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Data: 25/05/2017

Sbobinatore: Giacinta Buffon

Docente: Palmieri

Materia: Anatomia Patologica 2

Argomento: carcinoma del cavo orale e patologie delle ghiandole salivari

Il carcinoma orale fa parte dei tumori testa-collo, sono tumori simili per istologia ed eziopatogenesi. Nel
carcinoma del cavo orale sono essenzialmente cellule squamose (o malpighiano o squamocellulare).
Carcinoma squamoso significa epitelio piatto, pluristratificato che fa cheratina (che è l’epitelio che riveste la
mucosa in generale). Rappresenta dall’1 al 3% di tutti i tumori maligni in Europa ma in Asia, in India
rappresenta fino al 50% di tutti i tumori maligni mentre da solo rappresenta il 90-95% dei tumori del cavo
orale quindi è il più frequente.

Varianti istologiche e varianti cliniche

Sapete cosa è una variante di un tumore? Le varianti servono ad identificare delle possibili modificazioni
circa il comportamento biologico. La variante normale si chiama “usuale” o “comune” in genere, poi ci sono
le forme basaloioidi in cui le cellule neoplastiche sono sempre squamose ma assumono dei caratteri
fenotipici o immunofenotipici particolari, la forma acantolitica, latero squamoso, la forma pleomorfa a
cellule giganti (è quello indifferenziato), … queste sono tutte varianti che determinano un comportamento
biologico più maligno della forma usuale e quindi la necessità di aggredire il tumore in maniera più
importante. Le varianti cliniche sono: il morbo di Bowen, cheratoacantoma e forma verrucosa. Sono forme
con comportamento biologico benigno cioè neoplasie a bassissimo grado di malignità. La sindrome di
Cowden è una delle sindromi in cui il carcinoma orale si ha su base genetica. Poi c’è il carcinoma
squamocellulare (è una cosa che ormai sapete perché riguarda tutti i tumori) con la proliferazione
incontrollata delle cellule che rivestono la mucosa, superano la membrana basale, sviluppano la capacità di
angiogenesi e se ne vanno in giro per l’organismo. Questo è un tumore: cellule che crescendo cercano in
qualche modo di ricomporre la normale architettura del tessuto senza però rispondere alle leggi a cui sono
soggette nei tessuti normali quindi si osserva una variazione del tutto anarchica del fenotipo e del citotipo
dell’epitelio. Qual è il ruolo del patologo? Una volta era molto semplice: faceva diagnosi, cioè tipizzava il
tumore e quindi c’era la terapia; adesso non è più così almeno in molte neoplasie. Il ruolo del patologo si è
evoluto negli anni (come quello degli specialisti in genere) e in alcuni casi si fa diagnosi perché ci sono delle
neoplasie che hanno dei caratteri macroscopici e clinici non differenziabili e voi non siete in grado di dire
che cosa è. Nel caso del carcinoma orale questo è quasi impossibile; se non avete già fatto diagnosi, almeno
sospetta, meglio che ristudiate un po’. È una lesione che ha una serie di caratteri clinici e macroscopici
abbastanza tipici pur se simili tra di loro e ci fanno sospettare una diagnosi. L’aspetto più tipico di tutti è
che in genere sono alterazioni che non danno dolore nel cavo orale, sono fissi e non rispondono ad alcun
tipo di terapia. Nel cavo orale c’è una logica stringente che è: osservare la lesione, trovare una terapia ed
attendere almeno 7 giorni; se si è modificato qualche cosa allora si può provare a fare altra terapia mentre
se non si è modificato nulla allora serve subito la biopsia. A che serve quindi il patologo? Là dove voi non
riuscite a fare diagnosi. Nel momento in cui voi fate la diagnosi, qual è la stadiazione della neoplasia. Se c’è
un’espressione di biomarcatori ma soprattutto, se si fa terapia, qual è la risposta alla terapia. La stadiazione
è data semplicemente dalle dimensioni della neoplasia e dalla presenza di linfonodi, metastatici oppure no.
Se il tumore è abbasta grande nel cavo orale, supera 1 cm e ci sono linfonodi visibili, le probabilità che il
paziente muoia entro 3 anni sono del 70%; entro 5 anni sono quasi del 90%. Quello che è importante, come
per altre neoplasie, è lo spessore; soprattutto nel cavo orale è importante perché lo spessore dei tessuti del
cavo orale è piccolo, esiguo quindi il tumore appena sfonda la membrana basale, si trova subito a contatto
con i vasi. Il grading istologico di quello che si chiama fronte di avanzamento tumorale che è l’interfaccia tra
neoplasia e tessuto sano; è quello che esprime in maniera migliore, fondamentale la progressione della
neoplasia. Questo in realtà è vero per tutti i tumori ma nel cavo orale è particolarmente importante. Poi ci
sono una serie di fattori istologici che sono importanti per altri tumori: se c’è arborizzazione neoplastica
vascolare, infiltrazione perineurale, … sono tutti fattori che vanno cercati, vanno segnalati ma che nel cavo
orale, per ora, non sembrano avere una valenza prognostica mentre ce l’hanno in altre neoplasie come
quella del colon, della mammella, …

Queste varianti istologiche sono delle varianti del fenotipo delle cellule che ricordano altre neoplasie che io,
da patologo, devo identificare come squamocellulare. Macroscopicamente queste varianti non hanno
nessun criterio differenziale; possono essere ulcere a fessura, lesioni rilevate o altro ma non si differenziano
in alcun modo da altri tipi di neoplasie. Se quindi ho il sospetto che sia un cancro, non c’è nessun criterio
clinico o macroscopico che possa farmi pensare che sia una variante basalioide oppure sia la forma usuale
(mentre in altre neoplasie esistono dei caratteri, nel cavo orale no). Il carcinoma a cellule fusate è la forma
peggiore, ricorda un sarcoma; il patologo si trova di fronte una biopsia con una lesione di questo tipo e
vede cellule fusate; devo dire se è un sarcoma o un carcinoma o se è uno squamocellulare; cambia
l’espressione di biomarcatori, di citocheratine. Le varianti cliniche sono in realtà facilmente diagnosticabili
perché sono delle neoplasie che assumono dei caratteri macroscopici tipici, che solo a vederli con gli occhi
è quasi impossibile fare un errore diagnostico. Del carcinoma isnteroseo ve ne ho parlato l’altra volta; è
rarissimo, ha una mortalità del 100% a un anno. È una forma che nasce in genere nell’ambito di cisti
intraossee e quando si manifesta, ha già dato metastasi. Il morbo di Bowen (presumo lo abbiate già sentito
nella cute, nella mammella) è un carcinoma in situ che ha un aspetto macroscopico come quello
dell’eczema ma che non guarisce mai facendo terapia. Questo del cavo orale si trova tipicamente sulle
labbra. Macroscopicamente potete dire che è un cancro solo in un modo: se lo toccate ed è fisso nei piani
sottostanti ma non potete dire assolutamente che tipo è; l’istologia serve a questo. Questa è la forma
verrucosa; è una lesione esofitica: il carcinoma squamocellulare invece di crescere verso il basso, cresce
verso l’alto. Cheratoacantoma è una lesione benigna, tra virgolette, della cute cioè a basso grado di
malignità. Il carcinoma cuniculato è una lesione descritta da pochissimo; tipicamente labiale, tipicamente
ad insorgenza cutanea. Facendo l’esame istologico, è molto simile a un cheratoacanoma: è una lesione
neoplasica, rivestita e in cui la neoplasia sta più in basso; è a bassissimo grado di malignità, infiltra
localmente e può recidivare ma non dà mai metastasi. Questa è l’importanza di conoscere le varianti: il
comportamento biologico e quindi l’approccio terapeutico. La forma somale(?) ha una mortalità a 5 anni
del 50%; le varianti citologiche sono molto peggiori quindi la diagnosi precoce porta a una terapia molto
aggressiva mentre le varianti cliniche hanno una prognosi benigna.

Parlando di neoplasie, si parla sempre di stadiazione. Significa valutare, nel momento in cui si fa diagnosi, a
che punto della sua vita biologica è la neoplasia quindi che progressione potrà avere in futuro e che tipo di
risposta avrà ai farmaci. Quando si fa la stadiazione col TNM in genere siamo già in una fase avanzata: il
tumore ha determinate dimensioni quindi è ben visibile o ci sono già metastasi linfonodali. Attualmente il
gold standard è fare diagnosi quando siamo in questa fase qui; si fa la stadiazione che indica le probabilità
che ha il paziente di restare vivo e se risponde alla terapia. Nel cavo orale il TNM si fa per ogni singolo
organo e il TNM del palato è diverso da quello della lingua perché un tumore della lingua ha più tessuto per
poter crescere quindi ha più tempo per arrivare ai vasi mentre un tumore che nasce sul palato, appena
sfonda la membrana basale, si trova subito i vasi sotto. Quindi già un T1 di un carcinoma squamocellulare
del palato ha una prognosi peggiore di un T1 di un carcinoma squamocellulare della lingua. Nel cavo orale la
sede è un fattore prognostico fondamentale: a parità di differenziazione istologica, a parità di “T”, la
prognosi cambia in relazione alla sede del cavo orale. Il concetto di stadiazione poi è questo: dare dei
parametri numerici per dire a che stadio sta il paziente e questo numero si collega con la prognosi; significa
che il tumore viene scoperto e se sta allo stadio 3 la terapia deve essere molto aggressiva anche se gli
effetti collaterali sono molto pesanti.
Normalmente come si diffonde un tumore a distanza? Via ematica, linfatica e per contiguità. Tutti i tumori
fanno in tutti tre i modi? Ci sono tumori che hanno delle preferenze. Esistono delle malattie non
neoplastiche che danno metastasi? La malattia di Crohn è una di quelle. Comunque il cavo orale ha la
capacità di dare diffusione in tutti i modi: per contiguità e soprattutto per via linfatica. I carcinomi, per via
linfatica prima e per via ematica dopo mentre i sarcomi per via ematica prima e per via linfatica quasi mai
nel cavo orale. Vengono interessati i tessuti molli, gli spazi perineurali, vasi, osso, … quindi il tumore parte
da una piccola area e poi mano a mano cresce in tempi rapidi; è stato calcolato che la progressione del cavo
orale può avvenire nell’arco di 15-20 giorni. A volte la prima manifestazione è proprio l’interessamento
cutaneo perché il tumore nasce in sede nascosta, il paziente non se ne è accorto per diversi anni e poi è
troppo tardi. Questo è il motivo per cui si stanno lanciando campagne di screening del cavo orale.

C’è un altro carattere tipico del cavo orale… il concetto di micrometastasi lo conoscete? Le metastasi
possono essere clinicamente evidenti che significa che quando il medico fa la visita, tocca un linfonodo
ingrandito ed ipotizza che possa essere metastatico perché ha dei criteri di durezza e dimensioni oppure
radiologicamente. Poi esistono le metastasi occulte che sono quelle localizzazioni metastatiche nei
linfonodi che non danno segno di sé né macroscopicamente né con metodiche strumentali (si potrebbe
fare una PET TAC che riesce a vedere lesioni di 1 mm ma per fare una PET TAC occorre un motivo e in
questo caso non c’è). Inoltre la PET TAC può anche non svelare la presenza di micrometastasi perché la PET
ha il grosso difetto di evidenziare anche lesioni di tipo infiammatorio e un linfonodo che drena un cancro è
anche infiammato. Il concetto di micrometastasi è fondamentale nel carcinoma orale perché in molti organi
una micrometastasi non cambia la prognosi; un 20-30% di pazienti che hanno un carcinoma orale, al
momento della diagnosi non ha metastasi clinicamente evidenti e questo cosa significa per il medico? Il
medico vede il cancro, non trova metastasi visibili e quale intervento deve fare? Gli deve togliere o no i
linfonodi? Il medico non può se non ha qualcosa che legalmente lo autorizzi perché il 20-30% dei pazienti
ha metastasi occulte ma non c’è modo di saperlo. Qualunque sede del cavo orale può dare una metastasi
occulta. Nel cavo orale ci sono quindi parametri che possono dare una serie di informazioni al chirurgo sul
potenziale di malignità della neoplasia; quindi quanto più il tumore ha tutti questi parametri presenti, tanto
più il chirurgo è autorizzato a togliere i linfonodi. I parametri che vanno valutati sono lo spessore (come nel
melanoma, si correla direttamente con la sopravvivenza) che si valuta su base radiologica ma anche
istologica; si può fare in sede intraoperatoria oppure su biopsia. Perché facciamo tutte queste misurazioni?
Anche per autorizzare il chirurgo a intervenire perché sono molto alte le probabilità che il paziente abbia
delle micrometastasi se non ha già metastasi lì dentro. Alla fine il concetto base è quello di fare tutto
questo tipo di grading per dare un’idea della differenziazione vera della neoplasia, delle dimensioni che ha
e del comportamento successivo. Importante in questo senso è quello che si chiama fronte di
avanzamento neoplastico che è la valutazione istologica non di tutta la neoplasia o della massa principale
ma dell’interfaccia neoplasia-tessuto sano che è la zona dove il tumore è in genere meno differenziato.
Sulla base di quello, valutando questi parametri, noi patologi dovremmo fare uno score che dà un valore
numerico e si chiama IFG; se questo è pari o superiore a 10, il chirurgo è legalmente autorizzato a togliere il
linfonodo, tra 8 e 9 probabilmente lo può fare ma sotto di 7 no e quindi deve valutare altri parametri.

I pazienti con tumore del cavo orale hanno la possibilità di sviluppare la seconda, la terza o la quarta
neoplasia nell’arco dei cinque anni successivi, legato ad esempio agli effetti del fumo; sono quindi pazienti
che vanno costantemente seguiti. Fino al 30% dei pazienti sviluppano una seconda neoplasia, in genere a
livello dell’esofago e delle vie aeree superiori ma anche a livello di stomaco ed esofago perché c’entra in
qualche modo la produzione di saliva in cui sono compresi i fattori oncogeni del fumo di tabacco.

Ghiandole salivari

L’altra volta vi ho detto che il cavo orale è un microcosmo a parte rispetto a tutto l’organismo, di una
complessità enorme; le ghiandole salivari sono un microcosmo nell’ambito del cavo orale ancora più
complesso (esistono libri solo sulla patologia delle ghiandole salivari). Tre ghiandole maggiori: la parotide, la
sottomandibolare e la sottolinguale. Le ghiandole salivari minori nessuno sa quante siano con certezza; è
stato calcolato tra 400 e 1000 di vario tipo; poi c’è il tessuto ghiandolare accessorio. Hanno varie secrezioni;
alcune sono solo mucose, (… in questa slide c’è un errore e mi dimentico sempre di correggerlo) saliva e
muco. La parotide è la ghiandola più grande, secrezione sierosa, ha un dotto escretore importante, il dotto
di Stenone (non tutte le ghiandole salivari hanno un dotto escretore). La ghiandola sottomandibolare ha il
dotto di Wharton, a secrezione mista prevalentemente sierosa con acini mucosi. La sottolinguale è
prevalentemente sierosa… questo è giusto per darvi un ripasso. Le ghiandole salivari sono distribuite in
maniera uniforme, simmetrica in tutto il cavo orale… le minori mentre le maggiori hanno una localizzazione
fuori dal cavo orale ma drenano nel cavo orale. Sono strutture di una complessità enorme: c’è un acino, ci
sono una serie di dotti che sono quelli che percorre il secreto con delle strutture particolari. Le ghiandole
salivari sono composte da cellule acinari, da cellule mioepiteliali, cellule basali che sono quelle di
riproduzione, cellule che rivestono i dotti, intercalari e cellule dello stroma di sostegno; oltre a queste
aumentano nel tempo gli adipociti, cellule linfoidi mentre con l’invecchiamento compaiono altri citotipi:
cellule chiare ed oncociti (qualcuno dice siano cellule “invecchiate” perché nella fase di invecchiamento
molti organi si trovano cellule di tipo oncocitario in cui i mitocondri si riproducono, si accumulano). Da
ognuno di questi citotipi nascono neoplasie.

Le ghiandole salivari sono strutture estremamente complesse e bisogna che chi ci si dedica, sia specializzato
in questo perché non tutti possono lavorare sulle ghiandole salivari; ci deve lavorare qualcuno che lo sa fare
come l’otorino (è il discorso della specializzazione, della selezione della professionalità in medicina). La
patologia delle ghiandole salivari può essere non neoplastica o neoplastica, può essere funzionale o
ostruttiva: esistendo dei dotti escretori, si possono chiudere ed essere ostruiti. Qualunque sia la causa, il
grosso difetto delle ghiandole salivari è che loro manifestano il loro danno sempre allo stesso modo.
Avranno come sintomo tipico il rigonfiamento, quasi mai il dolore e poi i sintomi più tipici sono connessi
con la produzione di saliva (può essere prodotta in eccesso o nella maggior parte dei casi può essere
prodotta in difetto). Altro sintomo è l’incapacità di deglutire in maniera continua la saliva, si chiama
“drooling” in inglese e in italiano è tradotto con il termine “sbavatura”: persone che perdono saliva dalla
bocca, fenomeno molto comune. Esistono tantissime condizioni che si associano a patologie delle
ghiandole salivari e vanno valutate costantemente, nella maggior parte dei casi sono problemi orali e
dentali; sono frequentissimi in gravidanza e quindi vanno valutati ma non sopravvalutati (passata la
gravidanza, si risolve tutto).

La xerostomia è il sintomo più tipico di una patologia delle ghiandole salivari. All’inizio si verifica una
riduzione del flusso salivare, poi la perdita totale; questo comporta secchezza della bocca (si parla male, si
respira male, si mangia peggio). Cause principali di xerostomia sono le malattie autoimmuni ma soprattutto
la patologia neoplastica. È un sintomo che non va trascurato; è inoltre un sintomo funzionale: molti di voi
ce l’hanno all’esame e non riuscite più a parlare perché la saliva è sparita completamente.

La sindrome di Sjogren è un disordine sistemico cronico su base autoimmune, caratterizzato da tre sintomi
tipici che devono essere tutti e tre presenti per fare diagnosi: xerostomia (comunemente detta bocca
secca), cheratocongiuntivite secca (perché? Cosa c’è nell’occhio che ricorda le ghiandole salivari? Le
ghiandole di meibomio che possono avere le stesse patologie) e un rigonfiamento ghiandolare persistente
o intermettente. Altra cosa tipica è la presenza di una lesione particolare che si chiama malattia di mikulicz,
cioè una sostituzione linfocitaria della parotide con scomparsa del tessuto acinario. È una lesione
linfoepiteliale che fa parte integrante della sindrome di Sjogren. Esistono due tipi di Sjogren: forma
idiopatica oppure la forma tipica associata a malattie autoimmuni a vari livelli: pazienti con artrite
reumatoide, sclerodermia, LES, … sviluppano la sindrome di Sjogren. Quando si parla di lesione
linfoepiteliale, si parla di una lesione che simula macroscopicamente un tumore: quando le ghiandole
salivari si rigonfiano, la prima diagnosi è di neoplasia. La lesione linfoepiteliale salivare può essere benigna
associata all’invecchiamento, associata o no allo Sjogren oppure presentarsi in forma del tutto singola. La
diagnosi si fa su base istologica: c’è la sostituzione totale della ghiandola salivare da parte di linfociti,
scomparsa degli acini, metaplasia squamosa dei dotti salivari … quello che cambia tra forma benigna e
forma HIV associata è il citotipo dei linfociti: nella forma HIV associata i linfociti sono tutti CD4 positivi, nella
Sjogren non HIV associata sono CD4 negativi. Le sedi tipiche sono parotide e sottomandibolare, mai
descritta a livello sottolinguale; se c’è una lesione simile nella sottolinguale o nelle salivari minori è un
linfoma. La diagnosi si fa facendo una biopsia delle labbra ma in realtà la biopsia labiale non serve
praticamente a nulla (io ne vedo un botto.. ne avessi mai vista una diagnostica) ma in letteratura viene
riportata: c’è la presunzione che in questa malattia ci sia anche l’interessamento delle salivari minori e non
c’è sempre. La diagnosi si fa quando si vede il focolaio di linfociti tipici, vanno contati almeno 50 linfociti per
4 mm di ghiandola salivare. In letteratura risulta descritto che questa situazione è diagnostica per lo Sjogren
(qualcuno ve lo potrebbe chiedere all’esame, non io). Per fare diagnosi della sindrome di Sjogren si fa una
biopsia labiale, si valutano almeno 4 mm^2 di ghiandola e se si trovano 50 linfociti tipici in questi 4 mm,
quella biopsia è diagnostica per sindrome di Sjogren; non esiste altra malattia che abbia questo carattere
(NB: se la biopsia è negativa, non esclude la sindrome di Sjogren).

Il mucocele è una condizione frequentissima; può essere conseguenza del mordersi il labbro o spingere
sopra con la penna; nel tempo questo determina un trauma del dotto escretore delle ghiandole salivari
minori, rottura con chiusura della stessa che produce muco ma non fuoriesce per cui si accumula facendo
una palletta. L’intervento risolutivo è chirurgico, abbastanza semplice: si toglie, si sutura e dopo una
settimana non c’è più. È quindi una lesione cupoliforme, bluastra, non dolente, fluttuante al tatto (come
quando toccate un palloncino leggermente sgonfio). Altra forma di mucocele, anche questa abbastanza
tipica, sta sotto la lingua e si chiama “ranula”; è molto grande ed è dovuta alla rottura del dotto escretore
della ghiandola sottolinguale (in genere dovuta a calcoli).

Le ghiandole salivari sono anche un bersaglio di agenti infettivi: chi di voi ha avuto la parotite epidemica? Il
problema della parotite epidemica non è chi ce l’aveva ma chi non ce l’ha avuta nei maschi in quanto
questo tipo di virus si associa all’orchite e quindi alla sterilità.

Ci sono varie patologie delle ghiandole salivari associate con l’infezione da HIV: staloadenosi aspecifica con
rigonfiamento delle ghiandole salivari, simil-Sjogren per la presenza di un infiltrato linfocitario diffuso
(assomiglia a una Sjogren in un preparato istologico). Le ghiandole salivari di bambini che nascono da madri
HIV positive sono ipoplasiche o atrofiche. In tutti i pazienti HIV positivi o immunodepressi per altre
patologie (come i trapianti ad esempio) le ghiandole salivari sono un bersaglio e diventano spesso malate.

Neoplasie delle ghiandole salivari

Non sono frequenti, sono rare ed ancor più rare sono le neoplasie delle ghiandole salivari minori. Il
problema principale è che quando una malattia è rara, la si studia meno e la si conosce meno; questo ha un
rapporto diretto con la prognosi.

Neoplasie delle ghiandole salivari possono essere epiteliali, connettivali, i linfomi (che non sono rari nelle
ghiandole salivari e soprattutto una forma il MALT), metastasi (tipicamente frequenti nella parotide:
carcinoma della mammella, carcinoma del rene, carcinoma gastrico, del polmone ed altri). Perché sono
presenti delle metastasi all’interno della parotide? Le catene linfonodali della testa sono una delle cose più
complesse che esista del corpo umano: ce ne sono parecchie a livello della testa e sono tutte incrociate tra
di loro. Dentro la parotide ci sono dei linfonodi, da 5 a 20, connessi con le linee linfonodali laterocervicali
quindi le parotidi sono associate con transito ematico e linfatico.

L’istologia dei tumori delle ghiandole salivari è complessa, il comportamento biologico spesso non è
definibile perché i sintomi sono pochi e aspecifici: un sintomo della ghiandola salivare è comune a noxae
patogene differenti (quindi su base clinica spesso non avete modo di dire se quella lesione è non
neoplastica, neoplastica e, in questo caso, se è benigna o maligna). Nel carcinoma delle ghiandole salivari la
prognosi non è definibile: anche dopo asportazione, non si può dire al paziente che è guarito perché le
neoplasie delle ghiandole salivari sono in grado di dare metastasi anche dopo vent’anni dalla neoplasia
primitiva. In letteratura ci sono pazienti segnalati in cui la metastasi della neoplasia è comparsa a distanza
di ben 27 anni. Questo si sta vedendo anche per la mammella; il concetto di guarigione non c’è più ma si
parla di regressione sintomatica della neoplasia. Questo significa che i pazienti dovrebbero essere sempre
tenuti d’occhio nel tempo per questo tipo di neoplasie, costantemente.

D’altra parte, nella loro rarità, l’80% delle neoplasie delle ghiandole salivari sono benigne mentre quelle
maligne sono ancora più rare. Cause totalmente sconosciute; sono state ipotizzate cause radianti (è un
aumento dell’incidenza di determinate neoplasie in pazienti che fanno radioterapia per neoplasie testacollo
o che hanno subito radiazioni ionizzanti per altro motivo). Sono state ipotizzate reazioni all’infezione da
alcuni tipi di virus; le ghiandole salivari sono un serbatoio naturale di molti virus. Anche il fumo di sigaretta
è stato messo in correlazione. Cause occupazionali: miniere (e quindi asbesto) e taglialegna.

In età adulto-anziana sono prevalenti i tumori epiteliali mentre in età infantile predominano le forme
connettivali; le neoplasie maligne sono più frequenti nei bambini che negli adulti. Quasi tutte le neoplasie
delle ghiandole salivari hanno un effetto massa cioè si manifestano come lesione nodulare che cresce. Per
le ghiandole salivari maggiori si può arrivare anche a dimensioni di 20 cm.

Altra particolarità delle neoplasie delle ghiandole salivari è che c’è una variabilità geografica per tipo
istologico: alcuni tipi istologici sono frequentissimi in Europa, altri sono molto frequenti in Asia, altri in
America ma non si capisce il perché. Così come esistono alcuni tipi che sono esclusivi in alcune razze come
l’adenoma canalicolare che è solo dei neri americani. Come per molte neoplasie, quando compaiono dei
caratteri clinici che le rendono evidenziabili è già troppo tardi: se quelle masse crescono rapidamente,
ulcerano la mucosa, si fissano, danno dolore allora sono già in fase avanzata. Anche nelle ghiandole salivari
quello che è importante è lo screening, la diagnosi precoce sia per la gestione della neoplasia che per la
prognosi. Qui il patologo ha un ruolo fondamentale: la diagnosi di malignità attualmente si fa solo su base
istopatologica.

Neoplasie epiteliali sono tantissime, quelle più frequenti sono: adenoma pleomorfo, tumore di Warthin,
mioepitelioma (va riclassificato, attualmente è una forma di adenoma pleomorfo), adenoma monoformo (a
cellule oncocitarie). Questi sono i benigni; tra i maligni (sono a bassa malignità ma danno recidive):
carcinoma mucoepidermoide, carcinoma a cellule acinari, carcinoma adenoideo cistico. Un problema è che
molti di questi tumori sono del tutto simili alle metastasi che possono comparire a livello della parotide; la
prima manifestazione di un tumore della mammella o del polmone può essere la metastasi.

Neoplasie connettivali: il più frequente è l’emangioma che da solo rappresenta il 90% di tutti i tumori
benigni delle ghiandole salivari. L’emangioma è un tumore benigno dei vasi sanguigni, ne esistono varie
forme: capillare, cavernoso, sclerosante. Esistono anche le forme maligne e i linfomi. Problemi diagnostici
sono la rarità, l’ampio spettro.

Nelle ghiandole salivari esistono anche i tumori ibridi. Il tumore ibrido è un tumore composto da due
componenti ben definite che il patologo deve differenziare; la prognosi è data da quella che ha il
comportamento peggiore.

L’adenoma pleomorfo è stata la prima neoplasia ad essere descritta e presentata dal punto di vista
iconografico a un convegno medico. È la neoplasia più frequente in assoluto e rappresenta il 70% di tutte le
neoplasie della parotide, 50% delle sottomandibolari, il 45% delle ghiandole salivari minori. Ricordatevi una
cosa: un tumore che nasce a livello della ghiandola sottomandibolare, nel 90% dei casi è maligno e quelli
che sono benigni in realtà sono borderline (un tumore che nasce lì, lascia poco scampo al paziente a meno
che non si faccia una diagnosi precoce). Picco di età tra i 40 e i 60 anni ma esistono anche tra i 20-30 e dopo
i 60. Crescita lentissima e senza dolore (tolto il fattore estetico, se una neoplasia non dà dolore allora non
crea problemi al paziente e ritarda spesso la diagnosi aggravando la prognosi). A livello delle ghiandole
saliari minori è più piccolo, tipicamente sul palato ma non solo, può essere ulcerato; in genere è
sottomucoso, può essere fisso e questo è un problema perché tende a crescere schiacciando il tessuto
sottostante e quando voi lo toccate non pensate a una neoplasia. Altro carattere importante dell’adenoma
pleomorfo è che nelle ghiandole salivari minori non c’è la capsula connettivale (nella parotide cresce prima
come lesione fornita di capsula connettivale) e questo cambia la prognosi: l’assenza di capsula determina
una possibile ricaduta. Quindi c’è una differenza sostanziale nel comportamento biologico della stessa
neoplasia in base alla sede. In genere si presenta come un nodulo unico, superficie liscia, margini ben
demarcati, capsula ben evidente, stroma mucoide/cartilagineo e con un piano di clivaggio: si toglie
facilmente. L’adenoma pleomorfo, pur non essendo maligno, tende a infiltrare la capsula e fissarsi sulla
ghiandolare salivare circostante quindi se non si fa l’asportazione anche del tessuto sano intorno, la recidiva
è frequentissima. L’adenoma pleomorfo è in assoluto la neoplasia che recidiva di più e nella maggior parte
dei casi è dovuto a una non adeguata asportazione; inoltre ogni recidiva aumenta la possibilità di
trasformazione maligna. La recidiva in genere ha un altro carattere: è multinodulare e qui aumenta la
possibilità di trasformazione maligna. Si chiama pleomorfo, o tumore misto delle ghiandole salivari perché
c’è una doppia componente che cresce: una epiteliale e una connettivale; c’è quindi una crescita
neoplastica epiteliale associata a crescita simil neoplastica-reattiva connettivale. Pertanto l’adenoma
pleomorfo è formato da una miscela di epitelio e di connettivo ed entrambi si possono differenziare. Tutti i
tipi citologici che compongono le ghiandole salivari si possono trovare nell’adenoma pleomorfo; a seconda
della prevalenza ci sono i sottotipi. Importante è lo stroma extracellulare che può crescere: nell’adenoma
pleomorfo è un connettivo che si differenzia e nel tempo va incontro a trasformazione condroide,
cartilaginea e anche ossea. Questo è un marcatore tipico ed unico dell’adenoma pleomorfo. Se si fa un
agoaspirato e si raccoglie tessuto cartilagineo o tessuto linfoide misto ad epitelio, la diagnosi è immediata.
Quindi è un tumore che ha una struttura istologica abbastanza tipica. L’adenoma pleomorfo è
prevalentemente benigno però esistono delle varianti maligne, ma soprattutto esistono varianti che non
hanno nessun criterio istologico e clinico per dire se quella specifica lesione è benigna o maligna; è il
concetto di “tumore borderline”. Esistono delle neoplasie che noi riconosciamo come tali (abbiamo anche il
nome) ma non siamo in grado di dire se sono benigne o maligne perché non c’è nessun criterio che ci
consenta di farlo; l’unico criterio ce lo dirà il paziente: se sviluppa metastasi o no. Il tumore spesso ha
margini infiltrativi perché la capsula connettivale c’è ma non è quasi mai completa.

Varianti benigne: classico (in cui c’è la componente cellulare mista, epiteliale e connettivale), cellulare (la
maggior parte del tumore è formata da cellule mentre la componente connettivale è scarsa; cellule duttali,
cellule mioepiteliali) e la forma a prevalenza stromale (è quella benigna in assoluto, costituita per più del
50% da connettivo). Questa è la classificazione che si fa da tre anni a questa parte: si valuta la percentuale
di neoplasia costituita da epitelio e da stroma; più è cellulato, maggiore è la possibilità che sia una
neoplasia potenzialmente benigna.

Varianti maligne: carcinoma pleomorfo, è una neoplasia che nasce come tale, è immediatamente
riconoscibile su base istologica perché la componente epiteliale è displastica. Mentre nell’adenoma
pleomorfo le cellule epiteliali sono tutte strutturate in maniera normale cioè crescono in maniera
monomorfa, sono uguali senza atipie, formano i tubuli, … nel carcinoma no: cellule tutte diverse una
dall’altra, mitosi, nucleoli e così via. Quello è il carcinoma pleomorfo; in letteratura credo ci siano 15
pazienti descritti ed è rarissimo. Più frequente è il carcinoma ex adenoma pleomorfo che è un adenoma
pleomorfo che io riconosco come tale però istologicamente ci sono delle zone in cui ci sono le atipie (…),
questo ovviamente è importante per la prognosi. Esiste il carcinoma a cellule chiare, “chiara” significa che il
citoplasma è otticamente vuoto: riconosco la cellula, riconosco la membrana ma il citoplasma non assume
colorante. È otticamente vuota, cioè all’apparenza non c’è niente perché va incontro all’accumulo di
materiale (lipidico, glicogenosico o di altra natura) che nei processi di inclusione, per poterla osservare, si
scioglie e rimane un vacuolo vuoto nel citoplasma. La trasformazione a cellule chiare in tutte le neoplasie è
un indice di trasformazione maligna. Altre varianti maligne: carcinoma mioepiteliale, tumore misto
metastatizzante istologicamente benigno (tumore borderline: lo do per benigno e poi a distanza di qualche
anno compaiono le metastasi), carcinoma pleomorfo, carcinosarcoma.

Il mioepitelioma, variante dell’adenoma pleomorfo, è costituito da cellule che possono essere fusate,
chiare oppure di aspetto plasmacitoide; esprimono i marcatori dell’actina muscolo liscio. Le cellule
mioepiteliali o cellule a canestro sono presenti in tutte le ghiandole; spremono, servono a far espellere il
secreto. La cosa tipica di questo tumore è il colore: arancione (può anche non essere arancione). C’è un
altro tumore che ha questo carattere macroscopico che è il tumore di Warthin della ghiandola salivare.

I tumori maligni delle ghiandole salivari in genere danno metastasi abbastanza selettive: fegato, polmoni ed
ossa. Fegato e polmoni sono eradicabili; il problema sono le ossa. Importante ricordare che l’adenoma
pleomorfo delle ghiandole salivari minori va sempre considerato come potenzialmente maligno: lo devo
togliere tutto, valutare tutta la capsula, vedere se c’è qualche lesione che la supera e se questo
superamento sta sotto o sopra i 5 mm. Se sta sopra, vanno tolti anche i linfonodi.

Il tumore di Warthin è la seconda neoplasia per frequenza negli adulti ed è benigno (non è mai stata
descritta una variante maligna). Nel 10-20% dei pazienti è bilaterale e non è detto che la neoplasia sia
simmetrica; significa che il secondo tumore può crescere a distanza di tempo. In 4-5% di pazienti, per
ragioni sconosciute, si associa a neoplasie in altra sede (polmone, mammella, intestino, …) probabilmente il
motivo è che questo è l’unico tumore che ha una correlazione diretta con il fumo di sigaretta. Nella maggior
parte dei casi nasce nella sottomandibolare ed è un tumore prevalentemente cistico; ha una capsula
connettivale, ha un piano di clivaggio, e non recidiva mai. Macroscopicamente arancione con superficie che
va da solida a cistica; molto spesso è una lesione che quando è piccola è solida, quando cresce diventa
cistica (neanche ecograficamente si riconosce). L’istologia è tipica: si chiama cisto-adenoma-papillifero-
linfomatoso; se ricordate questo nome qui, ricordate tutti i caratteri istologici del tumore: è una lesione
benigna, forma cisti, è ricco di ghiandole, c’è lo stroma linfoide associato a tessuto epiteliale. Lo stroma
linfoide che può formare centri germinativi ed è rivestito da epitelio che è tipicamente oncocitario (questo
è un tumore che è formato da oncociti dal punto di vista della citologia).

Il carcinoma mucoepidermoide è la forma maligna più frequente in assoluto, anche nelle ghiandole salivari
minori, la più frequente nei bambini. Tipicamente nasce dopo l’irradiazione terapeutica o non terapeutica
delle ghiandole salivari (l’irradiazione non terapeutica è l’esposizione a radiazioni quindi una volta
interessava i radiologi, i tecnici di radiologia, …). La sede più tipica è la parotide ma può nascere anche in
altre sedi, tra le ghiandole salivari minori all’altezza del palato. Macroscopicamente è ben circoscritto, da
non capsulato a capsulato; nasce solido e finisce cistico (cioè la neoplasia nasce come area solida e nella sua
evoluzione può diventare cistica, multicistica). Anche l’istologia è tipica: è una neoplasia a doppia
componente epiteliale, ghiandole squamose e cellule mucipare, pertanto c’è la componente periferica
squamosa rivestita dalla componente mucipara (può quindi simulare uno squamocellulare o un adenoma).
Le cellule che lo compongono sono quindi cellule squamose e cellule mucipare ma ci sono anche cellule
basaliodi (fondamentale per il patologo, mi permette di differenziarlo dallo squamo cellulare). Grading
(tanto più è solido, tanto più è maligno): G1 (LG) cellule mucipare > cellule squamose, cisti; G2 (IG) cellule
mucose = cellule squamose, poche cisti; G3 (HG) cellule squamose > cellule squamose, tumore solido.

Il carcinoma adenoidocistico è un tumore frequente, giovanile, nasce spesso sulla lingua ma non solo, dà
metastasi molto frequentemente (polmoni e fegato soprattutto) e in una buona percentuale di pazienti le
metastasi sono la prima manifestazione della neoplasia. È un tumore che se nasce sulla lingua determina
blocco della lingua e morte del paziente per cachessia in poco tempo. Carattere macroscopico
indistinguibile da tutte le altre neoplasie; tre tipi istologici: cribiforme, tubulare e solido. Ci sono due
caratteri tipici del carcinoma adenoidocistico: aspetto a groviera (a groviera perché sono nidi solidi con
delle cisti all’interno) quindi è un tumore solido costituito da isolotti neoplastici; altra cosa tipica è che
questo è un tumore che tende ad infiltrare molto spesso per contiguità ed ha una preferenza per il
perinervio con metastasi anche a distanza (si espande lungo il nervo, sul perinervio) con aspetto tipico a
cipolla per filiere.