RETINOPATIA DA PREMATURIDADE

1. Introdução:
A retinopatia da prematuridade (ROP) é um distúrbio proliferativo vascular, com crescimento
desorganizado, que ocorre em recém-nascidos prematuros com vascularização incompleta da
retina. A incidência e a gravidade do ROP aumentam com a diminuição de idade gestacional ou
peso.
É uma das principais e mais comuns causas de cegueira na infância, havendo cerca de 50.000
crianças cegas pela doença em todo o mundo. Outros distúrbios oftalmológicos que ocorrem
frequentemente em recém-nascidos prematuros incluem ambliopia, estrabismo e erros de
refração.
A proporção de cegueira causada por ROP é muito influenciada pelo nível de cuidado neonatal,
assim como pela existência de programas eficazes de triagem e tratamento.
Nota: A prematuridade é definida como um nascimento que ocorre antes de 37 semanas
completas de gestação. Está associado a aproximadamente um terço de todas as mortes
infantis nos Estados Unidos e representa cerca de 45% das crianças com paralisia cerebral, 35%
das crianças com deficiência visual e 25% das crianças com deficiência cognitiva ou auditiva.
Nascimento extremamente prematuro (EPT) - GA em ou abaixo de 28 semanas.

2. Características no prematuro:
O diâmetro do globo é de aproximadamente 10 a 14 mm às 28 semanas de gestação, em
comparação com 16 a 17 mm no termo.
O tamanho pupilar em recém-nascidos prematuros é de aproximadamente 3 a 4 mm, um
pouco menor que no termo. A constricção em resposta à luz começa em aproximadamente 30
a 32 semanas de gestação e está consistentemente presente após 35 semanas.
A produção de lágrimas é reduzida em prematuros e pode resultar na secagem das córneas
durante um exame ocular e aumento da absorção de medicamentos aplicados topicamente.
O cristalino possui maior opacidade e dificulta a visualização do FO.

3. Epidemiologia:
A prematuridade está associada a aproximadamente um terço de todas as mortes infantis nos
Estados Unidos e representa de 35% das crianças com deficiência visual. No Brasil, cerca de
30% das mortes neonatais estão associadas à prematuridade. Ainda, segundo a Sociedade
Brasileira de Oftalmologia, estima-se que no Brasil a cegueira infantil atinge entre cinco e seis
crianças a cada 10 mil.
ROP afeta um número substancial de crianças pré-termo em todo o mundo. Tanto a incidência
quanto a gravidade aumentam com a idade gestacional decrescente e o peso ao nascer.
Em um estudo multicêntrico realizado nos Estados Unidos entre outubro de 2000 e outubro de
2002, a incidência de ROP em recém-nascidos prematuros (BW <1251 g) foi de 68%. A
incidência global de ROP severa foi de 36%. Sendo de 43% em RN nascidos com ≤ 27 semanas
de gestação.
A maioria dos bebês nascidos > 28 semanas que desenvolvem ROP têm doença leve que não
requer tratamento.
O diagnóstico de ROP parece estar aumentando. Em um estudo, a incidência de ROP
aumentou de 12,8 por 1000 bebês com muito baixo peso (<1500 g) em 1990 para 125,5 por
1000 em 2011.
4. Fatores de Risco: A causa da ROP é multifatorial, e os principais fatores de risco são o baixo
peso ao nascer e a prematuridade.
- Baixo peso ao nascer
- Idade gestacional
- Ventilação assistida por mais de uma semana
- Terapia com surfactante
- Volume elevado de transfusões sanguíneas
- Baixa ingesta calórica
- Doenças associadas
- Hiperglicemia
- Uso de insulina
- Outros: sepse, infecção fúngica, hemorragia ventricular etc.
- Síndrome do desconforto respiratório
- Gestação múltipla
- Hemorragia intraventricular (SNC)
Nota: Infecção como fator de mau prognóstico!

5. Patogênese:
A sequência de vascularização do olho é importante na compreensão da patogênese da ROP.
Nenhum vaso sanguíneo está presente na retina antes de aproximadamente 16 semanas de
gestação. De aproximadamente a décima sexta semana, o segmento anterior do olho recebe o
seu suprimento vascular da artéria hialoide. Esta artéria origina-se do nervo óptico, passa pelo
vítreo e fornece vasos para ambas as superfícies da lente e da íris. Esses vasos geralmente são
reabsorvidos por 34 semanas de gestação.
Nota: Segmento anterior do olho - constituído pela esclera, córnea, íris, corpo ciliar, humor
aquoso e cristalino. Segmento posterior do olho - constituído pela coroide, membrana de
Bruch, humor vítreo e retina.
A vascularização da retina começa em aproximadamente 16 semanas de gestação no nervo
óptico e prossegue perifericamente. Os vasos sanguíneos retinianos se estendem para fora do
disco óptico (onde o nervo óptico entra no olho) e crescem perifericamente.
A formação dos vasos que irrigam a retina crescem no centro para a periferia com o avançar
do desenvolvimento, então um RN prematuro não terá este desenvolvimento completo. Os
vasos retinianos atingem o ora serrata (periferia do olho) no lado nasal às 32 semanas de
gestação e no lado temporal em 36 a 40 semanas de gestação.
Lado Temporal: A maturação possa ser adiada até 48 a 52 semanas de idade pós-menstrual
(PMA) em recém-nascidos prematuros.

Até 16 semanas -> Ausência de vascularização.

A partir da 16ª semana -> Segmento anterior do olho: artéria hialoide.
15 a 18ª semana -> Vascularização da retina.
A retina, estrutura vascularizada do fundo do olho, tem vasculogênese e angiogênese normais
completas ao redor da 43ª semana de vida da criança nascida a termo. A ROP ocorre
justamente em bebês que não tiveram a formação vascular completa e que, sob a influência
de fatores ambientais, desenvolvem a doença.
O desenvolvimento e a maturação da vascularização da retina iniciam-se a partir do nervo
óptico. A vasculogênese (angiogênese) é geneticamente determinada por fatores humorais e
regulada sobretudo pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e pelo fator de
crescimento insulínico (IGF). O VEGF é um constituinte normal do processo de angiogênese
fisiológica, mas pode sofrer hiperativação decorrente de hipóxia, por isquemia retiniana,
acelerando o processo de formação de neovascularização. Esse processo leva à formação
anormal dos vasos na retina, resultando em exsudação. O VEGF é bloqueado pelo aumento do
fator transforming growth factor beta (TGFB), que costuma aumentar sua concentração entre
a 36ª e a 40ª semana, explicando a melhora da doença nesse período. O VEGF é reconhecido
como o principal fator de crescimento envolvido no desenvolvimento retiniano normal, na
manutenção dos vasos novos formados e na neovascularização anormal, além de ser fator que
causa alteração na permeabilidade vascular.
Nota: A retina é suscetível a dano oxidativo.
A patogênese de ROP é pensada para envolver duas etapas. Alguns fatores prejudicam o
desenvolvimento de vasos sanguíneos e interrompem a angiogênese normal. Após essa
interrupção, os vasos retomam o crescimento normal ou os novos vasos crescem
anormalmente para fora da retina para o vítreo.
O aumento da permeabilidade destes novos vasos anormais (neovascularização) pode resultar
em edema retiniano e hemorragia. O tecido fibrovascular anormal pode desenvolver-se
juntamente com a neovascularização e posterior contrato, produzindo tração na retina. Em
alguns casos graves, isso resulta em distorção da retina ou desprendimento de retina. No
entanto, na maioria dos casos, o tecido vascular anormal regride com pouco efeito residual.
Existem outras hipóteses, ainda em estudo envolvendo fator de crescimento do endotélio
vascular, fator de crescimento semelhante à insulina, mas que ainda estão em estudos sobre a
sua influência na patogenia.

6. Classificação Internacional da ROP:

A Classificação Internacional da ROP (ICROP) definiu a doença de acordo com sua gravidade
(estadiamentos 1-5), localização (zonas I-III) e extensão em horas (1-12 h), com ou sem
doença plus (dilatação arteriolar e tortuosidade venosa), cuja presença seria um indicador de
atividade da doença. Este sistema facilita a comunicação entre os prestadores de cuidados e
promove a investigação clínica colaborativa. O estado crônico da retina avascular pode causar
uma fase aguda da ROP, caracterizada por dilatação e tortuosidade dos vasos da retina,
chamada de doença plus. Outros achados dessa condição são dilatação dos vasos irianos,
rigidez pupilar (dilatação da pupila inadequada) e opacidade vítrea. Portanto, quanto menor a
zona, maior a imaturidade; e quanto maior o estágio, maior a gravidade do quadro. A
presença da doença plus também indica maior severidade da ROP.

6.1. Quanto à localização:

Descreve a localização da doença na superfície da retina em relação ao disco, da zona central
(I) para a periferia.
Zona I -> círculo com centro no NO, de raio correspondente a duas vezes a distância do centro
do NO à fóvea (centro da mácula).
Zona II -> estende-se da margem da zona I à ora serrata (área mais periférica) nasal, formando
um raio concêntrico.
Zona III -> corresponde à área remanescente temporal da retina da zona II.

6.2. Quanto à extensão em horas (1 – 12 horas):

Descrito dividindo a superfície da retina em 12 seções, semelhante às horas de um relógio.
A extensão da lesão é avaliada pelo grau de acometimento vascular das retinas nasal e
temporal em número de horas, como um mostrador de relógio, sendo que uma hora
corresponde a 30º da circunferência retiniana.

6.3. Quanto à gravidade:

A Classificação Internacional da ROP (ICROP) definiu a doença de acordo com sua gravidade
(estadiamentos 1-5), localização (zonas I-III) e extensão em horas (1-12 h), com ou sem doença
plus (dilatação arteriolar e tortuosidade venosa), cuja presença seria um indicador de atividade
da doença.
Doença Limiar: A significância clínica da doença limiar é que se o prematuro não for tratado
neste momento terá chance de desenvolver complicações e resultados anatômicos e
funcionais ruins em 50% dos casos.
O tratamento precoce pode ser realizado na doença pré-limiar do tipo 1, a chance de ocorrer
um desfecho anatômico e funcional desfavorável é maior do que 15%.
Doença pré-limiar tipo 2: a chance de ocorrer um desfecho anatômico e funcional desfavorável
é menor do que 15%.
O estágio 1 da ROP apresenta linha de demarcação pouco espessa, plana e de coloração
branca, delimitando a área da retina vascularizada e a da avascular. No estágio 2, a linha de
demarcação adquire volume e se torna espessa, de cor rósea, chamada de crista. Há formação
de shunts vasculares na crista e indução de angiogênese anormal. O crescimento vascular
sobre a linha, na neovascularização típica, ou anterior à linha, na neovascularização atípica, é
chamado de proliferação vascular e representa a progressão para o estágio 3. Os estágios 4 e 5
caracterizam-se pela presença do descolamento da retina, que pode ser predominantemente
tracional ou exsudativo. O estágio 4A preserva a mácula, a área central da visão; já o 4B
acomete a mácula. O estágio 5, por sua vez, caracteriza-se pelo descolamento total da retina.

7. História Natural da Doença:

O desenvolvimento da ROP está mais correlacionado com a IG do parto e IGC (idade
gestacional corrigida) do que com a idade cronológica pós-natal.
A ROP avança irregularmente até 40s-45s IGC (PMA), mas a maioria possui resolução
espontânea. A regressão começa a partir da 38º s 6d e é finalizada até 44º em 90 % dos
pacientes acometidos.
Melhor prognóstico é quanto de lesão migra da Zona II para a Zona III. O Descolamento de
Retina não foi observado nesta Zona.
Relação Estágio x IG de ocorrência da ROP:
Estágio 1 -> 34 s 3 d
Estágio 2 -> 35 s 4 d
Estágio 3 -> 36 s 6 d

8. Triagem:
Critérios para Triagem:
- Todos RN de muito baixo peso (<1500g) ou IG < 30 semanas
- RNs entre muito baixo peso e baixo peso (1500-2000g)
- IG > 30 semanas, que apresentem critérios clínicos para desenvolvimento de ROP.

O tratamento é indicado em menos de 10 % das crianças avaliadas.

A incorporação de riscos pós-natal nas diretrizes de triagem poderão melhorar os rendimentos
da triagem.
A triagem é realizada com Exame Oftalmológico abrangente por profissional especialista em
Recém-nascidos prematuros (O instrumento utilizado é o Oftalmoscópio Indireto):
- Avaliação do Vítreo e Retina
- Dilatação Pupilar (Ciclomidrin® e Ciclopentolato) pelo menos 30 minutos antes do exame.
- Manipulação Ocular e Colírios podem induzir Bradicardia e Arritmias cardíacas.
- ROP mais comum na Retina Periférica
O acompanhamento é realizado com base nos seguintes critérios:
- Retina com vascularização incompleta ou presença de ROP menor que pré-limiar: reexame
em 2 semanas;
- ROP em regressão: reexame em 2 semanas;
- Retina com vascularização na zona I: reexames semanais;
- ROP pré-limiar tipo 2: reexames em 3 a 7 dias;
- ROP pré-limiar tipo 1 (zona I, qualquer estágio com doença plus; zona I, estágio 3; zona II,
estágio 2 ou 3 com doença plus) e limiar: tratamento em até 72 horas;
- Retina com vascularização completa: acompanhamento por 6 meses para monitorar o
desenvolvimento visual.
O exame é realizado até a vascularização completa, ou com 45 semanas de idade corrigida,
sem ter desenvolvido a ROP pré-limiar ou pior ou na ROP com regressão completa. É
importante observar que a ROP pré-limiar corresponde a ROP estágio 1 ou 2 na zona I sem
doença plus, ROP estágio 2 ou 3 na zona II sem doença plus e ROP estágio 2 ou 3 com doença
plus, mas menor doença que pré-limiar de alto risco na zona II.

9. Tratamento:
Indicado para pacientes com diagnóstico ROP tipo I pela ICROP:
- Qualquer estágio de ROP na Zona I com Plus
- ROP de Estágio 3 na Zona I sem plus
- ROP entre Estágio 2-3 na Zona II com Plus
Modalidades de intervenção:
- Crioterapia
- Ablação por Laser (Fotocoagulação)
- Injeção intravítrea
Principais desfechos:
- Acuidade Visual
- Visão Periférica
- Alterações Estruturais
- Melhores na Zona I
Efeitos Sistêmicos:
- Laser: Anestesia Geral, Sedação e Estresse.
- Anti-VEGF: Dados não disponíveis por ora.
A involução ROP com Anti-VEGF é mais rápida, menor risco de miopia.
Nota: O tratamento tem melhores resultados quando realizado antes da progressão para ROP
limiar e a fotocoagulação a laser é a intervenção terapêutica mais efetiva.
A deficiência visual de longo prazo ocorre em 7 a 15 % das crianças com ROP moderado a
grave. O risco de deficiência visual é maior em crianças com ROP severa (estágio ≥ 3). A pouca
acuidade visual é rara quando o ROP é observado apenas na zona III.
A ROP limiar avança para o desprendimento da retina em 15 a 20 por cento dos casos ->
estimulou o estudo ETROP -> que afirma que o tratamento deve ocorrer até 72 horas do
diagnóstico.

10. Prevenção:
- Tratar lesões pré-limiares
- Minimizar episódios de instabilidade fisiológica
- Aleitamento Materno
- Terapias Anti-oxidantes: (por exemplo, vitamina E, D-penicilamina e exposição limitada à luz)
- Controle dos níveis de Oxigênio, evitando hiper ou hipoxemia

Terapias que não apresentam êxito:

Terapias anti-oxidantes:
- Suplementação de Vit. E não reduz o risco de ROP severa e aumentou o risco de Sepse.
- Uso de D-penicilamina não previne ROP aguda ou grave
- A redução da Luz Ambiente não reduziu ROP aguda ou Leve
Controle pO2 arterial:
- STOP-ROP: Menor taxa de progressão para ROP Limiar, no grupo suplementação O2. Não
reduziu a necessidade de tratamento ablativo e gerou PNM e DPC.
- Hipoxemia redução não significativa ROP, mas aumentou a mortalidade.

11. Pontos importantes:

Retinopatia da prematuridade (ROP) é uma doença vascular proliferativa do desenvolvimento
que ocorre na retina de recém-nascidos prematuros com vascularização incompleta da retina.
É uma causa comum de cegueira de infância potencialmente evitável nos Estados Unidos.
O tratamento para ROP é baseado na gravidade da doença.
A escolha da terapia depende da gravidade da ROP, condição médica da criança, experiência e
preferência do oftalmologista tratante e as preferências dos cuidadores do paciente.
Quando o ROP avança para o desprendimento parcial ou total da retina (estágio 4 ou 5), a
intervenção cirúrgica pode ser tentada para prevenir a progressão, promover o reconexão da
retina e preservar a visão.
Após o tratamento, são necessários exames de seguimento para lactentes que permanecem
em risco de progressão de ROP e para lactentes com ROP tratados que correm risco de
recorrência.
A deficiência visual a longo prazo ocorre em 7 a 15 por cento das crianças com ROP moderada
a grave. O risco de deficiência visual é maior em crianças com ROP severa (ou seja, estágio ≥ 3).
A incidência de deficiência visual devido à ROP está diminuindo, provavelmente como
resultado de avanços no tratamento de doenças graves.
Com base nas evidências disponíveis, é importante que os esforços para reduzir o ROP se
concentrem na pronta detecção e tratamento. Além disso, os episódios de instabilidade
fisiológica que podem aumentar o risco de ROP devem ser evitados, se possível. A alimentação
do leite materno parece desempenhar um papel protetor na prevenção da ROP e deve ser
incentivada para esse benefício e por outros benefícios bem estabelecidos do leite materno.
Outras intervenções destinadas a prevenir ROP.