síntesis de metanol promovido por adsorción de agua y catalizadores duales.

Resumen:
La síntesis de metanol promovida por el alcohol utiliza catalizadores heterogéneos de síntesis de
metanol en disolventes alcohólicos donde los alcoholes actúan como cocatalizador. En presencia de
alcohol, la reacción transcurre a través del éster de formiato de alcohol como intermedio,
permitiendo la síntesis de metanol a temperaturas más bajas que la síntesis en fase gaseosa
convencional. En el presente trabajo, la hidrogenación de CO promovida por alcohol a metanol se
estudió experimentalmente usando un catalizador de Cu / ZnO con 1-butanol y 2-butanol como
solventes. Como se sabe que el agua inhibe la síntesis de metanol en catalizadores de Cu / ZnO, el
proceso promovido por el alcohol se desarrolló adicionalmente por adsorción in situ de agua usando
un tamiz molecular de 3 Å. La productividad de metanol mejoró signi fi cativamente como resultado
de la menor concentración de agua. La concentración de agua se identificó así como un factor clave
que afecta la productividad total de metanol. Como el proceso de síntesis de metanol promovido
por el alcohol se caracteriza por dos pasos de reacción separados, el uso de catalizadores separados
optimizados para cada paso ofrece un enfoque interesante para el desarrollo de este proceso. Dicho
concepto de doble catálisis se ensayó usando un catalizador de cromito de cobre junto con Cu /
ZnO. Se obtuvieron resultados prometedores, ya que la productividad del metanol aumentó con la
adición de cromito de cobre. La caracterización del catalizador se llevó a cabo usando XRD y SEM-
EDS y se discuten los efectos potenciales de los cambios observados en la estructura del catalizador
durante la reacción.

1. Introduction

El desarrollo de métodos de almacenamiento de energía e fi cientes y flexibles es fundamental para

un cambio global de una economía basada en combustibles fósiles a una economía basada en
energías renovables [1]. El uso de electricidad pico excedente generada a partir de fuentes de
energía renovables fluctuantes, como la energía eólica y solar, para la producción de compuestos
químicos permitiría el almacenamiento de energía en una forma altamente transportable con alta
densidad de energía. La generación de hidrógeno por electrólisis del agua es el punto de partida
común en las estrategias de almacenamiento de energía química [2]. Sin embargo, debido a las
dificultades y peligros asociados con el almacenamiento a gran escala y el transporte de hidrógeno
gaseoso, puede ser preferible una mayor utilización de hidrógeno para la producción de combustible
líquido que contenga carbono y compuestos químicos.
El metanol es un ejemplo de ese potencial portador de energía química en fase líquida [3]. El
metanol es una sustancia química industrial importante y versátil que también se puede utilizar
como combustible en la generación de energía y en motores de combustión interna y pilas de
combustible [4]. Además, el metanol es una materia prima versátil para la síntesis de una variedad
de productos químicos.
Por ejemplo, el metanol puede transformarse en gasolina en el proceso de metanol a gasolina (MTG)
[5] o en olefinas en el proceso de metanol a olefinas (MTO) [6]
La producción actual de metanol se basa en la conversión catalítica del gas de síntesis generado a
partir de fuentes fósiles, comúnmente gas natural. El gas de síntesis se compone principalmente de
mezclas de hidrógeno, monóxido de carbono y dióxido de carbono. En la síntesis de metanol
convencional, los catalizadores de óxido de cobre y zinc (Cu / ZnO) generalmente se emplean a
temperaturas de reacción de 200-300 ° C y presiones de 50-100 bar [7].
El proceso de síntesis de metanol se puede describir mediante las siguientes tres reacciones de
equilibrio:
Las reacciones exotérmicas (1) y (2) representan, respectivamente, la hidrogenación de CO2 y CO a
metanol. La reacción (3), la reacción de cambio agua-gas (WGS), es relevante para la síntesis de
metanol ya que la reacción también se activa con los catalizadores de síntesis de metanol a base de
cobre [8]. Como la síntesis de metanol es exotérmica y da como resultado una reducción del
volumen molar, la síntesis de metanol se ve favorecida por bajas temperaturas y altas presiones. Sin
embargo, se requieren temperaturas superiores a 200 ° C para velocidades de reacción su fi
cientemente altas, y por lo tanto el equilibrio termodinámico limita la síntesis de metanol a bajos
niveles de conversión.
Articulo 2
Para abordar las preocupaciones ambientales y de salud cada vez mayores, se han logrado
avances significativos para reemplazar el solvente orgánico por el solvente más ecológico, el agua,
en la síntesis orgánica.
Un enfoque en esta área fue agregar surfactantes fácilmente disponibles al agua para formar un
sistema micelar acuoso.
El "nonreactor" formado por la cola hidrofóbica del surfactante favoreció la compartimentación
de compuestos orgánicos, mejorando la solubilidad y la concentración local de reactivos orgánicos
en las micelas, lo que dio como resultado la mejora de la reactividad y selectividad de las
reacciones orgánicas en el sistema micelar acuoso. .
Hemos desarrollado varios protocolos novedosos en el sistema micelar acuoso con
condiciones de reacción y altos rendimientos, que incluyen la reacción de Ullmann de indazoles,
N-alquilación de piridinas y reacciones de arilación C-H.
A medida que nuestros esfuerzos continuos para desarrollar reacciones orgánicas respetuosas
con el medio ambiente, comenzamos a explorar la protección de THP de los indazoles, los
productos intermedios prevalentes en la industria farmacéutica, en el agua.
Iniciamos nuestra exploración usando indazol (1a) como sustrato modelo. TPGS-750-M se
seleccionó como el tensioactivo ya que se ha utilizado con éxito en una variedad de reacciones.
Fue alentador que el 79% de conversión a N-1 producto protegido con THP (2a) se observó
cuando se usaron 1,2 equivalentes de DHP y una cantidad catalítica (0,1 equiv) de p-
toluenosulfonato (TsOH) en TPGS-750M / disolvente micelar de agua (2 % p / p) después de la
reacción de la noche a la mañana a temperatura ambiente (entrada 1, Tabla 1). Además, en base
al análisis de HPLC, solo se detectó la cantidad traza de producto N-2 protegido con THP, lo que
indica una alta selectividad de esta reacción. Con este resultado preliminar, investigamos el efecto
de diferentes surfactantes sobre la reacción, incluyendo PTS (entrada 2), TritonX-100 (entrada 3)
y SPGS-550-M (entrada 4) y todos dieron como resultado conversiones similares en comparación
con ese de TPGS-750-M. La adición de un exceso de material de partida DHP (hasta 5 equiv), un
tiempo de reacción prolongado y una temperatura de reacción elevada (hasta 70ºC) no produjo
una mejora significativa en la conversión. Para nuestro deleite, la conversión mejoró mucho
cuando se usó Tweens como surfactante, especialmente Tween 20 (entrada 5) y Tween 80
(entrada 7) lo que proporcionó 96% y 93% de conversión, respectivamente. Tween 20 demostró
ser el más óptimo entre los tensioactivos evaluados con una conversión casi completa observada.
Además de los tensioactivos, los catalizadores también demostraron un impacto significativo
sobre la reactividad de la reacción de protección de THP. El H2SO4 (entrada 8), el ácido
trifluoroacético (TFA, entrada 9) y el ptoluenosulfonato de piridinio (PPTS, entrada 10) dieron
como resultado una reactividad muy disminuida en comparación con TsOH. Especialmente para
PPTS, solo se observó una conversión del 10% del análisis de HPL, probablemente debido a su
activación débil en DHP en agua. Por otro lado, el ácido de Lewis dio conversiones de moderadas
a altas para la reacción de protección de THP, con la conversión más alta del 90% utilizando Bi
(OTf) como catalizador y sin conversión usando Yb (OTf) 3. Por lo tanto, la condición más óptima
se concluyó usando Tween 20 / agua (2% p / p) como disolvente, TsOH (10% en moles) como
catalizador, y a temperatura ambiente.
Luego comenzamos a explorar el alcance del sustrato de indazoles para la reacción de protección
de THP (Tabla 2). Unas variedades de diferentes sustituciones fueron bien toleradas por la
condición de reacción.
Los indazoles que llevan la sustitución donante de electrones (metoxi) en diferentes posiciones
(4-, 5-, 6- y 7) se sometieron a la reacción de manera eficiente, proporcionando los
correspondientes productos protegidos con THP en altas conversiones y buenos rendimientos
(entradas 2-5). )
Comparado con el indazol sin sustituir, los rendimientos disminuyeron ligeramente, lo que puede
deberse a la menor solubilidad de los sustratos en el sistema micelar de Tween 20 / agua. Entre
ellos, el 7-metoxi-1H-indazol (1e) dio el rendimiento más bajo, que probablemente se atribuyó al
impedimento estérico del grupo metoxi. La introducción de sustituyentes aceptores de electrones
en la posición 5 del indazol tal como -F, -NO2 y -CF3 (entradas 6 a 8) dio como resultado reacciones
más lentas en comparación con el sustituyente donador de electrones (1c), y se observó una
temperatura de reacción más alta. necesario (70 ° C) para conversiones razonables, lo que podría
deberse a la nucleofilicidad reducida del nitrógeno de indazol. Los sustituyentes en la posición C-
3 de indazol también se toleraron, y se obtuvieron rendimientos moderados para las sustituciones
de metilo y nitrilo (entradas 9 y 11) y se observó un alto rendimiento (entrada 10) para la
sustitución de metoxi.
Luego expandimos el alcance del sustrato a otros grupos amino heterocíclicos y la funcionalidad
hidroxilo. Como se ilustra en la Tabla 3, indol (entrada 1), benzoimidazol (entrada 2),
benzotriozle (entrada 3) y pirazol (entrada 4) mostraron conversiones mucho más bajas, por lo
que los rendimientos aislados más bajos compararon los indazoles, incluso a una temperatura
elevada (70 ° C). También se investigaron los alcoholes de bencilo y para nuestro deleite, las
sustituciones de aporte de electrones y de donación de electrones en el anillo bencilo se toleraron
bien para la condición de reacción y se obtuvieron rendimientos moderados a altos de los
productos THP protegidos deseados a temperatura ambiente (entradas 5-7). ) Era digno de
mención que el grupo fenol del sustrato 3f no se vio afectado y el grupo protector de THP estaba
selectivamente en el alcohol bencílico. Para confirmar aún más el resultado, sometimos el fenol
no sustituido a la condición de reacción y no se detectó fenol protegido con THP (4 h) incluso
después de un tiempo de reacción prolongado y una temperatura elevada. Esto podría deberse a
la menor nucleofilia del alcohol fenólico.
Para evaluar mejor la viabilidad de este protocolo para aplicaciones industriales, se realizó una
síntesis de escala utilizando 1 g de 5-metoxi-1H-indazol (1c) como sustrato (Esquema 1).
La reacción se realizó a temperatura ambiente con 1,5 equivalentes de DHP y cantidad catalítica
de TsOH (10% en moles). Después de agitar durante la noche, se añadió más agua a la mezcla de
reacción para romper el sistema micelar acuoso, y el producto se precipitó directamente en forma
de sólido (véase la imagen).
El sólido simplemente se filtró y el producto deseado (2c) se obtuvo con alto rendimiento (90%) y
alta pureza (> 99%) sin purificación adicional.

Conclusión.

En conclusión, hemos desarrollado un método suave y eficiente para la protección de THP de

indazoles, bencil alcoholes y otros grupos amino heterocíclicos en agua. Se añadió Tween 20 (2%
p / p) como agente tensioactivo para formar micelas acuosas para mejorar la solubilidad de los
sustratos y aumentar la concentración de reacción local.
Este protocolo acuoso permitió que las reacciones transcurrieran sin problemas a temperatura
ambiente con solo 1,2 equivalentes de DHP, y mostró un amplio alcance de sustrato con
rendimientos aislados de moderados a buenos para los ejemplos examinados. Además, el
protocolo demostró la practicabilidad en la síntesis a escala de gramo del compuesto 2c como
ejemplo. El procedimiento de tratamiento y purificación conveniente (filtración simple) hizo el
protocolo aún más atractivo.
La exploración adicional de protocolos acuosos en otros grupos protectores está en curso.
Articulo 3
Se describió la reacción de Heck oxidativa catalizada por Cu / Pd cooperativa respetuosa con el
medio ambiente de alcoholes alílicos con ácidos heteroarilborónicos bajo aire. La pronta
disponibilidad de materiales de partida y las condiciones de reacción suaves hicieron de este
protocolo una estrategia segura y operativamente conveniente para la síntesis eficiente de
compuestos de \ beta - heteroarilcarbonilo.

Intro
Los derivados de carbonilo β-arilo / heteroarilo funcionalizados son uno de los motivos orgánicos
más importantes para la síntesis química y el descubrimiento de fármacos. Especialmente, los
motivos 'β-heteroaril carbonilo' han atraído mucha atención por su prevalencia generalizada en los
productos naturales y agroquímicos de importancia medicinal (Fig. 1) .2 Por ejemplo, 4- (4-hidroxi-
3-metoxifenil) -4 ( piridin-3-il) butan-2-ona (a1) es ampliamente utilizado como inhibidor de PDE4
para tratar el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Se sabe que Usp14 exhibe actividades antidiabéticas, antitumorales, anti-alzheimer y

antiparkinsonianas.
Los métodos tradicionales para la síntesis de compuestos de aril / heteroarilcarbonilo generalmente
requieren varios pasos con rendimientos más bajos. Desde que Heck y colaboradores informaron
por primera vez de la síntesis de compuestos de \ betaheteroaril carbonilo a través de la reacción
de acoplamiento cruzado de alcoholes alílicos con haluros de heteroarilo bajo catálisis Pd en 1975
5, muchos científicos han informado de varias reacciones de este tipo.
En 1998, Lazzaroni informó por primera vez de la hidroformilación catalizada por rodio de
compuestos cíclicos de iniloheteroarilo.
En 2016, Li y colaboradores informaron la reacción de acoplamiento cruzado deshidrogenasa
catalizada por rodio de alquenos conjugados, que también se consideran métodos convenientes
para proporcionar derivados de \ beta - heteroarilcarbonilo.
Recientemente, las reacciones de Heck oxidativas han atraído muchas más atenciones debido a sus
condiciones de reacción moderadas y a una mayor selectividad en comparación con las reacciones
de Heck tradicionales.

En comparación con los haluros de arilo, los reactivos de organoborano generalmente se preparan
fácilmente, son ecológicos y no tienen ningún olor desagradable.

En 2012, el método para la síntesis de β-aril cetonas y aldehídos por la reacción Heck oxidativa
catalizada por Pd ha sido reportado por primera vez por el grupo de Kommu et al.11 (a) Pd(OAc)2 y
Ag2CO3 fueron utilizados como catalizador y oxidante en esta condición, respectivamente, y se
podría usar una amplia gama de ácidos arilborónicos en su sistema. En el mismo año, Lei y
compañeros de trabajo informaron otra reacción Heck oxidativa catalizada por Pd de alcoholes
alílicos con ácidos arilborónicos, en los que se utilizó O2 puro en lugar de Ag2CO3 como un oxidante
ecológico. En 2014, Kommu et al actualizaron su condición de reacción utilizando aire como oxidante
en lugar de su Ag2CO3 previamente informado, lo que hace que esta reacción sea fácil de manejar
y respetuosa con el medio ambiente.

En nuestro laboratorio, estamos interesados en el desarrollo de nuevas condiciones para la síntesis

de diversos reactivos funcionales de organoborano y diversos compuestos valiosos mediante el uso
de reactivos de organoborano, especialmente utilizando los ácidos heteroaril borónicos como
reactivos de reacción. Aunque los métodos informados ofrecieron un sistema catalítico conveniente
para la síntesis de derivados de β-arilcarbonilo, hasta donde sabemos, el uso de ácidos
heteroarilborónicos como un compañero de reacción para sintetizar estos derivados no se ha
informado hasta el momento. Aquí, informamos el primer ejemplo de reacción Heck oxidativa
catalizada por Cu / Pd de alcoholes alílicos con ácidos heteroarilborónicos para la síntesis de
derivados de βheteroarilcarbonilo bajo aire.

Results and discussion.

Inicialmente, se eligieron ácido 3 - piridil borónico y alcohol alílico como compuestos modelo para
optimizar las condiciones de reacción. Los resultados se resumen en la Tabla 1.
Al principio, los sistemas de catálisis bimetálicos informados por Kommu et al y Lei et al. Se utilizaron
para iniciar la optimización condicional. Los resultados indicaron que sus condiciones no eran
adecuadas para la reacción de acoplamiento cruzado de alcohol alílico y ácido 3-piridil borónico
(Tabla 1, entradas 1-3).
Después de seleccionar varias condiciones catalíticas, se encontró un proceso conveniente para
obtener el producto deseado mediante la reacción de Heck oxidativa catalizada por Cu / Pd
cooperativa. La reacción podría lograrse sin problemas cuando se utiliza Pd (OAc) 2 (10% en moles)
como catalizador, CuCl (5% en moles) como aditivo y 1, 10-fenantrolina (L1) 20% en moles como
ligando en DMSO (0,17 M) a 80 ° C bajo atmósfera de aire durante 12 h (Tabla 1, entrada 4). Luego,
la temperatura y el tiempo de reacción se optimizaron, y el mejor rendimiento se obtuvo a 80 ° C
durante 12 h (Tabla 1, entradas 4-6, ver Información de apoyo para más detalles). Después de
seleccionar varios disolventes, se encontró que DMSO proporcionaba el producto deseado con un
rendimiento del 66% (véase la información de soporte). Luego, se investigó una lista de ligandos de
nitrógeno (Fig 2, L1-L9). Cuando se usó 2,2'-dipiridilo (L4) (30% en moles), se obtuvo el producto
deseado en 86%. En ausencia de ligandos, las reacciones no podrían tener lugar (Tabla 1, entradas
7-9, consulte la información de apoyo para obtener más información). A continuación, se probaron
varios aditivos. Se demostró que las sales cuprosas funcionan mejor que las sales cúpricas y de plata.
La reacción se realizó bien en presencia de 5% en moles de CuCl (Tabla 1, entradas 10-19). En
ausencia de CuCl, se generó una gran cantidad de subproducto 3- (piridin-3-il) prop-2-en-1-ol y el
rendimiento del producto objetivo fue bajo. La investigación de catalizadores de paladio indicó que
Pd (OAc) 2 (10% en moles) era indispensable para la reacción de acoplamiento cruzado (Tabla 1,
entradas 20-23). A continuación, se estudió también el efecto del entorno gaseoso (Tabla 1,
entradas 24 y 25). Cuando la reacción se realizó en atmósfera de O2, casi no se produjo producto
objetivo, y se descubrió que el subproducto principal era 3, 3'-oxidipiridina. Finalmente, la condición
de reacción óptima se obtuvo de la siguiente manera: Pd (OAc) 2 (10% en moles) como catalizador,
CuCl (5% en moles) como aditivo y L4 (30% en moles) como ligando en DMSO 3 ml a 80ºC. bajo
atmósfera de aire durante 12 h.
Con la condición de reacción optimizada a mano, las reacciones de acoplamiento entre varios
alcoholes alílicos y ácido 3-piridinaborónico se llevaron a cabo para explorar el alcance de este
sistema catalítico, y los resultados se resumieron en la Tabla 2.

Una amplia variedad de alcoholes alílicos que incluyen 2b, 2c, 2d y 2e proporcionaron los productos
deseados 3b, 3c, 3d y 3e con rendimientos que varían de 54% a 77%. 2f dio el producto de
acoplamiento 3f con un rendimiento del 81%, lo que indica que el impedimento estérico del alcohol
alílico es beneficioso para esta reacción. A continuación, se investigaron los 1-arilpropenol con
diversas sustituciones (extracción de electrones, donación de electrones y grupos halógenos). Para
empezar, se probó 2g. Cuando se repitió la reacción de 2g con 1a, los rendimientos variaron de 42%
a 58%. La investigación adicional indicó que cuando la reacción comenzó durante el día, se obtuvo
un mayor rendimiento. Cuando la reacción comenzó en la noche, se obtuvo un rendimiento menor.
Especulamos que la reacción probablemente se vea afectada por la luz. De modo que se emplearon
varias fuentes de luz en esta reacción y los resultados indicaron que una fuente de luz visible de 20
W es una mejor opción (Tabla 3). Este fenómeno solo se encontró en la reacción de los alcoholes
alílicos sustituidos con arilo. Es probable que la luz visible tenga la capacidad de excitar la sal de
cobre a su estado excitado, lo que puede ser útil para el acoplamiento cruzado de 1-arilpropenol
con alcoholes alílicos.
Luego, se examinaron los sustratos con donador de electrones y grupo de extracción de electrones
en el fenilo (2h y 2i) para dar los productos de acoplamiento 3h y 3i en 63% y 60% de rendimiento,
respectivamente. Cuando 2j y 2k se investigaron en la condición, los productos deseados 3j y 3k se
obtuvieron en 61% y el rendimiento del 58% indicó que el impedimento estérico podría tener una
pequeña influencia sobre la reactividad. Además, heteroaril propanol 2l podría dar el producto
diana 3l con un rendimiento del 66% en estas condiciones de reacción.
Y luego, se probó una lista de ácidos heteroarilborónicos (Tabla 4). En primer lugar, se investigaron
los ácidos 3-piridina-borónicos, incluyendo el grupo donador de electrones y el receptor de
electrones (1m y 1o). El alto rendimiento (83%) se adquirió cuando se usó 1m como sustrato.
Desafortunadamente, se realizó la reacción para proporcionar el 3o deseado con un rendimiento
más bajo (21%). Entonces, 1n dio el producto correspondiente 3n con un buen rendimiento aislado.
A continuación, se examinó 1q en esta condición, y se obtuvo el producto deseado 3q con un
rendimiento del 82%. Para extender adicionalmente el alcance de la reacción, las reacciones de
acoplamiento de alcoholes alílicos con otros ácidos heteroarilborónicos tales como 1r y 1s también
se examinaron bajo las condiciones optimizadas, y los productos diana 3r y 3s se obtuvieron con
rendimientos moderados. Además, la reacción del ácido fenilborónico no sustituido procedió
suavemente para dar el aldehído deseado 3t y 3u con 62% y 53% de rendimiento, respectivamente.
Finalmente, en comparación con los alcoholes alílicos aromáticos, se encontró que los alifáticos
tenían un mejor rendimiento en las reacciones.

Conclusión

En conclusión, se estableció un procedimiento eficiente y ecológico para la síntesis de β-heteroaril-

cetonas y aldehídos a partir de ácidos heteroarilborónicos y alcoholes alílicos. En esta condición, los
derivados de \ beta - heteroarilcarbonilo, especialmente \ alpha - heteroarilcarbonilo derivados de
halógeno derivados, podrían sintetizarse fácilmente en nuestro método descubierto con
rendimientos de moderados a buenos usando el ligando de bajo costo en atmósfera de aire. Y se
encontró que la luz visible era positiva para la reacción cuando se usaron 1-arilpropenol como
reactivos. Además, se utilizó una amplia gama de sustratos en este sistema y los derivados de \ beta
- heteroarilcarbonilo deseados podrían ser valiosos componentes básicos en la ciencia de los
materiales y el descubrimiento de fármacos.