711539

Artículo de investigación 2017

TINA Biología 0010.1177 / 1010428317711539Tumor Wang et al.

revisión

Biología Tumoral de
junio de 2017 1 -11 © El Autor (s)
Necroptosis en el cáncer: un ángel o un 2017 reimpresiones y permisos:
sagepub.co.uk/journalsPermissions.nav

demonio? DOI: 10.1177 / 1010428317711539

https://doi.org/10.1177/1010428317711539
journals.sagepub.com/home/tub

Tianzhen Wang 1, Yinji Jin 1, Yang Weiwei 1, Zhang Lei 1,

Xiaoming Jin 1, Liu Xi 2, Él Yan 1 y Xiaobo Li 1

Abstracto
En las últimas décadas, la apoptosis ha sido considerada como la única forma de muerte celular programada. Sin embargo, la visión tradicional ha sido cuestionada por la
identificación de varias formas de necrosis regulada, incluyendo necroptosis. Necroptosis se caracteriza por una morfología de la muerte celular necrótica y es controlado por
RIP1, RIP3, y la proteína de dominio-como quinasa de linaje mixto. El papel fisiológico de la necroptosis es servir como una forma de “a prueba de fallos” de la muerte celular
de las células que no experimentan apoptosis durante el desarrollo embrionario y la defensa de la enfermedad. Actualmente, los estudios han indicado que los establecidos
necroptosis está implicado en la iniciación y progresión del cáncer. Aunque elevada necroptosis contribuye a la muerte de células cancerosas, extensa muerte celular
también aumenta el riesgo de la proliferación y la metástasis de las células supervivientes mediante la inducción de las especies reactivas de oxígeno generación, la
activación de la inflamación, y la supresión de la respuesta inmune. Por lo tanto, las preguntas sobre el impacto global de la necroptosis sobre el cáncer permanecen
abiertos. En esta revisión, se introducen los conocimientos básicos en relación con la necroptosis, resumir sus efectos duales sobre la progresión del cáncer, y analizar sus
ventajas y desventajas en aplicaciones clínicas.

Palabras clave

la progresión del cáncer, la proliferación, la metástasis, la quimioterapia

Fecha de recepción: April 6 de 2017 aceptado el 3 mayo 2017

Introducción término “necroptosis,” mostró que necroptosis se caracteriza por una

morfología de la muerte celular necrótica y por la activación de la autofagia.
La muerte celular es un proceso patológico fundamental que está implicado en Esta forma de muerte celular programada puede ocurrir cuando las células
múltiples enfermedades, incluyendo enfermedades inflamatorias y cáncer. sufren de estrés severo o se tratan con quimioterapia o factores
procesos de muerte celular tradicionalmente se han dividido en los siguientes dos inflamatorios. 10-13
tipos: la necrosis y la apoptosis. La necrosis era vista como una forma accidental
de la muerte celular y considerado como un proceso pasivo no regulada, mientras
que la apoptosis fue visto como el suicidio celular y considerada como la única
1 Departamento de Patología de la Universidad Médica de Harbin, Harbin, China
forma de muerte celular programada. 1- 3 Sin embargo, este punto de vista ha sido 2 Departamento de Cardiovascular, Hospital Popular de Mongolia Interior, Hohhot, China
alterado por estudios recientes que han identificado varias formas de necrosis
regulado, 4
los autores correspondientes:

Xiaobo Li, Departamento de Patología de la Universidad Médica de Harbin, Harbin

incluyendo fosforribosil pirofosfato (PPRP) -1mediated muerte 150081, China. E-mail:
necrótica, 5 Función- mediada necrosis p53-mitocondrial, 6 pyroptosis, lixiaobo@ems.hrbmu.edu.cn
7
ferroptosis, 8 y Él Yan, Departamento de Patología de la Universidad Médica de Harbin, Harbin
necroptosis. 9 Por lo tanto, la apoptosis dependiente de caspasa no es la única forma de 150081, China. E-mail:
muerte celular programada. 46834396@qq.com

Necroptosis recientemente ha ganado una creciente atención como una

Xi Liu, del Departamento Cardiovascular, Hospital Popular de Mongolia Interior,
novela pero la forma bien estudiado de la muerte celular programada. Hohhot 010017, Mongolia Interior, China. E-mail: lxqlxlxb@163.com
Degterev et al., 9 que acuñó originalmente

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2 Biología tumoral
El cáncer es una enfermedad maligna que está asociada con la regulación de la
muerte celular aberrante. Estudios recientes han demostrado que la necroptosis
desempeña funciones complejas que son tanto positivas como negativas en el
desarrollo del cáncer. En esta revisión, se resumen los estudios actuales en torno a
la necroptosis y su papel en la progresión del cáncer y la terapia.
Necroptosis: una nueva forma de muerte
celular programada
El descubrimiento de necroptosis
Varias investigaciones proporcionaron pruebas para necroptosis mucho antes de
que se propuso el término. El primer descubrimiento de necroptosis puede ser
rastreado a la observación de 1988 que el factor de necrosis tumoral (TNF)
desencadena la muerte necrótica en múltiples tipos de células. 14 Durante mucho
tiempo, se creía que este tipo de muerte celular TNF-desencadenó fue la
apoptosis. En 1998, Vercammen et al. 15 informó que el TNF induce la rápida
muerte de células L929 de fibrosarcoma murino de una manera necrótico cuando
caspasas celulares fueron reprimidos por inhibidores. Casi al mismo tiempo,
Kawahara et al. dieciséis observado que la proteína asociada a Fas con dominio de
muerte (FADD) la muerte celular mediada era independiente de la activación de
la caspasa-8. Estos estudios sugirieron que las moléculas relacionadas con la
apoptosis regulados una nueva forma de muerte celular que era diferente de la
apoptosis y la más similar a la necrosis. Este nuevo hallazgo investigadores
motivados para explorar el posible mecanismo detrás de él. Un estudio de la
señal de necroptosis se publicó en 2000 cuando RIP1 quinasa se identificó como
el regulador crítico de la muerte necrótica en las células de caspasa-inhibido. 17 En
2005, Degterev et al. 9 llamado a este / receptor TNF Fas (TNFR)
desencadenada-familia de receptores, la forma no apoptótica de la muerte
celular “necroptosis” y inventado una pequeña molécula, necrostain-1, que
bloqueó necroptosis. Un estudio posterior demostró que necrostain-1 inhibió
RIP1 quinasa. 18 En 2009, tres estudios independientes han demostrado que se
requiere para RIP3 necroptosis y fue el blanco de abajo RIP1. 19- 21 En 2012, la
proteína de dominio similar mixto de quinasa de linaje (MLKL) se identificó como
un ejecutor necroptosis, que funcionaba después de interactuar con y ser
fosforilado por RIP3 en sus residuos de treonina 357 y serina 358. 22 El
descubrimiento de MLKL activar una asignación aproximada de la vía reguladora
necroptosis.
El mecanismo molecular de la necroptosis
La familia TNF de citoquinas, incluyendo TNF-α, FASL, y TRAIL, son
estímulos bien estudiados que desencadenan necroptosis. 23 Nos
centraremos en el TNF-α aquí. La combinación de TNF-α con TNFR1
activa TNFR1 e induce la trimerización del receptor. Los receptores
activados entonces interactúan con RIP1 través de la proteína de dominio
de muerte de TNFR1-asociado (TRADD), y reclutan cIAP1 / 2 y
TNFRassociated factor de 2 (TRAF2) para formar un complejo en el
membrana de plasma. En este complejo, las / 2 E3 ubiquitina ligasas cIAP1
inducen ubiquitinación de RIP1, mientras que TRAF2 media la
ubiquitinación de RIP1. 24 La ubiquitinación de RIP1 genera sitios de unión
para TAB2 / 3 (la proteína adaptadora que media en la activación de factor
de crecimiento transformante beta-quinasa activada 1 (TAK1)) y NEMO (la
subunidad reguladora de la quinasa I? B (IKK) complejo), que conduce a
más reclutamiento y activación de TAK1 y IKK / β. TAK1 activa el complejo
IKK mediante la fosforilación, lo que resulta en la fosforilación y posterior
degradación de I? B?. El factor nuclear kappa B (NF-kB) se localiza en el
núcleo debido a la degradación I? B? Y promueve la supervivencia celular
mediante la regulación de la expresión de múltiples genes. 24,25 Además, el
complejo de IKK / IKK protege las células de la muerte RIPK1 dependiente
de la fosforilación de RIPK1; esto es independiente de su papel en la
activación de NF-kB. 26 Sin embargo, cuando Ciaps se degradan o
antagoniza, RIP1 ubiquitinación está bloqueado, y deubiquitination de RIP1
es inducida por dos deubiquitinases, cilindromatosis (CYLD) y A20, 27,28 lo
que resulta en la disociación de RIP1 de la membrana plasmática y una
conversión funcional de RIP1 de promoción de la supervivencia a la
promoción de la muerte celular por apoptosis o necroptosis. 29,30
RIP1 citoplásmico se une a FADD y recluta procaspasa-8 para formar el
complejo II en el citoplasma. El complejo II ya se podría formar en las células
que no se someten a la muerte celular, pero las células sobrevivir debido II
complejo alberga el inhibidor de la caspasa-8. 31 Una vez que la caspasa-8 se
activa en este complejo, que induce la apoptosis a través de la ruta de la
caspasa; la caspasa-8 simultáneamente escinde RIP1 y bloques de las
funciones de esta quinasa. 32,33 Sin embargo, una vez que la actividad de
caspasa-8 es inhibida por condiciones específicas, el modelo de muerte
RIP1 mediada pasará de apoptosis a necroptosis. Durante este proceso, un
complejo de señalización-amiloide como, conocido como el necrosome, se
forma. En el necrosome, funciones RIP1 como la quinasa que interactúa con
el regulador molecular aguas abajo RIP3 a través de sus interacción motivos
homotípicos comunes (Rhim) para promover la fosforilación de RIP3 en la
serina 227. 19,34 El seudo quinasa MLKL es el ejecutor aguas abajo de
RIP3regulated necroptosis. 22 Generalmente, MLKL existe en el citoplasma
como un monómero. El RIP3 activado se une a MLKL a través de su dominio
de quinasa C-terminal e induce la fosforilación MLKL en la treonina 357 y
serina 358. 22
La fosforilación conduce a la oligomerización de MLKL y translocación de
la membrana de los oligómeros MLKL. 35,36
oligómeros MLKL posteriormente interrumpen integridad de la membrana y
aumentan permeabilización de la membrana a través de la formación de
poros no específica o por interacción con la proteína del canal de calcio
TRPM7 promover calcio y afluencia de sodio, 37,38 y se induce la muerte
celular. El MLKL activado también se transloca a la membrana intracelular y
aumenta la permeabilización orgánulo. 35 Recientemente, Xia et al. 39 informó
de que MLKL forma canales de cationes transmembrana, que son
permeables al Mg 2+, Na + y K +, pero
Wang et al. 3

Figura 1. El mecanismo de la necroptosis. TNF, FASL, y TRAIL se unen a sus correspondientes receptores, que resulta en trimerización receptor. Los receptores activados entonces
interactúan con RIP1 e inducen la disociación RIP1 de la membrana plasmática. funciones RIP1 como una quinasa que interacciona con RIP3 y promueve la fosforilación RIP3, que
luego se une a MLKL e induce la fosforilación MLKL. La fosforilación promueve MLKL oligomerización y la membrana translocación de los oligómeros MLKL. Los oligómeros MLKL
interrumpen la integridad de la membrana, aumentar la permeabilización de la membrana a través de la formación de poros no específica o a través de interacciones con los canales
de calcio para promover el calcio y el influjo de sodio, e inducir la muerte celular. IFN, LPS, infecciones virales, y varios fármacos contra el cáncer pueden desencadenar necroptosis
en modelos RIP1-independiente.

no a Ca 2+. Esto desencadena MLKL inducida por despolarización de la membrana
y la muerte celular. Además de la familia TNF, otras citoquinas, incluyendo el
interferón (IFN), pueden desencadenar necroptosis a través del complejo
RIP1-RIP3. 40
Dentro de esta red de regulación compleja, el estado de ubiquitinación RIP1
es considerado como un factor decisivo hacia su papel en la promoción de la
receptores 3 y 4 (TLR3 / 4) para activar directamente RIP3 través de TRIF
(TIR-que contiene el dominio adaptador inductor de interferón-β), una proteína
Rhim que contiene. 43,44 Durante necroptosis inducida por el virus, un activador
dependiente de ADN de factores de interferón-regulador (DAI) interactúa con
RIP3 a través de su Rhim, que imita la RIP1 3 complejo / y resulta en la
muerte celular. 45 Químicamente forzada oligomerización RIP3 también puede

muerte celular en comparación con la supervivencia celular. 41 CYLD y A20, dos causar necroptosis para eludir RIP1 y producirse de una manera

importantes deubiquitinases RIP1, han sido bien reconocido para la promoción de independiente del dominio Rhim. 46

la muerte celular mediante la inducción de la liberación de RIP1 de la membrana

celular, lo que limita la activación de NF-kB. Sin embargo, un estudio reciente
encontró que CYLD y A20 ejercen oponerse a los efectos sobre la estabilidad de
la ubiquitina lineal generado por Lubac (M1) en el complejo de señalización
TNFR1-asociado. 42 escinde CYLD cadenas M1 y promueve la muerte celular,
mientras que A20 protege cadenas M1 de la escisión y por consiguiente inhibe la
muerte celular. Por lo tanto, la interacción entre Lubac, ubiquitinación lineal, A20,
y CYLD es importante para la regulación de la muerte celular. Además, RIP1 no
es esencial para la necroptosis, a pesar de que juega un importante papel
regulador durante este proceso. Varios estímulos pueden desencadenar
necroptosis activando directamente RIP3. Los lipopolisacáridos (LPS) o ARN de
doble cadena (dsRNA) pueden interactuar con Toll-like
Múltiples estímulos pueden desencadenar necroptosis través RIP1dependent y / o
mecanismos -independiente (Figura 1), pero hasta la fecha, RIP3 y MLKL son
considerados como los reguladores aguas abajo insustituibles de necroptosis.
función fisiológica
Al igual que con la apoptosis, el objetivo de la necroptosis es eliminar las
células innecesarias o anormales del cuerpo. Esto es importante para el
desarrollo y la enfermedad defensas embrionarias. Caspasa-8 es un
determinante clave de la apoptosis y la necroptosis. Se requiere que la
actividad de la proteasa de la caspasa-8 para activar la apoptosis y suprimir
necroptosis. 33

Necroptosis puede ser estimulado cuando las células se tratan con

4 Biología tumoral
zVAD, un inhibidor de pan-caspasa, 47 porque una caspasa-8 inactivada no
puede escindir los dos reguladores clave de la necroptosis, RIP1 y RIP3. 32,33,48
Sin embargo, el tratamiento zVAD también impulsa la producción autocrina de
TNF, que es un importante gatillo necroptosis. 49 Por otra parte, Chen et al. 50
indicó que necroptosis elimina las células que fallan a morir a través de apoptosis. Estos
estudios implican que necroptosis sirve como una forma “a prueba de fallos” de la
muerte celular para las células que no logran someterse a apoptosis. De esta manera,
necroptosis funciona como un modelo para la apoptosis la muerte suplementario.
características patológicas y detección necroptosis
Las características morfológicas de necroptosis son casi idénticos a los de la
necrosis. 51 Una célula que sufre necroptosis pierde su integridad de membrana
plasmática, lo que resulta en un aumento de la permeabilización. Por lo tanto,
la célula presenta hinchazón citoplasmática y vacuolización. Los orgánulos en
el plasma,
incluyendo la mitocondria, También se hinchan.
Además, la membrana plasmática se permeabilizaron y la posterior fuga de
los contenidos intracelulares causan necroptosis para desencadenar
respuestas inmunes e inflamatorias en los tejidos vecinos. 52-54 A diferencia de
la apoptosis, la condensación nuclear y la fragmentación están ausentes
durante necroptosis. Además, el proceso de necroptotic consume menos
energía cuando se agote el trifosfato de adenosina (ATP).
Actualmente, el método principal para confirmar necroptosis implica la
detección de las moléculas clave que controlan necroptosis (es decir, RIP1,
RIP3, y MLKL). En primer lugar, los aumentos en RIP1, RIP3, y MLKL en el
ARN mensajero (ARNm) y los niveles de proteína son indicadores potenciales
de una mayor necroptosis. 55 En segundo lugar, las proteínas fosforiladas RIP1,
RIP3, y MLKL están en sus formas activadas durante necroptosis. Por lo tanto,
la determinación de los estados de activación de estas moléculas mediante la
evaluación de sus estados de fosforilación mediante inmunotransferencia o
inmunotinción es una manera de demostrar necroptosis. 35,56 Finalmente,
necroptosis se puede detectar al interferir con la expresión o función de RIP1,
RIP3, y MLKL por knockdown pequeños ARN de interferencia (siRNA) o con
inhibidores de molécula pequeña. 22,44,57,58 Recientemente, Wallberg et al. 59 establecido
colon en comparación con tejidos de colon normales adyacentes, y sus
un método eficaz para detectar necroptosis por clasificación de células
fluorescenceactivated (FACS). Los siguientes tres colorantes se utilizan para
etiquetar las células: 4 ', 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) para teñir las células
muertas; Anexina V para teñir las células apoptóticas; éster de
tetrametilrodamina de metilo (TMRM), un colorante fluorescente de células
permeable que es secuestrado por la mitocondria activa, para marcar las
células vivas. Por lo tanto, la combinación de Anexina V / DAPI / TMRM puede
etiquetar toda la población celular y distinguir las células vivas (TMRM + /
anexina V FITC - / DAPI-) de morir o células muertas (apoptosis: TMRM- / anexina
V FITC + / DAPI-;
necrosis:
TMRM- / anexina V FITC + / DAPI +).
El papel de la necroptosis en el cáncer: una espada
de doble filo
El cáncer es una enfermedad que está estrechamente relacionado con la muerte
celular, y la resistencia a la muerte celular es una característica del cáncer. Como
una de las múltiples formas de muerte celular, necroptosis ha sido reconocida por
sus papeles críticos en la defensa contra el cáncer. Numerosos estudios han
sugerido que la necroptosis suprime la iniciación y progresión del cáncer y facilita su
tratamiento. Los efectos antitumorales de necroptosis se han revisado
recientemente. 50 Sin embargo, los datos emergentes han revelado que necroptosis
puede promover la progresión del cáncer, lo que sugiere que la necroptosis es una
espada de doble filo en la progresión del cáncer.
Necroptotic defensa contra el cáncer
Como otras formas de muerte celular programada, necroptosis juega un papel
importante en el mantenimiento de la homeostasis y hacia la prevención de
enfermedades, en particular la formación de tumores. acumulación de datos
sugieren que las funciones de necroptosis contra el cáncer mediante la inhibición de
su iniciación, el crecimiento y la metástasis. Además, necroptosis es un mecanismo
por el cual compuestos quimioterapéuticos pueden eliminar células cancerosas.
En primer lugar, la desregulación de la necroptosis contribuye a la iniciación del
tumor y el crecimiento. Numerosos estudios han demostrado que los reguladores clave
necroptosis se dysregulated debido a alteraciones genéticas o epigenéticas durante la
progresión tumoral; esto resulta en la supervivencia de células tumorales. Por ejemplo,
RIP3 se reduce significativamente en la mayoría de los casos de leucemia mieloide
aguda (AML), que se traduce en disminución de la apoptosis / necroptosis y la
promoción de la supervivencia mediada por NF-KB. 60
Del mismo modo, otro estudio muestra que la pérdida genética de RIP3
promueve el desarrollo de AML mediante la mejora de la acumulación de células
de leucemia iniciadoras en ratones, y el enlace entre la supresión RIP3 y el
bloqueo de la muerte celular ha sido validado en cohortes de pacientes
primarios de AML. 61
RIP1 y RIP3 también se redujeron significativamente en los tejidos de cáncer de
disminuciones en menoscabo de las células de cáncer de respuesta a necroptosis
desencadenantes. 62 Del mismo modo, la regulación por disminución de RIP3 y
CYLD hace que las células leucemia linfocítica crónica (CLL) a volverse resistente
a necroptosis que es estimulada por TNF-α en combinación con zVAD. 63 Además,
RIP3 se informa reduce en tejidos de cáncer de mama debido a la metilación
genómica, que promueve el crecimiento del tumor y desarrollo. 64 la sobreexpresión
de miR-155-5p inhibe necroptosis por la orientación RIP1, lo que resulta en la
proliferación celular. sesenta y cinco Además, la regulación por disminución del ejecutor
clave de la necroptosis, MLKL, en adenocarcinomas pancreáticos y cánceres de
ovario se asocia con la supervivencia del paciente disminuido. 66,67 Otras moléculas
relacionadas necroptosis-se dysregulated en el cáncer, incluyendo el IAP, que
funcionan como inhibidores de la necroptosis. 68
Wang et al.
En segundo lugar, además de inhibir la supervivencia de células de cáncer y
proliferación, necroptosis impide la metástasis. Fu et al. 69 encontró que shikonin inhibe la
metástasis de las células cancerosas mediante la inducción de la expresión RIP1 3 / y la
promoción de la necroptosis. RIP1 / 3 puede promover resultados anti-metastáticos
mediante la regulación de estrés oxidativo para matar las células tumorales
metastásicas; 70 RIP3 promueve especies reactivas de oxígeno de producción (ROS), y
altos niveles de ROS inhibir la metástasis de células cancerosas. 19,71 En tercer lugar,
necroptosis inhibe la progresión del tumor mediante la activación de la activación de la
inmunidad contra el tumor. Por ejemplo, PolyIC, un análogo de dsRNA viral, induce
necroptosis celular de cáncer de colon y promueve la eliminación del tumor mediante la
activación de células dendríticas
(DC) inducida por anti-tumor inmunidad. 72
Schmidt et al. 73 demostró que la interleuquina-1α (IL-1α), que se libera de las células
de cáncer necroptotic inducidas por PolyIC, activa las CD, y las DCs entonces
funcionar como agentes antitumorales mediante la producción de citoquinas
citotóxicas IL-12 o mediante la activación de las células T CD8 +. 74 Además, RIP3
también está involucrado en asesinas naturales respuestas inmunes mediadas por
células (NK) T. Un papel crucial para NK T activación mediada por células de la vía
de señalización RIP3-PGAM5-NFAT / Drp1 se ha demostrado, y las respuestas de
células T NK a células tumorales metastásicas se reducen en RIP3 (- / -) ratones. 75
Por último, varios reactivos terapéuticos eliminan las células cancerosas usando el
mecanismo necroptosis. En teoría, los agentes que dañan el ADN deben ser ineficaz
hacia la inducción de apoptosis de las células debido a las pérdidas de p53 o
mutaciones que son típicas de la mayoría de los cánceres. Sin embargo, los
compuestos que dañan el ADN son eficaces en la quimioterapia del cáncer. Varios
fármacos quimioterapéuticos basados ​en agentes que dañan el ADN han demostrado
recientemente para destruir células cancerosas mediante la inducción de necroptosis
través de la vía RIP1 / RIP3 / MLKL. 50,76,77
Por ejemplo, Taxol, etopósido y 5-fluorouracilo (5-FU) inducir necroptosis activando
RIP1 en múltiples tipos de células cancerosas, 78-80 mientras que shikonin induce
necroptosis en células de cáncer a través de la producción de ROS y la activación /
RIP3 RIP1. 11 Además de los agentes que dañan el ADN, diversos compuestos
también se han demostrado recientemente promover necroptosis en las células
tumorales específicas. Por ejemplo, TRAIL induce necroptosis en las células
cancerosas mediante la supresión de las caspasas 13,20 y mediante la activación de
RIP1 / RIP3. 81 Varios inhibidores de la quinasa, incluyendo estaurosporina y
sorafenib, también inducen RIP1 necroptosis / MLKL-dependiente. 73,82 Además,
RIP3 silenciamiento causa quimiorresistencia a 5-FU, cisplatino, camptotecina y
etopósido en el colon y células de cáncer de mama, 64 mientras que la restauración
de los reguladores clave de la necroptosis mejora la sensibilidad de las células del
cáncer a agentes quimioterapéuticos. 83 Estos datos sugieren que la necroptosis
juega un papel positivo en la terapia del cáncer.
Promoción de la progresión del cáncer de necroptosis
Es fácil de entender y aceptar el punto de vista que necroptosis proporciona
una defensa contra el cáncer. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren
que promueve la muerte celular
5
la progresión del cáncer, y varios estudios recientes han demostrado que la necroptosis
también está implicado en la progresión de la específica, aunque no todos, los tipos de
cáncer.
Las nuevas investigaciones sobre la promoción de la progresión del cáncer de
necroptosis. En primer lugar, varios estudios clínicos han sugerido que el aumento
de la muerte celular se asocia con un alto grado de malignidad y la baja tasa de
supervivencia. Por ejemplo, un alto índice de apoptosis (AI), que generalmente se
define como el número de células apoptóticas por milímetro cuadrado de tejido
tumoral, se correlaciona con características celulares malignas (es decir, alto
grado histológico, de alto grado nuclear y necrosis comedotype). Indica la
proliferación celular (alto índice mitótico y Ki67 inmuno-etiquetado) y la invasividad
y está vinculada a resultados de la enfermedad desfavorables en cáncer de
mama. 84,85 En el cáncer de colon, un alto AI también se asocia con características
celulares malignas. 85 A la inversa, el aumento de Bcl
2, un factor de apoptosis inhibiendo, se asocia con un buen pronóstico de cáncer.
Por ejemplo, Sinicrope et al. 85 encontró que Bcl-2 expresión es el predictor más
importante de la supervivencia global, y baja o ausente expresión Bcl-2 es un
indicador pronóstico significativo de un resultado pobre supervivencia en cáncer
de colon con ganglios negativos. Del mismo modo, Poincloux et al. 86
también encontró que aunque el alcance de Bcl-2 expresión en células tumorales
está asociada negativamente con el crecimiento local del tumor más lento, la
pérdida de Bcl-2 expresión se correlaciona con una mayor tasa de recaída en la
etapa II cánceres de colon. Los investigadores también han demostrado que Bcl-2
expresión es un marcador predictivo de pronóstico favorable en el cáncer de mama. 87-89
Callagy et al. han demostrado que los pacientes con cáncer de mama con altos
Bcl-2 niveles de expresión tienen mejores tasas de supervivencia, sobre todo en los
primeros 5 años del diagnóstico del paciente. Por otra parte, se han revelado Bcl-2
como un predictor independiente de los resultados del cáncer de mama. 87
A partir de un análisis de cinco estudio de 11.212 mujeres con cáncer de mama,
earlystage Dawson et al. 88 También llegó a la conclusión de que Bcl-2 es un
marcador pronóstico favorable en el cáncer de mama. Además, una evaluación de
103 casos de cáncer de mama por Zhang et al. mostraron que las características
patológicas clínicas de carcinomas necrotizantes centralmente se caracterizan
sobre todo como basal-similares. Los carcinomas necrotizantes centralmente
tienen patrones biológicos más agresivos, incluyendo altas actividades
proliferativas y altas tasas de recurrencia y metástasis, lo que sugiere que
extensas resultados muerte celular en alta fecundidad y estimula la proliferación y
la metástasis de células supervivientes. 90,91
En segundo lugar, varios investigadores han indicado que la muerte celular de la
terapia conduce a una pobre pronóstico del cáncer. Por ejemplo, los antagonistas de
IAP, un inhibidor de la apoptosis, se utilizan como agentes anti-cáncer que inducen la
apoptosis en tratamientos clínicos. Sin embargo, Yang et al. 92 han descubierto
recientemente que los antagonistas de IAP aumentan el crecimiento del tumor y la
metástasis en el hueso mediante la activación de NF-? B que induce quinasa (NIK) con
una mejora posterior de alternativa de señalización de NF-? B en osteoclastos; esto
hace que la osteolisis y proporciona un favorable
6 Biología tumoral
microambiente para el crecimiento del cáncer y la metástasis. Además, los
reactivos anti-angiogénesis matan a las células cancerosas mediante la reducción
del suministro de sangre. Sin embargo, Ebos et al. 93 han informado de que los
inhibidores de varias receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGFR) / derivado de plaquetas factor de crecimiento receptor (PDGFR) quinasa
podrían acelerar el crecimiento tumoral metastásico y disminuir la supervivencia
global en los ratones que recibieron estos reactivos terapéuticos, aunque los
beneficios anti-tumorales de este reactivo se observaron clase en los tumores
ortotópicamente trasplantados. Curiosamente, tanshinone IIA, un reactivo
vasoactivo, se ha utilizado para evaluar los efectos de la inducción de la
normalización vascular en el crecimiento del cáncer y la metástasis en un modelo
animal que se habían sometido a resecciones paliativos de carcinomas
hepatocelulares. Los autores demuestran que tanshinone IIA mejora la circulación
sanguínea e inhibe la metástasis del cáncer in vivo upregulating VEGFR1 /
PDGFR, aunque no eliminó el tumor original. 94 Otro estudio reciente muestra que el
aumento de la angiogénesis tumoral
y co-administración de dosis baja
Cilengitide también se extiende la supervivencia en modelos de cáncer de murinos y
humanos in vivo. 95
Por último, Nuevos estudios apoyan la idea de que la necroptosis promueve la
progresión del cáncer. Por ejemplo, Liu et al. informaron que knockouts de RIP1,
RIP3, o MLKL, los reguladores clave de la necroptosis, en células de cáncer
atenúan significativamente su proliferación in vitro y reducen su capacidad para
formar tumores in vivo. Además, en un modelo de xenoinjerto, el crecimiento
tumoral se retrasa significativamente después de los tratamientos con
necrosulfonamide, un inhibidor químico de necroptosis. 96
Además, el mismo estudio mostró que una mayor expresión de fosforilados MLKL
es un marcador de mal pronóstico de esófago y colon humanos. 96 Recientemente,
Seifert et al. 97 informó que necroptosis promueve la carcinogénesis pancreática.
Ellos encontraron que RIP1 y RIP3 son altamente expresado en los
adenocarcinomas ductales pancreáticas y que la inhibición de RIP1 o supresión de
RIP3 previene la progresión carcinoma de páncreas in vivo. 97 Además, Strilic y
colegas encontraron que inducida por células tumorales necroptosis de células
endoteliales promueve la metástasis del cáncer. 98 extravasación de células
tumorales es un paso crítico para la metástasis del cáncer, y se cree que este
proceso para asemejarse a la migración transendotelial de leucocitos. Sin embargo,
los patrones de interacción de tumor y las células endoteliales y los mecanismos
que regulan el proceso de interacción no son claras. Mediante el tratamiento de
células endoteliales con un inhibidor químico de RIP1 (necrostatin-1) o mediante la
supresión específicamente RIP3, Strilic et al. encontró que necroptosis de células
endoteliales se reduce con una disminución concomitante en la extravasación de
células tumorales y la metástasis. Sin embargo, la pérdida de la caspasa-8 en las
células endoteliales promueve estos procesos. Estos resultados sugieren que las
células tumorales inducen necroptosis de células endoteliales, lo que contribuye a
la metástasis de células cancerosas. 98 Otro estudio demuestra que este proceso
está mediado por la interacción entre las proteínas precursoras de amiloide en las
células tumorales y la muerte del receptor 6 en las células endoteliales. 98 Estos
resultados sugieren que la necroptosis
puede promover el crecimiento del tumor y que los genes reguladores necroptosis
pueden ser dianas prometedoras para terapias contra el cáncer. En resumen, la muerte
celular (por necroptosis) puede aumentar el riesgo de progresión del cáncer.
Los posibles mecanismos que subyacen a la promoción de la progresión del
cáncer de necroptosis. Aunque los mecanismos que subyacen a la promoción
de la progresión del cáncer por necroptosis no son bien conocidos, se cree que
los principales mecanismos por los que necroptosis promueve la proliferación y
la metástasis de las células cancerosas que viven implican la inducción de la
inflamación y ROS y / o la supresión de tumor inmunidad.
En primer lugar, necroptosis puede promover la progresión del tumor
mediante la activación de la inflamación. El aumento de la permeabilidad de los
resultados de la membrana celular en una liberación de patrones moleculares de
daño-asociado (amortigua) de las células necroptotic (es decir, el cuadro de
grupo de alta movilidad 1 (HMGB1) proteína) que desencadenan la inflamación. 52,53
inflamación crónica asociadas al tumor puede estimular la proliferación tumoral y
la invasión mediante la activación de las células inflamatorias para producir
múltiples factores de crecimiento. 99-102 Por ejemplo, se ha observado ampliamente
que la densidad de macrófagos en tejidos de cáncer se correlaciona con un mal
pronóstico, y se dice que los macrófagos asociados a tumores son necesarios
para la migración y la invasión de múltiples tipos de células de cáncer en
respuesta a colonia altamente expresado el factor estimulante de 1 (CSF -1),
IL-3, factor de crecimiento epidérmico (EGF), y CCL-2. 103104 Además de la
inflamación que se induce por las células muertas, los reguladores clave de la
necroptosis promueven celular inflamación muerte-independiente. 105 Najjar y sus
colegas han informado que la activación de RIP1 y RIP3 en macrófagos
estimulados con LPS promueve la activación sostenida de cFos, Erk, y
NF-kappa B, que son necesarios para la expresión de citoquinas inflamatorias.
Este proceso requiere la molécula adaptadora TRIF, pero es independiente de
las funciones de la muerte celular de RIP1 y RIP3. 105 Este estudio sugiere que la
interferencia entre necroptosis y la inflamación es compleja. Recientemente, la
asociación entre los componentes necrosome o necroptosis y la inflamación ha
sido ampliamente revisado en otro lugar. 106107
En segundo lugar, necroptosis puede promover la progresión tumoral mediante
la inducción de la producción de ROS. Es bien sabido que la elevación de ROS se
asocia con la inestabilidad genómica, 108109 mientras que la inestabilidad genómica
juega un papel importante en la transformación maligna y la progresión del cáncer a
través de la acumulación de múltiples mutaciones. 110111 Numerosos estudios han
indicado que ROS induce la transformación de células normales en células
tumorales y promueve el crecimiento celular y la invasión de las células
transformadas. 112 Por ejemplo, el cromo hexavalente, un carcinógeno humano
conocido, promueve la transformación maligna de las células epiteliales bronquiales
humanas mediante la inducción de la generación de ROS, mientras que la inhibición
de ROS sobreproducción suprime la transformación maligna y la formación de
tumores. 113 Tanto endógenas como exógenas ROS
Wang et al.
promover la proliferación celular en múltiples tipos de cáncer mediante la
activación de la vía PI3K / proteína quinasa B (PKB) y c-Jun N-terminal quinasa
(JNK) vías de señalización. 114-116 H 2 O 2 promueve la invasión de células de cáncer
colorrectal mediante la regulación al alza de la metaloproteinasa de matriz
(MMP-7) a través de JNK / c-jun y la quinasa regulada por señal extracelular (ERK)
de activación / C-Fos en una proteína activadora 1 (AP-1) de manera dependiente. 117
la inflamación inducida por la muerte de la célula produce ROS. Por ejemplo,
durante la inflamación crónica, los macrófagos activados generan y liberan ROS 118 y
secretar citoquinas, incluyendo TNF; TNF estimula la producción de ROS a través
de un Raccytosolic fosfolipasa cascada B4 A2-leucotrienos. 119 Además, necroptosis
sí mismo puede inducir directamente la producción de ROS. Por ejemplo, Zhang y
sus colegas han informado de que RIP3 aumenta la producción de ROS mediante
el aumento de metabolismo de la energía en las células NIH 3T3. 21 Recientemente,
Yu et al. 120 confirmó que RIP3 promueve la producción de ROS en células de
cáncer, que es un mecanismo por el que neoalbaconol (NA), un aislado de confluens
Albatrellus, induce necroptosis en las células cancerosas. Varios estudios recientes
han observado que acompaña necroptosis aumento de la producción de ROS en
múltiples tipos de células cancerosas. 121-123
Finalmente, necroptosis puede promover la progresión del cáncer mediante la
inhibición de la inmunidad tumoral. Recientemente, Seifert y sus colegas han informado
de que necroptosis promueve la progresión del cáncer de páncreas mediante la
represión de la inmunidad tumoral. Ellos muestran que necroptosis en tejidos de cáncer
de páncreas induce la expresión de CXCL1, un atrayente de quimioquinas, que bloquea
la infiltración de células inmunes en los tejidos tumorales, que posteriormente se
promueve la progresión del cáncer de páncreas. 97
En su conjunto, el efecto neto de la necroptosis en la progresión del cáncer
sigue siendo poco clara. Por un lado, necroptosis inhibe la iniciación del tumor y la
progresión matando las células tumorales; por el contrario, las células muertas
liberan numerosos materiales o inducen reacciones inflamatorias que contribuyen
al crecimiento celular y la metástasis. 124-126 Así, las aplicaciones de nuevas
estrategias basadas en la necroptosis para tratamientos contra el cáncer deben
tratarse con precaución acercaron.
Perspectiva
Las características básicas, funciones biológicas, y los mecanismos moleculares de
la necroptosis han sido revisados ​aquí. Como una nueva forma de muerte celular
programada, necroptosis tiene un gran potencial para aplicaciones en pronósticos y
tratamientos del cáncer. Sin embargo, varias cuestiones siguen siendo que
necesitan nuevas exploraciones. En primer lugar, los marcadores específicos para
la detección de necroptosis son inexistentes; una determinación de necroptosis
depende actualmente en el uso combinado de varios métodos. Necroptosis es
relativamente compleja. Además, varios métodos in vivo tienen limitaciones,
incluyendo FACS. Por lo tanto, una búsqueda de marcadores necroptosis
específicos mejorará significativamente la eficiencia de detección necroptosis y
superar las limitaciones de los métodos in vivo necroptosis de detección. En
segundo lugar, los estudios actuales han demostrado que RIP3
7
y MLKL son las moléculas central en la regulación necroptosis. Sin embargo, se
desconoce si hay una interferencia entre la vía RIP-MLKL y otras vías de señalización y
si existen otras moléculas que controlan necroptosis además a RIP y MLKL. Explorar
estas preguntas se mejorará la comprensión del mecanismo necroptosis. En tercer
lugar, la supresión de la apoptosis puede promover necroptosis. Sin embargo, se sabe
poco sobre la asociación entre la necroptosis y otras formas de muerte celular
programada. La aclaración de las diferentes condiciones que favorecen las diferentes
formas de muerte celular programada será importante para comprender el desarrollo de
tumores y para la elección de los enfoques terapéuticos razonables para inducir la
muerte celular. Por último, el papel de la necroptosis en la progresión tumoral sigue
siendo poco clara. Aunque varios estudios apoyan las funciones antitumorales de
necroptosis, el aumento de la evidencia sugiere que necroptosis también promueve la
progresión del cáncer. Sin embargo, estudios sobre el mecanismo de la promoción de la
progresión del cáncer de necroptosis están en su infancia. Por otra parte, no está claro
si hay un mecanismo de regulación que controla un cambio funcional por necroptosis
dentro de las diferentes etapas de la progresión del cáncer. Por lo tanto, se espera que
los estudios mecánicos adicionales del papel de necroptosis en la regulación de la
progresión del cáncer. no está claro si hay un mecanismo regulador que controla un
cambio funcional por necroptosis dentro de las diferentes etapas de la progresión del
cáncer. Por lo tanto, se espera que los estudios mecánicos adicionales del papel de
necroptosis en la regulación de la progresión del cáncer. no está claro si hay un
mecanismo regulador que controla un cambio funcional por necroptosis dentro de las
diferentes etapas de la progresión del cáncer. Por lo tanto, se espera que los estudios
mecánicos adicionales del papel de necroptosis en la regulación de la progresión del cáncer.
En conclusión, necroptosis es una nueva forma de muerte celular programada,
y los estudios recientes sugieren que la necroptosis desempeña funciones
cruciales en la formación y progresión tumoral. Sin embargo, es demasiado pronto
para concluir si necroptosis es un amigo o enemigo con el cáncer humano.
Expresiones de gratitud
XL, YH, y XL diseñados y describen el trabajo. TW, YJ,
WY, LZ, y XJ consultar la literatura y completaron el manuscrito. TW, YJ,
y WY contribuido igualmente a esta labor.
Declaración de intereses en conflicto
El autor (s) declara no tener ningún conflicto de intereses potencial con respecto a la
investigación, la autoría, y / o publicación de este artículo.
Aprobación ética
Este artículo no contiene ningún estudio con participantes humanos o animales llevadas a
cabo por cualquiera de los autores.
Fondos
El autor (s) reveló la recepción de la siguiente apoyo financiero para la investigación,
la autoría, y / o publicación de este artículo: Este trabajo fue financiado por la
Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Grant No. 81302061 a TW y
Grant Nº 81401961 y 81641101 a XL), Fondo de Desarrollo de la Investigación
Científica Postdoctoral de la provincia de Heilongjiang (Grant No. LBH-Q14104 a XL
y la subvención No. LBH-Q15082 a TW), la Fundación de Ciencias Naturales de la
provincia de Heilongjiang (Grant No. H2016006 a XL), y Wu Fundación -Lian-de
Jóvenes Ciencia de la Universidad médica de Harbin (Grant No. WLD-QN1411 a
XL).
8 Biología tumoral
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