Diferencias entre necrosis y apoptosis

Aunque los resultados finales de la apoptosis y necrosis son las mismas (es decir, la muerte de las
células afectadas), los dos procesos difieren significativamente. En la apoptosis, las células
afectadas participen activamente mediante la activación de una cascada bioquímica de Nanji Amin
A., MD, es co-director del Centro de Clínica y Laboratorio de Investigación, Departamento de
Patología, Beth Israel Deaconess Medical Center,y profesor asociado de patología de la Harvard
Medical School, Boston, Massachusetts.
SUSANNE Hiller-STURMHÖFEL, Ph.D., es un editor de ciencia de la salud Alcohol y Mundial de
Investigaciones.

Las células con rupturas forman a los cuerpos;orgánulos son todavía funcional. Normal de las
células Necrosis de la apoptosis Ampollas pequeñas forma, el estructura de el núcleo cambios.
Ampollas pequeñas formulario. El núcleo empieza a se rompen, y el DNA se rompe en trozos
pequeños. Los orgánulos son también localizado en las ampollas. El fusible de las ampollas y se
convierten grande; nadie orgánulos se encuentran en las ampollas. La célula membrana rupturas y
libera el de células de contenido; los orgánulos no son funcional. Los cambios estructurales de las
células sometidas a la necrosis o apoptosis.reactions que resultan en muerte celular. En
consecuencia, la apoptosis que se ha llamado al suicidio celular (por ejemplo, Rosser y Gores 1995).
1 En la necrosis, sin embargo, la muerte celular se produce debido a condiciones adversas o
cambios en el entorno de la célula.v Así, la necrosis puede ser visto como la consecuencia de un
"Accidente biológico" que lleva a la muerte de una "víctima inocente" (Rosser y Gore, 1995).
Diferencias características también existen en la estructura y los procesos metabólicos de las
células que se someten a apoptosis o necrosis (véase el gráfico, pág. 325) (Rosser y Gores
1995). Cuando una célula se somete a la apoptosis, la célula entera
incluyendo el núcleo, se separa en numerosos fragmento (Es decir, cuerpos
apoptóticos). Simultáneamente, el material genético (Es decir, el ADN) de descansos células
apoptóticas en una característica patrón de piezas de diferentes tamaños. Durante la
desintegración de la célula, la célula continúa para producir proteínas y trifosfato de adenosina
(ATP), una molécula que se requiere para la mayoría de los procesos metabólicos de la célula que
consumen energía y que es esencial para el funcionamiento de la célula. Como resultado, cada
cuerpo apoptótico, que está rodeado por una pieza de de la membrana celular, contiene
componentes de células intactas, funcional (es decir, orgánulos 2 ). Muerte celular necrótica, en
contraste, se caracteriza por el pérdida de funciones metabólicas y de la integridad de la célula
membrana. Así, las células se someten a la necrosis cesar en su producción de proteínas y
ATP. Estructuralmente, las células " orgánulos se hinchan y se anulará durante el etapas iniciales
de la necrosis. Además, la membrana celular forma bubblelike proyecciones (es decir,
ampollas). Estas vesículas, que no contienen orgánulos, fusible y el aumento de
tamaño. Eventualmente, la célula se rompe la membrana, dando lugar a la liberación del células
de componentes en el tejido circundante. Este proceso de disolución de células se llama
citolisis. El celular lanzado el contenido posteriormente induce una respuesta inflamatoria en el
tejido afectado (por ejemplo, el hígado). Esta respuesta está mediada por tres componentes: (1)
de ciertas células del sistema inmunitario sistema que son atraídas hacia el hígado, (2) las
moléculas pequeñas llamadas citoquinas que intervienen en la comunicación celular; y (3)
especies reactivas de oxígeno (es decir, los radicales de oxígeno). Esta respuesta inflamatoria
posterior, que a menudo es considerada como parte integrante de la necrosis, otros daños y
perjuicios el tejido hepático. CAUSAS DE apoptosis y necrosis Numerosos factores y mecanismos
pueden inducir apoptosis y la muerte de hepatocitos necrótico. Algunos de estos factores y
mecanismos contribuyen a la apoptosis y necrosis, mientras que otros juegan un papel en sólo uno
de estos procesos 326 ALCOHOL Y SALUD MUNDIAL DE INVESTIGACIONES Actualización de las
investigaciones Factores que pueden contribuir a la apoptosis de hepatocitos y necrosis en la
hepatopatía alcohólica Los resultados del Factor de investigación en relación Efectos del Alcohol
en estos factores La apoptosis

El alcohol citocromo metabolismo por CYP2E1 P450 2E1 resultados en la generación de oxígeno
(CYP2E1) radicales. Citocinas Los pacientes con hepatitis alcohólica y las ratas con el alcohol-
inducida por el hígado lesiones muestran niveles elevados de un tumor El factor de necrosis alfa
(TNF-α). El consumo crónico de alcohol aumenta los niveles de TNF-α receptores en los
hepatocitos. consumo crónico de alcohol induce la producción de transformar El factor de
crecimiento beta 1 (TGF-β1). Metabolismo del hierro El consumo crónico de alcohol puede
aumentar los niveles de hierro en el cuerpo y los niveles de hierro libre en el hígado. El estrés
oxidativo El alcohol y el metabolismo por CYP2E1 aumento de los niveles de aumento de hierro
libre los niveles de radicales de oxígeno. Necrosis ATP Los pacientes con hepatitis alcohólica
agotamiento tiene reducción de los niveles de ATP en las células. Citocinas Los pacientes con
hepatitis alcohólica y las ratas con lesión hepática inducida por el alcohol muestran niveles
elevados de TNF-α. El consumo crónico de alcohol aumenta los niveles de TNF-α receptores en los
hepatocitos. consumo crónico de alcohol induce la producción de TGF-β1. Las otras citocinas
inflamatorias, como como la interleuquina-8, se incrementan en la hepatitis alcohólica. Alcohol La
hipoxia en el metabolismo de los resultados aumento del consumo dev oxígeno por el hígado. El
estrés oxidativo El alcohol y el metabolismo por CYP2E1 aumento de los niveles de aumento de
hierro libre los niveles de radicales de oxígeno. Las ratas que recibieron un alcohol que contiene la
dieta han reducido los niveles de glutatión en sus mitocondrias. Los pacientes con enfermedad
hepática alcohólica han reducido los niveles de vitamina E. La endotoxina En alcohólicos, el
número de productoras de endotoxinas bacterias en el intestino es elevada. Además, endotoxina
puede entrar en el torrente sanguíneo las células más fácilmente, y de Kupffer tienen una
disminución de la capacidad para desintoxicar endotoxina. NOTA: Para ver las definiciones de los
términos, ver el glosario, pp 330. 1 Es importante reconocer que la apoptosis no siempre es un
deletéreo proceso. Más bien, en general, sirve para eliminar las células dañadas o mal
funcionamiento del cuerpo.Por lo tanto, la apoptosis juega un papel vital en asegurar el buen
funcionamiento de muchos órganos (por ejemplo, el sistema inmunológico). 2 Para una definición
de este y otros términos técnicos utilizados en este artículo, consulte glosario, p. 330.VOL. 21,
NO. 4, 1997 327 Actualización de las investigaciones (Ver cuadro, pág. 326). Consumo crónico de
alcohol puede inducir o exacerbar muchos de estos mecanismos. Factores que contribuyen a la
apoptosis Entre los numerosos factores que pueden contribuir a la apoptosis de hepatocitos, lo
siguiente puede ser especialmente relevante en la enfermedad hepática alcohólica: • La enzima
citocromo P450 2E1 (es decir, CYP2E1) Las citocinas, como factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α)
y factor de crecimiento transformante-beta 1 (TGF-β1) El estrés oxidativo Alteración del
metabolismo del hierro. CYP2E1. El hígado es el sitio primario del metabolismo del alcohol. Varias
vías para el metabolismo del alcohol existen en los hepatocitos. Una de estas vías implica un grupo
de enzimas conocidas colectivamente como el citocromo P450, lo que sirve principalmente para
desintoxicar sustancias nocivas. Uno de estas enzimas es CYP2E1. El alcohol metabolismo CYP2E1
como resultado la formación de moléculas altamente reactivas, oxygencontaining llamados
radicales de oxígeno. Oxígeno radicales son químicamente inestables o eléctricamente, por lo
tanto, rápidamente interactuar con otras moléculas en las células, tales como las moléculas de
grasa (es decir, los lípidos), proteínas y ADN. Para ejemplo, los radicales de oxígeno pueden
interactuar con los lípidos que comprenden las membranas dentro y alrededor de las células. Este
proceso se denomina peroxidación lipídica. Como resultado de lípidos peroxidación, las
membranas se degradan gradualmente. Este pérdida de la integridad de la membrana que limita
enormemente el funcionamiento de las células, y las células finalmente mueren a través de un
mecanismo de apoptosis. Los investigadores han demostrado que el CYP2E1 vía dependiente de la
peroxidación lipídica inducida por el alcohol y apoptosis de hepatocitos posterior se produce en las
ratas que recibieron una dieta alta en grasa (es decir, una dieta rica en componentes lípidos
llamados los ácidos grasos poliinsaturados), además de alcohol (Nanji et al. 1994a, b). Otros
investigadores han evaluado la relación entre el CYP2E1, los ácidos grasos insaturados, la
peroxidación lipídica, y la muerte celular por apoptosis mediante la exposición de un hepatocito la
línea celular que se produce en exceso a la CYP2E1 grasos insaturados ácido araquidónico (Chen et
al. 1997). Este tratamiento como resultado de la peroxidación lipídica y la apoptosis de
hepatocitos.Las sustancias que impiden la formación de radicales de oxígenopor el CYP2E1 o
eliminado, o son eliminados, estos radicales
(Es decir, antioxidantes) impidió la muerte de hepatocitos apoptóticos.
Estas observaciones corroboran la hipótesis de que
inducida por el alcohol la actividad de la CYP2E1 puede contribuir a la
inducida por el alcohol para el hígado.
Las citoquinas. Las citoquinas son pequeñas moléculas secretadas principalmente
por las células del sistema inmune con el fin de comunicar
con otras células inmunes y células fuera del inmune
sistema. (Para más información sobre las citocinas y su papel
en la enfermedad hepática alcohólica, véase el artículo de McClain et al.
pp 317-320.) Dos citoquinas que pueden inducir la apoptosis
son el TNF-α y TGF β1-.
3
En el hígado, el TNF-α es producida y secretada por una cierta
tipo de células inmunitarias llamadas células de Kupffer. Varios estudios
han encontrado que niveles de TNF-fueron elevados en los pacientes
con hepatitis alcohólica y en ratas con inducida por el alcohol
lesión hepática (McClain et al 1993;.. Nanji et al 1994c). A
ejercen sus efectos sobre la célula, el TNF-α debe interactuar con moléculas específicas de
acoplamiento (es decir, receptores) sobre la superficie de la célula.
Varios tipos de receptores de TNF-alfa existe. Los hepatocitos llevar a
receptores que responden incluso a bajas concentraciones de TNF-alfa.
Así, los hepatocitos son naturalmente sensibles a la citoquina.
Consumo crónico de alcohol aumenta el número de
estos receptores en los hepatocitos, mejorando así el
la sensibilidad de las células a TNF-α aún más (Deaciuc et al., 1995).
Además, los hepatocitos llevar un receptor llamado CD95, o
Fas, que es similar a los receptores de TNF-alfa. Este receptor interactúa con una molécula
específica (es decir, Fas ligando) encontraron
en la superficie de ciertas células del sistema inmune (es decir, T citotóxicos
las células). La interacción del ligando Fas y el receptor Fas
los procesos iniciados químicas en la célula que conducen a la apoptosis. En pacientes alcohólicos,
un gran número de células T citotóxicas
se acumulan en el hígado (Chedid et al. 1993), lo que sugiere que
estas células, a través del ligando Fas-Fas interacción, también
pueden contribuir a la apoptosis de hepatocitos en estos pacientes.
La segunda citoquina implicada en la apoptosis de los hepatocitos,
El TGF-β1, es producida por las células de Kupffer y por las células estrelladas,
un tipo de células implicadas en la formación de tejido cicatrizal durante
la enfermedad hepática alcohólica. (Para más información sobre estrellado
células, véase el artículo de Friedman, pp 310-316.) En las ratas,
consumo crónico de alcohol induce la producción de TGF-β1
por Kupffer y las células estrelladas (Maher 1997). Además,
estudios en hepatocitos cultivados encontrado que el TGF-β1 induce
apoptosis en estas células (Oberhammer et al., 1992). Por lo tanto,
aumento de TGF-β1 de producción después de consumo de alcohol
pueden promover la apoptosis de hepatocitos.
El estrés oxidativo. El estrés oxidativo de la excesiva
generación de radicales de oxígeno y / o la falta de antioxidantes (por ejemplo, una sustancia
llamada glutatión y las vitaminas A
y E) para limpiar estos radicales. El estrés oxidativo se produce
en conjunción con el agotamiento de ATP y la reducción de los niveles de glutatión en las
células. Como se describe en el siguiente
sección, el estrés oxidativo es característicamente asociados con
necrosis. Bajo ciertas condiciones, sin embargo, oxidativo
el estrés también pueden inducir la apoptosis (Slater et al., 1995). Como
discute más adelante en este artículo, el alcohol también puede inducir
estrés oxidante y por lo tanto puede contribuir a hepatocitos
la muerte por apoptosis, así como necrosis. (Para obtener más información sobre el estrés
oxidativo y su papel en la enfermedad hepática alcohólica,
véase el artículo de Fernández-Checa y cols., pp 321-324.)
Dependiendo de las condiciones ambientales de las células de recibir el
TNF-α de la señal, la citoquina puede tener efectos diferentes (por ejemplo, promover la
apoptosis o necrosis o estimular el crecimiento celular). Cambios en el metabolismo del hierro. Los
niveles excesivos de hierro en el
hígado también puede contribuir al daño del hígado, incluyendo la apoptosis de
hepatocitos. Algunos estudios han sugerido que el hierro libre
(Es decir, no de hierro unido a proteínas) promueve la formación
de radicales de oxígeno, lo que aumenta el estrés oxidativo en
los hepatocitos (Shaw, 1989;. Sadrzadeh et al, 1994b).
Además, los experimentos realizados en ratas encontró que la acumulación
de hierro en el hígado causado diversos cambios en ese órgano,
incluyendo la apoptosis de hepatocitos (Kato et al., 1996). Crónico
el consumo de alcohol puede aumentar los niveles de hierro en el cuerpo-
por ejemplo, por la mejora de la absorción de hierro de los alimentos
en el tracto gastrointestinal o por el consumo excesivo
ricos en hierro, las bebidas alcohólicas como el vino tinto (Ballard
1997). De hecho, aproximadamente el 30 por ciento de los alcohólicos tienen
niveles excesivos de hierro en el hígado, y un porcentaje sustancial de que el hierro no está unido
a proteínas (Nanji y Zakim
1996). Así, es posible que estos niveles elevados de
hierro libre puede contribuir a los hepatocitos inducida por el alcohol
la apoptosis en pacientes alcohólicos.
Factores que contribuyen a la necrosis
Al igual que con la apoptosis, numerosos factores probablemente contribuyen a la
inducida por el alcohol necrosis del hepatocito. Algunos de estos factores,
tales como el agotamiento de ATP, reduce los niveles de oxígeno (es decir,
hipoxia) en el hígado y el estrés oxidativo, la causa directa de la célula
daños. Otros factores, tales como endotoxinas tóxicas piezas de
las paredes celulares de las bacterias que viven en el intestino-y algunos
los aspectos de mayor estrés oxidativo, desempeñar un papel más indirecta
papel al iniciar o exacerbar la respuesta inflamatoria
asociada con necrosis de hepatocitos (Nanji y Zakim 1996).
El agotamiento de ATP. Como se mencionó anteriormente, el ATP es vital para
celular funcionamiento, ya que proporciona la energía necesaria para
muchas reacciones celulares. Por ejemplo, el ATP proporciona el
energía de mecanismos para asegurar que las concentraciones correctas de diversas partículas
cargadas (es decir, iones, tales como
sodio, potasio o calcio) se mantienen en la célula.
En consecuencia, el agotamiento del ATP rápidamente conduce a la ruptura
de equilibrio iónico de la célula. Como resultado, numerosos celular
los procesos no pueden funcionar adecuadamente, y la célula muere. De hecho,
alteraciones en las concentraciones de iones suelen estar presentes durante
primeras etapas de la necrosis de las células (Rosser y Gore 1995).
En los pacientes con hepatitis alcohólica, los niveles de las células ATP
se reducen. El alcance de esta reducción se correlaciona con
la gravedad de la enfermedad en el hígado (Menon et al., 1995). Varios
mecanismos pueden contribuir a la inducida por el alcohol depleción de ATP (Nanji y Zakim 1996;
Nanji, 1997). Por ejemplo, el ATP
producción, que se produce principalmente en orgánulos llamados
mitocondria, podría verse afectada. Alternativamente, la célula de
Consumo de ATP puede aumentar como resultado de sodio
desequilibrios en la célula.
La hipoxia. Todas las células, incluidos los hepatocitos, requieren oxígeno
para su metabolismo, lo más importante para la generación de ATP.
En consecuencia, la hipoxia puede llevar a la depleción de ATP y, posteriormente, a la
necrosis. Algunos investigadores han sugerido
que los resultados del metabolismo del alcohol en el uso de oxígeno aumentó en
el hígado, reduciendo así la cantidad de oxígeno disponible
para otras funciones celulares (Maher 1997). Además,
Los estudios en modelos animales de enfermedad hepática alcohólica encontró
que los animales no podrían compensar este aumento de
consumo de oxígeno por el suministro de oxígeno a la mejora de
hígado a través de la sangre (Tsukamoto y Xi, 1989). La hipoxia es
particularmente probable que ocurra en las regiones del hígado que normalmente están
expuestas a concentraciones de oxígeno inferiores. Daño hepático Alcoholinduced también tiende
a ocurrir principalmente en aquellos
regiones, el apoyo a la asociación de la hipoxia con alcohol
enfermedad del hígado (Maher 1997).
El estrés oxidativo. La presencia de radicales de oxígeno en exceso
y / o la falta de suficientes antioxidantes para limpiar estos
Los radicales pueden contribuir directamente a la necrosis de hepatocitos
o potenciar la respuesta inflamatoria asociada con
necrosis. Los radicales de oxígeno parece causar hepatocitos
la necrosis por el ADN modificando, lípidos y proteínas en el
células. Como se mencionó anteriormente, los radicales de oxígeno pueden inducir
peroxidación de los lípidos, lo que resulta en la desestabilización de las membranas dentro y
alrededor de la célula. Por ejemplo, lípidos
peroxidación de la membrana que rodea la mitocondria
interfiere con la generación de ATP en estos orgánulos,
contribuyendo así a la depleción de ATP. De manera similar, la interacción de los radicales de
oxígeno con proteínas podrían interferir con
funciones de las proteínas.
Consumo crónico de alcohol puede aumentar la oxidación
estrés a través de varios mecanismos (Nanji y Zakim 1996).
Por ejemplo, el alcohol el metabolismo por el citocromo P450
compleja, específicamente por CYP2E1, está asociada con el
generación de radicales de oxígeno. Como se señaló anteriormente, crónica
el consumo de alcohol también aumenta el hierro libre en el hígado
niveles, que pueden promover la generación de radicales de oxígeno. Además, el alcohol
promueve la generación de ácidos grasos
Los ácidos, que pueden acumular en el hígado y sirven como
objetivos de la peroxidación lipídica.
Además de aumentar los niveles de radicales de oxígeno,
el alcohol también puede aumentar el estrés oxidativo mediante la reducción del
niveles o actividades de antioxidantes, lo que podría directamente
contribuir a la necrosis de hepatocitos. Estos antioxidantes
incluyen varias enzimas (por ejemplo, la catalasa, superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa)
que eliminan el oxígeno
Los radicales de la célula por su conversión en no tóxico
sustancias (por ejemplo, las moléculas de agua). En modelos animales de
la enfermedad hepática alcohólica, los niveles de estos tres
enzimas se redujeron, aumentando así oxidativo
estrés (Nanji, 1997).
No proteico antioxidantes incluyen el glutatión y
vitamina E. Las ratas que fueron alimentados con una dieta que contiene alcohol
había reducido significativamente los niveles de glutatión en su
mitocondrias (García-Ruiz et al., 1994). Disminución de los niveles de glutatión resultado en la
pérdida de la función mitocondrial
(Por ejemplo, el ATP generación) y con ello puede contribuir a
necrosis del hepatocito. Del mismo modo, los pacientes con hepatopatía alcohólica
exhibición de la enfermedad hepática reduce los niveles de vitamina E (Sadrzadeh
et al. 1994a).
328 ALCOHOL Y SALUD MUNDIAL DE INVESTIGACIONES
INVESTIGACIÓN UPDATEVOL. 21, NO. 4, 1997 329
Actualización de las investigaciones
El estrés oxidativo también puede contribuir a la inflamatoria
reacción asociada con necrosis. Por ejemplo, en Kupffer
células, los radicales de oxígeno puede activar varios genes que codifican
de citocinas, como TNF-α, que están involucrados en las reacciones inflamatorias (Nanji, 1997). Del
mismo modo, la peroxidación lipídica
puede aumentar la producción de TNF-α y otras moléculas inflamatorias.
Las endotoxinas. Las paredes de las células exteriores de muchas bacterias (por ejemplo, aquellos
que viven en el intestino) contienen moléculas complejas compuestas
de los componentes grasos y azúcar (es decir, lipopolisacáridos). Estos
moléculas también son llamados las endotoxinas, porque cuando el
bacterias mueren, las moléculas se liberan lipopolisacárido
y puede entrar en el torrente sanguíneo, donde pueden causar fiebre,
escalofríos, shock, y otros síntomas de una infección.
Los estudios en seres humanos y animales con enfermedad hepática alcohólica
enfermedad han encontrado que el alcohol tanto aguda como crónica
consumo puede dar lugar a un aumento en los niveles de endotoxina
la sangre (Nanji, 1997). Además, en modelos animales de
enfermedad hepática alcohólica, la gravedad de la lesión hepática
se correlacionó con los niveles de endotoxinas en los animales '
sangre. Varios mecanismos contribuyen a un aumento en los niveles de endotoxina
alcohólicos. Por ejemplo, el número de
productoras de endotoxinas bacterias en el intestino es elevada.
Además, los cambios en la pared del intestino permitir
endotoxinas para entrar en el torrente sanguíneo más fácilmente, y
Las células de Kupffer en el hígado tienen una capacidad reducida para
desintoxicar moléculas endotoxina (Nanji, 1997). Aunque
Las células de Kupffer en el hígado de alcohólicos pueden eliminar
endotoxina menos eficientemente, estas células todavía interactuar con el
moléculas endotoxina. Esta interacción es mediada por dos
proteínas, la proteína de unión lipopolisacárido (LBP) y
CD14. En modelos animales de enfermedad hepática alcohólica, los niveles
de LBP y CD14 en el hígado fueron elevados y se correlacionó
con la presencia de necrosis y / o inflamación de la
hígado (Nanji, 1997). Como resultado de la interacción con endotoxina, las células de Kupffer
afectadas aumentar su producción
de diversas moléculas que inician inflamatoria e inmune
respuestas en el hígado. Estas moléculas pueden perpetuar la
la inflamación característica de la hepatitis alcohólica.
CONCLUSIONES
El consumo de alcohol puede contribuir a la muerte de los hepatocitos de la apoptosis y necrosis
través de numerosos mecanismos. De estos dos procesos, la apoptosis se produce en todas las
etapas
de la enfermedad hepática alcohólica, mientras que la necrosis en general, es
se encuentra en etapas avanzadas (hepatitis, es decir, alcohólica y cirrosis).
Como los investigadores a aprender más acerca de los diversos mecanismos
que subyace a la apoptosis y necrosis, y sobre el papel del alcohol
en estos procesos, este conocimiento puede conducir finalmente a
nuevos enfoques para el diagnóstico, prevención y tratamiento de la enfermedad hepática
alcohólica. Por ejemplo, inducida por el alcohol hepatocitos
necrosis concebiblemente puede prevenirse mediante el aumento de la
niveles de antioxidantes o disminuyendo las concentraciones
de radicales de oxígeno en la mitocondria. Los investigadores tienen
prevenir la depleción de glutatión en el alcohol de animales alimentados por
administrar un precursor de glutation a los animales (Maher
1997). Del mismo modo, los suplementos dietéticos con antioxidantes
podría convertirse en una herramienta útil en el tratamiento de alcohólicos
hepatitis (Rosser y Gore, 1995). Hasta la fecha no obstante, tales
intentos no han dado resultados prometedores.