República de Colombia

Ministerio de Salud y Protección Social

al
Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos – INVIMA

RESOLUCION No. 2012035208 DE 26 de Noviembre de 2012

Por la cual se NIEGA una solicitud de Concesión de Registro Sanitario

igin
El Director de Medicamentos y Productos Biológicos del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y
Alimentos INVIMA, en ejercicio de las facultades Legales Conferidas en el Decreto 2078 de 2012, Resolución No.
2012030820 del 19 de Octubre de 2012, Decreto Reglamentario 677 de 1995 y Ley 1437 de 2011.

EXPEDIENTE: 20043401 RADICACIÓN: 2011150180

ANTECEDENTES

Or
Que mediante radicado No. 2011150180 de 15/12/2011, el Doctor LIBARDO CARDENAS GIRALDO, actuando en
calidad de apoderado de WINTHROP PHARMACEUTICALS DE COLOMBIA S.A., presentó solicitud de registro
sanitario para el producto PANTOPRAZOL 20 mg TABLETAS CON CUBIERTA ENTÉRICA

Que mediante Auto No. 2012003143 de 17/05/2012, el INVIMA emitió el siguiente requerimiento:

to
(...)” 1. CERTIFICADO DE BPM Informe si el producto será acondicionado localmente en Colombia, o si el mismo
viene completamente terminado y totalmente acondicionado del país de origen. Si el producto cuenta con
acondicionamiento local, debe allegar la documentación correspondiente, o contrato con la empresa

en
acondicionadora en el cual se incluya el producto de la referencia y se establezcan los procedimientos específicos
de acondicionamiento a ser efectuados. Igualmente, allegar certificación en BPM para la empresa en Colombia
acondicionadora del producto

2. COMPOSICIÓN DEL PRODUCTO: Indicar a cuál colorante corresponde la laca de quinolona amarilla indicar su
um
Código Index ó D&C, debe tener en cuenta que debe ser aprobado para uso en medicamentos e indicar la
composición cuali-cuantitativa de la materia prima Eudragit L-30 especificando tipo de polimero en nomenclatura
INCI

3. ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DE LAS MATERIAS PRIMAS: ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DE

LAS MATERIAS PRIMAS: a. Actualizar las especificaciones para el excipiente estearato de calcio no se determina
la características relacionadas con funcionalidad aplicadas a lubricantes ver BP 2011, página 364 y para el
oc

excipiente Hipromelosa BP 2011, página 1108 b. Allegar las especificaciones de calidad del agua purificada
utilizada en el producto

4. ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL PRODUCTO EN PROCESO : Allegar las especificaciones de calidad

en proceso incluyendo los límites en cada etapa del proceso
lD

5. ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO: a. Actualizar las especificaciones de producto terminado

de acuerdo a lo estipulado en la Farmacopea USP 35 página 4215 b. Aclarar y justificar como seleccionó el medio
de disolución que es empleado en el ensayo de disolución, teniendo en cuenta que el producto es oficial en la
farmacopea USP y que verificadas las condiciones de disolución que figuran en folio 510 se observa que las
de

mismas no corresponden al método establecidos en la farmacopea, por lo tanto se solicita al interesado allegar
perfiles de disolución realizados sobre dos muestras comparando el método establecido por la farmacopea contra
el allegado. Allegue gráficos de los perfiles y conclusiones del mismo

6. METODOLOGÍA DE ANÁLISIS DE PRODUCTO TERMINADO: Allegar validación de la metodología analítica

para determinar sustancias relacionadas, incluir resultados y soportes (cromatográficos) debidamente rotulados
(norma compendial <1225>) por lo menos en en la determinación del parámetro de especificidad para efectos de
ión

estabilidad (USP vigente, norma compendial <1150>-Protocolo de estabilidad, Guía ICH Q2(R1)), la cual debe
demostrar que se puede detectar y/o cuantificar los productos de descomposición, sustancias relacionadas,
impurezas y/o productos de degradación y separarlos del principio activo (degradación forzada: medio alcalino,
ácido, fotólisis, termólisis, oxidación, humedad). Tenga en cuenta que la especificación en cuanto a las sustancias
relacionadas no corresponde a las indicadas en la Farmacopea USP 35 página 4215, aclarar las condiciones de
columna y fase móvil empleadas
ac

7. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD Y PERÍODO DE VIDA ÚTIL DEL PRODUCTO: a. Allegar los estudios de
estabilidad natural on-going en zona IV en el blister ya que los estudios iniciaron en el año 2003, donde se
incluyan las nuevas especificaciones en cuanto sustancias relacionadas de acuerdo a la Farmacopea USP 35
página 4215 y aclarar porque en los estudios allegados las especificaciones y resultados de sustancias
orm

relacionadas no se encuentran de acuerdo a las que se tenían estipuladas para producto terminado,
encontrándose por fuera de límite así: impureza no conocida (no más de 0,75% siendo lo correcto no más de
0,2% y total impurezas no más de 1.5% siendo lo correcto no más de 1,0%), siendo así se encontraría estable
hasta los 12 meses según estos resultados. b. Allegar el protocolo de estudios de estabilidad y las respectivas
conclusiones del estudio de estabilidad.

8. ARTES DE MATERIAL DE EMPAQUE Y ENVASE: Allegar artes de material de envase y empaque cumpliendo
con el artículo 72 y 74 del decreto 677 de 1995, en el sentido de incluir las contraindicaciones y advertencias del
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Alimentos INVIMA, en ejercicio de las facultades Legales Conferidas en el Decreto 2078 de 2012, Resolución No.
2012030820 del 19 de Octubre de 2012, Decreto Reglamentario 677 de 1995 y Ley 1437 de 2011.

producto siguientes: "Pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. No se tiene información
clínica durante el embarazo y la lactancia. El médico establece el balance riesgo-beneficio. No se recomienda su

Or
uso en niños. Reacciones secundarias y adversas: ocasionalmente cefalea y diarrea. Aisladamente se han
reportado reacciones cutáneas, prurito y mareo. Los pacientes tratados con los inhibidores de la bomba de
protones (IBP) durante periodos prolongados de tiempo tienen el riesgo de generar niveles bajos de magnesio
sérico (Hipomagnesemia) la cual puede manifestarse con alteraciones de la frecuencia cardíaca (palpitaciones
rápidas) u otros síntomas como espasmos musculares, temblores o convulsiones. Los inhibidores de la bomba de
protones pueden reducir la actividad farmacológica del clopidogrel, debiéndose ajustar las dosis", de acuerdo con

to
el Acta 12 de 27 de marzo de 2012, numeral 3.1.9.5.", así mismo debe eliminar la posología que aparece gráfica
de manera que se indique a criterio médico por ser un producto con fórmula médica”(...).

Que mediante radicado No. 2012082570 de 18/07/2012, el interesado presentó respuesta a lo requerido , en

en
resumen :Para el requerimiento No. 3 anexó las especificaciones del estearato de calcio e Hipromelosa sin
embargo continúan sin incluir los ensayos respectivos a funcionalidad aplicadas a lubricantes ver BP 2011, página
364 y para el excipiente Hipromelosa BP 2011, página 1108, que como se indica en la farmacopea estas
características son relevantes para el estearato de calcio cuando se utiliza como lubricante en tabletas y cápsulas
y para la hipromelosa cuando se usa como aglutinante.
um
En cuanto al requerimiento No. 5 asumen el compromiso de actualizar las especificaciones del producto
terminado (Anexo 8) , sin embargo nos permitimos reiterar que dichas especificaciones se encuentran en la
farmacopea USP desde el año 2009, por lo tanto se debieron implementar los respectivos cambios ya que se
encuentran desde hace tres(3) años, debe tener en cuenta el decreto 677 de 1995, artículo 22 Parágrafo 1º. “Las
farmacopeas oficialmente aceptadas en Colombia son las siguientes: Estados Unidos de Norteamérica (USP),
Británica (BP), Codees Francés, Alemana (DAB), Europea e Internacional (OMS) o la que en su momento rija para
oc

la Unión Europea. En todos los casos se aplicarán las técnicas establecidas en la edición vigente de la
farmacopea respectiva”, así mismo en cuanto a la disolución del producto indican que los métodos de disolución
de la USP 35 son similares a los métodos in-house, ló único que lo diferencia es el tiempo de disolución, al
respecto me permito aclarar que de acuerdo al decreto 677 de 1995, artículo 22, literal k“(...)Para las formas
farmacéuticas sólidas, cuyo principio activo es oficial en varias farmacopeas, y si la farmacopea escogida no tiene
lD

la prueba de disolución, se exigirá el cumplimiento de la prueba de disolución exigida en la farmacopea de los

Estados Unidos de Norteamérica, USP” Igualmente una tabla de cálculo de factor de similitud de dos productos
Pantoprazol (Protocard-20) y Pantoprazol grageas, según esto no corresponde al producto y se debe evaluar
productos así: “Se confirman las especificaciones probando el rendimiento de disolución del producto medicinal
genérico de un estudio de bioequivalencia aceptable. Si la disolución del producto genérico es sustancialmente
distinta en comparación con la del fármaco de referencia que figura en la lista y los datos in vivo siguen siendo
de

aceptables, se puede establecer una especificación de disolución distinta para el producto genérico. Una vez que
se establece una especificación de disolución, el producto medicinal deberá cumplir con esa especificación a lo
largo de su vida de estante”.
Finalmente, para el punto sexto y séptimo, se allega la validación de la metodología analítica para la valoración del
principio activo en el producto terminado incluyendo resultados y soportes cromatograficos y los estudios de
estabilidad iniciados en el año 2007, sin embargo, la metodología analítica para el producto no cuenta con el
ión

parámetro de especificidad, selectividad, particularmente con fines de estabilidad pues el producto tiene tres
compuestos de degradación conocidos, y referenciados en la USP, los cuales no cuentan con metodología
analítica validada para su determinación en el producto terminado, ni en los estudios de estabilidad
efectuados. Al respecto la USP en el capitulo general <1225>, no exige que los usuarios de los métodos
analíticos descritos en la USP y en el NF validen la exactitud y confiabilidad de estos métodos, sino que
solamente comprueben su aptitud bajo las condiciones concretas de uso, y particularmente. Según el
ac

capitulo general <1150>, “las pruebas de la monografía podrían utilizarse para las pruebas de estabilidad si
estas fueran indicadoras de estabilidad (es decir, si diferencian con exactitud entre las moléculas intactas
del fármaco y sus productos de degradación).” La importancia de la inclusión del parámetro selectividad
dentro de la validación del método analítico empleado, radica en asegurar que el mismo permite cuantificar
inequívocamente el analito en la presencia de componentes que se espera estén en la formulación y para
orm

fines de estabilidad, cuantificar o detectar la presencia o incremento de los productos de degradación del
activo, al cabo del un tiempo de almacenamiento del producto en determinadas condiciones.

Que mediante anexo No. 2012126731 de 24 de octubre de 2012, el interesado dio alcance al radicado
2011150180 adjuntando los siguientes documentos: control de cambios que demuestra que han
implementado las nuevas especificaciones de la USP 35, especificaciones de producto terminado acorde
a USP 35, descripción del método de análisis de producto terminado y carta de compromiso de estabilidad
zona IV para los primeros lotes industriales
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Que revisada la respuesta al auto y el anexo al radicado 2012126731 se considera insatisfactoria, básicamente
porque no se demostró el cumplimiento de las especificaciones de calidad farmacopeicas del producto terminado a
través de la validación de la metodología analítica ni a través del estudio de estabilidad del producto, incumpliendo

Or
el articulo 22, literal k) y n) , igualmente el producto no estaba cumpliendo con la farmacopea oficial vigente (USP
35) que esta es oficial desde la farmacopea USP 29, y como consecuencia con el ensayo de impurezas como se
cito anteriormente, adicionalmente, no se presentaron lo estudios de estabilidad on-going como fue solicitado en el
requerimiento, ni tampoco estabilidad natural o acelerada por lo tanto no se tiene el soporte de la vida útil del
producto, en consecuencia no esta cumpliendo con lo establecido en el decreto Decreto 677/95, articulo 22,
parágrafo 1ºasí: “Establece las farmacopea oficiales como USP, BP, codex francés, OMS, Alemana DAB...En

to
todos los casos se aplicarán las técnicas establecidas en la farmacopea vigente. Por otra parte el informe 32 en
los siguiente ítem declaran la importancia de realizar seguimiento al producto antes y después de la
comercialización en Articulo 16.20 donde informa que se “La estabilidad debe determinarse antes de la
comercialización, y también después de cualquier información significativa de los procesos, equipos, materiales de

en
envasado, etc.” ,14.16 Tal vez sea necesario efectuar revisiones periódicas de las especificaciones para estar de
acuerdo con las nuevas ediciones de la farmacopea del país u otros compendios oficiales. Y el articulo 14.17 En
el laboratorio de control de la calidad deben estar a disposición farmacopeas, patrones de referencia, espectros de
referencia, y otros materiales de referencia”
um
Debe tener en cuenta que los datos presentados de los estudios de estabilidad mediante el radicado 2011150180
de 15 de diciembre de 2011, el producto se encontraba por fuera de la especificación de la USP 29 desde
el tiempo 0 de estabilidad así: impureza no conocida (no más de 0,75% siendo lo correcto no más de 0,2%
y total impurezas no más de 1.5% siendo lo correcto no más de 1,0%) , lo cuál demuestra que el producto
se ha estado comercializado por fuera de las especificaciones y contraviene el articulo 22, literal j), k) y n)
, cabe anotar, que debe dar cumplimiento al decreto 19 de 2012, artículo 130, “CONTROL DE CALIDAD
oc

DE MEDICAMENTOS EN POSCOMERCIALlZACION: Para el control y vigilancia de los medicamentos que

se comercialicen en el país, la autoridad sanitaria competente, empleará la farmacopea con la cual se
concedió el registro sanitario, siempre en su última edición vigente. Parágrafo. En caso de validación de
técnicas analíticas, los resultados concluyentes corresponderán a los que se ajusten a las especificaciones
de las farmacopeas oficialmente adoptadas en el país en su edición vigente” ya que no se presento la
lD

validación respectiva con las nuevas especificaciones del producto más aún en cuanto a la especificidad:
sustancias relacionadas y productos de degradación “

Por lo anterior, no se esta dando cumplimiento al al articulo 22, literal j), k) y n). , informe 32 articulo 14.16
14.17 y 16.20 y el decreto 19 de 2012, artículo 130.
de

Que por lo anteriormente expuesto, este Instituto

RESUELVE

ARTICULO PRIMERO: NEGAR la solicitud de concesión de Registro Sanitario por lo expuesto en la parte
ión

considerativa de la presente resolución.

ARTICULO SEGUNDO: Contra la presente resolución procede únicamente el Recurso de Reposición, que deberá
interponerse ante el DIRECTOR DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLOGICOS del INSTITUTO
NACIONAL DE VIGILANCIA DE MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS INVIMA, dentro de los DIEZ (10) días
siguientes a su notificación, en los términos señalados en el Código de Procedimiento Administrativo y de lo
ac

Contencioso Administrativo.

ARTICULO TERCERO: La presente resolución rige a partir de la fecha de ejecutoria.

COMUNIQUESE, NOTIFIQUESE Y CUMPLASE

orm

Se expide en Bogotá D.C., el 26 de Noviembre de 2012

__________________________________
CARLOS AUGUSTO SANCHEZ ESTUPIÑAN
DIRECTOR DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLOGICOS
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