisi et al. 2001.
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TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO

ESQUEMA DE TRATAMIENTO

PAMIDRONATO 180 mg CADA 6 MESES

( 60mg /día durante tres días)

VITMAINA D (800-1000mg/día) y
CALCIO ( 500-1000mg/día)

Parisi et al. 2001.

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TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO
RESPUESTA CLINICA AL DOLOR

Paciente 1 2 3 4 5 6 7

Basal +++ + ++ + ++ +++ ++

Final - - - + + ++ +

- Asintomático + Leve ++ Moderado +++ Severo

Parisi et al. 2001.

 DISPLASIA FIBROSA
TRATAMIENTO BIFOSFONATOS: PAMIDRONATO

RESPUESTA DENSITOMETRICA
8
%∆
6 DF
4

2
Control
0

0 12
Meses Parisi et al. 2001.
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OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Paciente de 9 años de edad con diagnóstico de
Síndrome de Mc-Cune- Albright:
• Hipertiroidismo
• DF poliostótico
• Anormalidad testicular
• Manchas café con leche

A los 8 años de edad desarrollo desarticulación
a nivel de la articulación coxofemoral.

Había recibido durante 1 años pamidronato

Boyle A y col; 2012

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OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Analgesia ∗Dosis: 1.25mg/kg; 1,50mg/kg y 1.75mg/kg

Neurotin Ibuprofeno

Calcitriol,Ps, Ca
Pamidronato
Ac. Zoledronico
Denosumab∗

Meses 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Bx Fx ↑ Cas
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OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Boyle A y col; 2012

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OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

350

Volumen Tumoral (cm3)

Denosumab
300

250

200

150
Pre- Tratamiento Pos- Tratamiento 5 10 15 20

MESES

Boyle A y col; 2012

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OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Caso 1

Mujer de 44 años con diagnóstico de DF forma poliostótica : cráneo,

maxilar, pelvis y fémur. Refirió dolor en cadera bilateral (7/10)

Examen físico: Deformación de maxilar e hiperpigmentación café con
leche en mejilla izquierda. Su menarca fue a los 12 años

Examen físico: PA: 110/70; BMI: 20.4kg/m2 (talla 159cm). No
hipertiroidismo, no acromegalia o Síndrome de Cushing.

Tratamiento previo: 4 mg de ácido zoledrónico cada 6 meses. Dosis
total: 5 aplicaciones
Ganda K y col; 2014
 DISPLASIA FIBROSA
OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Respuesta Clínica

Al mes se observó una mejoría del dolor de 7/10 a 4/10

Reducción de los marcadores óseos

Denosumab (3 dosis en total) fue seguro y efectivo para el tratamiento de
FD Ganda K y col; 2014
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OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB
Caso 2:

Hombre de 48 años de edad con diagnóstico de FD forma

poliostótica: cráneo, pies tibia peroné, fémur y costilla.

Refirió mínimas fracturas entre los 3 y 14 años. Ninguna fractura en
la edad adulta.

En el 2004 colocación de clavo endomedular en fémur izquierdo
para realizar alineación del miembro inferior.

Examen físico: TA: 130/80, BMI: 30.1kg/m2

Tratamiento previo: 11 infusiones de ácido zoledrónico. Dosis
acumulada 45mg (10 dosis de 4mg y 1 de 5 mg)
Ganda K y col; 2014
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OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB

Ganda K y col; 2014

 DISPLASIA FIBROSA
OTROS TRATAMIENTOS: DENOSUMAB
Caso 3

Paciente de 46 años de edad por dolor cervical asociado con

neuralgia cervicobraquial.

FD: T1 y primera costilla derecha

Tratamientos previos: pamidronato 3600mg por 10 años y
ácido zoledrónico ( 5mg)

Benhamou J y col ;2014

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PUNTOS PRACTICOS

Las características clínicas de FD son: dolor óseo, deformación ósea y

fracturas

Las características radiológicas son diversas: lesiones expansivas,
fibrosis y quísticas, entre otras

La enfermedad pude estar asociadas a alteraciones endocrinas

Los pacientes con FD poliostótica puede estar asociada a pérdida
tubular de fósforo de grado variable

El pronostico de la enfermedad ser realiza a través de los marcadores
de remodelamiento, centellograma, TC y RM
 DISPLASIA FIBROSA
PUNTOS PRACTICOS

Los pasos clínicos en la evaluación y tratamiento de pacientes con FD

incluyen:
• Establecer el diagnóstico (imágenes, biología molecular e
histología)
• Establecer la extensión de la enfermedad (Centellograma)
• Establecer el pronóstico (CT,MR)
• Planificar el tratamiento (cirugía, bifosfonatos, calcio, vitamina
D, fósforo)
 DISPLASIA FIBROSA

PUNTOS QUE REQUIEREN SER INVESTIGADOS

Los siguientes puntos sobre el tratamiento con bifosfonatos

requieren ser estudiados.

• Efecto sobre el dolor
• Influencia sobre la densidad mineral ósea
• Relleno de las lesiones quísticas

La terapia génetica debe ser investigada

DISPLASIA FIBROSA