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é ' ae ENVEJECIMIENTO? SIN Tell Teilo) =» Descubrir la ciencia Materia Para Ana Muchas gracias Yolanda Porter, Antantord Mai Jsfna Mares Caria Torrent fae! Tejera prs epoye, succes sus comentates, qe hon contuld deforma important mejorar se testa Gris Stuart Aaronson por gular mis primero pasos leampo de a ivestigacin sobre eevee Cimlnt clr 2 todos la eens qe be ctodo a argo del ra que fom sos dexcabrinietos ns permiten sar con un ft mej. Tabién me “gustaria agradecer los euros de todo os miembros pass presen de Laboratorio de Meant del nce y el Brice deo Unversided de Leleeter (hte //abmaciporgh. que hacen que atrabjercoda dase wn eto cemocomante Fnamente roca Pol pr hace seni cada da um poco mds ‘ejay a olan por haber quridoenveecramiado. {East ero avi? ‘Sahat Mac eras 208. ‘Aacrapcorn por Si Eosin SAgonc rai remsoatne co (Someve natn CuSe EDA. 2018 Racancan ara Sonar Aco, SL. ‘Se cirmoes) 7 (OaceeSuorc, 75 kant Maponics aly Mh ‘ager 20 Weeray raf Mesa} 00110 i8erymab 408. ISSN Eoterespeyvaunats Connors (7 anbe oFDL 0 COSY Maine Cees apa ge 82047 2016 ome ht een he ae, sent ob seco. uote samen ie a ‘ou to paral cr br oreo a0 ‘ovens ys darhace nea lr pip, 2Es posible frenar el envejecimiento? LACIENCIA EN LAS FRONTERAS DE LA VIDA Salvador Macip eee een de «Si destruyéramos laf dea humantdad en la Inmortalldad, no sélo el amor sino todas la Furzas de las que depende la vida en este planeta se secaran de repente» i600 Dosrovevsia Ht ‘CONTENIDO Introduccion Las causas blologicas \Vivimos en un planeta viejo Un amplioespectro de diferencias pra ee ma oprvimode derailer El secreto ext en los genes. _y mds all del genoma peso del entorno ut ceve ue veri fama co el rece? Como envejece una cétula Las nueve marcas Laoxidacion lemme prematire Elrelo interno Bera parecer sie? Lasenescencia ‘Amerced de as mitocondrias Perder células madre Persiguiendo un suetio Demasiado répido {Gedo coned? Qubestrategia seguimos? 18 16 19 a 2 28 31 36 a 51 55, oa 7 n ‘Las posibles soluciones Los antioxidantes Las hormonas Recupera as cflulas madre GDPL1, cel factor x? La restriccioncaérica ‘Alternativ a pasar hambre ePor qué nos hacemos viejos? Dos (0 tres) caas dea misma moneda Una cuestién de sexo Los que se levan la peor parte Elenvejecimiento como enfermedad ‘eProgramado o accidental? Las consecuencias de no envejecer brie ta caja de Pandora orc ra et roi Ya sostenibilidad? Maisy mejor” Incrementando ls divisiones sociales Habra que pensario bien Bibliograsiarecomendada Glosario 8 ” 82 86 9 2 107 107 3 ns 17 19 ws waa 125 126 128 a aa 137 139 Introduccién twain SEES mart ote ese principio de os tiempos, los humanos hemos sofado con en- ‘ontrar una manera de engafar ala muerte. Esté en nuestros genes, ‘ya que luchar para sobrevvir es uno de los instintos impresos en los ‘cults de todos los sees vivos.Y mas ain en nuestro caso: somos Jos nicos animales conscientes de que disponemos de un tiempo I- tad en este planeta lo que nos causa un grave problema existen- al Por eso, nuestra mitologfa est poblada de numeroeas historias relacionadas con la bisqueda de la inmortaldad, empezando por la primera naracién de la que tenemos constancia, las aventuras del héroe sumerio Gilgamesh, o la milenara leyenda dela fuente de la ‘eterna juventud. Hasta hemos inventado personajes iamunes al paso el tiempo, desde los longevos patriarcas biblicos 2 los elfos de I Sefor de os Ano. sta inguietud, como apunta Ramén y Cajal en la cita que enca- bera ef tert, es precisamente a que ha provocado la necesidad de encontrar solucions al problema. La medicina tradicional china, por io Arpad een lemplo, presenta numerosor remedias que supuestamente alar- gan a vida Y en Occidental iro The cure of old age eserito pore} fanciscano inglés Roger Bacon en el siglo x, 0 Makrobiotik (1790), de Christoph Hufeland, proponen cambios e la deta que, supues- tamente favorecen la longevidad. Aun as hasta hace relatvamente ‘Poco tempo el concepto de frenar el enveecimlento era un ideal te- ricamente imposible una simple fantasia de esritoresy alquimis> ‘2s. Los recientes avances clentificos han cambiado radicalmente el ‘panorama, Han conseguido que por primera vex en la historia este- ‘mos discutiendo seriamente sobre qué podemos hacer para evitar les efectos negatives del paso del tempo en el cuerpo hurmano. ‘Como siempre ocure en medicina hasta que entendemos cules son las causas que desencadenan un proceso no tenemos la capac! dad de hacer algo al respecto. Este ha sido también el caso del enve- jecimnento: en las dltmas décadas hemos pasado de ver el envejeci- ‘lento como un efecto secundaria irreversible, e! precio que pagar por estar vivos, a considerar que solamente se trata de una serie de ‘cambios biogulmicos y celulares perfectamentedefnibles ycuanti- ‘ables, portant, evtables en teoria, ay expertos que creen que no tardaremos mucho en vere pri- ‘mer férmaco can efectos antienvejecimlento reales. Oras pensan que la complejidad del problema impediré que, hgamos lo que hagamos, ‘encontremos una solucion viable para ello. A lo largo de las prximas ‘ginas veremos quién dra estar en lo cert. Con esta dea, hemos {vidio el presente libro en rs partes, donde halaremos de conocer, {ronary entender el eavelecimienta En elas, repasaremos lo que Sabe 1m sobre la bologa del envejecimientoy, con esta informacién, exp caremos ls esfuer20s que se estin haciendo para encontrar la manera de retrasaro, renal, retroceerl e ncuso eliminaro, Para terinat, iscutiremos las posible impicaciones de conseguir este objetivo, algo (que deberiamos empezar a considera seramente. Pete tes ne Es innegable que la medina del siglo 20, heredera de a revolu- «lon genbmica que comenzé hace poco més de una década, nos leva- ‘4. teritorios inexploradosa una velocidad de vertigo. a lucha con- tral envejecimiento probablemente sea uno dels frentes que mis sorpresasnos reserva. Con este ensayo pretendemos prepararnos lo mejor posible para tal viaje, un viaje que puede ser verdaderamente espectacular ee a ol PRIMERA PARTE, Conocer el envejecimiento a RE, hee aeons Las causas biolégicas ‘Alo largo de los siglo, la selecci6n natural ha hecho que todos los ‘eres vivos seamos méquinas de reproduccién optimizadas. resto delas actividades, desde alimentarnos ainteracclonar con nuestros semejantes, en origen eran complementos del objetivo primordia: transmitila carga genéticaa nuestros hijosyasegurarasfla super~ vivencia dela especie, Obviamente, esto ya no es cierto para el ser ‘humano. El hecho de que hayamos desarrollado lor conceptos de sociedad y cultura nos libera de parte de la carga biolgica ligada a nuestra especie. Un ejemplo evidente de ello seria haber sepa- rado los conceptos de sexo y procreacin. El interés que tenemos, ‘en aparearnos responde a la necesidad evolutiva de incentivar la reproduccién, pero con el tiempo hemos aprendido a obtener lare- ‘compensa que nos ofrece a naturaleza sin ener que pagar slempre. el precio que nos exige ‘Sin embargo, parte deltrato de estar vvos sigue siendo tener una fecha de caducidad con el fn de dejar paso ala siguiente generacin abernos independizado de algunos de los imperativos bioligicos ‘no evita que continuemos degenerando hasta que llegue el momen- toen el que el cuerpo deje de funciona, lo que llamamos envejecer, Pero zen qué conssteexactamente este proceso? Silo consideramos Es) apo inn) ‘simplemente un desgaste del organisme debidos os efectos deltiem- 'Po,ningin ser sobre atiera tendria que poder escaparse de Serfa ‘una condena inexorable ligada a los efectos de todas las reaciones bloquimicas que nos mantienen con via. Pero ze realmente as ‘Vivimos en un planeta viejo ‘Ala humanidad le salen canas: as pirtmies de poblacén se estin {nvirtendo en ta mayoria de los paises desarollados. Tenemos que dar las gracias alos avances dela medicina, que hacen que nuestra, esperanza de vida no defe de aumentar.Si alo largo de la mayor p te de nuestra historia el ser humano vivia, de promedio, alrededor ‘de 35 aos, a principios del siglo. para un habitante de una zona Industrializada esa cia habla pasado a ser de 50 alos. Avancemos len alos més: a principios del x, ya habia egado hasta os 75. En solo un siglo l tiempo del que disponemosen este planeta ha expe- rimentado un espectacular incremento medio del 50%, Dicho de otra ‘manera la esperanza de vida ha estado aumentando unos dos aos cada década, hasta el punto de que actualmente dobla la que habla hace dos siglos. ‘Una consecuencta directa de esta longevidad ese envejecimiento progresivo que menciondbamos. Sia media de edad dela poblacién ‘mundial era de unos 26 ais en el aio 2000, con 600 millones de ma- yores de 65 aos, se ealeula que llegari a 37 en 2050. Entonces los mayores de 6S afiosserén 2000 millones, con una esperanza de vida tredia en ls pases desaroliados ya deB5 alos. En 2100, secree que Tamodia podria legara ser de 47 aos, con Europa alacabeza con un ‘promedio de 57 afios. Esta tendencas sone resultado del aumento ‘dela longevidad, acompatiado de un descensoen el nimero de hijo, ce Sonsecuencia es que en el alo 2050, probablement,habré més fat doble de viejo que de jévenesmenores de 18 fos. sto refverza A eae eng Sipe Ret ema, venue 2 iG LW ‘anid por one de ‘ns gre cone ‘Sd come prime de ‘sci, compar lt ‘Siar e950 92010 00 Tar prvsone para2050 12100 Ererhado esque owimie va mero dovsnbe (reso ayers peau a ‘in (eos) lsc. ta ldea de que reproducirnes ha dejado de se a prioridad principal, 4 vivir ms (y mejor) ha pasado a primer plano. ‘Podremos mantener este rtno mucho tempo més? Hasta cudndo ‘puede seguir aumentando nuestra esperanza de vida? A finales det siglo pasado ee crefa que exista un limite, alrededor de los 85 afios, ‘partir del cual se frenaria el Incremento. En estos momentos, ya estamos superando esta cifa: las mujeres japonesas, por ejemplo, la poblacion ms longeva actualmente, en 2013 tenfan una esperanza de vida media superior a los 86 aos y medio. Entonces, existe Ono tun tope? Ser Ia experansa de vida de 100 afos el siglo que viene, ‘como predice la tendenca 0 alcanzaremos antes el méximo biol6g- ‘amente permitida? El éxito de lo que podrtamos Uamar la primera fase de as mejoras ‘er lalongevidad fue principalmente aconsecuencia del aumento de la hiiene y el descabrimient de as vacunasy los antibitios. En otras paras, ganar Ia lucha contra los microblos. Esto redujo espectacu- Jarmente en el siglo xX y principios del, las epidemlasinfecciosas 8 Papo fei en especial a mortalidad infantil que era uno de os principales fac- pees ha nacre desis orf uate primers inc fs lo cial disminufa mucho a media dela esperanza Ue vida, Ls microbis, sobre todo virus y bacteras, eran los ditimos, idepredadores que nos quedaban por vencery las vacunas y los anti- bidticos nos proporcionaron ls armas que necesitibamos para con- trolar ala mayoria de ells. Ast empenb la gran revolucién médica, alo (que ay que afar el efecto de los avances sociales que hicieron legar ‘aga limpiaacudades y pueblos y consiguieronestablecer un sistema, cfcar de eliminacién de residues "Todas estas medidas definieron el aumento progresivo de lalon- sgevidad al menos hasta mediados dl siglo x. Después empez6 una segunda fase, en la que el enemigo era otro. El progreso a partir de tentonces ha sido consecuencia de las mejoras en el conocimiento rmédico en genera, que nos han permitido ir controlando las prin- cipales enfermedades responsables de acortarnos la vida. Estamos hablando, por elemplo, del céncer, que hace menos de clenafos era ‘una enfermedad con una mortalidad cercana al 100%, y que hoy en ‘la ya se puede frenar en ms dela mitad de los casos. Otro jem plo seria la tensién arterial elevada yl problemas cardiovasculares ‘mortales que genera algo que actualmente podemos mitiar consi- derablemente gracias alos firmacos antihipertensivos. ¥ podriamos ‘tar muchos més. ‘sto nos ha levado hasta la stuaci6n actual, en la que una gran ‘mayorfa de Ia poblacién aleanza la tercera edad, algo que cuando los primeros humanos empezaban a expandirse por el planeta era tun hecho excepciona: ls enfermedades o las muertes violentas 10 Impedian. Qué ms podemos hacer ahora? un genoma,nos permits hacer estudio ins completosy ampiar poco a poce lista de genes * sens mec et fy gy Mi PL ne 22 wa 7 LET TBeil ec tayo 2 Arps ctest s+ mas alld del genoma ‘Ala ver que estudio Ia influencla de los genes en el envejeci- ‘mento, también habré que buscar ms all del genoma. Hay estudios recientes que demuestran que las Tamadas modificaciones epige- réticas del ADN podrian ser decisivas. Se trata de clertos cambios ‘quimicos que acumula el ADN, a menudo ya durante et periodo de gestacion de un embrién, pero también a lo largo dela vida adult, “Aunque esto no afta aa informacién genética que contienee! ADN, s{ puede determinar qué genes estén ativos 0 inactivos. Se ha dicho ‘a veces que sun gen fuera una palabra las modificaciones epigené- ‘cas serian los acento, que pueden cambiar completamente su sig- nificado (incluso hacerlo ninteligile).Son, por tanto, un mecanisimo clave de regulacin que tiene un fuerte impacto en muchos procesos delorganisme. {Qué relacién guardan con el envejecimiento? Algunas pistas nos las han dado los estudios de hermanos gemelos, Ls gemelos univi- telines tienen exactamente los mismos genes, pero las modiicaio- ‘nes epigendleas que han acumulado alo largo del tempo pueden ser muy diferentes. Esto explica que dos gemelosidénticos no sean realmente igualesfscamente: pequefas diferencias vendriandeter- ‘minadas por cm cada modificacién eplgenética modula a funcion de sus genes. La epigentica podria explicar también por qué hay igemelos que envejecen de forma diferente o que tenen diferentes sensibilldades enfermedades relacionadas con la edad. A pesar de ‘que hayan comparido ttero y, probablemente, el entorno durante al menos los primeros ais de vida, las modiicaciones que habrin texperimentado no tienen por qué ser as mismas. ‘Las pruebas dfintivas de que a epigenéticaincide en el envee- ‘cimlento han salido del aboratorio de Manel Esteller, primero en et area Big 2 (ONIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncoigicas),* en Madrid, 4 después en el ICO (Instituto Catalan de Oncologia}? en Barcelona. Esteller, uno de los lideres mundlales de estudio de la epigenética, hha demostrado precisamente que la diferencias epigenétcas en el AADN de gemelosidénticos aumentanconsiderablemente con el paso del tiempo. Esto hace que los genes de los gemelos, a pesar de ser iguales, funcionen de manera muy diferente, Ademds, sus estudios nos dicen que las modiiacionesepigenéticas de una persona cen- tenaria son muy espectiasy diferentes de las que tienen los recién rnacidos. Por tanto, a pesar de que los genes con los que uno haya na- «ido pueden protegerie contra el envejecimiento, las modificaciones ‘que iremos adquiriendo alo largo de nuestra vida resulta tam ‘ign detrminantes, Si algin dia llegamoe a identificar qué procesat ‘pueden darnas modificaciones «buenas» y cules pueden tener el efecto contrari, qulzé podriamos definirconductas que incremen- ten las psibilidades de vivir mis y mejor, estudio dela epigenétca del envejecimlento nos ha levado a pensar quo existe un patrn cuantifcabe de cambios epigenétcos que pueden revelar la eda bioldgca sto es lo que proponen exper- tos como Steve Horvath, un genetista aleman que ba analiza tos ‘cambios epigenévcos en més de 13 000 muestra de tedos burma nos para poder definir un posible relojboldgico que se leria usan- {do un método relativamente sencilla’ sta emarca epigentica» ex |z misma en cualquier tejido que miremos y en principio permite a Horvath deducir a edad real de una persona, con la posbilidad de ‘equivocarse en tan s6lo unos dos alos. sto signficaria que algunos Srna so rennin i mm PS "Mebane or nines PS 2022, posts anita ao. rwhp onde Gime a 208.0 1 lope enn? ‘cambios epigenéticos que tienen lugar en el genoma humano con el Paso del tiempo no son aleatoros y partculaes de cada uno, sino ‘Que siguen unas normas ficlmenteidentiicables. (Quizd to més importante de estos estudios se la idea de que es probable que podamos modifica ls patrones de cambios epigené- ticos de nuestro ADN y por tanto indir de esta manera en lalonge- vidad. Recordemos que estamos hablando de cambios quimicos que ‘se afladen al ADN. En principio no tienen por qué ser permanentes: {de la misma manera que se aladen se pueden guitar De hecho, ya hemos identiicado maneras de modularos, algo mucho mas sencillo ‘que intentaralterar la secuencia del ADN: hemos descublerto farm ‘cos que pueden sborrarioss, como sl limplaran el ADN, yactualmen- ‘te se estan estudiando como posible tratamientos contra el céncer ‘Quizd en e futuro podrsan servirtambidn para erejuvenecers el ADN, limpiéndolo de las modificacones quimicas que haya adqurid. El peso del entorno DDeciamos que a pesar de todo lo que hemos descuberto sobre céno los genes determinan el envelecimlento, el entorno sigue stendo lo ‘que mds inluye en la longevidad. Una forma de hacerlo, segin ac bbamos de ver, podria ser através de los cambios epigenéticos que se producen en el ADN. Sabemos que aqut interven decisvamente fas sustancias nias alas que estamos expuestos, entre elas as del ‘tabaco, que, de todos los elementos que se han estudiado es el que rmayores pruebas ha dado de aclerar el envejecimiento, También s2- ‘bemos que tienen un efecto parecido ls rayos ultraviolet, alos que ‘estamos muy expuestos por efecto del sl. stoey muchos otros f4c- tores que hay a nuestro alrededor no silo modifican el ADN a nivel cepigenético, sino que son responsabes de buena parte del daio que aacumulan nuestras células. reo a” LQué tiene que ver la inflamacién con el ‘envejecimionto? a ntaacinosuna ec noma e matos aoe a nos poe ex datos os ntaconen. Su pcp ej e pope ian Me "amare pra oan oo aopadnpr cso de 29 ‘on Sel ate que nos oh cows cr nao ne ani mar ‘yates aotonacn, poate pans qn osm nacnco win soo pode err et rjc Toss nena acter sa cone ‘ts psi so un coe conruyero a pocaa de anv Sone ‘incu me near, ms poniadn ey Goa eaeccan vor ‘ros sl alr Sess Lmbon ave, eo en poco Ge lena ‘bora inamcin cnc puede ria ons sno duno ‘ren ganpa de cin ow oxasr lvarian sn Soerracn oun eh {tao convo denna. debts cass un prpr oat ‘pose tr baron much pron ont, eneoa ara ‘coed da Seranenl a sven To x, aor mo. ‘Se queaun no ws cline, an bres a ope ea uo ‘ator qu anna tain e or, sore enracimanlo ‘ronnie. Pero esta no es la tnica manera que tiene el entorno de inci ‘en nuestra longevidad, La prucba directa de que hay otros efectos relevantes la proporcionan ls estudis que determinan cémo varia, la esperanza de vida sgn el lugar en que vive una persona, Si antes ‘eciamos que las mujeres japonesas son las que més viven actual- ‘mente, el extremo opuesto lo encontrariamos en algunos paises de ‘Arica, Por ejemplo, en Lesot la esperanza de vida de una mujer es 42 alos menor que en Japén. Hay numerosos factores que pueden