Apuntes Farmacocinetica Marzo 2013

Sistemas Orgánicos I: Apuntes de Farmacocinética
Profesor: David Villar
FARMACOCINETICA
I. Introducción
 Concepto de farmacocinética, posología: dosificación, intervalo, duración y
rutas de administración…………………………………………….…………....1
 Vías de administración………………………………...…………………...……3
II. Fases de la farmacocinética (ADME)
 Absorción………………………………………………..……………………….7
 Distribución………………………………………………..……………….…...14
 Metabolismo ó biotransformación……………………………………………..17
 Excreción…………………………………… (en clase)
III. Parámetros farmacocinéticos……………………………………………….21
I) Introducción
 Concepto de farmacocinética, dosificación, intervalo y rutas de administración
La farmacocinética es la ciencia que estudia el tránsito del fármaco por el organismo en el transcurso del
tiempo. Si en farmacodinamia se estudiaba la relación entre la dosis y el efecto, en farmacocinética se estudia la
relación entre la concentración plasmática y el tiempo, para una determinada dosis. En la siguiente Figura (A 2-
16) se muestra una curva típica de concentración plasmática de un fármaco para una dosis determinada después
de haberlo administrado por alguna ruta que implique fase de absorción. A medida que se absorbe el fármaco
aumentan las concentraciones en sangre hasta llegar a un punto en que la cantidad que se absorbe es igual a la
que se elimina (punto máximo de la curva), a partir de entonces la eliminación predomina sobre la absorción y
las concentraciones disminuyen progresivamente. Existe un rango “óptimo” de concentraciones plasmáticas en el
cuerpo conocido como rango terapéutico o “ventana terapéutica” y que está entre la “concentración terapéutica
máxima” y la “concentración terapéutica mínima”, por debajo de esta última ya no se obtiene el efecto deseado
(=concentraciones subterapeuticas) (Ver la Figura A 2-16). Cuando alcanzamos la “concentración efectiva
máxima”, por mucho que sigamos aumentando la dosis, no se va a obtener más intensidad del efecto terapéutico,
y sin embargo si podemos causar más efectos secundarios o incluso de toxicidad por acción del fármaco.
Concentración terapeútica máxima
Figura del libro 1 – pagina 36(listado al final)
1
La analogía de los cubos conectados con un volumen de agua

constante, en agitación continua por el corazón, y un grifo en el fondo
de uno de ellos por donde se limpia la sangre es válida para
representar lo que ocurre en el cuerpo al introducirle un fármaco.
Al inyectar una cantidad (mg) de fármaco, la concentración (mg/L) que
se alcanzará en ambos cubos dependerá del volumen de agua (L) en
ambos cubos [C (mg/L) = dosis (mg)  volumen (L)]. Cuanto mayor
sea el volumen extravascular a donde llega el fármaco desde la sangre
(blood) mayor cantidad del fármaco saldrá fuera de la sangre y menor
concentración se alcanzará en la sangre, esto se mide por el volumen
de distribución. Es decir, imaginen que el cubo de “extravascular
volumen” ahora lo cambiamos por otro 3 veces más grande con
respecto al de la sangre, habría que dar 3 veces más cantidad de
fármaco para mantener la misma concentración en la sangre. Para
mantener una concentración constante en la sangre, el ritmo de
llenado debe equiparar al de salida por el grifo. La concentración de
fármaco en sangre deseable se denomina concentración terapéutica
optima, la salida por el grifo sería la eliminación (metabolismo +
excreción) del fármaco, y el ritmo de llenado del cubo “blood” sería la
Figura del libro 2 pagina 39 dosis/tiempo que debemos administrar para reponer la que se va
(listado al final) perdiendo. Si el objetivo de la terapia es mantener un fármaco a
concentraciones terapéuticas por un tiempo “x”, la cantidad que sale
del cuerpo debe reponerse. La salida del fármaco se produce
mayoritariamente por acción del hígado y riñón, si estos dos fallan, el
tiempo que permanece el fármaco en el organismo aumenta con lo que
habría que disminuir la dosis para no sobre-dosificar el animal. Por
tanto, el grifo de salida puede disminuir si el hígado o riñón no
funcionan o lo hacen distinto para un fármaco determinado. Por
ejemplo, los gatos no eliminan a la misma velocidad que los perros la
aspirina, y por eso habría que espaciarla en el tiempo para que no se
acumule y les produzca toxicidad.
Los tres componentes de un régimen terapéutico con fármacos son:

 Dosificación
 Intervalo entre dosis
 Ruta de administración
La dosificación es la cantidad de fármaco administrado en cada ocasión expresada en

mg/Kg de peso vivo o en unidades internacionales/kg p.v. (UI/kg p.v.). Las UI se usan
para fármacos que actúan a dosis muy bajas (microgramos) como las hormonas o las
vitaminas, y también cuando el principio activo proviene de precursores con distintos
pesos moleculares (p ej., el principio activo de penicilina G puede suministrarse en forma
de sal sódica, procaínica o benzatinica, cada una de peso distinto). En la Figura siguiente
(Fig. 3) se muestra porque se combinan las 3 formas de penicilina en un mismo
medicamento (Benzaproc®) para ser administrado por vía intramuscular: la idea es
conseguir que se mantengan concentraciones plasmáticas por encima de 1 UI/mL durante
el mayor tiempo posible.
La dosis puede ser de choque (o inicial) o una dosis de mantenimiento. La dosis de

choque es mayor que la de mantenimiento y va destinada a elevar las concentraciones
terapéuticas rápidamente cuando se quieran obtener concentraciones terapéuticas
2
inmediatamente. En la analogía anterior del cubo de agua, sería la dosis inicial que se
daría al principio para llenar el cubo rápidamente hasta el nivel terapéutico. La dosis de
choque está indicada en situaciones como el shock o septicemias graves en que peligra la
vida del animal.
El intervalo entre dosis es el tiempo que transcurre entre administraciones del fármaco.
Se expresa por medio de abreviaciones:
Abreviación Intervalo (quo = “cada” en latin)

SID Una vez al día (q24 hr) (Semen In Die en latín)
BID Dos veces al día (q12 hr) (Bis In Die en latín)
TID Tres veces al día (q 8 hr) (Ter In Die en latín)
QID Cuatro veces al día (q 6 hr) (Quaque In Die en latín)
La ruta de administración es el medio por el que se administra el medicamento al

animal. Cuando usamos una inyección estamos usando la vía parenteral, que significa
espacio entre los intestinos y la piel, es decir “fuera de los intestinos”. Por tanto, la vía
parenteral incluyen la intravenosa (IV), intramuscular (IM), o subcutánea (SC). La vía IV
se puede usar para administrar sustancias irritantes o que son dolorosas cuando se
administran vía IM o SC.
Normalmente existe una buena correlación entre los niveles de concentración

plasmática y la respuesta farmacológica. Por eso, si sabemos cual es la
concentración plasmática que tenemos que conseguir para producir un efecto
determinado, entonces la dosis e intervalo que se debe administrar lo vamos a
calcular en base a dicha concentración. Las concentraciones de fármacos se miden en
el plasma o suero, NO en la sangre; esto se hace porque son precisamente las
concentraciones en el plasma las que están en equilibrio con las del espacio intersticial de
los tejidos (que a su vez reflejan las que se consiguen en el sitio de acción para la mayoría
de fármacos); por tanto, cualquier cambio en la concentración plasmática reflejaría mejor
lo que ocurre en los tejidos que si midiésemos la concentración total en sangre. Esto no
siempre es así, y en ocasiones, la dosis administrada se calcula no en base a las
3
concentraciones plasmáticas, sino directamente se usa el efecto o respuesta obtenida. Por
ejemplo, la dosis de un anticoagulante como la warfarina se calcula en base al “tiempo de
protrombina” (que es una manera de medir el tiempo de coagulación de la sangre); otro
ejemplo sería la cantidad de insulina a inyectar a un diabético, en este caso se emplean
los niveles de glucosa plasmáticos y no los de insulina. Cuando el fármaco se une de
manera irreversible al receptor, las concentraciones plasmáticas no reflejan bien la
respuesta farmacodinámica ya que el fármaco puede haber desaparecido del plasma pero
el efecto todavía persiste en los tejidos (p. ej. muchas sustancias quimioterápicas usadas
para tratar el cáncer se unen irreversiblemente al ADN para matar las células tumorales).
Existen dos vías principales de administrar los fármacos que son:

- Enteral: oral (PO del latin Per Os), sublingual, rectal
El duodeno es el principal sitio de absorción y está especializado en absorción,
mientras que el estómago se encarga más de digerir. La mayoría de fármacos que
entran por estómago y/o duodeno pasan por el hígado antes de a la circulación
sistémica. Si el hígado los metaboliza rápido, no van a llegar a sangre sistémica y
se dice que existe “efecto de primer paso”. Por ejemplo, la nitroglicerina o el
propanolol no se pueden dar oral porque en su primer paso por el hígado se
metabolizan en hasta un 90%, con lo que solo el 10% llegaría a la sangre
sistémica. La vía sublingual y rectal no pasan por la vena porta al hígado y por
tanto la absorción seria directamente a circulación sistémica.
- Parenteral: intravascular (IV), intramuscular (IM), subcutánea (SC).
Se puede administrar un producto en vena sin problemas si es soluble
en agua, mientras que si no lo es, habría que administrarlo muy
lentamente (solo sí el prospecto lo indica). Si administramos un producto
por vía IV, no existe fase de absorción mientras que con las vías IM y
SC, el fármaco no pasa a sangre hasta que no se absorba. La
distribución por todo el cuerpo del fármaco es muy rápida (minutos) por
vía IV, mientras que para las otras vías va a depender de la velocidad
con que se absorban desde el lugar de inyección. El que se absorban
más rápido o lento por vía IM o SC va a depender del flujo de sangre al
sitio y del vehículo en que vaya el fármaco. Las “soluciones” (vehículo
agua) son de absorción rápida, mientras que con las preparaciones de
“deposito” (vehiculo aceitoso o sustancias viscosas) el fármaco se va
disolviendo lentamente y la absorción puede persistir durante varios días
y hasta semanas. Como podemos ver en la Figura 6-16, si
administramos la misma dosis de un fármaco por 3 vías (IV, IM y PO) y
la absorción es completa por vía PO e IM, entonces la cantidad del
fármaco que pasa a sangre (que se mide como área bajo la curva –
explicado mas adelante) será la misma para las 3 vías, y lo que varia
son las concentraciones plasmáticas a lo largo del tiempo.
Figura del libro 3 – pagina 160
(ver listado al final)
- Otras vías: inhalatoria, intranasal, intraventricular, tópica
4
Ventajas y desventajas de las vías más corrientes de administración de fármacos.
Vía o ruta Biodisponibilidad Ventajas Desventajas
Parenterales
Intravenosa (IV) - Completa 100% e - Efecto inmediato - Mayor riesgo de reacciones
rápida inmediata adversas y anafilaxis
- No dar sustancias liposolubles
porque precipitarían en la vena
Intravenosa (IV) - Completa 100% - Pueden inyectarse - Puede producir daño tisular en
lenta (infusión) sustancias irritantes y el sitio de inyección
grandes volúmenes - Experiencia necesaria para
- Pueden inyectarse implantar en kit de infusión
sustancias liposolubles
de manera muy lenta
Intramuscular (IM) - Rápida en - Más fácil que la IV - Las sustancias irritantes son
soluciones acuosas dolorosas
- Lenta en
soluciones oleosas
Subcutánea (SC) - Rápida en - Por lo general menos - Absorción depende mucho del
soluciones acuosas dolorosa para el animal flujo de sangre y es mas lenta
- Lenta en que la IM pero varia que vía IM
preparaciones de con la especie y - Las sustancias irritantes causan
deposito producto dolor
Enterales
Oral (PO) - Absorción mas - Vía segura y fácil (no - Absorción errática
lenta y variable que requiere esterilidad) - Posible inestabilidad en jugos
las vías parenterales - Se pueden usar digestivos
productos de liberación - Metabolismo de primer paso
inmediata o retardada por el hígado
Rectal - Absorción - Efecto local - Absorción errática
variable si es - no existe efecto de
supositorio y mayor primer paso en el
si es un enema hígado
Sublingual - Absorción rápida No existe efecto de No es muy aplicable para
de fármacos primer paso en el animales
liposolubles hígado
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II. FASES DE LA FARMACOCINETICA
El siguiente esquema muestra que ocurre al entrar un fármaco en el organismo. Aunque

el transito se divide conceptualmente en etapas secuenciales, todas ellas están
ocurriendo simultáneamente en cuanto entra el fármaco al cuerpo. Como muestra el
recuadro siguiente, una vez se absorbe el fármaco y pasa a sangre, se empieza a distribuir
por todo el organismo y llega a:
a) sus lugares de acción.
b) a órganos de metabolismo o biotransformación como el hígado donde el
fármaco sufre modificaciones que alteran su molécula.
c) a sitios de almacenamiento (para compuestos muy liposolubles la grasa actúa
de almacén).
d) a sitios de eliminación (hígado y riñón) en la que el fármaco es excretado por la
vías correspondientes.
Si medimos las concentraciones del fármaco en plasma normalmente vamos a obtener

una curva de absorción y otra de eliminación parecida a la de la figura siguiente. En la
figura se puede hablar de un tiempo hasta que se empieza ha obtener el efecto deseado
(onset of action), un tiempo al que se alcanzan las concentraciones pico (time to peak
effect), y un tiempo de duración de la acción del fármaco.
Ejemplo hipotético de un fármaco que
tarda en absorberse 1 hora hasta que
se alcanzan concentraciones
terapéuticas, se alcanzan las
concentraciones máximas a las 2
horas de la administración y el efecto
perdura por 4 horas.
6
 Absorción
La absorción consiste en el paso del fármaco desde su sitio de

administración (IM, SC, PO) a la sangre; que no
necesariamente implica que sea a la circulación sistémica.
Una vez el fármaco llega al corazón se considera como
circulación sistémica y ya se va a producir la “distribución” a
todo el organismo. Puede ocurrir que el fármaco se absorba en
el intestino pero se metabolice rápidamente en el hígado antes de
haber tenido tiempo de llegar a la circulación sistémica. En este
caso se diría que el fármaco si se ha absorbido pero tiene poca
biodisponibilidad. Por tanto, cuando se habla de
biodisponibilidad se hace referencia a la cantidad del fármaco
administrada que llega a circulación sistémica. Si la vía es IV,
no existe fase de absorción y se considera una biodisponibilidad
del 100% del fármaco administrado. La velocidad de absorción
va a depender del vehículo (para las vías SC e IM un vehiculo
acuoso es mas rápido que uno oleoso), el riego sanguíneo, el área
de superficie (en el duodeno el área de contacto con la luz intestinal es 600x mayor que
en el estómago), y la fórmula farmacéutica (un fármaco en solución se absorbe mas
rápido que en una tableta). En el siguiente esquema se muestra que un fármaco puede
haberse absorbido desde el intestino y haber pasado a circulación portal, pero hasta que
no atraviesa el hígado no llega a la circulación sistémica para distribuirse.
Para entender la absorción en el tracto intestinal es básico conocer la forma en que los
fármacos atraviesan las membranas. Básicamente son:
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1. Difusión pasiva  Es la forma más frecuente. No requiere gasto de energía y la
dirección es desde la zona de mayor a menor concentración hasta alcanzar el
equilibrio. Puede ocurrir por medio de:
a. Solubilización en los lípidos de la membrana – (imaginen un fantasma
atravesando una pared…para ellos la pared no es un obstáculo).
b. Filtración a través de los poros de la membrana. Existen pocos fármacos
que usen esta vía.
2. Transporte especializado  requiere de transportadores y el proceso por tanto es
saturable.
a. Difusión facilitada: no requiere energía y por tanto se hace a favor de
gradiente de concentración.
b. Transporte activo: requiere energía y sí puede ir en contra de gradiente de
concentración, es decir de una zona menos concentrada hacia otra más
concentrada.
3. Pinocitosis  Se produce una invaginación de la membrana para “tragarse”
(endocitosis) o expulsar algo (exocitosis). Hay pocas sustancias que usan este
medio. Requieren de gran aporte de energía.
Absorción gastro-entérica:
Durante el ayuno, el pH del estómago está entre 2 y 6, en presencia de comida se

estimula la secreción de jugos gástricos y desciende el pH a 1.5-2. Por lo general el
tiempo de vaciado del estómago varía con el tipo de alimento ingerido. Como muestra la
siguiente figura (Figura 5.11) los líquidos pasan al duodeno mucho más rápido, mientras
que los sólidos pueden tardar varias horas según sean más o menos digestibles.
8
Figura del libro 3 pagina 117 (listado al final)

Aunque no exista alimento en el tracto GI como ocurre en estados de ayuno, siempre
existen contracciones periódicas (housekeper waves) que van destinadas a vaciar
cualquier resto de contenido que permanezca en el tracto digestivo.
Para que los fármacos se absorban por vía oral no deben ser ni muy liposolubles
ni muy hidrosolubles. La explicación radica en la siguiente figura en que se muestran los
tres pasos básicos que ocurren en el tracto GI: 1) un preparado solido debe desintegrarse
en pequeños fragmentos, 2) después deben disolverse en el medio acuoso de los jugos
digestivos, y 3) y por ultimo debe absorberse a través de la membrana celular. Para
disolverse deben tener cierta solubilidad en agua, y para absorberse deben tener cierta
liposolubilidad para atravesar las membranas por difusión. En la siguiente figura se
muestran que le ocurre a una tableta antes de que se pueda absorber el fármaco. Primero
se desintegra en partículas pequeñas, estas a su vez deberán disolverse en los jugos
digestivos (2ndo paso) antes de poder entrar en contacto con la membrana las células
estomacales e intestinales, y por último deben poder absorberse (3er paso).
Ejemplo: la griseofulvina es un antifúngico que se usa por vía oral para tratar la “tiña”
(micosis de piel) en perros y gatos. Al ser “muy liposoluble” no se solubiliza en los jugos
digestivos y tampoco desintegra bien. Para facilitar el primer paso, se administra en
forma micronizada, es decir como partículas muy pequeñas ya desintegradas que
aumentan la superficie de contacto con los jugos digestivo; aún así al ser liposoluble
todavía no se disuelve bien. Para facilitar el segundo paso se administra con la
comida ya que con los ácidos biliares (que se secretan con el estímulo de la comida
ingerida) se forman micelas que si permiten la segunda fase de disolución en agua (efecto
detergente sobre las grasas) y con ello las sustancias grasas se pueden acercar hasta la
9
membrana de la célula (recuerden que el entorno que rodea la membrana de la célula es
acuoso). La siguiente grafica (Figura 5-13) muestra la concentración que se alcanza en
sangre de griseofulvina cuando se administra en un estómago vacío en ayuno (en inglés
“fasting”) y por el contrario con distintos aceites.
Figura del libro 3 – pagina 118 (listado al final)
10
Figuras del libro 4 (listado al final)
11
Figuras del libro 5 - páginas 1187-1188 (ver listado al final)

En las tres figuras adjuntas anteriores se puede ver como se absorben las grasas. Primero
se emulsifican (rompen las gotas grandes de grasa) por acción mecánica del estómago.
Después las gotas sufren la acción de la lipasa pancreática que rompe los triglicéridos en
digliceridos, monogliceridos, ácidos grasos libres y glicerol. Para que puedan absorberse,
ahora deben entrar en contacto con la mucosa del enterocito y para ello sirven los ácidos
biliares que forman las micelas. Las micelas sí se pueden acercar a las membranas y
liberar las grasas en forma de ácidos grasos libres, fosfolípidos, glicerina y
monogliceridos, colesterol y una vez dentro los convierten en triglicéridos que se unen a
quilomicrones para ser transportados por la linfa. Las micelas se forman gracias a la
acción de los ácidos biliares, cuando éstas se aproximan a la superficie de los
enterocitos los componentes de la micela atraviesan por difusión pasiva al interior del
enterocito (igual que lo haría un fantasma atravesando una pared!).
12
La presencia de comida tiene un
efecto importante en la absorción de
medicamentos ya que estimula la
producción de ácidos biliares que
actúan como sustancias surfactantes,
es decir, solubilizando las grasas y
favoreciendo la formación de
“micelas” para que se puedan
absorber. A menos que la sustancia
sea muy liposoluble (p ej.,
griseofulvina), por lo general, la
biodisponibilidad de la mayoría de
fármacos es mayor en un estómago
vacío e ingeridos con un buen
volumen de agua (vaso grande de
250 ml). El agua favorece la
disolución rápida de la mayoría de
fármacos con cierta solubilidad
acuosa (paso 2). Este efecto se
muestra en la siguiente figura (5-14),
en que la cantidad total de aspirina,
amoxicilina, teofilina y eritromicina
que se absorbe es mucho mayor
cuando se administra con un gran
volumen de agua. Por eso el
médico receta muchos
medicamentos para ser tomados
con un vaso de agua y con el
Figura del libro 3 – página 119 (ver listado al final) estomago vació.
El efecto de la comida sobre la absorción de fármacos es también la principal razón por la

se recomienda tomar los medicamentos 1 hora antes o 2 horas después de una comida. En
la siguiente Tabla (Tabla 5.6) se muestra el efecto que tiene la comida en reducir, retrasar
o aumentar la absorción de ciertos fármacos. Por lo general, la mayoría de ellos se
absorben menos (del inglés “reduced”) cuando se administran con comida.
13
Figura del libro 3 – página 121 (ver listado al final)
 Distribución
El proceso de distribución ocurre una vez el fármaco está en la
circulación sistémica. Durante la distribución, el fármaco sale de la
sangre al espacio intersticial y/o células de los tejidos hasta que se
alcanza el equilibrio. En este equilibrio lo que entra y sale de fármaco
entre los distintos espacios es igual. Como el equilibrio entre el plasma
y el espacio intersticial es rápido, y este último tiene un volumen que es
4 veces mayor que el del plasma (4% plasma versus 16% espacio
intersticial), esto hace que la concentración en plasma baje rápidamente
después de una administración IV (ésta es la fase de distribución en una
curva como el de la Figura 1.11). Véase que en la gráfica la caída de la
fase de distribución es de hasta 4 veces la concentración inicial en
sangre. Los factores que determinan que el fármaco se distribuya en
mayor cantidad y rapidez en los tejidos van a depender de:
- La liposolubilidad
- Grado de ionización
- Unión a proteínas plasmáticas Figura del libro 6 – página
- Unión a proteínas u otros componentes titulares específicos 10 (ver listado al final)
- Grado de perfusión tisular
- Masa tisular
La fase que sigue a la distribución es la de eliminación (metabolismo + excreción) y que
como se observa en la Figura 1.11 es mas lenta. Como la curva de la figura no es lineal, se
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hace una conversión matemática de las concentraciones a logaritmos, y para el caso de la
Figura 1.11 se observa que al usar una escala logarítmica las fases de distribución y de
eliminación se vuelven lineales (Figura 1.12).
Al ser lineal implica que se puede calcular la pendiente

de la recta y determinar el tiempo que va a transcurrir
en eliminarse el compuesto del plasma. Además si se
extrapola la recta hasta el tiempo 0 (momento de la
inyección IV) se puede determinar la concentración del
fármaco (C0) que se habría conseguido si la fase de
distribución hubiese ocurrido de forma instantánea. En el
ejemplo de la Figura 1.12, si 10 mg de fármaco se
inyectaron en un paciente de 70 Kg, y se extrapola la
concentración al tiempo cero, se obtiene una C0 = 1 mg/L.
Es decir, la concentración de 1 mg/L se alcanza una vez
esos 10 mg se han distribuido por todo el cuerpo, por lo
que si dividimos 10 mg ÷ 1 mg/L = 10 L (que seria el
volumen de distribución de dicho fármaco en el paciente.
Si lo expresamos en volumen (L) por Kg de peso vivo
Figura del libro 6- pagina 11)
obtendríamos que el Vd = 10 L/ 70 kg = 0.14 L/K.
En la figura de la izquierda se dibuja un
corte transversal de un capilar
sanguíneo del hígado (A) y del cerebro
(B y C). Como se ve, en el hígado
existen espacios conocidos como
“fenestraciones” que permiten el paso de
moléculas de un peso molecular hasta
20,000-30,000 Dalton. Por tanto,
cualquier fármaco (la mayoría pesan
entre 100 y 1000 Dalton) en el plasma
que no vaya unida a proteínas (p ej.,
albumina = 60,000 Dalton), podrá
difundir libremente al exterior del capilar,
es decir al espacio intersticial. En el
cerebro (B) no existen fenestraciones
y por eso se dice que tiene una
“barrera hematoencefálica” que
impide el paso de muchos fármacos,
a menos que, como se indica en el
recuadro C, el fármaco sea liposoluble o
penetre por un transportador de la
membrana.
Figura del libro 6 – página 8
15
En la figura adjunta se muestran el

porcentaje del peso corporal que
ocupan cada uno de los
compartimentos que contienen agua
en el cuerpo:
 60% - extracelular  20%
- intersticial  14-16%
- plasmático  4-5%
- intracelular  40%
Estos valores son para adultos, los
jóvenes pueden llegar a tener un 70-
80% del peso corporal como agua en
vez de un 60%. No queda reflejado el
 40%  20% “espacio transcelular”, que
correspondería a aquellos lugares
del organismo donde el fármaco
debe atravesar el espacio intracelular
y llegar aún mas lejos que el interior
 14%  6% de las células. Ejemplos de este
espacio serían: el ojo, la glándula
mamaria, articulaciones, bronquios,
próstata y líquido cefaloraquídeo.
Figura del libro 6 – página 9 (ver listado al final)
Volumen de distribución (Vd): Es el volumen del organismo en el cual se van a repartir

las moléculas del fármaco o dicho de otra manera, el volumen del cuerpo al que el
fármaco puede acceder. Como es difícil de determinar se recurre al volumen de
distribución “aparente” que se define como: “volumen en el que seria necesario disolver
la dosis total del fármaco para que resulte una concentración igual a la del plasma”.
No es un volumen fisiológico verdadero. Este parámetro provee una idea de “lo lejos”
que viaja el fármaco desde la sangre, es decir, si el fármaco es muy liposoluble y penetra
las membranas fácil, el volumen de distribución es 1 L/Kg e indica que se concentra
más en espacios extravasculares y quedará menos en el plasma, por lo que probablemente
se alcancen concentraciones terapéuticas buenas en la mayoría de tejidos. Si por el
contrario se retienen en el espacio o compartimento vascular (Vd=0.04 L/Kg) indica que
el fármaco no va a alcanzar concentraciones altas en los otros espacios como el espacio
intersticial e intravascular. El Vd se calcula a partir de la concentración de fármaco en
plasma medido después de una inyección IV. En el ejemplo de la siguiente gráfica se
administran 100 mg por vía IV a un hombre y van midiendo las concentraciones
plasmáticas en las siguientes 3 horas. La primera parte de la curva corresponde a la
distribución del fármaco y la segunda a la eliminación (metabolismo + excreción).
Cuando se extrapola la concentración al tiempo 0, entonces el Vd obtenido sería de 10 L:
16
Si conocemos el Vd y las [ ]
terapéuticas que se quieren
alcanzar de “inmediato” podemos
calcular la dosis que habría que
administrar al animal.
Existen fármacos como la digoxina que se unen a proteínas del músculo cardiaco y
esquelético a razón de 1:100 (corazón: plasma) en el equilibrio, eso hace que el volumen
de distribución “aparente” es muy alto = 640 L, lo que en un hombre de 70 Kg
equivaldría a 9 L/kg, o lo que es lo mismo 9 veces el volumen total del hombre (es decir,
si la concentración en los tejidos fuese igual que en la sangre, harían falta 9 hombres para
que todo el fármaco estuviese a la misma concentración que en la sangre).
● Metabolismo o Biotransformación
El metabolismo o biotransformación de los fármacos es un proceso biológico que

produce cambios químicos en las moléculas con el fin de inactivarlos (a veces activarlos)
y permitir su excreción. Puede llevarse a cabo en muchos tejidos del organismo, pero el
hígado posee la capacidad metabólica más importante de todos. Muchos fármacos no son
metabolizados y se excretan sin sufrir cambios en su estructura química. Las
consecuencias de la biotransformación son: a) inactivación del fármaco y aumento de su
hidrofilia para excretarse mejoren orina, b) “síntesis letal” donde a veces se convierte en
un producto intermediario reactivo y tóxico, y c) “activación de profármacos” cuando la
molécula administrada debe transformarse para adquirir su forma activa.
La biotransformación se realiza por lo general en dos fases: 1) La primera

modifica la estructura química ya sea oxidándolos, reduciéndolos o hidrolizándolos.
17
Normalmente lo que ocurre en esta fase es que se introducen en la molécula grupos
funcionales polares como son el –OH, -COOH, y –NH2. El objetivo de introducir estos
grupos funcionales en la molécula es que ésta pueda reaccionar a continuación con
sustancias endógenas (en la fase II) como son el ácido glucurónico, acetato, sulfato, y
varios aminoacidos. Las enzimas que llevan a cabo esta fase por lo general se encuentran
en el retículo endoplásmico de la célula y requieren de la presencia de sustancias que
aportan energía como el NADPH. No son específicas y por lo tanto pueden metabolizar
compuestos muy distintos estructuralmente.
2) En la segunda fase, el fármaco original o su metabolito se conjuga con ácidos

orgánicos y suelen ocurrir en la fracción soluble (citosol) de la célula con excepción de la
conjugación con el ácido glucurónico. Las siguientes figuras (Figuras 1-15 y 2-8)
presentan una visión esquemática de las principales reacciones de biotransformación.
Seguidamente se muestran dos figuras (Tab. A 2-4 y Tab A 2-4. Continued) con ejemplos
de reacciones de oxidación, reducción e hidrolisis para distintos fármacos. Por último, en
la tabla 2-5 se muestran reacciones de la fase II de conjugación.
18
19
20
III. Parámetros farmacocinéticos

La conducta farmacocinética de un fármaco depende de la fisiología del animal (función
hepática, renal, perfusión tisular) y de las propiedades fisicoquímicas del fármaco
(liposolubilidad, grado de ionización, etc.). Los dos principales parámetros
farmacocinéticos son:
o El aclaramiento
o El volumen de distribución.
o Volumen de distribución: ya comentado anteriormente al hablar de distribución.
o Aclaramiento: El aclaramiento sistémico representa la habilidad del organismo para

eliminar el fármaco y sería el volumen de líquido corporal que se depura del
fármaco en la unidad de tiempo. A diferencia de la vida media del fármaco en que
tan solo se representa solo la eliminación desde la sangre, en el aclaramiento se
incorpora el volumen de distribución donde está todo el fármaco administrado. El
concepto de aclaramiento es esencial a la hora ajustar el intervalo entre dosis, siempre
que se persiga mantener concentraciones terapéuticas constantes en plasma.
La formula del aclaramiento (en inglés clearance “Cl”) es  Cl = Vd x Kel

Cl = aclaramiento (L/Kghr)
Vd = Volumen de distribución (L/Kg)
Kel = constante de eliminación (hr-1) Kel = 0.693  T1/2
La constante de eliminación (Kel) en realidad es otra manera de expresar la vida media
del compuesto. Representa la fracción del fármaco en plasma que se elimina en 1 hora y
por eso las unidades son en hr-1.
Area bajo la curva (Area Under the Curve - AUC): Este parámetro refleja el grado de
biodisponibilidad del fármaco y gráficamente consiste en el área que está contenida en
una curva de concentración-tiempo. El parámetro representa la exposición del animal al
fármaco para cada dosis. Para calcular el AUC normalmente se usa el procedimiento
conocido como el regla trapezoide (Figure 1).
21
Figure 1. Area bajo la curva y cálculo por medio de la suma de todos los trapezoides que
están bajo la curva
El AUC siempre que los procesos de absorción y eliminación sean lineales (no
saturables) se puede calcular con la siguiente formula:
Donde F es la fracción de dosis absorbida, D es la dosis y Cl es el aclaramiento

sistémico. Como se puede deducir de la expresión, cuando el aclaramiento es constante
(cinética de primer orden o lineal) un aumento de la dosis (con F constante) dará lugar a
un incremento proporcional del AUC. Es una medida de la biodisponibilidad del
fármaco.
Vida media: La vida media es el tiempo necesario para disminuir a la mitad (50%) la
concentración que hay en el plasma una vez alcanzado el equilibrio, que no es lo mismo
que el tiempo necesario para eliminar la mitad de la dosis administrada (supongan que la
mayoría de la dosis administrada ha salido de la sangre a los tejidos….entonces la
disminución de la concentración en sangre no se relaciona bien con lo que queda en el
cuerpo, por eso es mejor usar el aclaramiento para expresar la eliminación). Cuando la
absorción no es un factor limitante, la vida media es un parámetro que depende del
volumen de distribución y el aclaramiento. La vida media por tanto indica la rapidez
con que desaparece el fármaco de la sangre y tiene la ventaja de ser un término
familiar. Se calcula mediante la siguiente formula:
22
La vida media aumenta cuando lo hace el volumen de distribución o disminuye el

aclaramiento. Por lo general se requieren 5 vidas medias para eliminar el 97% de un
fármaco de la sangre.
Tabla 1. Relación entre el número de vidas medias y la cantidad de

medicamento que permanece en plasma tras una dosis de 200 mg.
N° de % de fármaco que % de fármaco que Cantidad de

semividas permanece en se elimina de fármaco en el
plasma plasma organismo (mg)
0 100 0 200
1 50 50 100
2 25 75 50
3 12.5 87.5 25
4 6.25 93.75 12.5
5 3.125 96.88 6.25
6 1.562 98.44 3.125
7 0.781 99.22 1.562
8 0.390 99.61 0.781
9 0.195 99.80 0390
10 0.098 99.90 0.195
11 0.049 99.95 0.098
12 0.024 99.97 0.049
13 0.012 99.98 0.024
14 0.006 99.993 0.012
15 0.003 99.996 0.006
23
Modelo cinético de eliminación de orden uno.
100 Nótese que se elimina la mitad del fármaco en la

primera semivida y el resto en varias semividas más,
pero al eliminarse el 97% del fármaco, ya han pasado
5 t½
Concentración plasmática (mg/L)
50
25
12.5
6.25
3.125
1 2 3 4 5
Número de semividas (T½)
Modelo cinético de eliminación de orden cero.
100
Concentración plasmática
Nótese que se elimina la mitad del fármaco en

50
la primera semivida y el resto en otra semivida
1 2
Número de semividas (T½)
24
BIBLIOGRAFIA (Fuentes de las figuras)
Libro 1) Drug Actions. Basic Principles and Therapeutics Aspects. E.

Mutschler/H.Derendorf. CRC Press Inc., Bota Ratón. Florida. pp 799. (1995).
Libro 2) Basic & Clinical Pharmacology. Bertram G. Katzung. Eighth Edition.

McGrawHill. 2001. pp 1217.
Libro 3) Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. Forth Edition Leon Shargel

and Andrew Yu. Appleton & Lange 1999. pp768.
25
Libro 4) Fisiologia Veterinaria. 4a Edición. James G. Cunningham and Bradley G. Klein.
Elsevier-Saunders. 2009.
Libro 5) Pathophysiology: The Biologic basis for disease in adults and children.
Kathyryn L. McCance and Sue E. Huether. Mosby1990. pp. 1452
Libro 6) Pharmacology. Richard A. Harvey and Pamela C. Champe. Lippincott´s

Illustrated Reviews. 3rd Edition. 2006.
26

Apuntes Farmacocinetica Marzo 2013

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Sistemas Orgánicos I: Apuntes de Farmacocinética

Profesor: David Villar

Concentración terapeútica máxima

Figura del libro 1 – pagina 36(listado al final)

La analogía de los cubos conectados con un volumen de agua

Los tres componentes de un régimen terapéutico con fármacos son:

La dosificación es la cantidad de fármaco administrado en cada ocasión expresada en

La dosis puede ser de choque (o inicial) o una dosis de mantenimiento. La dosis de

Abreviación Intervalo (quo = “cada” en latin)

La ruta de administración es el medio por el que se administra el medicamento al

Normalmente existe una buena correlación entre los niveles de concentración

Existen dos vías principales de administrar los fármacos que son:

II. FASES DE LA FARMACOCINETICA

El siguiente esquema muestra que ocurre al entrar un fármaco en el organismo. Aunque

Si medimos las concentraciones del fármaco en plasma normalmente vamos a obtener

La absorción consiste en el paso del fármaco desde su sitio de

Durante el ayuno, el pH del estómago está entre 2 y 6, en presencia de comida se

Figura del libro 3 pagina 117 (listado al final)

Figura del libro 3 – pagina 118 (listado al final)

Figuras del libro 4 (listado al final)

Figuras del libro 5 - páginas 1187-1188 (ver listado al final)

El efecto de la comida sobre la absorción de fármacos es también la principal razón por la

Figura del libro 3 – página 121 (ver listado al final)

Al ser lineal implica que se puede calcular la pendiente

Figura del libro 6 – página 8

En la figura adjunta se muestran el

Figura del libro 6 – página 9 (ver listado al final)

Volumen de distribución (Vd): Es el volumen del organismo en el cual se van a repartir

El metabolismo o biotransformación de los fármacos es un proceso biológico que

La biotransformación se realiza por lo general en dos fases: 1) La primera

2) En la segunda fase, el fármaco original o su metabolito se conjuga con ácidos

III. Parámetros farmacocinéticos

o Volumen de distribución: ya comentado anteriormente al hablar de distribución.

o Aclaramiento: El aclaramiento sistémico representa la habilidad del organismo para

La formula del aclaramiento (en inglés clearance “Cl”) es  Cl = Vd x Kel

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100 Nótese que se elimina la mitad del fármaco en la

Número de semividas (T½)

Modelo cinético de eliminación de orden cero.

Nótese que se elimina la mitad del fármaco en

BIBLIOGRAFIA (Fuentes de las figuras)

Libro 1) Drug Actions. Basic Principles and Therapeutics Aspects. E.

Libro 2) Basic & Clinical Pharmacology. Bertram G. Katzung. Eighth Edition.

Libro 3) Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. Forth Edition Leon Shargel

Libro 6) Pharmacology. Richard A. Harvey and Pamela C. Champe. Lippincott´s

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