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ENVEJECIMIENTO?
SIN Tell Teilo)
=» Descubrir la ciencia MateriaPara Ana
Muchas gracias Yolanda Porter, Antantord Mai Jsfna Mares Caria
Torrent fae! Tejera prs epoye, succes sus comentates, qe hon
contuld deforma important mejorar se testa Gris Stuart Aaronson
por gular mis primero pasos leampo de a ivestigacin sobre eevee
Cimlnt clr 2 todos la eens qe be ctodo a argo del ra que
fom sos dexcabrinietos ns permiten sar con un ft mej. Tabién me
“gustaria agradecer los euros de todo os miembros pass presen de
Laboratorio de Meant del nce y el Brice deo Unversided de
Leleeter (hte //abmaciporgh. que hacen que atrabjercoda dase wn eto
cemocomante Fnamente roca Pol pr hace seni cada da um poco mds
‘ejay a olan por haber quridoenveecramiado.
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‘Sahat Mac eras 208.
‘Aacrapcorn por Si Eosin SAgonc rai
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(Someve natn CuSe EDA. 2018
Racancan ara Sonar Aco, SL.
‘Se cirmoes) 7 (OaceeSuorc, 75 kant Maponics aly Mh
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2Es posible frenar el
envejecimiento?
LACIENCIA EN LAS FRONTERAS DE LA VIDA
Salvador Macipeee een de
«Si destruyéramos laf dea humantdad en la Inmortalldad,
no sélo el amor sino todas la Furzas de las que depende la
vida en este planeta se secaran de repente»
i600 DosrovevsiaHt
‘CONTENIDO
Introduccion
Las causas blologicas
\Vivimos en un planeta viejo
Un amplioespectro de diferencias
pra ee ma oprvimode derailer
El secreto ext en los genes.
_y mds all del genoma
peso del entorno
ut ceve ue veri fama co el rece?
Como envejece una cétula
Las nueve marcas
Laoxidacion
lemme prematire
Elrelo interno
Bera parecer sie?
Lasenescencia
‘Amerced de as mitocondrias
Perder células madre
Persiguiendo un suetio
Demasiado répido
{Gedo coned?
Qubestrategia seguimos?
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n‘Las posibles soluciones
Los antioxidantes
Las hormonas
Recupera as cflulas madre
GDPL1, cel factor x?
La restriccioncaérica
‘Alternativ a pasar hambre
ePor qué nos hacemos viejos?
Dos (0 tres) caas dea misma moneda
Una cuestién de sexo
Los que se levan la peor parte
Elenvejecimiento como enfermedad
‘eProgramado o accidental?
Las consecuencias de no envejecer
brie ta caja de Pandora
orc ra et roi
Ya sostenibilidad?
Maisy mejor”
Incrementando ls divisiones sociales
Habra que pensario bien
Bibliograsiarecomendada
Glosario
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139
Introduccién
twain SEES
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ese principio de os tiempos, los humanos hemos sofado con en-
‘ontrar una manera de engafar ala muerte. Esté en nuestros genes,
‘ya que luchar para sobrevvir es uno de los instintos impresos en los
‘cults de todos los sees vivos.Y mas ain en nuestro caso: somos
Jos nicos animales conscientes de que disponemos de un tiempo I-
tad en este planeta lo que nos causa un grave problema existen-
al Por eso, nuestra mitologfa est poblada de numeroeas historias
relacionadas con la bisqueda de la inmortaldad, empezando por la
primera naracién de la que tenemos constancia, las aventuras del
héroe sumerio Gilgamesh, o la milenara leyenda dela fuente de la
‘eterna juventud. Hasta hemos inventado personajes iamunes al paso
el tiempo, desde los longevos patriarcas biblicos 2 los elfos de I
Sefor de os Ano.
sta inguietud, como apunta Ramén y Cajal en la cita que enca-
bera ef tert, es precisamente a que ha provocado la necesidad de
encontrar solucions al problema. La medicina tradicional china, porio Arpad een
lemplo, presenta numerosor remedias que supuestamente alar-
gan a vida Y en Occidental iro The cure of old age eserito pore}
fanciscano inglés Roger Bacon en el siglo x, 0 Makrobiotik (1790),
de Christoph Hufeland, proponen cambios e la deta que, supues-
tamente favorecen la longevidad. Aun as hasta hace relatvamente
‘Poco tempo el concepto de frenar el enveecimlento era un ideal te-
ricamente imposible una simple fantasia de esritoresy alquimis>
‘2s. Los recientes avances clentificos han cambiado radicalmente el
‘panorama, Han conseguido que por primera vex en la historia este-
‘mos discutiendo seriamente sobre qué podemos hacer para evitar
les efectos negatives del paso del tempo en el cuerpo hurmano.
‘Como siempre ocure en medicina hasta que entendemos cules
son las causas que desencadenan un proceso no tenemos la capac!
dad de hacer algo al respecto. Este ha sido también el caso del enve-
jecimnento: en las dltmas décadas hemos pasado de ver el envejeci-
‘lento como un efecto secundaria irreversible, e! precio que pagar
por estar vivos, a considerar que solamente se trata de una serie de
‘cambios biogulmicos y celulares perfectamentedefnibles ycuanti-
‘ables, portant, evtables en teoria,
ay expertos que creen que no tardaremos mucho en vere pri-
‘mer férmaco can efectos antienvejecimlento reales. Oras pensan que
la complejidad del problema impediré que, hgamos lo que hagamos,
‘encontremos una solucion viable para ello. A lo largo de las prximas
‘ginas veremos quién dra estar en lo cert. Con esta dea, hemos
{vidio el presente libro en rs partes, donde halaremos de conocer,
{ronary entender el eavelecimienta En elas, repasaremos lo que Sabe
1m sobre la bologa del envejecimientoy, con esta informacién, exp
caremos ls esfuer20s que se estin haciendo para encontrar la manera
de retrasaro, renal, retroceerl e ncuso eliminaro, Para terinat,
iscutiremos las posible impicaciones de conseguir este objetivo, algo
(que deberiamos empezar a considera seramente.
Pete tes ne
Es innegable que la medina del siglo 20, heredera de a revolu-
«lon genbmica que comenzé hace poco més de una década, nos leva-
‘4. teritorios inexploradosa una velocidad de vertigo. a lucha con-
tral envejecimiento probablemente sea uno dels frentes que mis
sorpresasnos reserva. Con este ensayo pretendemos prepararnos lo
mejor posible para tal viaje, un viaje que puede ser verdaderamente
espectacularee a ol
PRIMERA PARTE,
Conocer el envejecimientoa RE,
hee aeons
Las causas biolégicas
‘Alo largo de los siglo, la selecci6n natural ha hecho que todos los
‘eres vivos seamos méquinas de reproduccién optimizadas. resto
delas actividades, desde alimentarnos ainteracclonar con nuestros
semejantes, en origen eran complementos del objetivo primordia:
transmitila carga genéticaa nuestros hijosyasegurarasfla super~
vivencia dela especie, Obviamente, esto ya no es cierto para el ser
‘humano. El hecho de que hayamos desarrollado lor conceptos de
sociedad y cultura nos libera de parte de la carga biolgica ligada
a nuestra especie. Un ejemplo evidente de ello seria haber sepa-
rado los conceptos de sexo y procreacin. El interés que tenemos,
‘en aparearnos responde a la necesidad evolutiva de incentivar la
reproduccién, pero con el tiempo hemos aprendido a obtener lare-
‘compensa que nos ofrece a naturaleza sin ener que pagar slempre.
el precio que nos exige
‘Sin embargo, parte deltrato de estar vvos sigue siendo tener una
fecha de caducidad con el fn de dejar paso ala siguiente generacin
abernos independizado de algunos de los imperativos bioligicos
‘no evita que continuemos degenerando hasta que llegue el momen-
toen el que el cuerpo deje de funciona, lo que llamamos envejecer,
Pero zen qué conssteexactamente este proceso? Silo consideramosEs) apo inn)
‘simplemente un desgaste del organisme debidos os efectos deltiem-
'Po,ningin ser sobre atiera tendria que poder escaparse de Serfa
‘una condena inexorable ligada a los efectos de todas las reaciones
bloquimicas que nos mantienen con via. Pero ze realmente as
‘Vivimos en un planeta viejo
‘Ala humanidad le salen canas: as pirtmies de poblacén se estin
{nvirtendo en ta mayoria de los paises desarollados. Tenemos que
dar las gracias alos avances dela medicina, que hacen que nuestra,
esperanza de vida no defe de aumentar.Si alo largo de la mayor p
te de nuestra historia el ser humano vivia, de promedio, alrededor
‘de 35 aos, a principios del siglo. para un habitante de una zona
Industrializada esa cia habla pasado a ser de 50 alos. Avancemos
len alos més: a principios del x, ya habia egado hasta os 75. En
solo un siglo l tiempo del que disponemosen este planeta ha expe-
rimentado un espectacular incremento medio del 50%, Dicho de otra
‘manera la esperanza de vida ha estado aumentando unos dos aos
cada década, hasta el punto de que actualmente dobla la que habla
hace dos siglos.
‘Una consecuencta directa de esta longevidad ese envejecimiento
progresivo que menciondbamos. Sia media de edad dela poblacién
‘mundial era de unos 26 ais en el aio 2000, con 600 millones de ma-
yores de 65 aos, se ealeula que llegari a 37 en 2050. Entonces los
mayores de 6S afiosserén 2000 millones, con una esperanza de vida
tredia en ls pases desaroliados ya deB5 alos. En 2100, secree que
Tamodia podria legara ser de 47 aos, con Europa alacabeza con un
‘promedio de 57 afios. Esta tendencas sone resultado del aumento
‘dela longevidad, acompatiado de un descensoen el nimero de hijo,
ce Sonsecuencia es que en el alo 2050, probablement,habré més
fat doble de viejo que de jévenesmenores de 18 fos. sto refverza
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ta ldea de que reproducirnes ha dejado de se a prioridad principal,
4 vivir ms (y mejor) ha pasado a primer plano.
‘Podremos mantener este rtno mucho tempo més? Hasta cudndo
‘puede seguir aumentando nuestra esperanza de vida? A finales det
siglo pasado ee crefa que exista un limite, alrededor de los 85 afios,
‘partir del cual se frenaria el Incremento. En estos momentos, ya
estamos superando esta cifa: las mujeres japonesas, por ejemplo, la
poblacion ms longeva actualmente, en 2013 tenfan una esperanza
de vida media superior a los 86 aos y medio. Entonces, existe Ono
tun tope? Ser Ia experansa de vida de 100 afos el siglo que viene,
‘como predice la tendenca 0 alcanzaremos antes el méximo biol6g-
‘amente permitida?
El éxito de lo que podrtamos Uamar la primera fase de as mejoras
‘er lalongevidad fue principalmente aconsecuencia del aumento de la
hiiene y el descabrimient de as vacunasy los antibitios. En otras
paras, ganar Ia lucha contra los microblos. Esto redujo espectacu-
Jarmente en el siglo xX y principios del, las epidemlasinfecciosas8 Papo fei
en especial a mortalidad infantil que era uno de os principales fac-
pees ha nacre desis orf uate
primers inc fs lo cial disminufa mucho a media dela esperanza
Ue vida, Ls microbis, sobre todo virus y bacteras, eran los ditimos,
idepredadores que nos quedaban por vencery las vacunas y los anti-
bidticos nos proporcionaron ls armas que necesitibamos para con-
trolar ala mayoria de ells. Ast empenb la gran revolucién médica, alo
(que ay que afar el efecto de los avances sociales que hicieron legar
‘aga limpiaacudades y pueblos y consiguieronestablecer un sistema,
cfcar de eliminacién de residues
"Todas estas medidas definieron el aumento progresivo de lalon-
sgevidad al menos hasta mediados dl siglo x. Después empez6 una
segunda fase, en la que el enemigo era otro. El progreso a partir de
tentonces ha sido consecuencia de las mejoras en el conocimiento
rmédico en genera, que nos han permitido ir controlando las prin-
cipales enfermedades responsables de acortarnos la vida. Estamos
hablando, por elemplo, del céncer, que hace menos de clenafos era
‘una enfermedad con una mortalidad cercana al 100%, y que hoy en
‘la ya se puede frenar en ms dela mitad de los casos. Otro jem
plo seria la tensién arterial elevada yl problemas cardiovasculares
‘mortales que genera algo que actualmente podemos mitiar consi-
derablemente gracias alos firmacos antihipertensivos. ¥ podriamos
‘tar muchos més.
‘sto nos ha levado hasta la stuaci6n actual, en la que una gran
‘mayorfa de Ia poblacién aleanza la tercera edad, algo que cuando
los primeros humanos empezaban a expandirse por el planeta era
tun hecho excepciona: ls enfermedades o las muertes violentas 10
Impedian. Qué ms podemos hacer ahora? un genoma,nos permits hacer estudio
ins completosy ampiar poco a poce lista de genes
* sens mec et fy gy Mi PL ne 22 wa 7
LET TBeil ec tayo2 Arps ctest
s+ mas alld del genoma
‘Ala ver que estudio Ia influencla de los genes en el envejeci-
‘mento, también habré que buscar ms all del genoma. Hay estudios
recientes que demuestran que las Tamadas modificaciones epige-
réticas del ADN podrian ser decisivas. Se trata de clertos cambios
‘quimicos que acumula el ADN, a menudo ya durante et periodo de
gestacion de un embrién, pero también a lo largo dela vida adult,
“Aunque esto no afta aa informacién genética que contienee! ADN,
s{ puede determinar qué genes estén ativos 0 inactivos. Se ha dicho
‘a veces que sun gen fuera una palabra las modificaciones epigené-
‘cas serian los acento, que pueden cambiar completamente su sig-
nificado (incluso hacerlo ninteligile).Son, por tanto, un mecanisimo
clave de regulacin que tiene un fuerte impacto en muchos procesos
delorganisme.
{Qué relacién guardan con el envejecimiento? Algunas pistas nos
las han dado los estudios de hermanos gemelos, Ls gemelos univi-
telines tienen exactamente los mismos genes, pero las modiicaio-
‘nes epigendleas que han acumulado alo largo del tempo pueden
ser muy diferentes. Esto explica que dos gemelosidénticos no sean
realmente igualesfscamente: pequefas diferencias vendriandeter-
‘minadas por cm cada modificacién eplgenética modula a funcion
de sus genes. La epigentica podria explicar también por qué hay
igemelos que envejecen de forma diferente o que tenen diferentes
sensibilldades enfermedades relacionadas con la edad. A pesar de
‘que hayan comparido ttero y, probablemente, el entorno durante
al menos los primeros ais de vida, las modiicaciones que habrin
texperimentado no tienen por qué ser as mismas.
‘Las pruebas dfintivas de que a epigenéticaincide en el envee-
‘cimlento han salido del aboratorio de Manel Esteller, primero en et
area Big 2
(ONIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncoigicas),* en Madrid,
4 después en el ICO (Instituto Catalan de Oncologia}? en Barcelona.
Esteller, uno de los lideres mundlales de estudio de la epigenética,
hha demostrado precisamente que la diferencias epigenétcas en el
AADN de gemelosidénticos aumentanconsiderablemente con el paso
del tiempo. Esto hace que los genes de los gemelos, a pesar de ser
iguales, funcionen de manera muy diferente, Ademds, sus estudios
nos dicen que las modiiacionesepigenéticas de una persona cen-
tenaria son muy espectiasy diferentes de las que tienen los recién
rnacidos. Por tanto, a pesar de que los genes con los que uno haya na-
«ido pueden protegerie contra el envejecimiento, las modificaciones
‘que iremos adquiriendo alo largo de nuestra vida resulta tam
‘ign detrminantes, Si algin dia llegamoe a identificar qué procesat
‘pueden darnas modificaciones «buenas» y cules pueden tener el
efecto contrari, qulzé podriamos definirconductas que incremen-
ten las psibilidades de vivir mis y mejor,
estudio dela epigenétca del envejecimlento nos ha levado a
pensar quo existe un patrn cuantifcabe de cambios epigenétcos
que pueden revelar la eda bioldgca sto es lo que proponen exper-
tos como Steve Horvath, un genetista aleman que ba analiza tos
‘cambios epigenévcos en més de 13 000 muestra de tedos burma
nos para poder definir un posible relojboldgico que se leria usan-
{do un método relativamente sencilla’ sta emarca epigentica» ex
|z misma en cualquier tejido que miremos y en principio permite a
Horvath deducir a edad real de una persona, con la posbilidad de
‘equivocarse en tan s6lo unos dos alos. sto signficaria que algunos
Srna so rennin i mm PS
"Mebane or nines PS 2022,
posts anita ao.
rwhp onde Gime a 208.0 1lope enn?
‘cambios epigenéticos que tienen lugar en el genoma humano con el
Paso del tiempo no son aleatoros y partculaes de cada uno, sino
‘Que siguen unas normas ficlmenteidentiicables.
(Quizd to més importante de estos estudios se la idea de que es
probable que podamos modifica ls patrones de cambios epigené-
ticos de nuestro ADN y por tanto indir de esta manera en lalonge-
vidad. Recordemos que estamos hablando de cambios quimicos que
‘se afladen al ADN. En principio no tienen por qué ser permanentes:
{de la misma manera que se aladen se pueden guitar De hecho, ya
hemos identiicado maneras de modularos, algo mucho mas sencillo
‘que intentaralterar la secuencia del ADN: hemos descublerto farm
‘cos que pueden sborrarioss, como sl limplaran el ADN, yactualmen-
‘te se estan estudiando como posible tratamientos contra el céncer
‘Quizd en e futuro podrsan servirtambidn para erejuvenecers el ADN,
limpiéndolo de las modificacones quimicas que haya adqurid.
El peso del entorno
DDeciamos que a pesar de todo lo que hemos descuberto sobre céno
los genes determinan el envelecimlento, el entorno sigue stendo lo
‘que mds inluye en la longevidad. Una forma de hacerlo, segin ac
bbamos de ver, podria ser através de los cambios epigenéticos que se
producen en el ADN. Sabemos que aqut interven decisvamente
fas sustancias nias alas que estamos expuestos, entre elas as del
‘tabaco, que, de todos los elementos que se han estudiado es el que
rmayores pruebas ha dado de aclerar el envejecimiento, También s2-
‘bemos que tienen un efecto parecido ls rayos ultraviolet, alos que
‘estamos muy expuestos por efecto del sl. stoey muchos otros f4c-
tores que hay a nuestro alrededor no silo modifican el ADN a nivel
cepigenético, sino que son responsabes de buena parte del daio que
aacumulan nuestras células.
reo a”
LQué tiene que ver la inflamacién con el
‘envejecimionto?
a ntaacinosuna ec noma e matos aoe a nos poe
ex datos os ntaconen. Su pcp ej e pope ian Me
"amare pra oan oo aopadnpr cso de 29
‘on Sel ate que nos oh cows cr nao ne ani mar
‘yates aotonacn, poate pans qn osm nacnco win soo
pode err et rjc Toss nena acter sa cone
‘ts psi so un coe conruyero a pocaa de anv Sone
‘incu me near, ms poniadn ey Goa eaeccan vor
‘ros sl alr Sess Lmbon ave, eo en poco Ge lena
‘bora inamcin cnc puede ria ons sno duno
‘ren ganpa de cin ow oxasr lvarian sn Soerracn oun eh
{tao convo denna. debts cass un prpr oat
‘pose tr baron much pron ont, eneoa ara
‘coed da Seranenl a sven To x, aor mo.
‘Se queaun no ws cline, an bres a ope ea uo
‘ator qu anna tain e or, sore enracimanlo
‘ronnie.
Pero esta no es la tnica manera que tiene el entorno de inci
‘en nuestra longevidad, La prucba directa de que hay otros efectos
relevantes la proporcionan ls estudis que determinan cémo varia,
la esperanza de vida sgn el lugar en que vive una persona, Si antes
‘eciamos que las mujeres japonesas son las que més viven actual-
‘mente, el extremo opuesto lo encontrariamos en algunos paises de
‘Arica, Por ejemplo, en Lesot la esperanza de vida de una mujer es
42 alos menor que en Japén. Hay numerosos factores que pueden