Capítulo 7

FÁRMACOS
COLINÉRGICOS O PARASIMPATICOMIMÉTICOS

Con el nombre de fármacos colinérgicos o parasimpaticomiméticos se describen a todas

aquellos compuestos que, actuando sobre las células efectoras en forma directa o indirecta,
producen efectos similares a los que provoca la estimulación de las fibras colinérgicas post-
ganglionares del sistema parasimpático.

Desde el punto de vista farmacológico, se distinguen dos tipos de receptores, de acuerdo a

la diferente especificidad a la acción de los fármacos. Debido a que los efectos de la
acetilcolina en el ganglio, son reproducidas por la nicotina, Dale propuso para los efectos
ganglionares la denominación de receptores nicotínicos mientras que para los que se
producen en las células efectoras periféricas son remedados por la muscarina, propuso para
estos la denominación de receptores muscarinicos.

1) Síntesis de neurotransmisor parasimpático. La acetilcolina es sintetizada a partir de la

unión de la colina con el ácido acético, reacción que es catalizada por la enzima
colinoacetilasa, previa activación del acetato con coenzima A, de acuerdo a la secuencia
descrita en la Figura 7-1.

Farmacológicamente se puede actuar sobre el SPS mediante los siguientes mecanismos:

a) Síntesis de acetilcolina. El Hemicolinium impide la entrada de colina al interior de

la fibra nerviosa. Por otra parte, los derivados de la stilpiridina bloquean la enzima
colinoacetilasa. Ambos mecanismos impiden o bloquean la síntesis de acetilcolina.

b) Almacenamiento de Acetilcolina. Se ha demostrado que la acetilcolina se almacena

especialmente en las vesículas sinapticas. El vesamicol es un fármaco que interfiere con el
almacenamiento de acetilcolina.

c) Liberación de neurotransmisor. La liberación de acetilcolina se produce al llegar

el impulso nervioso a las terminaciones, y cada vesícula libera un cuanto de
neurotransmisor, constituido por varios miles de moléculas, que atraviezan la hendidura
sináptica y actúan sobre la célula efectora combinándose con los receptores de la membrana
post-sinaptica.
Figura 7-1. Síntesis, liberación y metabolismo de la acetilcolina en la sinapsis colinérgica.

Diversos fármacos impiden la liberación de acetilcolina desde la terminación nerviosa, entre

ellos se describen: la toxina botulínica, la tetrodoxina (que bloquea el canal de Na),
anestésicos locales (bloquean el potencial de acción), además del ión Mg. En cambio el ión
Ca++ estimula la liberación de neurotransmisor.

d) Receptores colinérgicos muscarinicos. Son aquellos receptores ubicados en órganos

o tejidos efectores inervados por la neurona postganglionar del sistema parasimpático y que
son selectivamente estimulados por la muscarina. Fármacologicamente se distinguen tres
tipos de receptores colinérgicos mescarinicos. Los receptores M1 (neuronales) se
encuentran principalmente en el SNC, en las neuronas periféricas y en las células parietales
gástricas. Los receptores M2 (cardíacos) se encuentran en el corazón y también en las
terminaciones presinápticas de las neuronas periféricas y centrales. Los receptores M3
(glandulares - músculo liso) principalmente producen efectos excitatorios, es decir
estimulan la secreción de las glándulas (salivales, bronquial, sudor, etc.), y contracción del
músculo liso visceral. También median la relajación del músculo liso vascular como
resultado de la liberación de óxido nítrico de las células endoteliales. En la tabla 7-1, se
presentan las principales características de los receptores muscarínicos.
Tabla 7.1. Tipos de receptores colinérgicos muscarínicos

Tipo Ubicación Respuesta Mecanismo

M1 SNC Despolarización (PEPS) PEPS por disminución conductancia

Ganglios entéricos y K+
gástricos Estimulación de PqC
↑IP3 y DAG → ↑Ca +2 citosolico
M2 Corazón: Hiperpolarización Retardo Activación de canales de K+
-N.S-A de la repolarización Inhibición de Ac → AMPC
-Aurícula - Disminución de la
N. A-V actividad cardíaca
-Ventrículos
M3 Músculo liso Aumenta tono Estimulación de PqC
- estomago Relaja efínteres ↑IP3 y DAG → ↑Ca +2citosolico
- intestino
- vesícula biliar
- vejiga
- bronquial
Glandulas
- Sudoríparas
- Salivales
- Bronquiales
Aumenta secreción
glandular
PEPS. Potenciales exitatorios post-sinapticos
IP3: Inositol trifosfato DAG: Diacil glicerol
AC: Adenil ciclasa AMPc: Adenosin monofosfato cíclico. PqC: Proteína quinasa C.
Existen diversos fármacos que activan o estimulan los receptores colinérgicos muscarinicos,
reproduciendo la acción de la acetilcolina y son los llamados fármacos colinérgicos directos,
los que pueden ser de origen natural (Muscarina, Pilocarpina y Arecolina) o sintético como
los ésteres de la colina (Metacolina, Carbacol y Betanecol).

2) Degradación o biotransformación de la acetilcolina. La mayor parte de la acetilcolina

liberada desde la terminación nerviosa es desdoblada por acción de la acetilcolinesterasa, en
colina y ácido acético; este proceso es muy veloz, lo que provoca el rápido termino de la
acción de la acetilcolina (Figura 7-1).

Se distinguen 2 tipos de colinesterasas: 1) La acetilcolinesterasa o colinesterasa verdadera,

que actúa específicamente y a bajas concentraciones de acetilcolina. 2) La
butirilcolinesterasa, denominada seudocolinesterasa o colinesterasa inespecífica, que actúa
sobre diversos esteres y sobre la acetilcolina en alta concentración.

La acetilcolinesterasa se encuentra en la sinapsis en dos formas, un 15% en forma

estacionaria y un 85% como depósito la que se libera facilmente para producir la hidrólisis.
La seudocolinesterasa se encuentra en el plasma sanguíneo, hígado y estructuras que rodean
las sinapsis nerviosas.
• Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Diversos fármacos son capaces de inhibir la
destrucción de la acetilcolina, debido a que establecen un acoplamiento dinámico con
las colinesterasas, denominandose fármacos colinérgicos indirectos, los que de acuerdo
al tipo de unión que establecen con las colinesterasas pueden clasificarse en reversibles
(Fisostigmina y Neostigmina) o irreversibles (Organofosforados). Finalmente se puede
señalar que la acetilcolina no es utilizada como fármaco por tener acciones sobre una
gran cantidad de receptores y por ser rapidamente destruida por las colinesterasas.
Fármacos colinérgicos directos: análogos de la acetilcolina.

a) Esteres sintéticos de la colina.

CH3
‰
+
(CH3)3 = N -CH2-CH-O-CO-CH3 Metacolina

(CH3)3 = N+-CH2-CH2-O-CO-NH2 Carbacol

(CH3)3 = N+-CH2-CH-O-CO-NH2 Betanecol

‰
CH3
Figura 7-2. Estructura quimica de los ésteres derivados de la colina.

El mecanismo de acción general de estos fármacos, consiste en la capacidad de combinarse

con los receptores muscarínicos de acetilcolina, ejerciendo una actividad intrínseca
semejante a la de esta.

Destino en el organismo. La absorción por vía digestiva es muy irregular, en cambio cuando
son inyectados por vía subcutánea o intramuscular pasan fácilmente a la sangre. No
atraviesan la barrera hematoencefálica ni la placentaria. No son biotransformados por las
colinesterasas inespecíficas y su metabolismo es más lento que el de la acetilcolina.

Efectos farmacológicos. De un modo general sus efectos farmacológicos corresponden a

los que produce la estimulación del parasimpático. En el caso de la metacolina, predominan
los efectos cardiovasculares, mientras que para el betanecol y carbacol, los efectos se ejercen
principalmente sobre el aparato digestivo y las vías urinarias.

Efectos cardiovasculares. La inyección intravenosa de metacolina desciende la presión

arterial lo que produce taquicardia refleja. Sin embargo, este efecto puede ser sobrepasado
por la acción directa sobre el marcapaso auricular, de modo que la frecuencia cardíaca
disminuye.

Efectos en el aparato digestivo. Estos fármacos aumentan las secreciones digestivas,

elevan el tono de la musculatura lisa intestinal y estimulan sus contracciones, siendo el
betanecol y el carbacol los más activos a este nivel.

Efectos oculares. En el ojo, producen miosis por contracción del músculo circular del iris y
perturbación de la acomodación por contracción del músculo ciliar.

Otros efectos. Aumentan el tonus de los músculos de la vejiga urinaria y facilitan el

vaciamiento de esta por consiguiente disminuyen su capacidad. Relajan los esfínteres y
estimulan la contracción de los ureteres. Además, aumentan la motilidad y las secreciones
del árbol respiratorio. También estimulan las secreciones de las glándulas salivales,
lacrimales y sudoríparas.

Usos clínicos. Metacolina y betanecol no son utilizados en Medicina Veterinaria.

Carbacol, es un fármaco muy potente y se debe tener mucho cuidado de la

sobreestimulación del tracto gastrointestinal y del útero, cuando se utiliza en animales
gestantes. Pequeñas dosis subcutáneas de 1-2 mg a intervalos de 30 a 60 min. de intervalo,
se han administrado en caballos adultos para el tratamiento del cólico gaseoso luego de que
el tratamiento con catárticos oleosos y/o salinos ha sido instaurado. También se ha utilizado
en el bovino en cuadros de impactación o atonía ruminal.

ALCALOIDES COLINOMIMÉTICOS NATURALES

Estos alcaloides, tienen efectos comunes, a pesar de su estructura química y origen

diferentes. Su efecto principal consiste en remedar los efectos de la acetilcolina en los
efectores periféricos, por acción directa sobre los receptores muscarínicos.
Figura 7-3. Estructura quimica de los fármacos colinergicos directos naturales.

Pilocarpina. Es particularmente efectiva en la estimulación de las secreciones de las

glándulas exocrinas tales como: glándulas salivales, mucosas, sudoríparas, gástricas,
digestivas, pancreáticas. Al igual que la acetilcolina, produce contracción de la musculatura
lisa gastrointestinal, aumentando el tono y la actividad peristáltica. Además, posee un
potente efecto constrictor de la pupila.

Arecolina. Estimula los receptores muscarínicos de las células efectoras ubicadas en las
glándulas exocrinas, músculo liso y cardíaco, donde reproduce los efectos para-
simpaticomiméticos. Es más potente que la pilocarpina, deprime la frecuencia cardíaca y la
presión arterial. Además puede producir disnea por contricción de los bronquiolos. También
estimula la secreción de las glándulas del tracto digestivo e incrementa los movimientos
peristálticos del intestino. Contrae la vejiga urinaria y estimula el flujo de saliva.

Muscarina. Presenta efectos similares a los anteriores y ha sido empleada

experimentalmente, debido a sus efectos excitatorios selectivos sobre los receptores
muscarínicos.

Usos clínicos. Pilocarpina se utiliza como para-simpaticomimético, en casos de atonías

digestivas. También se le indica en el tratamiento de glaucoma.

Arecolina se ha utilizado como tenicida en perros en dosis de 1 a 3 mg/kg por vía oral, siendo
actualmente reemplazada por otros fármacos más eficaces y de mayor margen de seguridad.

FÁRMACOS COLINÉRGICOS INDIRECTOS (Anticolinesterásicos).

Son fármacos que bloquean las colinesterasas, enzimas que metabolizan la acetilcolina, por
lo tanto provocan un aumento del neurotransmisor a nivel de receptores colinérgicos
periféricos especialmente aquellos ubicados en el ganglio autónomo, placa motora y
receptores muscarínicos del sistema parasimpático. Según el grado de reversibilidad del
efecto se puede clasificar en:

- Reversibles
Fisostigmina Neostigmina Edrofonio.
- Irreversibles.
Organofosforados: DFP (Disopropil fluorofosfato), TEPP
(Tetraetilpirofosfato), Parathion, Malathion, Sarin, Triclorfón.
 Figura 7-4. Mecanismo de acción de la acetilcolinesterasa y de los fármacos colinérgicos indirectos.
1. El grupo amonio cuaternario de la acetilcolina (ACh) se une a la colinesterasa por fuerzas electrostáticas
al sitio aniónico de la enzima. Por otra parte el grupo carbonil del acetato se fija por enlaces covalentes al
sitio esterásico de la enzima. Posteriormente, la enzima se libera del grupo amonio cuaternario quedando
la colinesterasa acetilada (At) y se libera colina (CH). Finalmente la enzima acetilada (Act) reacciona
fácilmente con el agua originando ácido acético (AA), generandose nuevamente la colinesterasa. Esta
última etapa ocurre rápidamente en fracciones de segundos, sin embargo al administrar
anticolinesterásicos reversibles como la eserina o neostigmina, la última etapa es un millón de veces más
lenta.
2. La Neostigmina (NS) también interactúa con ambos sitios de la enzima (anionico y esterásico). Como la
porción alcoholica de la Neostigmina (NS) es liberada, la enzima carbamilada (Car) reacciona con el agua
dando origen al ácido carbamico y la enzima nuevamente regenerada.
3. Los compuestos organofosforados (OP) irreversibles, fosforilan el sitio esterásico de la enzima y forman
un complejo enzima-inhibidor muy estable por lo que la disociación de este complejo es muy lenta y la
actividad colinesterásica dependera de nueva síntesis de enzima.
4. Los reactivadores de las colinesterasas, como las oximas (Pralidoxina o PAM, Diacetilmonoxima o DAM)
tienen un alta afinidad por los fosfatos, se unen a estos y permiten la regeneración de la enzima.
Mecanismo de acción. Para explicar mejor el mecanismo de acción de los colinérgicos
indirectos, es necesario conocer el mecanismo por el cual las colinesteras producen la
hidrólisis de acetilcolina.

La inhibición de las colinesterasas tendrá por consecuencia la aparición de efectos

muscarínicos, nicotínicos y a nivel de SNC, además de modificaciones en la transmisión
neuromuscular.

Acciones farmacológicas de los colinérgicos indirectos reversibles Fisostigmina y

Neostigmina:

a) - Acción sobre la musculatura lisa

- Aumento del peristaltismo gástrico e intestinal
- Broncoconstricción
- Contracción de vejiga y ureteres con relajación de esfínteres (micción) b) - Acción sobre
las secreciones
Se produce aumento de las secreciones digestivas (gástrica, intestinales, salivales),
bronquiales y lacrimales.
c) - Acción cardiovascular
En general se observa una acción muscarínica con bradicardia y disminución de la fuerza
de contracción cardíaca.
d) - Acción sobre el ojo. Miosis, espasmo de acomodación, disminución de la presión
intraocular, hiperemia de la conjuntiva y lacrimación.
e) - Acción sobre lA musculatura estriada. De un modo general, la neostigmina y los
anticolenesterasicos favorecen la transmisión neuromuscular lo que se manifiesta por la
aparición de fasciculaciones y temblores musculares.

Indicaciones. Los más utilizados desde el punto de vista clínico son los anticolinesterásicos
reversibles y las indicaciones principales son: Ileo paralítico, atonía intestinal y urinaria,
glaucoma.

Intoxicación por organofosforados. Los síntomas que presenta un animal intoxicado con
organofosforados son una exageración de los efectos de la acetilcolina en la periferia del
sistema parasimpático. Los signos más destacados son: Salivación, diarrea, vómitos,
incontinencia urinaria, sudoración, bradicardia, temblores musculares y parálisis muscular.
La causa de muerte es la parálisis respiratoria por acción central y periférica.

Tratamiento.Es específico y si se realiza en forma temprana es muy efectivo. Se utiliza

atropina para antagonizar los efectos muscarínicos, la que puede asociarse con oximas para
permitir la regeneración de las colinesterasas.