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tratamiento anticolinérgico
Abstracto
El asma es una de las enfermedades crónicas más comunes en todo el mundo; sin embargo,
a pesar de los avances en la comprensión de los mecanismos pato-fisiológicos y los avances
en el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas y estrategias, la enfermedad permanece
incontrolada en una proporción no trivial de sujetos. Por lo tanto, los médicos recomiendan
firmemente la necesidad de nuevas moléculas para tratar las anormalidades biológicas y
funcionales subyacentes y para controlar los síntomas. En este escenario, las guías más
recientes de GINA han incluido el uso de bromuro de tiotropio en las formas más graves y
no controladas de la enfermedad, además del tratamiento con corticosteroides inhalados
más agentes beta adrenérgicos de acción prolongada. De hecho, se ha acumulado una gran
cantidad de evidencia para apoyar el uso de bromuro de tiotropio en el asma. El presente
documento de revisión proporciona una revisión sistemática de vanguardia de los hallazgos
sobre la eficacia y la seguridad del tiotropio en la población de asma pediátrica y de
adultos. Con este objetivo, se realizaron búsquedas electrónicas en las bases de datos
científicas más comunes desde la fecha de inicio hasta marzo de 2017. La evidencia sólida
y de alta calidad mostró que el tiotropio es efectivo y seguro tanto en adultos como en niños
/ adolescentes. También se sugirieron marcadores predictivos de respuesta y se informaron
análisis de costo-beneficio. El efecto del broncodilatador de tiotropio parece no estar
relacionado únicamente con la reducción del tono del músculo liso. Sin embargo, las
observaciones sobre las propiedades antiinflamatorias o la reducción en la producción de
moco, a pesar de ser altamente interesantes, solo se han demostrado en estudios in vitro y
modelos animales.
Palabras clave
Anticolinérgico Antimuscarinic asma broncodilatación control Endotype Exacerbación Fenotipo tio
tropio
Fondo
El asma es un importante problema de salud en todo el mundo, con una prevalencia global
de aproximadamente 300 millones, y una estimación del aumento de las cifras de hasta 400
millones de personas en todo el mundo en 2025 [ 1 ]. El asma se caracteriza por la
inflamación de las vías respiratorias, la obstrucción reversible de las vías respiratorias y la
hiperreactividad de las vías respiratorias que conduce a síntomas respiratorios que varían en
términos de frecuencia y gravedad. A pesar del tratamiento según las pautas de manejo
[ 2 ], una gran proporción de pacientes experimenta formas incontroladas de la enfermedad
[ 3 ], lo que representa una necesidad médica no cubierta relevante. De hecho, el asma no
controlada es responsable del deterioro de la calidad de vida, el aumento del número de
visitas a la sala de emergencia y las hospitalizaciones y el uso desproporcionado de los
recursos de atención médica [ 4]
La variabilidad observada en la respuesta clínica a las terapias actualmente disponibles se
ha relacionado con fenotipos y endotipos distintivos del asma [ 5 , 6 , 7 , 8 ]. Sin embargo,
la evidencia de un control deficiente de los síntomas a pesar de tratamientos nuevos y más
específicos [ 9 ] ha llevado a explorar nuevas estrategias de tratamiento. En este sentido, los
fármacos anticolinérgicos se consideran una opción terapéutica alternativa a los
broncodilatadores para los agonistas beta-2 para el asma. Los fármacos beta-2 adrenérgicos
son la base del tratamiento del asma y son el tratamiento más comúnmente adoptado para
prevenir y revertir la obstrucción bronquial [ 10].], sin embargo, la alta heterogeneidad en
las respuestas individuales, la aparición de tolerancia y los efectos secundarios se han
reportado con su uso [ 11 , 12 , 13 ]. Se sabe que la antigua medicina ayurvédica ya
usaba Datura stramonium (una planta con efectos anticolinérgicos) para el tratamiento del
asma. Posteriormente, el descubrimiento de la atropina, un potente inhibidor competitivo de
la acetilcolina en los receptores muscarínicos posganglionares y, lo que es más importante,
la demostración de la importancia del sistema nervioso parasimpático en la
broncoconstricción, renovó el interés sobre el valor potencial de los agentes
antimuscarínicos en el asma [ 10] De hecho, la inervación vagal actualmente se considera el
principal determinante del tono de las vías respiratorias y representa el componente
reversible de la obstrucción del flujo de aire [ 14 ]. Una liberación regulada de acetilcolina
(ACh) causa un aumento del tono bronquial, hiperreactividad bronquial y
broncoconstricción refleja, lo que conduce al estrechamiento de las vías respiratorias. La
broncoconstricción está regulada principalmente por cinco receptores muscarínicos
(M R ); M 1 , M 2 y M 3 se expresan en el pulmón y en el árbol bronquial. M 1R se distribuyen
principalmente en el tejido pulmonar periférico y en las paredes alveolares dentro de los
ganglios parasimpáticos y regulan la transmisión colinérgica. M 2Rse encuentran en nervios
posganglionares donde sirven como autoreceptores, en células de músculo liso (SM) y en
fibroblastos. M 3R se expresan predominantemente en células SM y median la contracción
SM inducida por ACh. En las vías respiratorias centrales, la contracción de SM está
mediada por la inervación vagal, mientras que en las vías aéreas periféricas la función de
M 3R está mediada por ACh liberada en respuesta a estímulos inflamatorios. M 3Rtambién se
puede encontrar en las glándulas submucosas donde son responsables de la secreción de
moco. Entre las moléculas anticolinérgicas de acción corta, el bromuro de ipratropio y el
bromuro de oxitropio han sido adoptados durante mucho tiempo como calmantes del
asma. Además, se ha acumulado una gran cantidad de evidencia en los últimos años para
respaldar el uso del bromuro de tiotropio antimuscarínico de acción prolongada en el asma
[ 15 , 16 ], y su uso ahora es recomendado por directrices internacionales (GINA 2016) para
el tratamiento crónico de pacientes adultos con asma más grave y frecuentemente
exacerbada [ 2], además de corticosteroides inhalados (ICS) en combinación con agonistas
beta-2 de acción prolongada (LABA). También se ha sugerido que el tiotropio ejerce sus
efectos beneficiosos a través de mecanismos distintos de la reducción del tono colinérgico
de las vías respiratorias, algunos de los cuales aún deben confirmarse en humanos [ 17 ].
El presente documento tiene como objetivo proporcionar una revisión sistemática del
estado de la técnica de eficacia y seguridad de tiotropio en el asma. En este ámbito, los
principales hallazgos sobre el papel del tiotropio en poblaciones asmáticas pediátricas y
adultas se seleccionaron de manera rigurosa e imparcial, y se informaron a la luz de las
recomendaciones actuales de tratamiento farmacológico para el asma.
Métodos
Se realizaron búsquedas electrónicas en MEDLINE, Web of Science, la Biblioteca
Cochrane y las bases de datos Scopus. Los registros se buscaron utilizando las palabras
clave "asma" Y "tiotropio" desde la fecha de inicio hasta marzo de 2017. Tras la
eliminación de duplicados, los autores seleccionaron de forma independiente trabajos de
posible interés sobre la base de títulos y resúmenes para una evaluación de texto completo y
llegó a un acuerdo en casos de falta de consenso. Los estudios originales de cualquier
diseño (excepto los informes de casos únicos debido a baja calidad), publicados en inglés,
realizados en humanos y que abordan principalmente la eficacia y / o la seguridad del
tiotropio en el asma se consideraron elegibles para su inclusión en la presente
revisión. Además, las listas de referencias de los manuscritos incluidos, las revisiones
recientes y los libros de texto se buscaron a mano para obtener citas relevantes adicionales.
Resultados
La estrategia de búsqueda produjo 1864 artículos (MEDLINE 211, Web of Science 420, Cochrane
Library 229 y Scopus 1004). Entre estos, 30 estudios cumplieron los criterios para ser incluidos en
la revisión y se informan a continuación según su objetivo principal (es decir, eficacia o
seguridad). En cuanto a la eficacia, también se hicieron distinciones adicionales según la población
de estudio objetivo (es decir, adultos o niños / adolescentes), el tipo de efectos investigados
(broncodilatador o no broncodilatador) y los hallazgos sobre marcadores predictivos de respuesta y
costo-beneficio (Fig. 1 ).
Figura 1
Kerstjens et al. buscó comparar a través de un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado
con tres períodos de tratamiento de 8 semanas, la eficacia y seguridad de 2 dosis de
tiotropio (5 y 10 mcg al día) administradas a través del inhalador Respimat en comparación
con placebo como terapia complementaria en pacientes con asma severa no controlada, a
pesar del tratamiento de mantenimiento con al menos una dosis alta de ICS más un LABA
[ 21]] El punto final primario fue el FEV1 máximo al final de cada período de
tratamiento. En los 107 pacientes adultos inscritos, el pico de FEV1 fue significativamente
mayor con 5 mcg (diferencia: 139 ml, 95% CI 96-181 ml) y 10 mcg (diferencia: 170 ml,
95% CI 128-213 ml) de tiotropio que con placebo (ambos p <0,0001). No se observó una
diferencia significativa entre las dosis activas. A través de FEV1 y las mediciones diarias
de PEF domiciliario al final del intervalo de dosificación también fueron mayores con
tiotropio en ambas dosis. Los eventos adversos (AE) se equilibraron en todos los grupos a
excepción de la boca seca, que fue más común en tiotropio 10 mcg.
En dos ensayos controlados aleatorios replicados que incluyeron 912 pacientes con asma
que recibían ICS y LABA, los autores compararon el efecto sobre la función pulmonar y las
exacerbaciones de la adición de tiotropio (una dosis total de 5 μg) o placebo, ambos
administrados por una niebla suave inhalador una vez al día durante 48 semanas
[ 22] Todos los pacientes eran sintomáticos, tenían un FEV1 posbroncodilatador ≤ 80% de
lo predicho y un historial de al menos una exacerbación grave en el año anterior. A las 24
semanas, el cambio medio (± SE) en el FEV1 de pico desde la línea base fue
significativamente mayor con tiotropio que con placebo en los dos ensayos: una diferencia
de 86 ± 34 ml en el ensayo 1 (p = 0,01) y 154 ± 32 ml en el ensayo 2 (p <0.001). La FEV1
mínima también mejoró significativamente en ambos ensayos con tiotropio, en
comparación con el placebo. Además, la adición de tiotropio aumentó el tiempo hasta la
primera exacerbación grave (282 días frente a 226 días), con una reducción global del 21%
en el riesgo de una exacerbación grave (razón de riesgo, 0,79; p = 0,03). AE fue similar en
los dos grupos y no se produjeron muertes.
Los efectos de una dosis única de tiotropio sobre la función pulmonar se investigaron en 18
pacientes asmáticos graves con y sin cambios enfisematosos a pesar de los tratamientos
máximos recomendados con altas dosis de ICS y LABA inhalado a través de un estudio
cruzado doble ciego, controlado con placebo [ 23].] El resultado primario de eficacia fue el
cambio relativo en el FEV1 desde el inicio hasta los 60 minutos. Posteriormente, los
pacientes fueron tratados con tiotropio inhalado una vez al día durante 12 semanas de
manera abierta, y se evaluaron la función pulmonar y los síntomas. Al inicio del estudio, los
pacientes con enfisema tenían un FEV1% promedio pronosticado de 55.9% antes del
tiotropio y 56.8% antes del placebo, mientras que en los que no tenían enfisema, 77.4 y
77.6% respectivamente. En el primer grupo, el aumento del FEV1 basal fue 12.6% más alto
después del tiotropio que el placebo, mientras que en el segundo la mejora fue 5.4% más
alta después del tiotropio que el placebo. La administración crónica de tiotropio también
dio como resultado una mejor función y síntomas pulmonares, particularmente en
asmáticos con enfisema.
Para investigar más a fondo la eficacia y la seguridad de tres dosis diferentes de tiotropio
Respimat como complemento de ICS en pacientes sintomáticos con asma persistente
moderada, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado
de cuatro vías [ 24] Los pacientes fueron aleatorizados a Tiotropium Respimat 5, 2.5, 1.25
μg o placebo, una vez al día por la noche. Cada tratamiento se administró durante 4
semanas, sin lavado entre los períodos de tratamiento. Los criterios de elegibilidad
incluyeron el FEV1 60-90% del puntaje del Cuestionario de control del asma (ACQ-7)
predicho y siete preguntas ≥ 1.5. Se requirió que los pacientes continuaran el tratamiento de
mantenimiento con ICS a dosis medias estables durante al menos 4 semanas antes y durante
el período de tratamiento. Los LABA no fueron permitidos durante la fase de
tratamiento. La variable principal de eficacia fue el pico de FEV1 medido dentro de las 3 h
posteriores a la dosificación (pico de FEV1 0-3 h) al final de cada período de 4 semanas,
analizado como respuesta (cambio desde el inicio). En total, 149 pacientes fueron
aleatorizados y 141 completaron el estudio. Se observaron mejorías estadísticamente
significativas en la respuesta máxima de FEV1 0-3 h con cada dosis de Respimat de
tiotropio frente a placebo (todas p <0,0001) siendo las más grandes con 5 μg de tiotropio
(188 ml). Las respuestas del área FEV1 y FEV1 bajo la curva (AUC) también fueron
significativamente mayores con cada dosis de tiotropio que con placebo (todas p
<0,0001). La ocurrencia de AE fue comparable entre el placebo y todos los grupos de
Respimat tiotropio.
Los registros médicos de adultos con asma a los que se les prescribió tiotropio se
obtuvieron de la base de datos de investigación de cuidados del paciente óptima del Reino
Unido para el período 2001-2013 [ 25].] Se compararon dos resultados primarios en el año
previo (basal) y el año posterior a la adición (resultado) de tiotropio: exacerbaciones (es
decir, asistencia al departamento de emergencia hospitalaria relacionada con el asma,
ingreso hospitalario o curso agudo de corticosteroides orales) y eventos respiratorios
agudos (es decir, exacerbación o prescripción antibiótica con consulta respiratoria
baja). Los resultados secundarios incluyeron pruebas de función pulmonar y uso de
agonistas β2 de acción corta (SABA). Comparando el inicio y los años de resultados de los
2042 pacientes del estudio, el porcentaje de pacientes que tenían al menos una exacerbación
disminuyó del 37 al 27% (p = 0,001) y el porcentaje de aquellos con al menos un evento
respiratorio agudo disminuyó del 58 al 47% ( p = 0.001).
El objetivo principal del estudio realizado por Paggiaro et al. evaluó la eficacia de
tiotropium Respimat una vez al día, en comparación con placebo, como terapia
complementaria a ICS de dosis baja a media en adultos con asma sintomática [ 29].] Se
realizó un ensayo de fase III, doble ciego, controlado con placebo. Los adultos con asma
sintomática (n = 464) que recibieron 200-400 mcg de budesonida o dosis equivalentes y un
FEV1 prebroncodilatador del 60-90% de los valores normales previstos se asignaron al azar
a 12 semanas de tratamiento con tiotropio una vez al día Respimat 5, 2.5 mcg, o placebo,
como terapia complementaria. El punto final primario fue la respuesta máxima FEV1 (0-3
h). Después de 12 semanas, ambas dosis de tiotropio fueron superiores al placebo
(diferencia de medias ajustada de placebo: 5 mcg = 128 ml, 2.5 mcg = 159 ml (ambas p
<0.001). Ambas dosis de tiotropio también fueron superiores al placebo con respecto a la
dosis secundaria puntos finales (es decir, a través del FEV1, área FEV1 bajo la curva,
mañana y tarde PEF). Por último, AE fueron comparables en todos los grupos de
tratamiento.
Un estudio cruzado de fase II, aleatorizado, doble ciego, cruzado, que compara dos
regímenes de dosificación diarios de tiotropio durante 4 semanas, una vez al día 5 mcg
(dosificación nocturna) o dos veces al día 2.5 mcg (dosis de mañana y tarde), como agregar
- a la terapia de mantenimiento con ICS (400-800 mcg budesonida o equivalente) como
medicamento controlador, se realizó para confirmar la eficacia del broncodilatador de 24
horas y el perfil farmacocinético de Respimat tiotropio en adultos con asma sintomática
[ 30]] No hubo lavado entre los períodos de tratamiento. Se observó un aumento en el área
bajo la curva del perfil FEV1 de 24 h desde el inicio después de tiotropium una vez al día 5
mcg (217 ml) y dos veces al día 2.5 mcg (219 ml), sin diferencia entre los dos
regímenes. En un subconjunto de la población de estudio, la exposición al tiotropio total,
expresada como área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo durante 24 h,
fue comparable entre los regímenes de dosificación. Se observaron niveles inesperados de
tiotropio en plasma en dos pacientes, posiblemente debido a la contaminación.
El objetivo del análisis retrospectivo realizado por Abadoglu y Berkto fue evaluar la
efectividad del tiotropio como terapia complementaria al tratamiento estándar con dosis
altas de ICS / LABA en el control del asma y la función pulmonar en pacientes con asma
grave mal controlada [ 31] De los 633 asmáticos, se evaluaron 64 (10,1%) pacientes que
recibieron un complemento de tiotropio al menos durante 3 meses. Se compararon el
número de exacerbaciones, las visitas al departamento de emergencias, las
hospitalizaciones y las funciones pulmonares de los pacientes que pertenecen a 12 meses
antes de comenzar el tratamiento complementario con los de 12 meses después de
comenzar el tratamiento complementario. La duración media del tratamiento
complementario con tiotropio fue de 8,3 ± 0,5 meses. El tiotropio mejoró el control del
asma en el 42.2% de los pacientes y disminuyó el número de visitas al departamento de
emergencias y hospitalizaciones en 46.9 y 50.0% de ellos, respectivamente. Mientras que al
inicio del estudio, el FEV1 y la capacidad vital forzada (CVF) fueron 57.5 ± 1.9 y 74.3 ±
15.6% respectivamente, después de 12 meses de tiotropio complementario estas tasas
aumentaron a 65.5 ± 1.9 y 82.5 ± 15.1%.
Un estudio reciente dirigido a evaluar el efecto del tiotropio en la geometría de las vías
respiratorias y la inflamación en pacientes con asma que fueron sintomáticos a pesar del
tratamiento con ICS / LABA [ 32] Un total de 53 pacientes con asma sintomática, que
recibieron ICS-LABA y que tenían un FEV1 prebroncodilatador del 60-90% del valor
predicho se asignaron al azar a la adición de 5 mcg de tiotropium una vez al día (n = 25) o
sin adición -on (n = 28) a la terapia de mantenimiento durante 48 semanas. Se midieron la
tomografía computarizada cuantitativa, FeNO y la función pulmonar. En comparación con
la terapia de mantenimiento, la adición de tiotropio disminuyó significativamente el área de
la pared de la vía aérea (WA) y el grosor de la pared (T) corregido para el área de superficie
corporal (BSA) y mejoró la obstrucción del flujo de aire. Los cambios en WA / BSA y T /
BSA se correlacionaron significativamente con el cambio en el FEV1 predicho (r = - 0.87,
p <0.001, yr = - 0.82, p <0.001, respectivamente). No se observó diferencia significativa en
el cambio de FeNO entre los dos grupos de tratamiento.
En un ensayo similar de Fase II, doble ciego, controlado con placebo, cruzado incompleto,
de rango de dosis, los niños de 6-11 años con asma sintomática fueron aleatorizados para
recibir tiotropio Respimat 5, 2.5, 1.25 μg o placebo una vez al día, complemento ICS de
dosis media con o sin un modificador de leucotrieno, durante un período de tratamiento de
12 semanas [ 36 ]. Para el punto final primario (pico FEV1 0-3 h), las respuestas medias
ajustadas con tiotropio Respimat 5 μg (272 ml), 2.5 μg (290 ml) y 1.25 μg (261 ml) fueron
significativamente mayores que con placebo (185 ml; p = 0,0002, p <0,0001 yp = 0,0011,
respectivamente). Además, la seguridad y la tolerabilidad de todas las dosis de tiotropio
fueron comparables con las del placebo, sin efectos secundarios graves y sin eventos que
conduzcan a la interrupción.
Ochenta niños con asma persistente moderada recién diagnosticada fueron asignados
aleatoriamente a aerosoles de propionato de fluticasona o aerosol de propionato de
fluticasona más tiotropio durante 12 semanas [ 37 ]. La función pulmonar mejoró
significativamente en ambos grupos a las 4, 8 y 12 semanas en comparación con el valor
inicial (p <0,01) y el grupo control (p <0,05). No hubo diferencias significativas en la
incidencia de asma grave entre los dos grupos (36.3 y 26.8%, respectivamente). En
comparación con el grupo de control, el número de días y la frecuencia de uso de SABA,
así como los despertares nocturnos se redujeron significativamente en el grupo de
tiotropio. No hubo EA severo en ninguno de los grupos de estudio.
Un ensayo de 12 semanas, fase III, doble ciego, controlado con placebo, de grupos
paralelos, buscó evaluar la eficacia y seguridad del tiotropio Respimat como complemento
de la terapia de fondo en niños con asma sintomática severa. Los participantes de 6-11 años
(n = 401) fueron aleatorizados para recibir tiotropium una vez al día Respimat 5 mcg (2
inhalaciones de 2.5 mcg) o 2.5 mcg (2 inhalaciones de 1.25 mcg), o placebo [ 40 ]. En
comparación con el placebo, el tiotropio de 5 mcg, pero no el de 2.5 mcg, mejoró
significativamente el punto final primario (pico FEV1 0-3 h) y el punto final secundario
clave (FEV1 mínimo). La seguridad y la tolerabilidad del tiotropio fueron comparables con
las del placebo.
Predictores de respuesta
Un total de 138 asmáticos graves con función pulmonar reducida a pesar del tratamiento
recomendado por la guía fueron asignados aleatoriamente a 18 mcg adicionales de tiotropio
una vez al día y los parámetros de la función pulmonar se midieron cada 4 semanas
[ 41 ]. Los respondedores se definieron como aquellos con una mejoría de ≥ 15% o 200 ml
en el FEV1 que se mantuvo durante al menos 8 semanas sucesivas. Polimorfismos de un
solo nucleótido (SNP) en CHRM1-3 (codificación de los receptores muscarínicos M 1 -
M 3), así como en el receptor beta-2 adrenérgico (ADRB2) se registraron en 80 de los 138
asmáticos. Cuarenta y seis de los 138 asmáticos (33.3%) respondieron al tratamiento con
tiotropio. Los análisis de regresión logística (ajustados por edad, sexo y estado de
tabaquismo) mostraron que ADRB2 Arg16Gly se asoció significativamente con una
respuesta positiva al tiotropio.
Efectos no broncodilatadores
Aunque se ha recomendado durante mucho tiempo el uso de tiotropio en el asma para
ejercer su actividad en el tono de las vías respiratorias, se han demostrado mecanismos
alternativos en estudios in vitro y en modelos animales para explicar la eficacia de
LAMA. De hecho, dado que las diferentes células involucradas en la cascada inflamatoria
expresan receptores muscarínicos, es plausible hipotetizar que el tiotropio puede actuar al
interferir (o modular) la función de estas células. Estos efectos secundarios del tiotropio
podrían corroborar el efecto broncodilatador de la droga. Dada la relevancia potencial de
estos hallazgos para los pacientes asmáticos, además de la evidencia recuperada a través de
la estrategia de búsqueda, los principales datos sobre los efectos no broncodilatadores del
tiotropio se resumen a continuación.
Aún más importante, M 3R parece mediar el engrosamiento del músculo liso de las vías
respiratorias y la deposición de la matriz extracelular. Profita et al. demostraron una
expresión aumentada de M 1R y M 3R en fibroblastos de EPOC y sujetos fumadores en
comparación con aquellos de sujetos sanos [ 53 ]. Después de la exposición a ACh, la
proliferación de fibroblastos aumentó, y este fenómeno fue regulado negativamente por
tiotropium y mediado por M R , quinasa regulada por señal extracelular (ERK) 1/2 y factor
nuclear (NF) kappaB. La proliferación de fibroblastos inducida por ACh demostró ser
inhibida por el tiotropio de forma dosis-respuesta [ 54]] El efecto antirremodelante del
tiotropio también se confirmó mediante estudios en modelos animales. En ratones, los
modelos de asma crónica tiotropio disminuyeron significativamente el engrosamiento del
músculo liso y la deposición de colágeno peribronquial, con una reducción paralela de las
citocinas mediadas por Th2, como IL5 e IL13 [ 55 ].
Un mecanismo adicional a través del cual un fármaco anticolinérgico puede ejercer sus
efectos beneficiosos en las enfermedades crónicas de las vías respiratorias es mediante la
modulación de la producción de moco. MUC5AC es reconocido como el gen de mucina
más común cuya expresión aumenta notablemente en el asma y está mediada por M 3Ren
células caliciformes [ 56 ]. Se descubrió que la producción de MUC5AC de células
caliciformes en ratones se inhibía mediante selectividad de M 3R con tiotropio [ 57 ]. El
efecto del tiotropio en la producción de moco no se acompaña de modificación de las
propiedades reológicas del moco.
Finalmente, dado que la tos es un síntoma importante del asma, y se ha descrito una
variante del asma para la tos en la práctica clínica, se ha explorado el efecto de los LAMA
en el reflejo de la tos. Birrell y sus colegas demostraron que el tiotropio, pero no el
glicopirronio, podía modular el reflejo de la tos a través del receptor vaniloide de potencial
transitorio tipo 1 (TRPV1) con mecanismos que no se habían entendido completamente, y
quizás no relacionados con la actividad anticolinérgica intrínseca [ 58]. A este respecto,
Mutolo y sus colaboradores demostraron recientemente que el efecto beneficioso del
tiotropio en la tos implica canales iónicos sensibles a los ácidos y mecanoreceptores [ 59 ].
Rentabilidad
La rentabilidad del tratamiento con tiotropio como complemento de la atención habitual en
pacientes con asma que no se controlan a pesar del tratamiento con combinación ICS /
LABA se evaluó desde la perspectiva del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido
(NHS). Un análisis modelado de Markov de dos ensayos clínicos, desarrollados para
determinar los niveles de control del asma y exacerbaciones, encontró que el complemento
de tiotropium proporcionó un incremento de 0.19 QALYs y £ 5389 en un horizonte
vitalicio, lo que resulta en una relación costo-efectividad incremental de £ 28,383 por
QALY ganado [ 60 , 61 ].
La seguridad
Los pacientes con asma sintomática (n = 285), a pesar del tratamiento con ICS-LABA,
fueron aleatorizados a tiotropium una vez al día (5 y 2,5 μg) Respimat durante 1 año en un
estudio doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos para evaluar su perfil de
seguridad a largo plazo [ 62]] Los puntos finales secundarios incluyeron FEV1, respuesta
de PEF y puntaje de ACQ-7. En la semana 52, las tasas de EA con tiotropio 5, 2.5 μg y
placebo fueron 88.6, 86.8 y 89.5%, respectivamente. La mayoría de los casos reportados de
AE fueron faringitis, nasofaringitis, asma, bronquitis y gastroenteritis. En el tiotropio 5, 2,5
μg y grupos de placebo, 8,8, 5,3 y 5,3% de los pacientes informaron EA relacionada con el
fármaco; 3.5, 3.5 y 15.8% informaron EA grave. En la semana 52, las respuestas FEV1 y
PEF medias ajustadas fueron significativamente más altas con tiotropio 5 μg (pero no 2.5
μg) versus placebo. Las tasas de respondedores de ACQ-7 fueron más altas con tiotropio 5
y 2.5 μg versus placebo en la semana 24. Los autores concluyeron que el perfil de
seguridad de Respimat de tiotropio a largo plazo fue comparable con el de placebo,
Discusión
Los hallazgos recogidos apoyan firmemente un efecto beneficioso significativo del
tiotropio en varios parámetros de la función pulmonar en las poblaciones de asma tanto de
adultos como de niños. La evidencia obtenida es de alta calidad con el respaldo de estudios
con un diseño robusto (es decir, ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego), realizados en
muestras grandes y publicados en revistas científicas mejor calificadas. La mayoría de los
datos abordaron la función del tiotropio administrado por el inhalador de niebla suave
Respimat, que muestra los mejores resultados para la dosis diaria de 5 mcg. A pesar de que
solo un ensayo ha sido diseñado y potenciado para la seguridad como resultado primario (lo
que provocó más investigaciones ad-hoc), el fármaco ha demostrado consistentemente un
perfil inofensivo en comparación con el placebo u otros tratamientos activos. Se ha
demostrado que Tiotropim es eficaz independientemente de las características demográficas
de los pacientes (es decir, sexo, edad, índice de masa corporal, duración de la enfermedad,
edad al inicio del asma). Los estudios que informaron las puntuaciones del Cuestionario de
calidad de vida para el asma (AQLQ) fracasaron sustancialmente al mostrar un beneficio
significativo y clínicamente relevante de tiotropio sobre los LABA / ICS solos, a pesar de
que el efecto estimó el tiotropio complementario [63 ]. Existen datos contradictorios con
respecto a un posible papel de los polimorfismos de un solo nucleótido ADRB2 en la
predicción de una respuesta positiva al fármaco. Este aspecto podría ser de alta relevancia
clínica y merecería una evaluación más profunda. La eficacia y seguridad de los LABA
inhalados en pacientes asmáticos con el genotipo Arg16Arg de ADRB2 han sido
cuestionados, y el uso de agentes antimuscarínicos puede proponerse como una estrategia
de tratamiento alternativa en pacientes cuyos síntomas no están controlados por ICS.
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