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Biomateriali Biocompatibilità

• morfologica
• funzionale
Lo sviluppo di biomateriali ha come obiettivo • biologica (biocompatibilità)
l’ottimizzazione dell’efficienza funzionale in
rapporto all’ambiente biologico, agli scopi • generale (citotossicità, carcinogenicità)
terapeutici ed alle caratteristiche proprie del • specifica (in rapporto al tessuto es. sangue ≠ osso)
materiale.
• materiale
– dimensioni (< 10 μm)
• dispositivo

Il sistema immunitario
Reazioni all’interfaccia
Vi è la possibilità che la composizione chimica
superficiale possa cambiare completamente a seguito Il sistema immunitario si è evoluto per difendere i vertebrati
del contatto con i fluidi biologici e questo è dalle infezioni. I sistemi di difesa che si rinvengono fra gli
particolarmente vero nel caso dei materiali polimerici. invertebrati sono più primitivi, affidandosi spesso
In aria In acqua principalmente alle cellule fagocitiche (macrofagi e i
neutrofili)
La capacità di distinguere le molecole estranee (non-self) da
quelle proprie (self) è un altro aspetto fondamentale del
sistema immunitario.
L’adesione di molti tipi cellulari, inclusi i batteri, i granulociti e gli
eritrociti, è in relazione con la tensione critica superficiale. Anche
l’adsorbimento di proteine,in particolare l’immunoglobulina G è
correlato con l’energia superficiale.

Anticorpi e Rigetto Biomateriale e risposta immunitaria

Non esistono casi riconosciuti di attivazione della risposta


anticorpo: molecola proteica (gamma-globulina) prodotta in immunitaria specifica da parte di biomateriali.
quantità notevole dai linfociti B in seguito all’introduzione di
un antigene ed in grado di interagire specificatamente con Un biomateriale sintetico non può avere funzioni di antigene né essere
esso riconosciuto come tale.
gene: tratto di DNA che funziona come unità genetica
Tuttavia l’attivazione della risposta immunitaria può avvenire a seguito di
antigene: sostanza capace di generare una risposta immune opsonizzazione della superficie del biomateriale. Anticorpi rivestono
(opsonizzano) l’impianto ed attivano la risposta macrofagica e quindi
rigetto: reazione dell’organismo nei confronti di un tessuto o l’infiammazione, favorendone la fagocitosi.
di un organo trapiantato secondo le leggi del sistema Il termine opsonizzare deriva dal greco e significa preparare ad essere
mangiati. Il rivestimento di anticorpi sulla superficie rende un antigene
immunitario fagocitabile con molta maggiore efficacia.


risposta non specifica
Reazione infiammatoria

Complesso di fenomeni reattivi e difensivi (vascolari,


umorali, tissutali, con i quali l’organismo risponde ad insulti
Linee di difesa contro microorganismi: patogeni (meccanici, chimici, radianti, infettivi).
1. Tessuti Provoca ingrossamento delle linfoghiandole regionali, con
2. Fagocitosi – risposta infiammatoria locale processi di degenerazione e necrosi delle cellule.
3. Attacco di macrofagi nelle vie linfatiche e nei linfonodi
La riparazione fisiologica successiva ad un danno tessutale o
4. Attacco di neutrofili e monociti nel torrente ematico
ad un generico atto chirurgico, ivi compreso l’impianto di un
5. Attacco di macrofagi tissutali dispositivo o protesi, segue un processo caratterizzato
inizialmente da una reazione flogistica (infiammatoria) non
infettiva e, successivamente, da una proliferazione di tessuto
connettivale che tende a ripristinare l’integrità tessutale.

Fagocitosi
Reazione da corpo estraneo
Molte cellule hanno una elevata capacità di eliminare sostanze e corpi
A. L’infiammazione acuta è di breve durata, da minuti a giorni, consiste estranei per pinocitosi o fagocitosi, che nell’insieme sono indicati come
nell’essudazione di fluidi e proteine plasmatiche (edema) e migrazione endocitosi. Nella pinocitosi vengono assunte gocciole di liquido insieme ai
di leucociti (soprattutto neutrofli). L’infiammazione cronica dipende soluti e a macromolecole o piccole particelle. La fagocitosi generalmente
dalle proprietà chimico-fisiche del materiale e dai movimenti consente l’assunzione di particelle di diametro superiore a 0.5 μm, però
dell’impianto; in genere è di breve durata e rimane circoscritta al è necessario che le particelle si attacchino alla superficie della cellula
sito di impianto. Richiama monociti/macrofagi e linfociti. Si ha fagocitica prima di essere assunte all’interno della cellula stessa.
neovascolarizzazione e proliferazione di tessuto connettivo.

B. La reazione da corpo estraneo con sviluppo di tessuto di granulazione


è considerata la risposta normale di integrazione dell’impianto di
materiali. Si ha proliferazione di fibroblasti e cellule endoteliali,
seguita da cellule giganti (FBGC - foreign body giant cell ).

C. La fibrosi o l’incapsulazione fibrotica rappresenta in genere l’ultimo


stadio della risposta infiammatoria

Macrofagi Il processo riparativo


I macrofagi hanno una elevata attività di pinocitosi e di fagocitosi.
Una volta attivata la cellula, la superficie della membrana plasmatica si
solleva in numerose pieghe e estroflessioni digitiformi (protrusioni,
filamenti, pseudopodi) che prendono parte ai fenomeni di espansione
Il processo riparativo può coinvolgere 2 distinti aspetti :
(spreading), di fagocitosi e di movimento cellulare. • rigenerazione (sostituzione del tessuto danneggiato
Nella reazione a corpi estranei e a certe infezioni batteriche i macrofagi si con cellule dello stesso tipo)
fondono, formando cellule giganti che possono avere 20 o più nuclei. • sostituzione con tessuto connettivo della capsula
fibrotica (influenza stato di sollecitazione).
La perfetta guarigione comporta la restituzione della
struttura normale e non il persistere della capsula
pH < 5 fibrotica.

> Rilascio ionico


Rilascio di prodotti tossici Infezione e setticemia

Infezione:
prodotti chimici localmente tossici
penetrazione nell’organismo di agenti unicellulari
(batteri, funghi, protozoi) di virus o di altri organismi
intermedi
Setticemia:
infezione generalizzata provocata dall’ingresso e
danno immunologico dalla moltiplicazione di microorganismi nel sangue
impianti con proprietà antigeniche

Sterilizzazione e Asepsi
dispositivi/ambiente

Allergia Affidabilità

Complesso di reazioni immunitarie a sostanze estranee Dipende da:


(allergeni) che non hanno azione tossica l’organismo. • tempo
A(i) = 1 − I (i)
Vengono prodotti particolari anticorpi (immunoglobuline • posizione
IgE) che si fissano sulla membrana di particolari cellule • funzione
(mastociti) che contengono sostanze farmacologicamente
attive (istamina).
Il contatto fra allergene e mastocita provoca la liberazione di
istamina che comporta aumento della permeabilità dei vasi L’affidabilità globale è pari al
sanguigni e contrazione delle fibre muscolari lisce specie nei prodotto delle singole affidabilità
bronchi
Ag = A1 • A2 • A3 • ... An

FASI SVILUPPO BIOMATERIALI Materiali smart


Materiali che rispondono con una variazione significativa di una
proprietà sotto l’applicazione di una “driving force” esterna.
•Sostitutiva: notevole uso di leghe metalliche (es. in titanio) Sistemi in grado di rispondere a variazioni di:
concentrazione sulla funzionalità da sostituire e valutazione - pH - temperatura - concentrazioni enzimatiche - sollecitazioni
empirica della biocompatibilità; meccaniche
•Ricostruttiva: supporto al recupero della funzione perduta
con utilizzo di scaffold in materiali il più possibile porosi e Applicazioni:
biocompatibili (polimeri per ricostruzione tessutale, ceramici • sistemi di trasporto di cellule o farmaci (carrier)
per ricostruzione ossea); • sistemi di supporto per la rigenerazione di tessuti e organi
•Rigenerativa: biocompatibilità naturale di strutture (in vitro e in vivo)
assemblantesi in modo gerarchizzato (materiali naturali). • materiali biomimetici
• materiali intelligenti (ad interazione programmata)


Materiali smart Materiali smart

• materiali a memoria di forma


• materiali piezoelettrici
• materiali elettroattivi
• fluidi elettroreologici

Materiali a memoria di forma Materiali a memoria di forma

capacità di un materiale di essere deformato in una forma temporanea


e di ritornare alla sua forma originale in appropriate condizioni

L’effetto di memoria di forma Programming Recovery


può essere controllato da:
calore
permanent permanent
luce
shape shape
agenti chimici temporary
shape

metallici polimerici

polimeri a memoria di forma Applicazioni SMP


materiale per occlusione di aneurismi
• mini-invasività;
• elevato recupero della deformazione
inelastica (fino a 400%)

variazione della permeabilità


in funzione della temperatura


Applicazioni SMP Applicazioni SMP
Fili di sutura in SMP biodegradabile
• minore invasività nella chirurgia mini-invasiva
• procedura di sutura semplificata
• giusta tensione del filo nel corpo umano

Sistemi di rimozione di coaguli


• tecnica chirugica mini-invasiva
• attivazione mediante laser endoprotesi vascolari (stent)

Applicazioni SMP Applicazioni SMP


Sistemi di rilascio di
biomolecole in SMP
mnemoBeads
Fili per ortodonzia Keratinocytes
biodegradabile
HEK-Sheet

Shape Memory
Microsfere in SMP
Lenti a contatto Carrier di cellule in SMP per la separazione di cellule e il
possibile rilascio di sostanze bioattive indotta dalla
degradazione del polimero e/o dall’effetto di memoria di forma
ec.europa.eu/.../mnemoscience_engl2.ppt

materiali polimerici piezo(piro)elettrici materiali polimerici piezo(piro)elettrici


polimeri piezo(piro)elettrici
materiali polimerici piezo(piro)elettrici
- applicazioni biomediche

polimeri conduttori polimeri conduttori

Fluidi elettroreologici
Fluidi magnetoreologici


gel polimerici INNESTI OSSEI (BONE GRAFTS)
L'innesto osseo è ogni materiale impiantato che da solo od in combinazione
con altri materiali promuove una risposta curativa fornendo attività
osteogenica, osteoconduttiva o osteoinduttiva ad un sito locale.

L'attività osteogenica è l'abilità di sintetizzare nuovo tessuto osseo attraverso


cellule ossee vive contenute nell'innesto o nel sito dell'innesto (tramite
osteoblasti allineati, o cellule staminali mesenchimali (precursori indotti, che
diventano cellule ossee attraverso fattori di crescita).

L'attività osteoconduttiva è la proprietà fisica di un materiale di innesto che


permette la vascolarizzazione e l'infiltrazione di cellule precursori.

L'attività osteoinduttiva è la capacità di stimolare la formazione dell'osso


attraverso stimoli biologici, che inducono cellule locali o trapiantate ad
iniziare un processo di differenziazione, che porti ad osteoblasti maturi.

CARATTERISTICHE SCAFFOLD OSSEI PROGETTAZIONE SCAFFOLD

Nel caso del tessuto osseo lo scaffold deve essere mineralizzato e deve
essere poroso per permettere la migrazione delle cellule osetogenetiche e
per permettere lo sviluppo vascolare.
Gli scaffolds porosi mineralizzati vengono ottenuti da fonti naturali quali
corallo o osso naturale o sono completamente sintetici.
Normalmente hanno di per se stessi capacità osteoconduttive, solo in alcuni
casi hanno capacità osteoinduttive, come nel caso di scaffold in fosfato di
calcio, e osteogenetiche.

Materiali per scaffold ossei sono normalmente ceramici, come idrossiapatite o


fosfato di calcio, a volte si utilizzano anche compositi p.es. acido
polilattico(PLA)/carbonato di calcio o PLA/collagene/idrossiapatite
(compositi gerarchizzati).

STEREOLITOGRAFIA STEREOLITOGRAFIA
LASER Nd:YVO4 GALVANOMETER MIRRORS

La stereolitografia utilizza resina polimerizzabile ultravioletti ed un Laser a


raggi ultravioletti per costruire uno strato alla volta della parte richiesta.
Su ogni strato, il raggio Laser traccia la sezione sulla superficie della resina
liquida, poi l'esposizione al raggio Laser permette la polimerizzazione e
l'adesione allo strato sottostante. RESIN LEVEL
Dopo il tracciamento della sezione, la piattaforma scende dello spessore di RESIN DETECTION
uno strato (tra 0.05 e 0.15mm) e ripete l'operazione. RECOATER

PART

ELEVATOR


FONTI NATURALI PER SCAFFOLD OSSEI Leghe a memoria di forma
(Shape Memory Alloys, SMA)

Materiali capaci di recuperare la forma iniziale anche dopo


Corallo: Gli esoscheletri dei coralli sono costituiti da carbonato di calcio. E' elevate deformazioni
possibile sia utilizzarli, una volta purificati, come innesti ossei, che come fonti
di Idrossiapatite. Punto di vista macroscopico: due effetti non presenti in
Ossi di seppia: Sempre costituiti da carbonato di calcio (aragonite), sono stati materiali tradizionali
utilizzati come scaffold, anche con formazione di idrossiapatite Effetto memoria di forma
Molluschi: Conchiglie costituite da carbonato di calcio con piccole quantità di
materiale proteico come collante. Recupero termico

Leghe a memoria di forma Leghe a memoria di forma


(Shape Memory Alloys, SMA) (Shape Memory Alloys, SMA)

Leghe a memoria di forma Leghe a memoria di forma


(Shape Memory Alloys, SMA) (Shape Memory Alloys, SMA)


Leghe a memoria di forma Leghe a memoria di forma
(Shape Memory Alloys, SMA) (Shape Memory Alloys, SMA)

Leghe a memoria di forma


Leghe a memoria di forma (Shape Memory Alloys, SMA)
(Shape Memory Alloys, SMA)

Biocompatibilità ??

Il Nitinol contiene più Nichel dell’acciaio AISI 316L, ma il Nichel è un allergene.


Grazie alla formazione sulla superficie del dispositivo in NiTi di uno strato di intermetallico di
TiO2, viene impedita l’ossidazione del Nichel;
• numerosi test hanno dimostrato che il NiTi è chimicamente più stabile e meno corrosivo
Dispositivi per la chiusura dell’acciaio, ma meno stabile del titanio puro;
di difetti interatriali • numerosi test in vivo e in vitro hanno dimostrato che il Nitinol è altamente compatibile;
• numerosi dispositivi sono ormai impiantati dagli anni Ottanta

In letteratura vi sono numerosi studi con visioni discordanti.

materiali bioriassorbibili materiali bioriassorbibili

E’ un materiale che all'interno del sistema biologico subisce


una progressiva degradazione senza che questa induca reazioni
indesiderate o effetti tossici. I ceramici biodegradabili sono di solito calcio fosfati, come
l’idrossiapatite (HA, Ca10(PO4)6(OH)2) o il fosfato tricalcico
Tale degradazione è provocata da fenomeni quali la fagocitosi (TCP,Ca3(PO4)2), ma possono essere composti da solfati di
cellulare, la dissoluzione fisica dovuta ai liquidi biologici e la calcio idratati (CaSO4*2H2O) o vetri bioattivi.
degradazione enzimatica. I ceramici biodegradabili sono spesso usati nelle applicazioni
ortopediche in ragione della loro somiglianza chimica e
Esempi di questi materiali sono l'acido polilattico (PLA) e strutturale al fosfato di calcio che si trova nel tessuto osseo.
l'acido poliglicolico (PGA), e alcune ceramiche contenenti
fosfato di calcio.


materiali bioriassorbibili materiali bioriassorbibili
requisiti di carattere generale:
1. deve essere coerente con il prodotto che si vuole creare;
2. dovrebbe essere sufficientemente versatile per quanto
riguarda le tecniche di produzione;
3. dovrebbe mantenersi inalterato per un tempo pari a quello
della terapia voluta;
4. durante il periodo in cui il materiale si trova all'interno del
corpo, non dovrebbe evocare reazioni infiammatorie che ne
richiedano la rimozione;
5. dopo il completo riassorbimento del materiale, non devono
rimanere evidenze, istologiche o fisiologiche, dell'impianto
iniziale: in altre parole, l'organismo non deve conservare
memoria del corpo estraneo ricevuto

materiali bioriassorbibili

Un acaro esamina degli ingranaggi prodotti a livello nanometrico.


da www.mems.sandia.gov

sviluppo delle nanotecnologie i nanotubi


Proprietà
1989 D.M. Eigler (IBM) 35 atomi di xenon •Dimensioni: 0.6-1.8 nm (tubi singoli)
•Resistenza: 20 volte maggiore del migliore acciaio
scrive il nome •Flessibilità: molto superiore alle fibre di carbonio
della sua azienda con 35 •Elettricità: conducono fino a 1000 volte più del rame
atomi di Xenon •Stabilità: resistono fino a 2800°C
•Costi: 150 volte più dell’oro

1991 S. Iijima scopre


Future applicazioni
i nanotubi di carbonio
• Nanocircuiti: autoaggregazione per formare circuiti 100 volte più
piccoli di quelli attuali
• Muscoli artificiali: 100 volte più forti di quelli umani
• Nanopinze: per afferrare le molecole
• Nanobilance: per pesare gli atomi
• Celle a combustibile: per immagazzinare idrogeno


Biologia Sintetica
La Biologia Sintetica realizza sistemi
biologici non esistenti in natura.

La Biologia Sintetica Sfrutta i microrganismi (batteri o lieviti) come


“macchine” programmabili.
La programmazione è eseguita trasformando le cellule con molecole di
DNA esogeno (programma genetico) che contengono le “istruzioni” per
realizzare una funzione biologica predeterminata.
Il programma genetico è assemblato impiegando i BioBricks (“mattoncini”
di DNA) che sono componenti genetiche standard con funzioni biologiche
predefinite.
Attualmente, sono disponibili alcune migliaia di BioBricks le cui
caratteristiche specifiche sono descritte nel Registry of Standard Biological
Parts (http://partsregistry.org).
http://2009.igem.org/Team:Bologna

Chip neuronali
bio hybridized interface
(interfacce aptiche)

Neurone a lumaca cresciuto dal Max


Planck Institute su un dispositivo
che misura l’attività elettrica
neuronale accoppiando chip
elettronici e cellule viventi

Segnali biologici: depolarizzazione membrane cellulari e rilascio di elementi


chimici negli spazi fra le cellule nervose
Segnali artificiali: flusso di elettroni in materiali (conduttori, transistor)