citoquinas, quimoquinas y moléculas de

adhesión celular
(tráfico e inflamación)

INMUNOLOGIA BASICA
Dra. Esthela Loyo de López

Sociedad de Lupus, Reumatología y Autoinmunidad en República Dominicana, Inc.

Saturday, September 11, 2010

 recirculación, ¿para qué?
• maximizar encuentro de linfocitos comprometidos antigénicamente : epitopes

• un linfocito recorre 1-2 veces diarias el circuito completo:

sangre ... tejidos ... linfa ... sangre

Promedio, linfos T permanecen

en sangre 30 min.
Dado un volumen de 5 litros de
sangre, aprox. 10(10) abandonan
la sangre, entran a diferentes
tejidos y regresan.

Sólo 1 linfocito de cada 100,000

reconoce Ag particular, de ahí la
recirculación

Ann Intern Med 2001; 135:279-295

Saturday, September 11, 2010

Saturday, September 11, 2010
 Antes de adherirse al endotelio, la velocidad de un linfo T en vénulas se halla en los 500 mm/s
La célula viaja 50 veces su propio diámetro en UN segundo.
El diámetro de un linfo T es de 10 mm

Un carro de 5 m de largo que recorra 50 veces su longitud en un segundo tendría una

velocidad de >500 millas x hora

En TEJIDOS, la velocidad de un linfo T se estima en 0.2 mm/s

Cada hora recorre una distancia de 70 veces su diámetro.

Un carro de 5 m de largo que recorra 70 veces su longitud en una hora tendría una
velocidad de aprox 0.2 millas x hora
Ann Intern Med 2001; 135:279-295

Saturday, September 11, 2010

 MOLECULAS DE ADHESION CELULAR (CAMs)

Endoteliales de pared vascular expresan CAMs para

receptores presentes en linfocitos, monocitos y
granulocitos.
Fortalecen interación funcional de varias células:
Th:APC
Th:B
Altamente
glicosiladas,
CTLs : dianas
presenta CHO
a selectinas
Adhesión al
endotelio vascular

Unen a integrinas
Dominio distal y selectinas, según
tipo lectina, dominio
unión a CHO

Saturday, September 11, 2010

Saturday, September 11, 2010
 extravasación de linfocitos

Regiones
HEV

85% de linfocitos unidos a HEVs

Vénulas postcapilares de órganos linfoides secundarios, excepto bazo : HEV

Cada segundo, 1.4 x 10(4) linfocitos se extravasan en un solo ganglio linfoide

Captura local de Ag y citoquinas presentes influyen en desarrollo y mantenimiento de HEVs

Variedad de CAMs, algunas más específicas en ciertos tejidos (adresinas vasculares, por ejemplo):
homing
Saturday, September 11, 2010
 Diferentes subpoblaciones de linfocitos T migran a diferentes tejidos

Activación de T0 toma 48hrs, retenidas en paracorteza del nodo.

En esta fase no se detectan linfos Ag-específicos en circulación

Saturday, September 11, 2010

 T efectoras se dirigen a sitios de Niveles menores de L-selectina
infección favorecen que T efectoras y de
T de memoria se dirigen a sitios memoria se dirijan a tejidos
donde primero encontraron su Ag terciarios como piel y mucosas

Saturday, September 11, 2010

 CASCADA DE INTERACCIONES CAMS

Saturday, September 11, 2010

 MEDIADORES DE INFLAMACION

• QUIMOQUINAS
• MEDIADORES ENZIMATICOS DEL
PLASMA
• MEDIADORES DERIVADOS DE LIPIDOS
• CITOQUINAS

Saturday, September 11, 2010

 QUIMOQUINAS

• Adhesividad, quimiotaxis y activación leucocitaria

• Reguladores principales del tráfico hacia, desde, o

entre, tejidos linfoides y órganos

• Grupo C-C con cisteínas contiguas

• Grupo C-X-C con otro AA intermedio

• Receptores en serpentina

Saturday, September 11, 2010

 Patrones de expresión de
receptores para quimoquinas

Respuesta inflamatoria

En segundos, cambios de forma, adhesión mayor,

generación de radicales libres...

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 MEDIADORES ENZIMATICOS DEL PLASMA

Sistema de cininas Sistema de la coagulación Sistema fibrinolítico Sistema de complemento

C5

C5a
C5b C3a
C5a
C5b,6,7
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 MEDIADORES LIPIDICOS DE INFLAMACION

Saturday, September 11, 2010

 MEDIADORES EFECTORES: CITOQUINAS

RESPUESTAS CELULARES
Células específicas e
inespecíficas
Eliminación de células
propias alteradas
(infección, tumor) e injertos
extraños

RESPUESTAS HUMORALES
Anticuerpos
Complemento
Eliminación de bacterias
extracelulares y/o productos
bacterianos

Saturday, September 11, 2010

 CITOQUINAS
Proteínas asociadas a la membrana,
sintetizadas de novo por todo linfo
efector, en particular T CD4
Unión a receptores específicos
Proteínas secretadas de bajo peso
molecular, alteran conducta o
propiedades de la célula secretora
o de alguna otra.

CITOTOXINAS
Almacenadas en gránulos líticos
especializados, liberadas por T CD8
Atraviesan capa de lípidos
libremente e inducen apoptosis

Saturday, September 11, 2010

 Regulan intensidad y duración de respuestas
inmunes.
Estimular o inhibir activación, proliferación y/o
diferenciación celular.
Regular secreción de Ac y de otras citoquinas

Unión a receptores
específicos en la membrana
de blancos, inicia vías de
transducción de señales que
alteran expresión genética

Saturday, September 11, 2010

 LINFOCINAS
MONOCINAS
INTERLEUCINAS

INTERFERONES
QUIMOQUINAS
FACTORES DE NECROSIS
TUMORAL
FACTORES ESTIMULANTES
DE COLONIAS
¿OTROS?

Saturday, September 11, 2010

 Familia de TNFs:
TNF-a
TNF-b

TNF y R
IL-4 y R IL-8 y R

Hematopoietinas Quimoquinas

Familia de Familia de Familia de

Hematopietinas: Interferones: Quimoquinas:
IL-2 IFN-g CC 1-5,
CXC 1-4

Saturday, September 11, 2010

 PRODUCCION: Th y Mø
respuesta humoral
respuesta celular
respuesta inflamatoria
hematopoiesis
control proliferación
control diferenciación
cicatrización

¿Cómo reconciliar
especificidad del sistema
inmune con citoquinas
inespecíficas?

Saturday, September 11, 2010

 receptores para citoquinas
Receptores de la superfamilia de Ig’s
Familia de receptores para citoquinas Clase I (hematopietinas e inmunes)
Familia de receptores para citoquinas Clase II (interferones)
Familia de receptores para TNF’s
Familia de receptores para Quimoquinas

1) Regulación estricta de la 2) Requisitos de interacción

expresión de receptores,
acción limitada a linfocitos
activados por Ag
Vida media muy corta
directa entre célula productora
y blanco
Seguridad en liberar concentraciones
efectivas en la vecindad del blanco

Saturday, September 11, 2010

 Receptor principal: subunidades citoquino-específicas y subunidades de transducción

No tienen WSXWS

Saturday, September 11, 2010

 Subfamilias de receptores para
citoquinas Clase I
Comparten subunidades de señales de
transducción con otros miembros de la misma
familia:
1) GM-CSFR: células madre, progenitoras,
activación de monocitos (diferenciación de
megacarios, proliferación de eosinófilos,
degranulación de basófilos).
2) IL-6R: enlace y competencia gp130 (síntesis de
proteínas de fase aguda, diferenciación de Mø,
desarrollo neuronal, maduración de megacarios)
3) IL-2R: cadena común g (X-SCID)

Saturday, September 11, 2010

 IL-6R: gp130 explica vías comunes de señalización, así como nivel de competencia

endotelio de médula
hígado hipotálamo grasa, músculo células dendríticas
ósea

movilización gasto de TNF-a estimula

reactantes de aumento de la
de neutrófilos migración a
fase aguda temperatura energía,
ganglios linfoides
(lectinas corporal movilización y maduración
manosas, PCR, de proteínas e
ferritina, otros) hipertermia

activación de Disminución de replicación viral y

complemento,
fagocitosis
bacteriana. Aumento de procesamiento Ag.
inicio de RI’s
opsonización Aumento de RI’s específicas adquiridas

Saturday, September 11, 2010

 transducción de señales por R de citoquinas
No tienen ITAM, sin embargo inducen fosforilación temprana dependiente de tirosinas
Modelo: IFN-g con su receptor. Dimerización de receptores, inducida x citoquinas con actividad
de factores de transcripción para genes espcíficos

IFN-a,b induce bloqueo o inhibe

replicación de gran variedad de virus

IFN-g esencial en procesos de

inmunorregulación:
fagocitosis por Mø
cambio de isotipo x linfos B
apoyo o inhibición del desarrollo de
subpoblaciones de linfos Th

Saturday, September 11, 2010

 * subunidades separadas del R
* diferentes tirosin-kinasas inactivas de
asocian a subunidades distintas del R
* asociación de dos subunidades y
activación de JAks asociadas al R
* JAKs crean sitios de unión para
factores de transcripción STAT por
fosforilación
*STAT se transloca a membrana nuclear
e inicia transcripción de genes
* STAT = Signal Transducers and Activators of
Transcription

*Janus = sitio de unión y sitio catalizador, con

actividad de protein-tirosin-kinasa

Saturday, September 11, 2010

 modelo general para receptores de
citoquinas Clase I y Clase II
Bach, et al. Annu Rev Immunol 1997; 15:563

Saturday, September 11, 2010

 “especificidad” de citoquinas
Receptores particulares activan vías JAK-STAT particulares.
Actividad de transcripción STAT es específica, porque un STAT homo o hetero sólo reconoce
ciertas secuencias e interactúa con promotores de ciertos genes.
Sólo se activan genes cuya expresión esté permitida en un tipo particular de célula.

Por tanto, especificidad deriva de unión perfecta con sus receptores.

Cada citoquina (o grupo redundante) induce transcripción de genes específicos en una célula
dada. El producto resultante mediará los efectos típicos de tal citoquina.

Por ejemplo, IL-4 induce un set de genes en linfos T, un set

diferente en linfos B y otro más en eosinófilos

Saturday, September 11, 2010

 SUBPOBLACIONES DE Th

IL-2
INF-g
Th1 TNF

Th0
secreciones “clásicas”

IL-4
Th2 IL-5
IL-10

Saturday, September 11, 2010

Saturday, September 11, 2010
 ¿Cómo se determina el perfil de citoquinas Th?

Re-estimulación y
microambiente
provisto por APCs

Saturday, September 11, 2010

 Retroalimentación (+) y (-) de otras Th en el vecindario

IFN-g

LPS

Th1
Mø

IL-12: “fabrica más IFN-g”

IL-12:
“transfórmate en
Th1” Th0 Th1

Saturday, September 11, 2010

 IL-2:
Th1 prolifera

IFN-g: “no
proliferes”

Th1

Th2
IL-10: “no
proliferes” IL-4:
prolifera
Retroalimentación (-)
de Th1 sobre Th2...
y de Th2 sobre Th1 Th2

Saturday, September 11, 2010

 Retroalimentación (+) y (-) de otras Th en el vecindario

IL-2:
IFN-g prolifera

LPS

Th1
Mø
IFN-g
IL-12: no proliferes
“fabrica más
IFN-g”
IL-10

IL-4: no hagas IL-12 Th2 IL-4:

prolifera

Saturday, September 11, 2010

 Th2:
Th1: * activación de eosinófilos
* funciones
mediadas x células * diferenciación

* opsonización * cooperación de B
secreción de IgM, IgE,
* inflamación y algunas IgG
lesión tisular
reacciones alérgicas

Saturday, September 11, 2010

 clínica
Sepsis: Gram (-) como E.coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Neisseria
Superantígenos
Neoplasias linfoides y mieloides
Enfermedad de Chagas (T.cruzi)

IFN-a, b: hepatitis, modulación en neoplasias

(leucemia, linfoma NH, Kaposi, otros)
IFN-b en esclerosis múltiple
Desarrollo de biofármacos (monoclonales)

Saturday, September 11, 2010

 linfocitos b

Saturday, September 11, 2010