PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA

PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA.

La farmacología (del griego, pharmacon, fármaco, y logos, ciencia) es la ciencia que se encarga del
estudio de los medicamentos, en forma mucho más general “estudia todas las facetas de la
interacción de sustancias químicas con los sistemas biológicos”; esta última definición se refiere en
forma especial, aunque no exclusiva, a aquellas que son introducidas desde el exterior de dichos
sistemas. Por lo tanto, se puede considerar que la farmacología comprende el conocimiento de la
historia, fuente, propiedades físicas y químicas, componentes, efectos bioquímicos y fisiológicos,
mecanismos de acción, absorción, distribución, biotransformación, excreción, usos terapéuticos y
efectos adversos de tales sustancias, a las cuales, en conjunto, se les conoce como fármacos o
drogas.

Dado lo anterior, los fármacos podrían definirse como cualquier agente químico capaz de
interactuar con un sistema biológico, afectando el proceso de la vida. Estos agentes químicos
serían entonces estudiados y/o utilizados en tres contextos diferentes pero relacionados:

 Estudio de mecanismos fisiológicos (drogas como herramientas de investigación)

 Uso en Medicina (Medicamentos, ver más adelante)

 Efectos biológicos de químicos ambientales (Toxicología, ver más adelante)

 Ø

La relación entre la dosis de una droga dada a un paciente y su utilidad en el tratamiento de una
enfermedad son aspectos que se describen por las dos áreas principales de la Farmacología: La
Farmacocinética y la Farmacodinámica. La primera puede definirse como el enfoque cuantitativo
del comportamiento de los fármacos en el organismo, abarcando los mecanismos por los cuales
este último influye en la concentración de aquellos, sea introduciéndolos y distribuyéndolos por el
sistema (absorción y distribución), modificándolos (metabolismo, biotransformación) y/o
desechándolos (excreción); estos procesos farmacocinéticos son descritos frecuentemente con el
acrónimo ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción). Expresando el concepto de
una manera algo diferente, la farmacocinética puede considerarse como la descripción
cuantitativa de una droga y de su concentración en el organismo o en sus compartimientos a lo
largo del tiempo.

La Farmacodinámica, en contraste, incluye el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de

las drogas, así como el de sus mecanismos de acción. Estudia el efecto y mecanismo de acción de
los fármacos sobre el organismo. Por EFECTO se entiende toda modificación bioquímica o
fisiológica que produce una droga sobre el organismo. Los medicamentos no crean nuevas
funciones sino que modifican funciones existentes. Como MECANISMO DE ACCIÓN se considera a
las modificaciones que ocurren a nivel molecular. Puede entenderse, entonces, que la
Farmacocinética estudia lo que “el organismo le hace a la droga” y la Farmacodinámica, “el efecto
que el fármaco tiene sobre el organismo” (lo que “la droga le hace al organismo”). Aparte de las
dos grandes divisiones que se han mencionado, la farmacología tiene múltiples ramas, como las
siguientes:

Farmacoterapia: La terapéutica es el arte de tratar las enfermedades; para esto, se usan diversas
modalidades de tratamiento, siendo los medicamentos sólo una modalidad. Se define entones la
farmacoterapia como la ciencia que estudia las sustancias empleadas para prevenir, diagnosticar y
tratar enfermedades. También puede definirse como la ciencia que se encarga del estudio del uso
médico de los fármacos, de la aplicación de los fármacos al tratamiento de enfermedades. La
farmacoterapia se basa racionalmente en la correlación de acciones y efectos de los principios
medicamentosos, con los aspectos fisiológicos, bioquímicos, microbiológicos, inmunológicos y
conductuales de la enfermedad.

- Farmacología clínica: Se encarga del estudio de las drogas en el hombre, tanto sano como
enfermo. Se refiere directamente a las acciones de los fármacos en los seres humanos. La
Farmacología clínica proporciona métodos para la determinación de la utilidad, potencia y
toxicidad de los nuevos fármacos en el ser humano.

- Terapéutica médica: Se encarga de establecer las pautas de tratamiento racional que deben
seguirse en los diversos procesos patológicos.

- Farmacoepidemiología: Puede definirse como la aplicación del razonamiento, métodos y

conocimiento epidemiológico al estudio de los usos y los efectos de los medicamentos en las
poblaciones humanas y surge de la fusión de la Farmacología Clínica (que presta el contenido: Uso
de medicamentos en el ser humano) con la Epidemiología (que presta su método). Estudia pues
los efectos beneficiosos y adversos de los medicamentos cuando se usan en grupos de población,
caracterizando, controlando y prediciendo los efectos y usos de las modalidades de tratamiento
farmacológico.

- Farmacografía: Es la rama de la farmacología que estudia las normas de prescripción de los

medicamentos.

- Farmacología comparada: Estudia los efectos medicamentosos en diferentes especies de

animales. Sus resultados no siempre son extrapolables al hombre.

- Farmacia: Se ocupa de la preparación y fraccionamiento de los fármacos.

- Farmacognosia: Estudia el origen de los medicamentos. Estos pueden tener origen natural
(animal, vegetal o mineral) o ser producto de la síntesis química: medicamentos sintéticos. Cuando
a un medicamento de origen natural se le hacen modificaciones químicas y se obtiene un nuevo
medicamento, éste se denomina semisintético. Estudia la descripción de las drogas o
medicamentos, considerando su origen, características organolépticas físicas y químicas.

- Farmacometría: Se encarga de la cuantificación de las acciones y efectos farmacológicos en

relación con la cantidad de fármaco que se aplique, tanto in vitro como in vivo.

- Farmacotecnia: Estudia la preparación de los medicamentos en formas de presentación

adecuadas (Formas farmacéuticas) para ser administradas a los pacientes. Estudia la elaboración
de los medicamentos desde el punto de vista farmacéutico. Es, por tanto, una rama de interés
para el Farmacéutico.

- Farmacogenética: Se relaciona, en general, con las influencias genéticas sobre la sensibilidad a

los fármacos y, por tanto, en la respuesta terapéutica. Esto se relaciona en particular, con aquellos
casos en los cuales pueden identificarse diferentes sub - poblaciones. Las variaciones de origen
genético en la susceptibilidad influyen en gran medida sobre los efectos de los fármacos. Esta
rama de la farmacología estudia las variaciones en la respuesta farmacológica, las cuales se
manifiestan por alteraciones o variaciones genéticas (polimorfismos).

- Farmacogenómica: Es la ciencia que examina las variaciones genéticamente heredadas que

dictan la respuesta a un fármaco y explora cómo tales variaciones pueden ser usadas para predecir
si un paciente tendrá una buena, mala o nula respuesta a una droga. Aunque los dos términos no
son sinónimos estrictamente hablando, muchas veces farmacogenética y farmacogenómica se
usan intercambiablemente.

Farmacoeconomía: Es la rama de la Farmacología que se encarga del estudio de la eficiencia de los

fármacos, en el sentido de expresar una relación entre los recursos invertidos y los resultados
obtenidos, o sea, definir cuál fármaco y cuál forma de utilización producen mejores resultados
para la salud, según los recursos invertidos, una vez identificados, medidos y comparados los
costos, riesgos y beneficios de los programas, servicios o terapias donde se usen.

- Toxicología: Es la rama de la farmacología que estudia los venenos; sin embargo, no solo los
venenos causan intoxicaciones, sino también los medicamentos y otros agentes, incluyendo
numerosas sustancias de uso moderno. Por esto la toxicología se considera hoy una ciencia
independiente que se encarga del estudio, prevención, diagnóstico y tratamiento de las
intoxicaciones, vinculándose con los efectos deletéreos de las sustancias químicas y físicas en
todos los sistemas vivos. Sin embargo, en el área biomédica, los toxicólogos se interesan
básicamente en los efectos adversos en los seres humanos producidos por exposición a fármacos y
otros compuestos químicos, así como la demostración de la seguridad y los peligros relacionados
con su uso. Se ocupa de los efectos perjudiciales o adversos de los fármacos y otras sustancias
químicas responsables de intoxicaciones domésticas, ambientales o industriales, así como los
mecanismos y circunstancias que favorecen su aparición. Trata de los efectos indeseables de las
sustancias químicas sobre los sistemas vivos, desde las células individuales hasta los ecosistemas
complejos.

Se ocupa no solo de los fármacos usados en terapéutica, sino también de otras sustancias
químicas que pueden causar intoxicación en el hogar, en el ambiente o en la industria.

- Quimioterapia: Se encarga de estudiar el uso de agentes químicos en el tratamiento de

enfermedades producidas por agentes externos (Ej. Bacterias, hongos, virus, etc.) Se ocupa de los
compuestos capaces de destruir microorganismos invasores sin destruir al huésped. Estudia los
fármacos capaces de destruir o eliminar células o microorganismos patógenos con efectos
mínimos en el organismo. Sobre la base de su eficacia clínica (y toxicidad) pueden mencionarse
algunos tipos. Igualmente, se aplica este término al grupo de agentes utilizables para tratar el
cáncer.

Disciplinas relacionadas con la Farmacología

La farmacología es una ciencia híbrida. Se sirve libremente de los recursos intelectuales de todas
las ciencias médicas básicas y contribuye con todos los aspectos de la medicina clínica y podría
considerarse como una aplicación química de una mezcla entre la biología molecular, la fisiología,
la fisiopatología, la biología celular y la bioquímica.

Muchos principios básicos de bioquímica y enzimología y otros de tipo físico y químico que rigen la
transferencia activa y pasiva y la distribución de sustancias, medicamentos, de moléculas
pequeñas y proteínas a través de las membranas biológicas, se aplican a la comprensión de la
farmacocinética.

La farmacodinámica se basa en los principios intrínsecos de la farmacología y de técnicas

experimentales de campos como la fisiología, la bioquímica, la biología celular, la biología
molecular, la microbiología, la inmunología, la epidemiología, la genética y la patología.
Conceptos Básicos en Farmacología

- Droga: De la palabra holandesa “Droog”: Seco. La definición estricta sería la de un medicamento

tal como lo ofrece la naturaleza o sujeto solamente a sencillas operaciones de preparación; sin
embargo, esta palabra podría considerarse como sinónimo de fármaco (ver siguiente definición).
De manera coloquial, este término se utiliza para describir una sustancia de abuso o de uso ilícito,
generalmente asociada a un riesgo más o menos grande de dependencia.

- Fármaco: Un fármaco puede definirse como cualquier sustancia que ocasiona un cambio en la
acción biológica a través de sus acciones químicas. También se puede definir como una sustancia
activa capaz de modificar la actividad celular en el organismo. Sustancia química que interacciona
con un sistema biológico modificando su comportamiento. Los fármacos pueden ser sintetizados
dentro del cuerpo (como las hormonas) o ser sustancias químicas no sintetizadas en el cuerpo;
esto es, xenobióticas (del griego xenos, extranjero). En muchos textos se usa la palabra fármaco
como sinónimo de medicamento, pero esto obedece más a las posibilidades alternativas de
traducción de la palabra inglesa Drug, que incluyen los términos fármaco, medicamento y droga
en español.

- Medicamento: Se trata de una sustancia química que al interactuar con los sistemas biológicos es
capaz de curar o mejorar las enfermedades médicas. Toda sustancia a ser utilizada en personas o
animales, con propiedad de prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades. Sobre la
base de su eficacia clínica y/o toxicidad) se puede considerar una clasificación clínicamente útil, de
la cual se deriva el concepto de medicamento de elección (o fármaco de elección), el cual sería el
agente más confiable y más efectivo para una patología dada; también se conocen como de
fármacos de primera línea, lo que implica la existencia de agentes de segunda (o incluso de
tercera) línea, que son inferiores al compuesto de elección

- Tóxico: Sustancia química que aún careciendo de uso terapéutico, puede ser causa frecuente de
intoxicaciones en el hogar y en la industria, así como de contaminación ambiental. El término
incluye toda sustancia que interactúa con un ente vivo modificando desfavorablemente su
comportamiento. Adicionalmente pueden considerarse como agentes tóxicos ciertas condiciones
físicas no - biológicas, como la radiación.

Por otro lado, tenemos que el paso de las drogas a través del organismo en función del tiempo y la
dosis.
Este comprende 4 procesos que son:

1. Absorción

2. Distribución

3. Metabolismo

4. Excreción

Incluye el conocimiento de parámetros tales como el volumen aparente de distribución de una

droga, que surge de relacionar la dosis administrada con la concentración plasmática alcanzada.
Otro parámetro es el aclaramiento de una droga, que se definirá como el volumen de plasma que
es aclarado o eliminado de una droga en la unidad de tiempo.

También es importante la bio-disponibilidad que es la cantidad de droga que llega a la circulación

en forma inalterada, luego de los procesos de absorción.

Esto nos ayudara a comprender los beneficios de la terapéutica farmacológica y muchos de sus
mecanismos intrínsecos, las interacciones de muchas drogas entre si y por lo tanto podrá
manejarse con solvencia la terapéutica en beneficio del enfermo.

PASO DE LAS DROGAS A TRAVES DE LA MEMBRANAS BIOLOGICAS:

La membrana celular consiste en una capa biomolecular de lípidos; con moléculas de proteínas
intercaladas. Los componentes de la membrana celular son básicamente proteínas (52%), lípidos
(40%) e hidratos de carbono (8%)y su estructura juega un rol muy importante en farmacología.

Lípidos de la membrana: En la membrana existe un predominio de lípidos polares que son

aquellos que poseen un extremo polar hidrofílico y un extremo o cola hidrofóbica, que se
acomodan formando una estructura de bicapa.

LÍPIDOS POLARES: Los lípidos polares, sobre todo los fosfoglicéridos forman una bicapa para
separar dos componentes acuosos: el extracelular y el intracelular:
1-Fosfoglicéridos

 Fosfatidiletanolamina

 Fosfatidilcolina

 Fosfatidilserina

2-Esfingolípidos

 Esfingomielina

 Cerebrósidos

 Gangliósidos

LÍPIDOS NO POLARES: Los lípidos no polares como el colesterol, sin carga, se ubican entre las
cadenas de los fosfolípidos manteniéndolos unidos en forma más flexible, intervienen en la
modulación de la función lipídica y en la determinación de la tensión superficial (por ej. forma
bicóncava de los eritrocitos).

1-Triacilglicéridos (triglicéridos)

2-Colesterol

Proteínas de la membrana: Las proteínas que forman parte de las membranas están fijadas a los
fosfolípidos que la constituyen. Las proteínas son de distinta naturaleza en membranas diferentes
organelas, por ej. Membrana plasmática y membrana mitocondrias, lo que junto con otros
constituyentes, le otorga a cada membrana sus características propias.

Glucolípidos y Glucoproteínas: Estas sustancias son importantes en farmacología debido a que

modulan las propiedades de los receptores y sirven de enlace entre la molécula y el receptor.

Proteínas de membrana:

1-Proteína receptor: Son receptores de drogas, hormonas y neurotransmisores. Estos receptores

poseen especificidad, eficacia y reversibilidad. Cuando una droga agonista se liga al receptor, el
complejo formado desencadena una serie de eventos intracelulares, generando acciones que
constituyen el efecto farmacológico de la droga.

2-Proteína bomba: Estas proteínas permiten el transporte de moléculas en contra de un gradiente

de concentración, posibilitando en algunos casos una composición intracelular marcadamente
diferente al medio extracelular,

3-Proteína enzima: Estas enzimas muchas veces son estimuladas o inhibidas por fármacos.

4-Proteína canal: Algunos agentes pueden interactuar con estas proteínas, por ej.
Los bloqueadores de los canales lentos de calcio, el funcionamiento de estos canales producen un
efecto relajante sobre el músculo liso, acción vasodilatador, antiarrítmica, etc.

ABSORCION DE LAS DROGAS

Para que una droga cumpla su acción farmacológica en el sitio de acción es necesario, que sufra
los mecanismos de la absorción. Esto implica obligadamente el pasaje de dicha droga a través de
membranas biológicas semipermeables para finalmente alcanzar la sangre.

Desde la sangre se distribuyen, circulan, metaboliza y finalmente los metabolitos o moléculas de la

misma droga inalterada sufren el proceso de la excreción. Sólo una parte muy limitada de la
terapéutica corresponde a drogas que actúan localmente (Terapéutica local), sobre todo en
dermatología por aplicación tópica para efectos locales en piel y mucosas o en gastroenterología
con fármacos que actúan en la luz intestinal como los antiácidos.

Los procesos de absorción de las drogas comprenden los siguientes mecanismos:

1. a-Absorción pasiva o transporte pasivo: Las moléculas de las drogas atraviesan las
membranas por transporte pasivo siguiendo básicamente los siguientes parámetros:

I. Principio o ley de difusión de Fick: Según este principio, cuando un sustrato alcanza una
concentración equivalente o similar a ambos lados de una membrana semipermeable se
interrumpe el transporte neto.
II. Coeficiente de partición lípido/agua o grado de liposolubilidad: La inmensa mayoría de las
drogas son ácidos o bases débiles que cuando están en solución pueden atravesar las membranas
celulares de acuerdo con su grado de liposolubilidad.

III. Gradiente de concentración a través de la membrana: A mayor concentración en un lado de la

membrana, mayor facilidad para el pasaje de la droga a través de la misma. El gradiente de
concentración, en este caso constituye también un parámetro que determina la velocidad de la
absorción.

1. Filtración o difusión acuosa o absorción conectiva: Consiste en el pasaje de las drogas a

través de los canales o poros de las membranas celulares, siendo imprescindible que las
moléculas poseen un tamaño adecuado para atravesar los canales y que sean
hidrosolubles.

1. Transporte activo: El mecanismo de absorción por transporte activo difiere de los

anteriores en las siguientes características: usualmente se lleva a cabo en contra de un
gradiente de concentración y mediante la participación de transportadores específicos.
Estos transportadores son componentes de la membrana celular de naturaleza proteica o
fosfolipídica que forman un complejo con la droga a transportar, difundiendo hacia el lado
opuesto de la membrana donde el transportador libera el fármaco. Posteriormente vuelve
hacia la superficie original de la membrana para repetir el transporte.

Otras características del transporte activo son:

1. Selectividad, porque el transportador es específico para una sustancia o un grupo de

substancias emparentadas químicamente, y no para otras.

1. Difusión facilitada: Es un proceso de transporte activo con selectividad y saturación, pero

que se realiza a favor de un gradiente de concentración y no requiere gasto de energía. Es
un proceso más rápido que la difusión simple. La glucosa, algunos aminoácidos y
pirimidinas se mueven a través de las membranas siguiendo este proceso.

1. Pinocitosis: Es otro proceso de pasaje de sustancias a través de las membranas, en el cual

la membrana celular puede englobar ciertas partículas líquidas que entran en contacto
con ella, formando una vesícula pinocitósica. Algunos fármacos de PM muy alto (más de
 1000) solo pueden entrar a la célula por pinocitosis o sea atrapados por movimientos
ameboideos de la membrana, solo es importante para muy pocos fármacos (algunos
polipéptidos).

1. Absorción por asociación de pares de iones: Ciertos iones orgánicos pueden asociarse
transitoriamente a la forma ionizada de una droga para formar complejos no cargados (c
omo no ionizados) liposolubles, capaces de absorberse por difusión pasiva. Cationes
orgánicos se unen así a aniones formando un par iónico.

VIAS DE ADMINISTRACIÓN DE LAS DROGAS. CARACTERISTICAS DE LOS PROCESOS DE

ABSORCION:

1. APARATO DIGESTIVO: Es la más antigua vía de administración de fármacos, la más segura,

económica y frecuentemente la más conveniente. La droga puede administrarse por:

A. Vía oral: absorbiéndose las drogas a través de:

1. Mucosa oral: Sigue los mismos principios de absorción que a través de membranas
lipoideas. La absorción es rápida y la droga pasa a la circulación general por las venas
lingual y maxilar interna que desembocan en la vena yugular. Esta vía evita el pasaje de la
droga a través del hígado.

1. Mucosa gástrica: Tiene también el carácter de membrana lipoidea, que puede ser fácil -
mente atravesada por difusión pasiva por sustancias muy liposolubles como el alcohol por
ej. y un número no muy es caso de drogas en forma no ionizada. El obstáculo a nivel de la
mucosa gástrica es el pH del jugo gástrico que favorece la disociación o ionización y por lo
tanto se dificulta la absorción.

1. Mucosa del intestino delgado: Es un órgano vital en los procesos de absorción (centro
fisiológico de la absorción). Todos los fármacos, salvo los de carácter ácido o básico fuerte,
se absorben con facilidad a través de la mucosa intestinal. Bases débiles como la morfina,
quinina, efedrina, tolazolina, que no se absorben a nivel gástrico por el alto grado de
ionización, lo hacen en el intestino delgado.
B. Vía rectal: Absorbiéndose las drogas a través de la mucosa rectal.

El paso de las drogas por difusión pasiva a través de la membrana epitelial digestiva no ofrece
dificultades con las sustancias liposolubles. En el caso de drogas ácidas o básicas, solamente la
fracción no ionizada atravesará la membrana lipoidea. La fracción ionizada se distribuirá como
dijimos, de acuerdo con el pKa de la droga y el pH a uno y otro lado de la membrana.

2. VÍA PARENTERAL: La administración de drogas por medio de inyecciones es frecuentemente

una necesidad para el tratamiento del paciente. Ofrece ciertas ventajas sobre la vía digestiva:

1. La absorción del fármaco es rápida, segura y completa.

2. La dosis efectiva puede calcularse con más exactitud.

3. Se evita la influencia de los jugos digestivos y el primer paso por el hígado.

4. Es de gran utilidad en emergencia por su rapidez.

5. En pacientes en estado de inconsciencia, coma o con vómitos, nauseas intensas o diarreas,

la vía parenteral permite una correcta administración de las drogas.

3. ABSORCIÓN POR VÍA RESPIRATORIA: Los vapores de líquidos volátiles y gases anestésicos
pueden ser administrados por vía pulmonar, el acceso a la circulación es rápido, debido a la gran
superficie de absorción que ofrecen los alvéolos y por la gran vascularización del sistema. La
absorción se realiza por difusión pasiva de drogas liposolubles. Los gases anestésicos se absorben
de acuerdo a las presiones parciales de los gases a cada lado de la membrana.

4. ABSORCION POR APLICACION TOPICA: Muchas drogas pueden absorberse a través de las
distintas membranas mucosas, como la mucosa bucal, gingival, nasal, conjuntival, vaginal, rectal y
uretral. Estas drogas se absorben por difusión pasiva y generalmente para lograr una acción local.
La piel es también una

vía de absorción aunque pocas drogas la pueden atravesar con facilidad.

TRANSPORTE Y DISTRIBUCIÓN DE LAS

DROGAS EN EL ORGANISMO.
Una vez que el fármaco sufrió los procesos de la absorción, ingresa a la sangre y en el plasma
sanguíneo se liga a proteínas en parte y el resto circula en forma de moléculas libres. La unión a las
proteínas es usualmente lábil y reversible, generalmente a través de enlaces iónicos, puentes o en
laces de hidrógeno, fuerzas de Van der Walls y raramente enlaces covalentes.

Las drogas que son ácidos débiles en general se unen en el plasma a la albúmina. En cambio las
moléculas de drogas que son de carácter básico, se transportan habitualmente ligadas a la
glucoproteína ácida alfa-1. Estas drogas bases débiles son algunas muy importantes como el
propranolol, la lidocaína, la quinidina, el prazosin, imipramina, metadona, verapamilo y otras.
Algunas otras drogas se transportan en plasma unidas a globulinas, aunque esta unión no es muy
frecuente.

El transporte plasmático es también un punto importante en el fenómeno de las interacciones

entre drogas. Cuando se administran dos o más drogas es relativamente frecuente que las mismas
interaccionen a nivel del transporte. Esto puede ocurrir cuando dos drogas que utilizan el mismo
transportador plasmático compiten por el mismo luego de los procesos de la absorción. En tal
sentido aquella droga que posea mayor afinidad y/o se encuentre en mayor concentración
desplazará a la segunda del sitio de unión y consecuentemente la fracción libre de esta última
droga se incrementará en el plasma.

DEPÓSITO DE DROGAS EN EL ORGANISMO

Algunos fármacos poseen mayor afinidad por algunos componentes tisulares, fijándose a los
mismos en mayor concentración, constituyendo prácticamente depósitos de esas drogas en el
organismo. Las drogas pueden depositarse en:

1. Proteínas plasmáticas e hísticas: en ocasiones la afinidad de las drogas a proteínas

plasmáticas o hísticas es muy alta pudiendo servir como depósitos de las mismas. Por ej. la
quinacrina se fija a proteínas del hepatocito alcanzando una concentración miles de veces
superior a la del plasma.

1. Tejido conectivo: Algunas drogas se fijan a los grupos fuertemente iónicos de los
mucopolisacaridos del tejido conectivo que actúa así como un depósito del fármaco.

1. Huesos y dientes: Algunos agentes como los metales pesados y las tetraciclinas se fijan
intensamente a los huesos y a los dientes, posiblemente por quelación con el ion calcio.
 1. Tejido lipoideo: Drogas muy liposolublespueden almacenarse en tejido lipoideo. Este
tejido puede alcanzar en personas obesas un gran volumen, pudiendo representar en ese
caso hasta un 50% del peso corporal. Aún en personas delgadas o en caso de desnutrición,
el tejido graso puede representar el 10% del peso corporal. Los barbitúricos, la
fenoxibenzamina, la dibencilina y el DDT se acumulan en tejido graso.

1. Otros tejidos: El antimicótico griseofulvina se acumula especialmente en la piel, por lo que

es útil en micosis cutáneas aún cuando se adminis tre por vía gastrointestinal. El
antihipertensivo guanetidina tiene gran afinidad por el corazón y el músculo estriado, el
antiarrítmico amiodarona tiene afinidad por fluidos oculares.

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION LAS DROGAS

Los fármacos para ser eliminados del organismo deben ser biotransformados o metabolizados en
compuestos polares. En general los compuestos xenobióticos (Fármacos y tóxicos) sobre todo
aquellos con actividad farmacológica, tienden a ser muy lipofílicos y se encuentran no ionizados al
pH fisiológic o es por ello que su excreción por vía renal es muy dificultosa porque aunque por el
tamaño molecular pueden atravesar las membranas por filtración glomerular, sufren un intenso
proceso de reabsorción tubular.

Los mecanismos de biotransformación

Las reacciones de metabolización pueden ser divididas en dos grupos fundamentales:

1. Reacciones no sintéticas: Incluyen la oxidación, reducción y la hidrólisis. Mediante estas

reacciones se origina generalmente un metabolito con disminución de la actividad farmacológica o
completamente inactivo. Raramente la biotransformación da lugar a reactivación de la droga
administrada, actuando el fármaco como una prodroga como ocurre con el analgésico-
antiinflamatorio Sulindac que es una droga precursora con débil actividad farmacológica y que en
el organismo se biotransforma a sulfuro de sulindac que es la droga activa. También el
antiepiléptico primidona que se oxida en el organismo o fenobarbital que es el fármaco activo.
2. Reacciones sintéticas: Son llamadas reacciones conjugación que ocasionan casi invariablemente
la inactivación de las drogas. Mediante este proceso la droga activa se combina con ácido
glucurónico (glucuronoconjugación), con ácido acético (acetilación) con grupos metilos
(metilación), con ácido sulfúrico (sulfoconjugación) o con glicocola que es un aminoácido que
interviene en la formación de ácido hipúrico a partir del ácido benzoico. Las conjugaciones
constituyen procesos fundamentales en la biotransformación. Habitualmente la biotransformación
ocurre en dos fases o etapas. La primera comprende la acción de las enzimas sobre el fármaco y la
segunda la acción de conjugasas sobre los metabolitos formados en la primera fase.

Las oxidaciones son las reac ciones de metabolización no sintéticas más frecuentes y pueden
producirse sobre una gran variedad de fármacos. Por ej. la oxidación de la cadena lateral de los
derivados del ácido barbitúrico (pentobarbital, fenobarbital, tiopental, etc.), formando un ácido y
un alcohol.

EXCRECIÓN DE LAS DROGAS

Las drogas son eliminadas del organismo inalteradas (moléculas de la fracción libre) o modificadas
como metabolitos activos o inactivos. En lo que hace a la excreción de los fármacos el riñón es el
principal órgano

excretor.

Excreción renal: Las drogas se excretan por filtración glomerular y por secreción tubular activa
siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. Así, las
drogas que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de la reabsorción tubular pasiva.
Por filtración glomerular solo se eliminan las drogas o los metabolitos no ligados a las proteicas
transportadores (fracción libre).

Excreción fecal y biliar: Algunas drogas se excretan por las heces en una proporción variable, en
forma inalterada, cuando escapan a los procesos de la absorción gástrica o intestinal. Muchos
metabolitos de fármacos que se originan en el hígado se eliminan por la bilis, se reabsorben en el
intestino (circulación enterohepática) siendo eliminados finalmente por la orina y parcialmente
por las heces.

Excreción por otras vías: Son cualitativamente poco importantes. Algunas de drogas o sus
metabolitos son excretadas por la saliva. Las mismas son habitualmente deglutidas y reabsorbidas
a nivel gástrico o intestinal.
La excreción por la leche puede ser importante en la mujer que amamanta por la posibilidad de
producir efectos colaterales en el lactante. La mayoría de las fármacos que ingiere la madre pasan
también al niño en proporciones variables. El niño, sobre todo el recién nacido es más susceptible
que los adultos a la mayoría de los drogas. Los riñones y el hígado son inmaduros, la capacidad
metabolizadora es inferior a la de la madre, pudiendo producir acumulación y toxicidad con más
facilidad. Drogas que son importantes por su excreción láctea y los efectos en el niño son por ej. el
etanol, los ansiolíticos, (diazepam y análogos), los derivados del cornezuelo de centeno, los
anticoagulantes orales, los anticonceptivos, diversas hormonas, las sulfamidas, los derivados del
nitrofurano, las quinolonas y otras.

REGULACION DE LOS RECEPTORES

Los receptores regulan o desencadenan efectos fisiofarmacológicos a través de la unión con

ligandos o moléculas que poseen afinidad por el receptor y a raíz de la propagación de señales que
determinan el efecto, con participación frecuente de segundos mensajeros intracelul ares (eficacia
o actividad específica).

Los receptores además de regular o modular funciones, son a su vez objeto de mecanismos de
regulación o autorregulación de su actividad. Por lo tanto, la regulación de los receptores debe ser
considerada en la actualidad, como un mecanismo importante a tener en cuenta en la respuesta
celular a un agonista determinado.

En terapéutica farmacológica debemos considerar no solamente el efecto que se desencadenará

como consecuencia de la interacción fárm aco- receptor, sino también la autorregulación de los
receptores ya que la respuesta farmacológica también depende de este mecanismo.

En otras palabras; el mecanismo de acción de las drogas se analiza a nivel molecular y la

FARMACODINAMIA comprende el estudio de como una molécula de una droga o sus metabolitos
interactúan con otras moléculas originando una respuesta (acción farmacológica):

 El receptor farmacológico: La gran mayoría de los fármacos cumplen su mecanismo de

acción a través de la interacción con los receptores de fármacos. Estas estructuras son
moléculas, generalmente proteicas, que se encuentran ubicadas en las células y que son
estructuralmente específicas para un autacoide o una droga cuya estructura química sea
similar al mismo.
  Ubicación celular de los receptores: Los receptores pueden estar ubicados en la
membrana celular o intracelularmente. Los receptores de membrana son macromoléculas
que se ubican entre los fo sfolípidos de la membrana generalmente sobresaliendo en el
lado externo o interno de la misma.

Los receptores están además en estrecha relación con otros componentes intracelulares como
enzimas, adenilciclasa, por ej., a la que activan para generar un cambio funcional en la célula.
También pueden estar en contacto con canales iónicos los que como consecuencia de la
interacción droga-receptor se abren produciendo la despolarización o hiperpolarización de la
célula.

El AMPc es un segundo mensajero que se ha originado a consecuencia de la interacción del

agonista con el receptor. Una vez formado el AMPc actúa intracelularmente estimulando
proteinkinasas específicas dependientes del mismo. Estas enzimas y otras proteínas ocasionan el
cambio del funcionalismo celular y el efecto farmacológico correspondiente.

 Los receptores intracelulares; se ubican en el citoplasma celular o en mitocondrias o

incluso en el núcleo de la célula. La presencia de receptores citosólicos se ha demostrado
para las hormonas esteroideas como los glucocorticoides, estrógenos, androgénos, etc.
Con respecto a los estrógenos por ej. estos receptores fueron demostrados en células del
útero, vagina, glándulas mamarias, hipotálamo, hipófisis, etc.

 Receptores presinápticos: Los receptores responsables de los efectos farmacológicos

directos son generalmente postsinapticos, es decir que se ubican en la célula efectora ya
sean de membrana o intracelulares. En farmacología sin embargo han adquirido gran
importancia los llamados receptores presinápticos o autorreptores. Estos receptores se
ubican en la membrana axonal presináptica y su activación por autacoides,
neurotransmisores o fármacos provoca una inhibición o una liberación del
neurotransmisor almacenado en el axoplasma, determinando así una regulación, de la
liberación del mencionado neurotransmisor.

 Estos receptores presinápticos han adquirido en los últimos años importancia en

terapéutica farmacológica ya que muchas drogas actuarían a través de la interacción con
dichos receptores. (alfa -, clonidina, beta bloqueantes, etc.).

Dos parámetros son fundamentales en la acción del fármaco con el receptor:

1- AFINIDAD.

2- EFICACIA o ACTIVIDAD INTRINSECA.

La capacidad de unión o fijación del fármaco al receptor está determinada por la afinidad. En
cambio la capacidad para producir la acción fisio-farmacológica después de la fijación o unión del
fármaco se expresa como eficacia o actividad intrínseca.

Tanto la afinidad como la eficacia están determinadas por las propiedades moleculares de la
droga, pero en general las características estructurales químicas que determinan la eficacia o
actividad intrínseca son diferentes de las que determinan la eficacia por el receptor. Es por eso
que un fármaco puede poseer afinidad pero carecer de actividad específica.

1. Fármaco agonista:es aquel que posee afinidad y eficacia.

2. Antagonista: Fármaco dotado de afinidad pero no de eficacia.

3. Agonista parcial: Posee afinidad y cierta eficacia.

4. Agonista-antagonista: dos fármacos tienen afinidad y eficacia, pero uno de ellos tiene
mayor afinidad, entonces ocupa el receptor, tiene eficacia (es agonista) pero bloquea la
acción del segundo fármaco (es antagonista).

5. Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero el efecto que produce es inverso al del
agonista.

En Forma de Resumen:

1. Definirá los siguientes términos generales de la farmacología básica:

Es la ciencia que estudia el origen y propiedades fisicoquímicas de las substancias químicas, que
introducidas desde el exterior del organismo: se absorven, distribuyen e interactuan con las
células de los seres vivos y sus moléculas, se biotransforman y excretan, siendo usadas o no con
fines terapéuticos. Estudia especialmente la farmacocinética y farmacodinamia de los fármacos,
que gracias a su acción farmacologica, manifiestan cambios fisiológicos (efectos) en los sistemas
vivos, por lo que son usadas generalmente con fines terapéuticos.
2. Farmacología clínica o médica: Es la ciencia que estudia las substancias químicas empleadas
para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. Estudia especialmente como los fármacos
aplicados a estados fisiopatologicos del ser humano, logran revertir el problema a su anterior
estado fisológico.

3. Toxicología: Es la rama de la farmacología que estudia los efectos adversos o tóxicos de las
diferentes substancias (férmacos o no) que actuan sobre los sistemas orgánicos produciendo
efectos indeseables e indica su forma de tratarlos.

Tóxico es toda substancia inorgánica que produce daño a nuestros órganos o células.

Toxina es un veneno biológico sintetizado por plantas o animales.

4. Droga: Es cualquier agente químico que afecta los procesos fisiológicos o bioquímicos de los
seres vivientes, pudiendo producir efectos benéficos o adversos.

5. Fármaco / Medicamento: Es una substancia o molécula preparada (sólida, semisólida, líquida o

gaseosa), que al entrar en contacto con nuestro cuerpo, altera (inhibe, estimula o reemplaza) las
funciones en diferentes órganos, mediante sus interacciones a nivel celular y molecular, buscando
producir efectos paleativos o benéficos sobre los pacientes.

6. Farmacocinética: Estudia lo que el organismo le hace a un fármaco, desde el momento en que

se administra una dosis de este y llega a la circulación, aparece cualquier efecto terapéutico o
tóxico y se depura, para esto se llevan a cabo varios procesos fisicoquímicos que son llamados
farmacocinéticos como los de: absorción, distribución, biotransformación y excreción de un
medicamento.

Estos procesos influyen y tienen relación con la concentración del fármaco en diferentes sitios del
organismo, con sus efectos farmacológicos y/o tóxicos, los que pueden odificarse cuando el
individuo esta bajo diferentes condiciones fisiopatológicas.

Farmacodinamia: Estudia la forma dinámica en que interactuan los fármacos, su mecanismo de

acción sobre las células de los organismos vivos, como se produce esta acción y su efecto
farmacológico. Manifestado por los cambios fisiológicos en el organismo. En resumen es lo que el
fármaco le hace al organismo. Utiliza los aspectos y técnicas experimentales de la biología celular y
molecular, genética, fisiología, bioquímica, microbiología, inmunología y patología.
8. Penetración: Es la capacidad que tienen los medicamentos para introducirse por diferentes
mecanismos a través de las barreras biológicas al interior de nuestro organismo.

9. Absorción. Es el proceso por el cual un medicamento se introduce desde el exterior de nuestro

organismo hasta llegar al torrente circulatorio, para que esto sea posible, debe pasar a través de
varias membranas que estan constituidas por un modelo lipoproteico, que solo permite el pasaje
de las substancias liposolubles y es impermeable para las substancias hidrosolubles, las cuales solo
pueden atravesar la membrana celular por los poros, si tienen un tamaño molecular pequeño o
por los espacios celulares. La eficiencia de la absorción difiere según la vía de administración.

10. Distribución: Es el proceso por el cual un medicamento llega a diferentes regiones de nuestro
cuerpo, gracias al sistema circulatorio y a su fijación con las proteinas, para lo que gracias a los
diferentes mecanismos de difusión y coadyuvados por la presión arterial pasa nuevamente por las
diferentes membranas celulares, paredes capilares (poros, espacios intersticiales) llegando así al
líquido instersticial y órganos blanco.

11. Metabolismo: Es el proceso que sufre un fármaco dentro de nuestro organismo, mediante el
cual en muchos casos se modifican sus características fisicoquímicas y su actividad farmacológica,
produciéndose de esta manera su biotransformación lo que le permite activarse o depurarse.

12. Depuración (Biotransformación / Excreción): Es el proceso de biotransformación o excreción

mediante el cual un fármaco es metabolizado (inactivado) o llevado al exterior de nuestro cuerpo,
desapareciendo así sus efectos farmacológicos.

13. pKa / pH: El pKa expresa el grado de disociación (ionización) que tiene una substancia y
depende del pH del medio, a la vez el grado de ionización indica la liposolubilidad y su
hidrosolubilidad, por lo tanto la capacidad de absorverse, distribuirse y excretarse que tiene un
fármaco. La magnitud de este efecto puede calcularse con la ecuación de Henderson-Hasselbach.
Es uno de los factores mas importantes para la difusión de los medicamentos en los lípidos.

14. Acido débil / Base débil: La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles, por lo tanto
son más liposolubles al estar en forma poco ionizada, su absorción es más fácil, cuanto más
hidrosolubles están más ionizados, su excreción será más fácil, por lo tanto su excreción renal
dependerá generalmente del pH de la orina.

15. Fin de acción: Es cuando un medicamento deja de producir su acción farmacológica, puede
deberse a procesos: metabólicos (biotransformación) o de excreción.
BIBLIOGRAFIA

Alan F, Schatzberg, tratado de psicofarmacología 2006 Elservier

Uriarte, V. (2005). Psicofarmacología. Ed. trillas.

M. Salazar, C. peralta, F.J. Pastor Manual de psicofarmacología 2da edicon panamericana

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/003213.htm

UNIDAD: 2. FAMILIAS DE PSICOFARMACOS

CLASIFICACIÓN

Para una aproximación rápida a las capacidades terapéuticas de cada compuesto, respecto a cada
patología, se ha realizado una clasificación que puede ser útil para el clínico, ya que a menudo los
efectos terapéuticos de las sustancias son muy variados y complejos.

Medicación primaria: Con este término se denomina al conjunto de medicamentos que eliminan
o disminuyen todos o parte de los síntomas básicos de una patología específica. Se compone de:

 Medicamento de elección. Es el más confiable y efectivo para esa patología. También

llamado primera línea (har indication). Es el que se recomienda utilizar de principio, y que
es el mejor estudiado. Es el fármaco que ha demostrado con varias pruebas bien
diseñadas y elaboradas por distintos autores, que es la sustancia más útil comparada con
el resto, para los síntomas básicos del trastorno en cuestión.

 Medicamento de efectividad regular. Se utiliza para los síntomas básicos, pero siempre
secundario al primero. También llamado de segunda línea (soft indication), o de alterativa
farmacológica en patologías resistentes al tratamiento común o por sus efectos
colaterales.

 Medicamento de baja efectividad. También llamado de tercera línea, inefectivo para la

mayoría de los sujetos, pero para algunos, los menos, puede ser muy efectivo o por lo
menos ayudar parcialmente.

 Medicamento experimental. Es aquel que en algunas publicaciones existen proposiciones

terapéuticas interesantes y se recomienda su uso por algunas conclusiones teóricas y se
sospecha la causa del efecto terapéutico. Existen algunas patologías en donde la mayoría
de los tratamientos medicamentosos son experimentales, porque todavía no se conoce un
fármaco verdaderamente útil para controlar los síntomas.

Medicación asociada

Se trata de medicamentos que se administran conjuntamente con los de primera, segunda y

tercera línea, incrementan el efecto terapéutico, también llamados coadyuvantes o de apoyo, en
este caso, no tienen capacidad, o es mínimo su efecto para modificar los síntomas básicos cuando
se emplean solos. Se trata de medicamentos:
a) Que no son útiles para esa patología, pero que al combinarse con la medicación principal
suman o potencializan el efecto terapéutico sobre los síntomas básicos del trastorno,

b) Cuya capacidad terapéutica para un trastorno es escasa, pero que conadministrados con la
medicación principal suman o potencializan el efecto terapéutico.

Medicación de apoyo para síntomas asociados

También llamada medicación secundaria, se refiere a las sustancias que no eliminan o reducen los
síntomas característicos de un trastorno, sino que sirven de apoyo a la medicación principal, o sea,
su utilidad se restringe a los síntomas accesorios o menores.

Medicamentos facilitadores

Se trata de medicamentos que no eliminan síntoma alguno, pero que sirven para que otra terapia
pueda efectuarse. Es una situación no muy fácil de demostrar, en donde el fármaco
aparentemente no quita ni disminuye síntoma alguno, o apenas si lo hace, pero facilita el acceso a
otras terapias; desde otro punto de vista también se la ha considerado como placebo activo.[1]

ANSIOLÍTICOS, HIPNÓTICOS Y SEDANTES

La asignación de un fármaco a la clasificación de sedantes hipnóticos indica que su principal uso

terapéutico es producir sedación (junto con alivio de la ansiedad) o estimular el sueño. La
clasificación de estos fármacos se basa en los usos clínicos más que en las similitudes de
estructuras químicas o los estados de ansiedad y trastornos del sueño.

Farmacología básica de los sedantes hipnóticos

Un sedante (ansiolítico) eficaz debe reducir la ansiedad y ejercer un efecto calmante. El grado de
depresión del sistema nervioso central (SNC) causado por un sedante debe ser el mínimo
consistente con la eficacia terapéutica. Un hipnótico debe producir somnolencia y estimular el
inicio y mantenimiento de un estado de sueño. Los efectos hipnóticos implican una depresión más
pronunciada del SNC que la sedación, y esto puede lograrse con la mayor parte de los sedantes,
simplemente aumentando la dosis. En dosis aún más altas, los sedantes hipnóticos pueden
deprimir los centros respiratorio y vasomotor de la médula espinal, produciendo como y muerte.

CLASIFICACIÓN QUÍMICA

Las benzodiacepinas son los sedantes hipnóticos más importantes. Para la actividad sedante
hipnótica se requiere un sustituyente en la posición siete, como un grupo halógeno o un grupo
nitro. Las estructuras del triazolam y el alprazolam incluyen la adicción de un anillo triazol en las
posiciones 1, 2 y estos fármacos se denominan a veces triazolobenzodiazepinas.

Recientemente se han introducido varios fármacos con estructuras químicas nuevas. La

buspirona, es un agente ansiolítico que tiene acciones distintas a las de los sedantes hipnóticos
convencionales. El zolpidem y el zaleplón estructuralmente no relacionados con las
benzodiacepinas, comparten un mecanismo de acción similar.

Los antipsicóticos y antidepresivos, y ciertos antihistamínicos (p. ej., hidroxizina, prometazina).

Difieren de los hipnóticos sedantes convencionales en sus efectos y sus principales usos
terapéuticos. Dado que suelen ejercer efectos notables en el sistema nervioso autónomo
periférico, en ocasiones se les denomina “sedantes autonómicos”.

BENZODIAZEPINAS Y BARBITÚRICOS

Farmacocinética

Las velocidades de absorción de las benzodiacepinas por vía oral difieren, dependiendo de varios
factores, como la lipofilicidad. La absorción del triazolam administrado por vía oral es muy rápida,
y la del diazepam y el metabolito activo del clorazepato es más rápida que la de las otras
benzodiacepinas usadas comúnmente. El clorazepato se convierte en su forma activa,
desmetildiazepam (nordiazepam), por hidrólisis ácida en el estómago. El oxazepam, lorazepam y
temazepam son absorbidos desde el intestino a menor velocidad que otras benzoadiazepinas. Es
posible que la biodisponibilidad de varias benzodiacepinas, incluyendo clordiazepóxido y
diazepam, no sea confiable después de su inyección intramuscular (Cuadro 1).

Cuadro 1. Propiedades farmacocinéticas de las benzodiacepinas en los humanos

 Concentración Vida media de
Fármaco máxima en sangre eliminación (en Comentarios
(horas) horas)1

Alprozolam 1a2 12 a 15 Rápida absorción oral

Clorazepato 1a2 Profármaco, hidrolizado a la forma

50 a 100 activa en el estómago
(nordiazepam)

Clordiazepóxido Metabolitos activos; baja

2a4 15 a 40
biodisponibilidad intramuscular

Diazepam Metabolitos activos; baja

1a2 20 a 80
biodisponibilidad intramuscular

Estazolam 2 10 a 24 Metabolitos no activos

Flurazepam Metabolitos activos con vida media

1a2 40 a 100
prolongada

Lorazepam 1a6 10 a 20 Metabolitos no activos

Oxazepam 2a4 10 a 20 Metabolitos no activos

Prazepam Metabolitos activos con vida media

1a2 50 a 100
prolongada

Quazepam Metabolitos activos con vida media

2 30 a 100
prolongada

Temazepam 2a3 10 a 40 Absorción oral lenta

Triazolam 1 2a3 Inicio rápido, duración de acción corta

1 Incluye vida media de los metabolitos principales

Cuadro 1. Tomado de KATZUNG BG. FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. 9ª EDICION. MEXICO:

MANUAL MODERNO; 2005. p. 357

La solubilidad en los lípidos es primordial para determinar la velocidad a la que un sedante

hipnótico penetra en el SNC.

Biotransformación

1. 1. Benzodiacepinas. El metabolismo hepático es el encargado de la depuración o

eliminación de todas las benzodiacepinas. Los patrones y velocidades de metabolismo
dependen de los fármacos específicos. La mayor parte de estos fármacos sufre oxidación
 microsomal (reacciones de fase I), incluyendo N-desalquilación e hidroxilación alifática. Los
metabolitos son conjugados subsecuentemente (reacciones de fase II) por
glucuronosiltransferasas para formar glucurónidos, que son excretados en la orina.

1. 2. Barbitúricos. Con excepción del fenobarbital, sólo cantidades insignificantes de los

barbitúricos son excretadas sin ningún cambio. Las principales vías metabólicas incluyen la
oxidación por enzimas hepáticas de los grupos químicos unidos al C5, que son diferentes
para cada barbitúrico. Con pocas excepciones, los metabolitos de los barbitúricos carecen
de actividad farmacológica. La velocidad del fármaco, pero (con excepción de los
tiobarbitúricos) suele ser baja. La vida media de eliminación tanto del secobarbital como
del pentobarbital varia del 18 a 48 h en diferentes individuos.

Excreción

Los metabolitos hidrosulubles de las benzodiacepinas y otros sedantes hipnóticos se excretan

principalmente por los riñones. En la mayor parte de los casos, los cambios en el funcionamiento
renal no tienen un efecto notable en la eliminación de los fármacos precursores.

Factores que afectan la biodisposición: La biodisposición de los sedantes hipnóticos puede ser
influida por varios factores, en particular cambios en el funcionamiento hepático causado por
enfermedad o aumentos de las enzimas microsómicas.

FARMACODINAMIA de benzodiacepinas y barbitúricos

Las benzodiacepinas, barbitúricos, zolpidem y muchos otros fármacos, se unen a componentes

moleculares del receptor GABAA (ácido y aminobutírico) presente en las membranas neuronales
en el SNC.

El receptor GABAA tiene una estructura pentamérica compuesta por cinco subunidades (cada una
con cuatro dominios transmembrana) seleccionadas de múltiples cadenas de polipéptidos (α, β, ƴ,
δ, ε, π, ρ, etc.). Los barbitúricos también se unen a múltiples isoformas del receptor GABAA, pero
en diferentes sitios desde los que interactúan las benzodiacepinas. En contraste con las
benzodiacepinas, el zolpidem y zaleplón se unen de modo más selectivo, dado que estos
medicamentos sólo interactúan con las isoformas del receptor GABAA que contienen subunidades
α1 (subtipo BZ1). La heterogeneidad de los receptores GABAA puede constituir la base molecular de
las diversas acciones farmacológicas de las benzodiacepinas y medicamentos afines.
Efectos a nivel de órgano

1. 1. Sedación. Las benzodiacepinas, barbitúricos y la mayor parte de los sedantes

hipnóticos antiguos, ejercen efectos depresores con la reducción concomitante de la
ansiedad en dosis relativamente bajas. Casi todos los casos, las acciones ansiolíticas de
estos se acompañan de algunos efectos decrementales sobre las funciones psicomotoras y
cognitivas. Los antidepresivos tricíclicos y los antihistamínicos. Sin embargo, la
desinhibición del comportamiento previamente suprimido puede estar más relacionado
con los efectos desinhibitorios conductuales de los sedantes hipnóticos, incluyendo
euforia, alteraciones del juicio y pérdida del autocontrol, lo que se puede presentar a dosis
dentro del rango usado para manejo de ansiedad.

1. 2. Hipnosis. Por definición, todos los sedantes hipnóticos inducirán sueño si se

administran en altas dosis. 1) la latencia del inicio del sueño disminuye (tiempo para caer
dormido); 2) la duración de la etapa II del sueño no MOR aumenta; 3) la duración sueño
MOR disminuye; y 4) la duración del sueño ondas lentas disminuye.

1. 3. Anestesia. Altas dosis de algunos sedantes hipnóticos deprimirán el SNC hasta la

etapa III o anestesia general. Sin embargo, un agente idóneo como coadyuvante en la
anestesia depende principalmente de las propiedades fisicoquímicas que determinan su
rapidez de inicio y duración del efecto. El tiopental y el metohexital son muy liposolubles,
y penetran rápido en el tejido cerebral después de su administración intravenosa, una
característica que favorece su uso para inducir el estado anestésico.

1. 4. Efectos anticonvulsivos. La mayor parte de los sedantes hipnóticos pueden inhibir

el desarrollo y la diseminación de la actividad epileptiforme en el SNC.

1. 5. Relajación muscular. Algunos sedantes hipnóticos, en particular de los grupos del

carbamato y las benzodiacepinas, ejercen efectos inhibidores en los reflejos polisinápticos
y la transmisión internuncial, y en altas dosis pueden deprimir la transmisión en las
uniones neuromusculares esqueléticas.

1. 6. Efectos en la respiración y funcionamiento cardiovascular. Con dosis hipnóticas

en pacientes sanos, los efectos de los sedantes hipnóticos en la respiración son
comparables a los cambios durante el sueño natural. Sin embargo, estos fármacos, aun en
dosis terapéuticas, pueden producir depresión respiratoria en pacientes con
 enfermedades pulmonares. Los efectos respiratorios y cardiovasculares son más obvios
cuando los sedantes hipnóticos se administran por vía intravenosa.

Tolerancia: dependencia psicológica y física

La tolerancia –una disminución en la reactividad a un fármaco después de exposición continua—

una característica común de los sedantes hipnóticos. Esto hace necesario aumentar la dosis para
mantener una mejoría sintomática o para inducir el sueño. Es importante reconocer que se
presenta tolerancia cruzada parcial entre los sedantes hipnóticos descritos aquí y también con
etanol, una característica de cierta importancia clínica. En el caso de administración prolongada de
barbitúricos un incremento en la velocidad del metabolismo del fármaco (tolerancia metabólica),
puede ser parcialmente responsable, pero los cambios en la reactividad del SNC (tolerancia
farmacodinámica) son de mayor importancia para la mayor parte de los sedantes hipnóticos.

La dependencia fisiológica puede describirse como un estado fisiológico alterado que requiere la
administración continua del fármaco para prevenir la aparición de un síndrome de supresión. En el
caso de los sedantes hipnóticos, este síndrome se caracteriza por estados de ansiedad, insomnio y
excitabilidad del SNC crecientes que pueden avanzar a convulsiones.

Flumazenil

El Flumazenil es uno de varios derivados de la 1,4-benzodiacepina, con alta afinidad para el

receptor benzodiacepina, que actúa como antagonista competitivo. En la actualidad es el único
antagonista del receptor de benzodiacepina disponible para uso clínico. Bloquea muchas de las
acciones de las benzodiacepinas (e imidazopiridinas), pero no antagoniza los efectos sobre el SNC
de otros sedantes hipnóticos, etanol, opioides o anestésicos generales.

Entre los efectos adversos del Flumazenil puede causar un síndrome de supresión precipitada
intenso en pacientes que han desarrollado dependencia fisiológica de benzodiacepinas. En
pacientes que han ingerido benzodiacepinas con antidepresivos tricíclicos, pueden ocurrir las
convulsiones y arritmias cardiacas después de la administración de Flumazenil.

Buspirona

La buspirona alivia la ansiedad sin ocasionar sedación intensa o efectos eufóricos. A diferencia de
las benzodiacepinas, no tiene propiedades hipnóticas, anticonvulsivas o relajantes musculares; no
interactúa en forma directa con sistemas GABAérgicos, y puede ejercer sus efectos ansiolíticos al
actuar como un agonista parcial de receptores 5-HT1A, pero también tiene afinidad para los
receptores cerebrales de dopamina D2.
 La buspirona produce menos deterioro psicomotor que el Diazepam, y no afecta la realización de
destrezas. El fármaco no potencia los efectos depresores sobre el SNC de sedantes hipnóticos
convencionales, del etanol o de antidepresivos tricíclicos, y los pacientes ancianos no parecen ser
más susceptibles a sus acciones. Se observan taquicardia, palpitaciones, nerviosismo, malestar
gastrointestinal y parestesias con mayor frecuencia que con las benzodiacepinas; también produce
constricción pupilar dependiente de la dosis; la presión arterial aumenta en pacientes que reciben
inhibidores de la MAO. Se desarrollaron análogos de buspirona (p. ej., ipsapirona, gepirona,
tandospirona), que están en el estudio.

Sedantes hipnóticos antiguos

Entre estos fármacos se incluyen alcoholes (etclorovinol, hidrato de cloral),

piperidinedionas (glutetimida, metiprilón) y carbamatos (meprobamato). En ocasiones se utilizan
para tratamientos, aunque el bajo costo del hidrato de cloral lo hace predilecto para uso en
hospitales; poco se sabe acerca de sus mecanismos moleculares de acción. La mayor parte es
biotransformadas a compuestos más hidrosolubles por enzimas hepáticas.

Otros usos terapéuticos

Los fármacos de acción prolongada como Clordiazepóxido, Diazepam y, en menor grado,

fenobarbital, se administran en dosis progresivamente decrecientes para suprimir la dependencia
fisiológica de etanol u otros sedantes hipnóticos. El meprobamato y, más recientemente, las
benzodiacepinas, se usan a menudo como relajantes musculares centrales.

Otros usos psiquiátricos de las benzodiacepinas, además del tratamiento de los estados de
ansiedad incluyen el manejo de la manía, el control de estados de hiperexcitabilidad inducida por
fármacos (p. ej., la intoxicación por fenciclidina) y el tratamiento de los principales trastornos
depresivos, con alprazolam. Los sedantes hipnóticos se usan ocasionalmente como auxiliares
diagnósticos en neurología y psiquiatría.

TOXICOLOGÍA CLÍNICA DE LOS SEDANTES HIPNÓTICOS

Acciones tóxicas directas

Muchos de los efectos adversos comunes de los fármacos de esta clase son los que resultan de la
depresión, relacionada con la dosis, de las funciones del SNC (Cuadro 2). Dosis relativamente bajas
pueden producir somnolencia, trastornos del juicio y disminución de las habilidades motoras, en
 ocasiones con un impacto importante de las capacidades de conducir, realizar un trabajo y
relacionarse con las personas. Las benzodiacepinas causan una amnesia anterógrada importante
relacionada con la dosis; estos fármacos pueden alterar de manera significativa la capacidad de
aprender nueva información, particularmente aquella que implica un esfuerzo en el proceso
cognoscitivo, mientras que deja intacta la recuperación de información previamente aprendida. En
altas dosis, puede presentarse toxicidad en forma de letargo o en estado de fatiga o, también,
síntomas indefinidos equivalentes a los de la intoxicación con etanol.

La susceptibilidad a los sedantes hipnóticos es más común en enfermedades cardiovasculares y

respiratorias o con daño hepático en pacientes de mayor edad. Estos fármacos pueden exacerbar
problemas respiratorios en pacientes con enfermedad pulmonar crónica y en aquellos con apnea
del sueño sintomático.[2]

Cuadro 2. Dosificación de agentes empleados comúnmente para sedación e hipnosis

Fármaco Dosificación Fármaco Dosificación (al acostarse)

Alprozolam (Xanax) 0.25 a 0.5 mg, 2 a 3 veces/día Estazolam (ProSom) 0.5 a 2 mg

Buspirona (BuSpar) 5 a 10 mg, 2 a 3 veces/día Flurazepam (Dalmane) 15 a 30 mg

Clorazepato (Tranxene) 5 a 7.5 mg, 2 veces/día Hidrato de cloral 500 a 1000 mg

Clordiazepóxido (Librium) 10 a 20 mg, 2 a 3 veces/día Lorazepam (Ativan) 2 a 4 mg

Diazepam (Valium) 5 mg, 2 veces/día Quazepam (Doral) 7.5 a 15 mg

Fenobarbital 15 a 30 mg, 2 a 3 veces/día Secobarbital 100 a 200 mg

Halazepam (Paxipam) 20 a 40 mg, 3 a 4 veces/día Temazepam (Restoril) 7.5 a 30 mg

Lorazepam (Ativan) 1 a 2 mg, 1 a 2 veces/día Triazolam (Halcion) 0.125 a 0.5 mg

Oxazepam (Serax) 15 a 30 mg, 3 a 4 veces/día Zaleplón (Sonata) 5 a 20 mg

Prazepam (Centrax) 10 a 20 mg, 2 a 3 veces/día Zolpidem (Ambien) 5 a 10 mg

Cuadro 2. Tomado de KATZUNG BG. FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. 9ª EDICION. MEXICO: MANUAL MODERNO; 2005. p. 364

Preparaciones disponibles (Cuadro 3).

RO 3. PREPARACIONES DISPONIBLES
diazepinas Barbitúricos

olam (genérico, Xanax) Fenobartital (genérico, Luminal Sodium)

tabletas de 0.25, 0.5 1 y 2 mg; solución de Oral: tabletas de 15, 16, 30, 60, 90 y 100 mg; cáp-

0 mg/mL sulas de 16 mg; jarabe de 15 y 20 mg/5 mL

epam (Klonopin) Parenteral: inyección de 30, 60, 65 y 130 mg/mL

tabletas de 0.5, 1 y 2 mg

azepóxido (genérico, Librium) Pentobarbital (genérico, Nembutal Sodium)

cápsula de 5, 10 y 25 mg, tableta de 10 y 25 mg Oral: cápsulas de 50 y 100 mg; elixir de 4 mg/mL

tal: 100 mg de polvo para inyección. Parenteral: inyección de 50 mg/mL

pam (genérico, Valium) Rectal: supositorios de 30, 60, 120 y 200 mg

Tabletas de 2, 5 y 10 mg; soluciones de 1, 5

teral: inyección de 5 mg/mL

epam (genérico, Dalmane)

cápsulas de 15 y 30 mg

pam (genérico, Ativan, Alzapam)

tabletas de 0.5, 1 y 2 mg, solución 2 m/mL

teral: inyección de 2 y 4 mg/mL

olam (Versed)

arabe de 2 mg/mL

tal: inyección de 1 y 5 mg/mL en frasco

la de 1, 2, 5 y 10 mL para inyección

onista de benzodiazepinas

zenil (Romazicon)

teral: inyección IV de 0.1 mg/mL

o 3. Tomado de KATZUNG BG. FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. 9ª EDICION. MEXICO: MANUAL MODERNO; 2005. p. 366

ANTICONVULSIVOS

Química

Hasta 1990, se disponía de aproximadamente 16 anticonvulsivos y 13 de ellos pueden clasificarse

en cinco grupos químicos muy similares: barbitúricos, hidantoínas, oxazolidinedionas, succinimidas
y acetilureas. Estos grupos tienen en común una estructura de anillo heterocíclico similar, con
diversos sustituyentes. Para los fármacos con esta estructura básica, los sustituyentes en el anillo
heterocíclico determinan la clase farmacológica, ya se contra la ECM o contra la pentilenotetrazol.
Los fármacos restantes (carbamazepina, ácido valproico y benzodiazepinas) son estructuralmente
distintos, al igual que los compuestos más nuevos comercializados desde 1990 (vigabatrina,
oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentina, felbamato, tiagabina y topiramato y levetiracetam).

Aún cuando muchos de estos compuestos son sólo escasamente solubles, la absorción suele ser
buena, ya que 80 a 100% de la dosis llega a la circulación. La mayor parte de los anticonvulsivos no
se unen frecuentemente a las proteínas. Los anticonvulsivos se excretan principalmente por
mecanismos hepáticos, aunque tienen tasas bajas de extracción. Muchos se transforman en
metabolitos activos que se excretan a través del hígado. Estos fármacos se distribuyen
principalmente en el agua corporal total. La depuración plasmática es relativamente lenta; por
tanto, muchos anticonvulsivos se consideran de acción media a prolongada.[3]

FARMACODINAMIA

La eficacia de los distintos fármacos antiepilépticos (FAE) actuales reside en la capacidad de

modular la hiperexcitabilidad neuronal patológica que caracteriza a la epilepsia. Existen cuatro
mecanismos principales sobre los que la mayoría de los FAE actúan en un intento de modificar
esta hiperexictabilidad neuronal: 1) aumento de la inhibición neuronal mediada por el sistema
gabaérgico. 2) bloqueo de canales de sodio voltaje-dependientes. 3) reducción de las corrientes de
calcio involucradas en los circuitos talámico-corticales 4) aunque no tan establecido como los
anteriores, se especula que hay FAE cuya propiedad antiepiléptica podría estar en relación con la
capacidad de disminuir la excitabilidad neuronal sináptica dependiente de glutamato. Por otro
lado, el mecanismo de acción de los FAE no es selectivo y así actúan sobre redes o grupos
neuronales “normales”. Es por ello que la mayoría de los FAE actuales despliegan toxicidad
neuronal como efecto secundario común.
 Las neuronas actúan por medio de potenciales de acción. La génesis de estos potenciales depende
de cambios en las corrientes iónicas a través de canales celulares, que a su vez pueden estar
modulados por neurotransmisores que se unen a receptores. Los principales canales y receptores
sobre los que actúan los FAE son los siguientes:

 -Canales de sodio: los canales de sodio existen en tres estados: 1) reposo (permiten paso
de sodio a la célula), 2) activados (permiten el aumento del flujo de iones de Na+ hacia la
célula), 3) inactivados (no se permite el paso de iones hacia la célula). Durante el potencial
de acción, se encuentran en estado activo, cuando cesa el estímulo, un porcentaje queda
inactivado durante un tiempo (periodo refractario). Los FAE que actúan sobre estos
canales, evitan que vuelvan al estado activo, estabilizando la forma inactiva y previniendo
así que los axones generen potenciales de acción de forma repetitiva. Los FAE que ejercen
su acción modulando estos canales son: CBZ, OXC, PHT, LTG y ZNS. En menor medida, el
VPA y el TPM comparten este efecto sobre los canales de sodio.

 -Canales de calcio: los canales de calcio existen en tres formas en el cerebro humano: L, N,
y T. Son pequeños y se inactivan rápidamente. Las corrientes de Ca2+ en el estado de
reposo producen una despolarización parcial de la membrana, facilitando la génesis de un
potencial de acción tras una despolarización rápida de la célula. Funcionan como
marcapasos de la actividad cerebral normal, especialmente en el tálamo. Los canales T de
calcio intervienen en la generación anómala de las descargas de punta-onda a 3 Hz, típica
de las epilepsias generalizadas, y por tanto los FAE que actúan sobre estos canales son
especialmente eficaces en el tratamiento de este tipo de crisis. La ESM es el fármaco que
tiene este mecanismo de acción. Otros fármacos que modulan los canales de calcio
voltaje- dependientes son la GBP, el TPM y la LTG.

 -Canales GABA: los canales de GABA permiten el paso de Cl- hacia la célula cuando el
neurotransmisor GABA se une al receptor. El flujo de Cl- hacia el interior aumenta la
negatividad de la célula por lo que es más difícil la génesis de un potencial de acción. El
GABA es un neurotransmisor inhibidor que se genera en un proceso de decarboxilación
del glutamato mediante la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (GAD). Hay FAE que
modulan la actividad de esta enzima aumentando la producción de GABA y disminuyendo
la de glutamato. La metabolización del GABA se lleva a cabo por la GABA transaminasa
(GABA T). La inhibición de esta enzima conlleva un aumento de los niveles del GABA. Por
otro lado la recaptación del GABA desde el espacio sináptico hacia el interior de la
neurona o de la célula glial donde es metabolizado se lleva a cabo por varios
transportadores. Los fármacos que inhiben estas moléculas transportadoras aumentan la
cantidad de GABA disponible en el espacio presináptico. Los FAE que actúan sobre el
sistema GABA lo hacen a diferentes niveles: 1) las benzodiacepinas y los barbitúricos
actúan directamente sobre el receptor GABA A, 2) la TGB inhibe la recaptación del GABA,
 3) la VGB inhibe la GABA transaminasa, 4) el VPA y la GBP actúan sobre la GAD
aumentando la concentración de GABA.

 -Receptores de glutamato: la unión del glutamato, neurotransmisor excitador, a estos

receptores facilita la hiperexcitabilidad celular aumentando la concentración de Na+ y
Ca2+ intracelular y la salida de K+ al medio extracelular. Los FAE que actúan a través de
este mecanismo se unen a diferentes tipos de receptores glutamatérgicos (AMPA, kainate,
NMDA, glicina) y los inhiben. En este grupo tenemos al felbamato y al TPM.

 -Otros mecanismos de acción: las hormonas sexuales también influyen en la génesis de las
crisis. La progesterona es un antiepiléptico natural que actúa aumentando la conductancia
al Cl- del receptor GABA-A y disminuye la respuesta excitatoria del glutamato. Los
estrógenos sin embargo tienen un efecto proconvulsivo reduciendo la conductancia del Cl-
y actuando como agonistas en los receptores de glutamato situados en el hipocampo. La
inhibición de la enzima anhidrasa carbónica aumenta la concentración de iones de
hidrógeno a nivel intracelular y disminuye el pH. El K+ pasa al interior celular para
compensar esta situación. Esto produce una hiperpolarización y un aumento en el umbral
de crisis. La acetazolamida, un potente inhibidor de la enzima, se ha utilizado como
fármaco adyuvante en crisis refractarias (principalmente en la epilepsia catamenial). El
TPM y la ZNS son también inhibidores de esta enzima aunque más débiles. La retigabina,
un FAE en fase III, ejerce su efecto antiepiléptico a través de los canales de K+.[4]

FÁRMACOS UTILIZADOS EN CONVULSIONES PARCIALES Y TONICOCLÓNICAS GENERALIZADAS

Los principales fármacos para las convulsiones parciales y las tonicoclónicas generalizadas son
fenitoína (y sus derivados), carbamazepina, valproato y barbitúricos. No obstante, la adición de
nuevos medicamentos, como gabapentina, topiramato, oxcarbazepina, vigabatrina, lamotrigina y
levetiracetam está cambiando la práctica clínica en los países en que se dispone de estos
compuestos.

Fenitoína

La fenitoína es el anticonvulsivo no sedante más antiguo; salió al mercado en 1938, después de

una evaluación sistemática de compuestos como el fenobarbital que alteraron eléctricamente las
convulsiones inducidas en animales de laboratorio. Por decenios se conoció
como difenilhidantoína.
 La fenitoína tiene propiedades sedantes más bajas que los compuestos con sustitutos alquilo en la
posición 5. La fenitoína tiene efectos importantes en varios sistemas fisiológicos. Altera las
conductancias de Na+, K+ y Ca2+, los potenciales de membrana y las concentraciones de
aminoácidos y de los neurotransmisores nerepinefrina, acetilcolina y ácido ƴ aminobutírico
(GABA). La fenitoína bloquea de manera sostenida la descarga repetida de alta frecuencia de los
potenciales de acción.

En concentraciones altas, la fenitoína también inhibe la liberación de serotonina y de

norepinefrina, lo que favorece la captación de dopamina e inhibe la actividad de la
monoaminooxidasa. Además, paradójicamente, la fenitoína origina excitación en algunas
neuronas cerebrales. Una reducción de la permeabilidad del calcio, con inhibición del flujo de
entrada del calcio a través de la membrana celular, puede explicar la propiedad de la fenitoína
para inhibir varios procesos secretores inducidos por el calcio, incluyendo la liberación de
hormonas y neurotransmisores.

La absorción de la fenitoína depende en gran parte de la formulación del tipo de dosificación. La

absorción de la fenitoína sódica a partir de las vías gastrointestinales es casi completa en la
mayoría de los pacientes, aunque el tiempo requerido para lograr su máximo efecto es de 3 a 12 h.

La fenitoína tiene una alta fijación a las proteínas plasmáticas. Al parecer, es cierto que la
concentración plasmática total disminuye cuando el porcentaje fijado se reduce, como en la
uremia o la hipoalbuminemia; sin embargo, la correlación de las concentraciones libres con los
estados clínicos permanece incierta.

La fenitoína se metaboliza a metabolitos inactivos que se excretan en la orina. La vida media de la

fenitoína varía de 12 a 36 h, con un promedio de 24 h para la mayoría de los individuos que se
encuentran dentro del intervalo terapéutico bajo a medio.

Concentraciones terapéuticas y dosificación

La concentración plasmática terapéutica de la fenitoína para la mayoría de los pacientes se

encuentra entre 10 y 20 mg/mL. Puede administrarse una dosis de carga, ya sea por vía oral o
intravenosa; esta última, usando fosfenitoina, convulsivos (que se tratan más adelante). Cuando se
inicia un tratamiento por vía oral en adultos, con frecuencia se administra una dosis de 300mg/día,
independientemente del peso corporal.

Interacciones con otros fármacos e interferencia con las pruebas de laboratorio

 Están en primer plano las relacionadas con la fijación a proteínas o con el metabolismo. Como la
fenitoína tiene 90% más de fijación a la proteína plasmática, otros fármacos con elevados grados
de fijación, como la fenilbutazona y sulfonamidas, pueden desplazar a la fenitoína de sus sitios de
fijación.

Toxicidad

Desafortunadamente, los efectos adversos relacionados con la dosis de fenitoína son similares a
los de los demás anticonvulsivos de este grupo, lo que dificulta la diferenciación en pacientes que
reciben muchos fármacos. Al principio se presenta nistagmo, conforme se pierden los
movimientos extraoculares lisos de seguimiento, pero ninguno de estos datos constituye una
indicación para la disminución de la dosis. La diplopía y la ataxia son los efectos colaterales más
frecuentes relacionados con la dosis, de allí que se requiere ajustarla. La sedación suele
presentarse sólo con concentraciones considerablemente altas. En la mayoría de los pacientes
hiperplasia gingival y el hirsutismo se desarrollan en cierto grado; la primera es molesta en las
mujeres. Su uso crónico se relaciona con características faciales toscas y con neuropatía periférica
leve, que suele manifestarse por disminución de los reflejos profundos de los tendones en los
miembros inferiores.

Mefenitoína, Etotoína y Fenacemida

Muchos derivados de la fenitoína han sido sintetizados, pero sólo tres se han comercializado
recientemente en EUA, y uno de ellos (la fenacemida) ha sido retirado del mercado. La
mefenitoína y la etotoína, al igual que la fenitoína, al parecer son más eficaces contra las
convulsiones tonicoclónicas generalizadas y las parciales.

Carbamazepina

La carbamazepina está estrechamente relacionada con la imipramina y otros antidepresivos; es

un compuesto tricíclico desarrollado originalmente para el tratamiento de la depresión bipolar. En
un principio se comercializó para el tratamiento de la neuralgia del trigémino, pero también está
probada su utilidad para la epilepsia.

El mecanismo de acción de la carbamazepina parece ser similar al de la fenitoína. Al igual que

ésta, muestra actividad contra las convulsiones por ECM. La carbamazepina, igual que la fenitoína,
bloquea los canales del sodio con concentraciones terapéuticas, e inhibe la descarga repetitiva de
alta frecuencia en las neuronas en cultivo celular. También actúa presinápticamente para
disminuir la transmisión sináptica. Es probable que estos efectos originen la acción anticonvulsiva
de la carbamazepina.
 La carbamazepina se considera el fármaco de elección para las convulsiones parciales, y muchos
médicos también la usan en primera instancia para las convulsiones tonicoclónicas generalizadas.
La carbamazepina no es sedante en su intervalo terapéutico normal. La carbamazepina también es
útil en algunos pacientes con manía.

Las concentraciones máximas suelen lograrse de 6 a 8 h después de su administración.

Administrar el fármaco después de los alimentos vuelve la absorción más lenta, lo que ayuda al
sujeto a tolerar altas dosis diarias totales.

La distribución es lenta y el volumen de distribución es de aproximadamente 1 L/kg. La

carbamazepina tiene depuración sistémica muy baja de aproximadamente 1 L/kg/día al principio
de tratamiento. El fármaco posee una propiedad notable para estimular enzimas microsómicas.
Típicamente, la vida media de 36 h que se observa en los individuos después de una sola dosis
inicial se reduce a menos de 20 h en sujetos que reciben tratamiento continuo. Se considera el
fármaco de elección para convulsiones parciales. Sólo está disponible en presentación vía oral. Es
eficaz en niños, en quienes una dosis de 15 a 25 mg/kg/día es adecuada; en adultos, las dosis
diarias de 1 o hasta 2 g tolerables. La concentración terapéutica suele ser de 4 a 8 mg/mL; aunque
muchos individuos se quejan de diplopía con cifras mayores de 7 mg/mL, en especial con las
monoterapias.

Las interacciones con otros fármacos en las que intervienen la carbamazepina están casi
exclusivamente relacionadas con las propiedades inductoras de enzimas de este fármaco. Los
efectos adversos más frecuentes relacionados con la dosis de la carbamazepina son diplopía y
ataxia. La diplopía con frecuencia se presenta primero y puede durar menos de 1 h durante un
momento particular del día. El reordenamiento de la dosis diaria dividida con frecuencia puede
remediar esta molestia. Otros molestias relacionadas con la dosis incluyen malestar
gastrointestinal leve, inestabilidad y, con dosis más altas, somnolencia.

Oxcarbazepina

La oxcarbazepina se relaciona de cerca con la carbamazepina; es útil para los mismos tipos de
convulsiones, pero quizá tenga un perfil mejorado de toxicidad. Su vida media es de 1 a 2 h. esta
actividad recae casi exclusivamente en el metabolito 10-hidroxi, en el cual se convierte con
rapidez, cuya vida media es similar a la de la carbamazepina, de 8 a 12 horas.

Fenobarbital

El fenobarbital es el más antiguo de los anticonvulsivos disponibles actualmente. Aun cuando por
largo tiempo se ha considerado uno de los anticonvulsivos más seguros, se ha favorecido el uso de
otros fármacos con menores efectos sedantes.
Mecanismo de acción

Se desconoce el mecanismo de acción exacto del fenobarbital, pero la potenciación de los

procesos inhibidores y la disminución de la transmisión excitatoria probablemente contribuyan
significativamente. Datos recientes indican que el fenobarbital puede suprimir de modo selectivo
las neuronas anormales, inhibiendo la diseminación y suprimiendo la descarga desde los focos. Al
igual que la fenitoína, el fenobarbital suprime las descargas repetitivas de alta frecuencia en las
neuronas de cultivo mediante una acción en la conductancia de Na+, pero sólo con altas
concentraciones. El fenobarbital se fija en un sitio regulador alostérico en el receptor GABA-
benzodiazepina, y potencia la corriente mediada por los receptores de GABA mediante la
prolongación de la apertura de los canales del C1-. en concentraciones terapéuticamente
relevantes de fenobarbital, se observan tanto la potenciación de la inhibición mediada por GABA
como la reducción de la excitación mediada por glutamato.

El fenobarbital es útil en el tratamiento de las convulsiones parciales y tonicoclónicas

generalizadas, aunque el fármaco con frecuencia se recomienda en casi todos los tipos de
convulsiones, en especial cuando los ataques son difíciles de controlar.

Las concentraciones terapéuticas de fenobarbital en la mayoría de los enfermos son entre 10 a 40

mg/mL. La documentación sobre su efectividad es mejor en las convulsiones febriles, y las
concentraciones menores a 15mg/mL quizá son ineficaces para prevenir la recurrencia de las
convulsiones febriles.

Ácido valproico y valproato sódico

Se encontró que el valproato sódico (usado también como ácido libre, ácido valproico) tenía
propiedades anticonvulsivas cuando se utilizó como solvente en la búsqueda de otros
anticonvulsivos eficaces. Se comercializó en Francia en 1969, pero su uso no se autorizó en EUA
sino hasta 1978. El ácido valproico se ioniza completamente al pH del cuerpo y, por tanto, puede
suponerse en la forma activa del fármaco es el ion valproato, independientemente de que se
administre acido valproico o una sal del ácido.

El tiempo de actividad anticonvulsiva parece correlacionarse mal con las concentraciones

sanguíneas o tisulares del fármaco precursor, una observación que origina la considerable
especulación respecto a las especies activas y al mecanismo de acción del ácido valproico. El
valproato es activo contra las convulsiones por ECM y lasa que se generan por pentilenotetrazol.
 El valproato es muy eficaz contra las convulsiones de ausencia. Aunque la estosuximida es el
fármaco de elección cuando se presentan estas convulsiones, se prefiere el valproato si el paciente
tiene al mismo tiempo ataques tonicoclónicos generalizados.

El valproato se absorbe bien después de una dosis oral, con una biodisponibilidad mayor de 80%;
las concentraciones sanguíneas máximas se observan antes de 2 h. los alimentos pueden retardar
la absorción y es posible que la toxicidad se reduzca si el fármaco se administra después de las
comidas. El ácido valproico se fija en 90% a las proteínas plasmáticas, aunque de algún modo la
fracción fijada se reduce con concentraciones sanguíneas mayores de 150 mg/mL.

La depuración del valproato es muy lenta; su vida media es de 9 a 18 h. en concentraciones

sanguíneas muy altas, su depuración depende de la dosis. Al parecer, hay cambios compensadores
en la depuración intrínseca y fijación proteínas con dosis más altas. Aproximadamente 20% del
fármaco se excreta como conjugado directo del valproato. Las dosis de 25 a 30 mg/kg/día pueden
ser adecuadas en algunos pacientes, pero otros pueden requerir 60 mg/kg o incluso más. Las
concentraciones terapéuticas de valproato oscilan entre 50 y 100 mg/mL.

Toxicidad

Los efectos adversos más comunes relacionados con la dosis del valproato son náuseas, vómito y
otros malestares gastrointestinales, como dolor abdominal y agruras. El fármaco debe intituirse de
poco a poco gradualmente para evitar estos síntomas; por lo general, una reducción temporal en
la dosis puede aminorar el problema y, finalmente, el paciente tolerará dosis mayores. La sedación
es poco frecuente con el valproato solo, pero puede ser notable cuando éste se agrega al
fenobarbital; con concentraciones altas es frecuente observar un temblor ligero. Otros efectos
adversos reversibles que se desarrollan en algunos individuos incluyen aumento de peso, mayor
apetito y caída del cabello.

Benzodiazepinas

El Diazepam administrado por vía intravenosa rectal es eficaz para detener la actividad convulsiva
continua, en especial el estado epiléptico tonicoclónico generalizado. En ocasiones el fármaco se
administra por vía oral por tiempo prolongado, aunque no se considera muy eficaz en esta
aplicación.

El Lorazepam, según algunos estudios, es más eficaz y tiene una acción más prolongada que el
Diazepam en el tratamiento del estado epiléptico. El clonazepam es un fármaco de acción
prolongada con eficacia documentada contra las convulsiones de ausencia; es uno de los
anticonvulsivos más potentes conocidos.
Las propiedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas determinan en parte su uso clínico. En
general, estos fármacos se absorben bien, se distribuyen ampliamente y se metabolizan en alto
grado, con muchos metabolitos activos. La velocidad de distribución de las benzodiazepinas
dentro del cuerpo es diferente a la de los demás anticonvulsivos.

Preparaciones disponibles (Cuadro 4).

CUADRO 4. PREPARACIONES DISPONIBLES

Ácido valproico (genérico, Depakene) Fenobarbital (genérico, Lumina

Oral: cápsulas de 250 mg; jarabe de 250 mg/mL Oral: tabletas de 15, 16, 30, 60

(valproato de sodio) sulas de 16 mg, jarabe de 15 y

tabletas de liberación prolongada VO (Depakote) Parenteral: inyección IV o IM d

de 125, 250 y 500 mg (como divalproex sódico) Gabapentina (Neurontin)

Parenteral (Depacon): rasco de 5 mL para inyec- Oral: cápsulas de 100, 300 y 40

ción IV con 100 mg/mL 600 y 800 mg, solución de 50 m

Carbamazepina (genérico, Tegretol) Lorazepam (genérico, Áctivan)

Oral: tabletas de 200 mg; tabletas masticables de Oral: tabletas de 0.5, 1 y 2 mg;

100 mg; suspensión de 100 mg/5 mL Parenteral: inyección IV o IM d

Tabletas de liberación sostenida: Vo de 100, 200 y Pentobarbital sódico (genérico

400 mg; cápsulas de 200 y 300 mg Parenteral: inyección IV o IM d

Clonazepam genérico, (Klonopin)

Oral: tabletas de 0.5, 1 y 2 mg

Diazepam (genéricos, Valium, otros)

Oral: tabletas de 2, 5 y 10 mg, soluciones de 5 mg/

5 mL, 5 mg/mL

Parenteral: inyección IV de 5 mg/mL

Rectal: 2.5, 5, 10, 15 y 20 mg solución viscosa.

Fenitoína (genérico, Dialantin, otras)

Oral: cápsulas de liberación rápida de 100 mg; ta-

bletas masticables de 50 mg; suspensión de 30 y 125 mg/5 mL

Cápsulas de acción extendida de 30 y 100 mg

Cápsulas de liberación lenta (Phenytek): de 200 y 300 mg

Parenteral: inyección IV de 50 mg/mL

Cuadro 4. Tomado de KATZUNG BG. FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. 9ª EDICION. MEXICO: MANUAL MODERNO; 20

ANESTÉSICOS GENERALES

Barbitúricos de acción corta

El tiopental es un barbitúrico de acción corta que por lo general se usa para la inducción de
anestesia, en el momento en que llega a la circulación, también es un potente depresor
respiratorio, lo que reduce la sensibilidad del centro respiratorio medular al bióxido de carbono. Y
el fármaco opioide de gran potencia, fentanil, 100 a 150 mg/kg.

El propofol 2, 6-diisopropilfenol es un anestésico intravenoso muy popular. Su tasa de inicio de

acción es similar a la de los barbitúricos intravenosos, la recuperación es más rápida y los
pacientes pueden deambular poco después de usarlo. Las náuseas y vómito posoperatorio son
menos frecuentes del propofol tiene acciones antieméticas.[5]

ANTIDEPRESIVOS Y REGULADORES DEL ÁNIMO

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS ANTIDEPRESIVOS

Se ha encontrado que diversas estructuras químicas tienen acción antidepresiva. Con la posible
excepción del bupoprión, la acción antidepresiva central de incluso los nuevos medicamentos
deriva de mecanismos empleados por los antidepresivos introducidos hace cuatro decenios.

Antidepresivos tricíclicos
 Los antidepresivos tricíclicos, llamados así por el característico núcleo de tres anillos, se han
utilizado clínicamente durante los últimos cuatro decenios. Son muy similares a las fenotiazinas
desde el punto de vista químico y, en menor grado, del farmacológico. Al igual que estas últimas,
al principio se creyó que eran útiles como anthistamínicos, con propiedades sedantes y más tarde
como antipsicóticos. La imipramina y la amitriptilina son dos fármacos prototipo de clase como
inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina mezclados, también poseen muchas
otras propiedades.

Heterocíclicos, fármacos de segunda y tercera generación

Entre 1980 y 1996, se introdujeron varios fármacos heterocíclicos conocidos como segunda y
tercera generación o heterocíclicos antidepresivos. Cuatro de los fármacos clasificados como de
“segunda generación” se encuentran disponibles para uso clínico en EUA. La amoxapina y
la maprotilina semejan la estructura de los tricíclicos, mientras que la trazodona y
el bupropión son distintos. La potencia de los heterocíclicos no difiere mucho de la de los
fármacos más antiguos. Desde 1990, se ha introducido al mercado la venlafaxina, un fármaco
nuevo y único dese el punto de vista químico de tercera generación; la mirtazqpina, un análogo de
un antidepresivo europeo muy utilizado, y la nefazodona.

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS)

Entre las principales desventajas de muchos antidepresivos de primera generación se encuentran

las numerosas acciones farmacológicas, rasgo heredado de los antipsicóticos tipo fenotiazina.
Desde la introducción de la fluoxetina, un antidepresivo eficaz y más selectivo con toxicidad
mínima en el sistema nervioso autónomo, se han introducido cuatro ISRS tan buenos como la
forma activa antiemética de uno de ellos, el (S)-citalopram. Todos son estructuralmente diferentes
de las moléculas tricíclicas.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

Los inhibidores de la MAO pueden clasificarse como hidrazidas, ejemplificadas por la fracción C-N-
N, como es el caso de la fenelzina y la isocarboxazida (no muy comercializadas), o las no
hidrazidas, que carecen de dicha fracción, como la tranilcipromina. Esta última se asemeja mucho
a la dextroanfetamina, que en si es un inhibidor débil de la MAO; mantiene parte de las
características simpaticomiméticas de las anfetaminas. Al parecer la hidrazidas se combinan de
manera irreversible con la enzima, en tanto que el efecto de la tranilcipromina tiene una duración
de efectos prolongado aun cuando no se fije irreversiblemente. Estos inhibidores de la MAO más
antiguos son inhibidores no selectivos de MAO-A y MAO-B.

FARMACOCINÉTICA
Tricíclicos

La mayor parte de los tricíclicos se absorben de manera incompleta y sufre metabolismo

importante de primer paso. Como resultado de la alta fijación a proteínas y la liposolubilidad
relativamente alta, los volúmenes de distribución tienden a ser muy grandes. Los tricíclicos se
metabolizan por dos vías principales: la transformación del núcleo tricíclico y la alteración de la
cadena lateral alifática. La monodesmetilación de las aminas terciarias conduce a la producción de
metabolitos activos, como la desipramina y la nortriptilina (que están disponibles como fármacos.

Heterocíclicos

La farmacocinética de estos medicamentos es similar a la de los tricíclicos. Algunos pueden tener

metabolitos activos. La trazodona y la venlafaxina tienen vida media plasmática corta, lo que exige
administrar dosis divididas durante el día al iniciar el tratamiento, a pesar de que después se
puede administrar una sola vez al día.

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS)

La fluxetina es notable debido a la vida media prolongada de su metabolito activo, la norfluxetina

(7 a 9 días en estado estable). Esta t1/2prolongada ha permitido la introducción de una formulación
de aplicación semanal. La fluoxetina inhibe varías enzimas que metabolizan fármacos, lo cual ha
conducido a varias interacciones importentes de medicamento a medicamento con otros
antidepresivos, así como con otros fármacos.

Inhibidores de la MAO

Se absorben con facilidad a partir del aparato digestivo. El inhibidor de la hidrazida, la fenelzina,
es acetilado en el hígado y manifiesta diferencias de elimnación dependiendo del fenotipo de
acetilación del individuo. No obstante, la inhibición de MAO persiste aun después de que estos
fármacos y ano se detectan en el plasma.

FARMACODINAMIA

Los tricíclicos bloquean la bomba de recaptura de aminas (norepinefrian y serotonina), lo cual

interrumpe la neurotransmisión de aminas. Dicha acción presumiblemente permite una estancia
más prolongada del neurotransmisor en el sitio receptor. Los inhibidores de la MAO bloquean la
principal vía de degradación de los neurotransmisores de amina, lo que permite que se acumulen
más aminas en reservas presinápticas y que sean liberadas más. Algunos de los antidepresivos de
segunda generación tienen efectos similares sobre los neurotransmisores de amina, en tanto que
otros tienen efectos leves o minimos sobre la recaptura o la biotransformación.
Efectos de antidepresivos específicos

1. 1. Tricíclicos: la primera generación de antidepresivos demuestra grados variables de

selectividad para las bombas de recaptura para norepinefrian y serotonina. También hay
múltiples efectos sobre el sistema nervioso autónomo, como se describen en la sección
efectos adversos.

1. 2. Fármacos de segunda generación: la amoxapina es un metabolito del antipsicótico

loxapina y retiene algunas de sus acciones antipsicóticas y el antagonismo del receptor de
dopamina.

1. 3. Fármacos de tercera generación: tres antidepresivos –nefazodona, venlafaxina y

mirtazapina—se relacionan con los primeros agentes en cuanto a su estructura o
mecanismo de acción. La nefaxodona está muy relacionada con la trazodona, pero es
menos sedante; produce menos efectos sexuales adversos que los ISRS, pero es un
inhibidor potente de CYP3A4 produce la misma inhibición de CYP3A4.)

1. 4. ISRS: la fluoxetina fue el primer ISRS que alcanzó uso clínico general. La paroxetina y
la sertralina difieren principalmente porque tienen una vida media más corta y diferentes
potencias como inhibidores de las isoenzimas específicas P450. Aunque no se ha
demostrado que los ISRS sean más eficaces que los fármacos anteriores, carecen de
muchas de las toxicidades de los antidepresivos tricíclicos y heterocíclicos. La aceptación
por parte del paciente ha sido alta a pesar de efectos adversos como nauseas, disminución
de la libido e incluso disminución de la función sexual

1. 5. Inhibidores de la MAO: la MAO-A (isoforma A) es la aminooxidasa principalmente

responsable de metabolismo de la norpinefrina, serotonin tiramina. La MAO-B es más
selectiva para la dopamina. Los inhibidores irreversibles disponibles en EUA son no
selectivos y bloquean ambas formas de la enzima.

Indicaciones clínicas

Depresión

Por lo general, se añaden antidepresivos convencionales al tratamiento con litio u otros agente
antimaniaco; es menos probable que los ISRS causen manía que los agentes tricíclicos anteriores.
Sin embargo, hay pocos estudios controlados sobre su eficacia relativa o sobre la duración de
tratamiento apropiada.
Trastorno de pánico

En 1962 se demostró por primera vez que la imipramina tiene un efecto benéfico en los episodios
agudos de ansiedad, que han llegado a conocerse como ataque s de pánico. Estudios recientes han
demostrado que es tan eficaz como los inhibidores de la MAO y la enzodiazepinas. En algunos
casos se prefieren las benzodiazepinas, ya que se toleran bien y sus efectos clínicos se manifiestan
pronto. Recientemente, también se demostró que los ISRS son efectivos en trastornos de pánico.

Trastornos obsesivo-compulsivo

En el tratamiento de estos trastornos se ha demostrado que los ISRS son los únicos eficaces.
Estudios recientes se han enfocado en la fluoxetina y otros ISRS, sin embargo, la clomipramina, un
inhibidor mixto de la recaptura de la norepinefrina y la serotonina, pueden ser más potente. La
fluvoxamina se comercializa exclusivamente para este trastorno en EUA.

Enuresis

Es una indicación establecida para administrar tricíclicos. Las pruebas de la eficacia para esta
indicación son sustanciales, pero la farmacoterapia no es el método preferido, tratamiento
farmacológico continúe.

Dolor crónico

Los médicos en las clínicas para el dolor han encontrado a los tricíclicos, especialmente, útiles
para el tratamiento de diversos estados dolorosos crónicos que con frecuencia no pueden
diagnosticarse de manera definitiva. No está claro si dichos estados dolorosos representan
equivalentes depresivos o si estos pacientes presentan depresión de manera secundaria después
de algún fenómeno adverso inicial que genera dolor. Incluso es posible que los tricíclicos
funcionen directamente sobre las vías de dolor.

Otras indicaciones

Ciertos antidepresivos demostraron eficacia en trastornos de la alimentación, especialmente

bulimia (fluoxetina) y trastorno hipercinético por déficit de atención (imipramina, desipramina). La
atomoxetina fue introducida recientemente para tratamiento del trastorno de hiperactividad con
déficit de atención.

Dosis
 Las dosis casi siempre se determinan de manera empírica, la aceptación del paciente de los
efectos adversos es el factor limitante común. Puede aparecer tolerancia a algunos de los efectos
indeseables, de modo que el modelo usual de tratamiento ha sido iniciarlo con dosis pequeñas,
que se incrementan a una dosis diaria predeterminada o a una que alivie la depresión, o hasta la
dosis máxima tolerada (excepto en el caso de la nortriptilina, que pierde eficacia con
concentraciones plasmáticas mayores a 150 mg/mL.

Tratamiento de sostén

Emprender o no un tratamiento de sostén a largo plazo en un paciente deprimido depende de la

evolución natural del trastorno. Si el episodio depresivo fue el primero del paciente y respondió
rápido y satisfactoriamente a la farmacoterapia, es lógico suspender poco a poco el tratamiento
durante un periodo de unas semanas después de un tratamiento de 6 a 9 meses.

La vigilancia sistemática de las concentraciones plasmáticas de antidepresivos, aunque

técnicamente factible para la mayor parte de los fármacos, sigue teniendo un valor dudoso
(excepto para nortriptilina). Sin embargo, hay estudios que sugieren que por lo menos 20% de los
pacientes dejarán de apegarse a la prescripción en un momento a otros. Así, puede demostrarse
que una “respuesta deficiente” en un paciente en quien se ha prescrito una dosis adecuada del
fármaco, con la medición de la concentración plasmática del mismo, se deduce que no tomó el
medicamento.

Una tercera parte de los pacientes no responden (definida como 50% o más de mejoría), y más de
la mitad falla para alcanzar o mantener la remisión total para cualquier tratamiento único. Al
evaluar la resistencia del paciente al tratamiento deben considerarse las cinco “d”: diagnóstico,
droga (fármaco), dosis, duración del tratamiento y tratamiento diferente.

El diagnóstico debe evaluarse nuevamente si el paciente muestra poca respuesta durante 2 o 3

semanas de dosificación o concentraciones plasmáticas adecuadas. Si el paciente es bipolar o no,
podría agregarse litio a su tratamiento, si es psicótico, entonces el tratamiento podría aumentarse
con un antipsicótico. La combinación de un ISRS con desipramina o bupropión parece
relativamente segura y eficaz para algunos pacientes.

Efectos adversos

Los efectos indeseables más comunes son menores, pero pueden afectar seriamente el apego a la
prescripción por parte del paciente, cuando más grave sea la depresión, mayor es la probabilidad
de que se toleren los efectos indeseables. La mayoría de las personas normales encuentran que
aun las dosis moderadas de muchos antidepresivos causan síntomas desagradables,
 especialmente las típicas amina terciaria tricíclica: amitriptilina, imipramina, clomipramina y
doxepina (Cuadro 5).

o 5. Efectos adversos de los antidepresivos

Sedación (somnolencia, efectos aditivos con otros sedantes)

Simpaticomiméticos (temblor, insomnio)

Antimuscarínicos (visión borrosa, estreñimiento, ratraso del inicio de la micción, confusión)

cos Cardiovasculares (hipotensión ortostática, defectos en la conducción, arritmias)

Psiquiátricos (agravamiento de la psicosis, síndrome de supresión)

Neurológicos (convulsiones)

Metabolicoendocrinos (aumento de peso, trastornos sexuales)

dores de la MAO Trastorno del sueño, aumento de peso, hipotensión postural, trastornos sexuales (fenelzina)

apina Similar a los tricíclicos con la adicción de algunos efectos relacionados con los antipsicóticos (capitulo 29)

tilina Similares a los tricíclicos, convulsiones relacionadas con la dosis

apina Somnolencia, aumento del apetito, aumento de peso, desvanecimiento

dona, nefazodona Pereza, desvanecimiento, insomnio, náuseas, agitación

axina Náuseas, somnolencia, sudoración, desvanecimiento, trastornos sexuales, hipertensión

Desvanecimiento, sequedad de boca, sudoración, temblor, agravamiento de la psicosis, potencial para convuls
pión
en altas dosis

na y otros ISRS Síntomas gastrointestinales, disminución de la libido, disfunción sexual, ansiedad (aguda); insomnio, temblor

o 5. Tomado de KATZUNG BG. FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. 9ª EDICION. MEXICO: MANUAL MODERNO; 2005. p. 491

Sobredosis

Tricíclicos

Los tricíclicos son muy peligrosos en sobredosis, los pacientes deprimidos están más propensos
que los demás al suicidio. Por tanto, las prescripciones deben limitarse a menos de 1.25 g o 50 U
de dosis de 25 mg, en una base “sin reposición”. Si el suicidio es una posibilidad seria, las tabletas
deben encomendarse a un miembro de la familia. Los medicamentos deen mantenerse fuera del
alcance de los niños.
 Fármacos de segunda y tercera generación

Las sobredosis de Amoxapina se caracterizan por neurotoxicidad grave con convulsiones difíciles
de controlar. Las sobredosis de maprotilina también tienden a producir convulsiones, así como
cardiotoxicidad.

Inhibidores de la MAO

La intoxicación con inhibidores de la MAO es rara. La agitación, el delirio y la excitación

neuromuscular van seguidas de embotamiento de la sensibilidad, convulsiones, choque e
hipertermia.

ISRS

Han ocurrido algunas muertes durante la sobredosificación de ISRS, por lo general cuando se
están administrando con otros fármacos.[6]

Preparaciones disponibles (Cuadro 6).

RO 6. PREPARACIONES DISPONIBLES

cos Fármacos de segunda y tercera generación

ptilina (genérico, Elavil, otros) Amoxapina (genérico, Asendin)

tabletas de 10, 25, 50, 75, 100 y 150 mg Oral: tabletas de 25, 50, 100 y 150 mg

eral: 10 mg/mL para inyección IM Bupropión (genérico, Wellbutrin)

pramina (genérico, Anafranil, aprobado sólo Oral: tabletas de 75 y 100 mg; tabletas de libera-

rastorno obsesivocompulsivo) ción prolongada de 100 y 150 mg

cápsulas de 25, 50 y 75 mg Maprotilina (genérico, Ludiomil)

amina (genérico, Norpramin, Pertofrane) Oral: tabletas de 25, 50 y 75 mg

tabletas de 10, 25, 50, 75, 100 y 150 mg

ntrado de 10 mg/mL Inhibidores de la monoaminooxidasa

mina (genérico, Tofranil, otros)

tabletas (como clorhidrato) de 10, 25 y 50 mg, Fenelzina (Nardil)

las (como pamoato) de 75, 100, 125 y 150 Oral: tabletas de 15 mg

Tranilcipromina (Parnate)

eral: 25 mg/2mL para inyección IM Oral: tabletas de 10 mg

ptilina (genérico, Aventyl, Pamelor)

cápsulas de 10, 25, 50 y 75 gm, solución de Otros

/5 mL

ptilina (genérico, Vivactil) Atomoxetina (Strattera)

tabletas de 5 y 10 mg Oral: cápsulas de 10, 18, 25, 40 y 60 mg

ramina (Surmontil)

cápsulas de 25, 50 y 100 mg

dores selectivos

ecaptura de serotonina (ISRS)

pram (Celexa)

tabletas de 20 y 40 mg

opram (Lexapro)

tabletas de 5, 10 y 20 mg

amina (Luvox, aprobado sólo para trastorno

ivocompulsivo)

tabletas de 25, 50 y 100 mg

cápsula de liberación retrasada (Prozac

ly) de 90 mg

o 6. Tomado de KATZUNG BG. FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. 9ª EDICION. MEXICO: MANUAL MODERNO; 2005. p. 492

FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS O NEUROLÉPTIDOS

 Los términos antipsicótico y neuroléptico se usan de manera indistinta para referirse a un grupo
de fármacos que se utilizan, principalmente, en el tratamiento de la esquizofrenia, pero que
también son eficaces en algunas otras psicosis y estados de agitación.

El término “psicosis” denota una variedad de trastornos mentales. La esquizofrenia es un tipo

particular de psicosis que se caracteriza principalmente por un sensorio claro, pero una
perturbación del pensamiento muy manifiesta.

BASES FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIPSICÓTICOS

Derivados de la fenotiazina

Hoy día se usan tres subfamilias de las fenotiazinas, basadas principalmente en l cadena lateral de
molécula, fueron algunos de los antipsicóticos más usados. Los derivados alifáticos (p.
ej., clorpromazina) y los de la piperidina (como la tioridazina) son los menos potentes. Los
derivados de la piperazina son más potentes en el sentido de que son eficaces a dosis más bajas, y
también son más específicos en sus efectos farmacológicos.

Derivados del tioxanteno

Estos fármacos están ejemplificados principalmente por el tiotixeno. En general, este grupo de
compuestos es ligeramente menos potente que sus homólogos fenotiazínicos.

Derivados de la butirofenona

Este grupo, del cual el haloperidol es el más utilizado, tiene una estructura muy diferente
respecto a la de los dos grupos anteriores. Las defenilbutilpiperidinas son compuestos que están
estrechamente relacionados. Estos agentes tienden a ser más potentes y a tener efectos
autónomos menores.

Estructuras diversas

Estos nuevos fármacos, no disponibles en EUA, tienen una variedad de estructuras e

incluyen pimozida, molindona, lozapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona,
ziprasidona y aripiprazol.

FARMACOCINÉTICA
Absorción y distribución

La mayor parte de los antipsicóticos se absorben fácilmente, pero de manera incompleta. Más
aún, muchos de ellos sufren un metabolismo de primer paso importante. Así, las dosis orales de
clorpromazina y tioridazina tienen una disponibilidad sistémica de 25 a 35%, en tanto que el
haloperidol, que es menos probable que sea metabolizado, tiene una disponibilidad sistémica
promedio de 65%.

La mayor parte de los antipsicóticos son muy liposolubles y se fijan bastante a las proteínas (92 a
a99%). Tienden a tener grandes volúmenes de distribución (por lo general, > 7 L/kg. Es probable
que debido a que estos medicamentos son secuestrados en los compartimientos lipídicos del
cuerpo y tienen alta afinidad para receptores de neurotransmisores selectivos en el sistema
nervioso central, por lo general tienen una duración de acción clínica muchos más prolongada que
lo que podría estimarse a partir de sus vidas medias plasmáticas.

Metabolismo

La mayor parte de los antipsicóticos son metabolizados casi por completo en diversos procesos.
Aunque algunos metabolitos sugieren actividad, por ejemplo, lls 7-hidroxiclorpromazina y el
haloperidol reducido, no se considera que éstos sean muy importantes en la acción de estos
fármacos.

Excreción

Cantidades muy pequeñas de cualquiera de estos fármacos se excretan de manera inalterada,

puesto que se metabolizan casi por completo a sustancias más plares.

Efectos farmacológicos

Los primeros antipsicóticos fenotiazínicos, con la clorpromazina como prototipo, demostraron

tener una gran variedad de efectos en el SNC, sistema nervioso autónomo y endocrino. Estas
acciones se relacionaron con efectos bloqueadores en un número notable de receptores que
incluyen a los receptores de dopamina y receptor α adrenérgico, muscarínicos, histamínicos H1 y
serotonina (5-HT2). De éstos, el receptor de dopamina se convirtió rápidamente en el principal
foco de interés.

Sistemas dopaminérgicos

Se reconocen cinco sistemas o vías dopaminérgicas importantes en el cerebro. La primera vía –la
más estrechamente relacionada con la conducta—es la mesolímbica-mesocortical, que se
proyecta desde los cuerpos celulares cercanos a la sustancia negra hasta el sistema límbico y
neocorteza. La segunda vía –la vía nigroestriada—consiste en neuronas que se proyectan desde la
sustancia negra hasta el núcleo caudado y el putamen; está implicada en la corrdinación de los
movimientos voluntarios. La tercera vía –la tuberoinfundibular—es la que conecta al núcleo
arcuato y las neuronas perivetriculares con el hipotálamo y la hipófisis posterior; la dopamina
liberada por estas neuronas inhibe fisiológicamente la secreción de prolactina. La cuarta vía
dopaminérgica –la vía medular-periventricular—se compone de neuronas en el núcleo motor del
vago, cuyas proyecciones no están bien definidas; este sistema quizá esté involucrado en la
conducta alimentaria. La quinta vía –la vía incertohipotalámica—forma conexiones de la zona
medial cercana al hiptálamo y a la amígdala. Parece regular la fase anticipatoria del movimiento
del comportamiento copulatorio en ratas. Ahora se cree que la acción antipsicótica se produce
(por lo menos en parte) por su capacidad para bloquear la dopamina en los sistemas mesolímbico
y mesofrontal; además, el antagonismo de la dopamina en el sistema mesolímbico y mesofrontal;
además, el antagonismo de la dopamina en el sistema nigroestriado explica el efecto indeseable
de parkinsonismo producido por estos medicamentos. La hiperprolactinemia secundaria al
tratamiento con antipsicóticos es causada por el bloqueo del efecto inhibidor tónico de la
dopamina en la liberación de prolactina a partir de la hipófisis. Así, la misma acción
farmacodinámica tal vez tenga distintas consecuencias psiquiátricas, neurológicas y
endocrinológicas.

Receptores de dopamina y sus efectos

Hoy día se han descrito cinco diferentes receptores de dopamina, que consisten en dos familias
separadas, los grupos de receptor similares a D1 Y D2. El receptor D1 se codifica por un gen en el
cromosoma 5, aumenta el cAMP por activación de la adenililciclasa y está situado principalmente
en el putamen, núcleo acumbens y tubérculo olfatorio. El segundo miembro de esta familia, D5, es
codificado por un gen en el cromosoma 4, también eleva el cAMP, y se localiza en el hipocampo e
hipotálamo. La potencia terapéutica de los antipsicóticos no se correlaciona con su afinidad por la
fijación al receptor D1. El receptor D2 es codificado en el cromosoma 11, disminuye cAMP (por
inhibición de la adenililciclasa) e inhibe los canales del calcio, pero abre los canales del potasio.

Diferencias entre antipsicóticos

Aunque todos los antipsicóticos eficaces bloquean a los receptores D2, la intensidad de este
bloqueo, en relación con otras acciones sobre receptores, varía considerablemente entre
diferentes medicamentos. Se han realizado múltiples experimentos de fijación de receptor a
ligando, en un esfuerzo para descubrir una acción simple de receptor que pudiera predecir mejor
la eficacia antipsicótica. Por ejemplo, los estudios de fijación in vitro indican que la clorpromazina
y tioridazina bloquean los receptores α1 adrenérgicos con mayor potencia que los receptores D2.
De igual modo, bloquean los receptores de serotonina 5-HT2 con relativa potencia. No obstante, es
relativamente débil su afinidad con los receptores D1, determinada por el desplazamiento de un
ligado D1 selectivo, el SCH23390.
Efectos psicológicos

La mayor parte de los antipsicóticos producen efectos subjetivos indeseables en personas no

psicóticas; la combinación de somnolencia, cansancio y efectos autonómicos crea experiencias, a
diferencia de aquéllas relacionadas con los sedantes o hipnóticos más familiares.

Efectos neurofisiológicos

Los antipsicóticos producen derivaciones en el patrón de las frecuencias electroencefalográficas,

por lo general, retardándolas y aumentando su sincronización. El retardo (hipersincronía) en
ocasiones es focal o unilateral, lo cual tal vez conduzca a interpretaciones diagnósticas erróneas.

Efectos endocrinos

Los antipsicóticos antiguos producen notables efectos adversos en el sistema reproductor. En las
mujeres se ha reportado amenorrea y galactorrea, pruebas de embarazo falso positivas y aumento
de la libido, en tanto que los varones experimentan disminución de la libido y ginecomastia.
Algunos de estos efectos son secundarios al bloqueo de la inhibición iónica por la dopamina de la
secreción de prolactina; otros quizá se deban a un aumento en la conversión periférica de
andrógenos en estrógenos.

Efectos cardiovasculares

La hipotensión ortostática y las altas frecuencia del pulso a menudo se deben al uso de “altas
dosis” (baja potencia) de fenotiazinas. La presión arterial media, la resistencia periférica y el
volumen sistólico disminuyen, y la frecuencia cardiaca aumenta. Estos efectos son predecibles a
partir de las acciones autónomas de estos agentes.

INDICACIONES

Indicaciones psiquiátricas

La esquizofrenia es la indicación primaria para estos agentes que, en la actualidad, son el principal
apoyo del tratamiento de este padecimiento. Por desgracia, hay pacientes que no responden a
ninguno de ellos y casi ninguno muestra una respuesta completa.

Los antipsicóticos también están indicados para el tratamiento de los trastornos esquizoafectivos,
que comparten características con la esquizofrenia y los trastornos afectivos. No obstante, los
aspectos psicóticos de la enfermedad requieren tratamiento con antipsicóticos, que pueden
utilizarse con otros medicamentos como antidepresivos, litio o ácido valproico.
Indicaciones no psiquiátricas

Los antipsicóticos más antiguos, con excepción de la tioridazina, tienen un fuerte efecto
antiemético. Esta acción se debe al bloqueo de los receptores de dopamina, tanto a nivel central
(la zona desencadenante de los quimiorreceptores de la médula) como periférico (sobre los
receptores en el estómago).

Elección del fármaco

La elección entre antipsicóticos se basa en la diferencias entre las propiedades farmacológicas y

en la apreciación de sus efectos adversos y de las posibles diferencias en su eficacia. Dado que el
uso de medicamentos viejos aún es una práctica común, especialmente para pacientes tratados en
el sector público, el conocimiento de tales medicamentos como clorpomazina y haloperidol
permanece vigente (Cuadro 6).

Cuadro 7. Algunos antipsicóticos representativos

Clase de fármaco Medicamento Ventajas Desventajas

Numerosos efectos
Fenotiazinas adversos,
Clopromazina (Thorazina) Genéricos, barato
Alifáticas especialmente
autónomos

Límite: 800 mg/día; no

Síndrome hay forma pa-
Piperidina Tioridazina2 (Mellaril) extrapiramidal leve;
genérico renteral;
cardiotoxicidad

Disponibles también
Flufenazina3 (Permitil, en forma de depósito Aumentoen la
Piperazina
Prolixin) (enantato, discinesia tardía (?)
decanoato)

Forma parental
también disponible;
Tiozanteno Tiotixeno (Navane) Dudosa
disminución de la
discinesia tardía (?)

Forma parental
Síndrome
Butirofenona Haloperidol (Haldol) también disponible;
extrapiramidal severo
genérica
 No hay aumento de
Dibenzoxazepina Loxapina (Loxitane) Dudosa
peso (?)

Puede beneficiar a
pacientes resistentes Puede causar
Dibenzodiazepina Clozapina (Clozaril) al tratamiento; agranulocitosis hasta
toxicidad en 2% de los pacientes
extrapiramidal baja

Eficacia amplia: poca

Disfunción en el
o ninguna disfunción
sistema extrapiramidal,
Benzisoxasol Risperidona (Risperdal) en el sistema
hiptensión con dosis
extrapiramidal a
altas
dosis bajas

Eficaz contra
síntomas positivos y
negativos; poca o
Tienobenzodiazepina Olanzapina (Zyprexa) Aumento de peso
ninguna disfunción
sobre el sistema
extrapiramidal

Debe ajustarse la dosis

Similar a la
si se relaciona con
risperidona, quizás
Dibenzotiazepina Quetiapina (Seroquel) hipotensión, t1/2 corta y
menor aumento de
dosificación de dos
peso
veces al día

Quizá menos
aumento de peso que
Dihidroindolona Ziprasidona (Geodon) la clozapina, Prolongación de QTc
disponible por vía
parental

Menor aumento de
peso, mayor vida Incierto, nueva
Dihidrocarbostiril Aripiprazol (Abilify)
media, potencial de toxicidad posible
nuevo mecanismo
1
Otras fenotiazinas alifáticas: promazina, triflupromazina.
2
Otras fenotiazinas piperidínicas: mesoridazina.
3
Otras fenotiazinas piperazinícas: perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina.

Cuadro 7. Tomado de KATZUNG BG. FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. 9ª EDICION. MEXICO:

MANUAL MODERNO; 2005. p. 469
REACCIONES ADVERSAS

Efectos conductuales

Los antipsicóticos típicos antiguos son poco placenteros de tomar. Muchos individuos dejan de
tomarlos debido a los efectos adversos, que pueden ser mitigados mediante la administración de
bajas dosis durante el día y altas al momento de acostarse. Una “seudodepresión”, que tal vez se
deba a la acinesia por estos medicamentos, suele responder al tratamiento con
antiparkinsonianos. Otras “seudodepresiones” pueden deberse al uso de dosis más altas que las
necesarias en un paciente parcialmente remitente, en cuyo caso la disminución de la dosis suele
aliviar los síntomas.

Efectos neurológicos

Las reacciones extrapiramidales que se presentan al principio del tratamiento con agentes
antiguos incluyen el típico síndrome de Parkinson, acatisia (cansancio incontrolable) y reacciones
distónicas agudas (retrócolis espástica o tortícolis). El síndrome de Parkinson puede tratarse,
cuando sea necesario, con antiparkinsonianos convencionales de tipo antimuscarínico o, en
algunos casos, con amantadina. El síndrome Parkinson puede ser resolución espontánea, de cada
3 a 4 meses. La acatisia y las reacciones distónicas de igual modo responderán a este tratamiento,
pero muchos prefieren utilizar un antihistamínico sedante con propiedades anticolinérgicas; por
ejemplo, la difenhidramina, que puede administrarse por vía parental u oral.

La discinesia tardía, como su nombre lo indica, es un síndrome de movimientos coreoatetoides

anormales de manifestación tardía. Es el efecto indeseable más importante de los antipsicóticos.
Se ha dicho que se origina por deficiencia relativa colinérgica secundaria a una supersensibilidad
de los receptores de dopamina en el caudadoputamen.

Efectos en el sistema nervioso autónomo

La mayoría de los pacientes se vuelven tolerantes a los efectos antimuscarínicos adversos de los
antipsicóticos. A quienes se tornan inquietos o sufren retención urinaria u otros síntomas severos,
se les puede cambiar a un agente sin acción antimuscarínica significativa.

Efectos metabólicos y endocrinos

La ganancia de peso es muy común, especialmente con clozapina y olanzapina, por lo que se
requiere vigilancia de la ingesta de alimentos, especialmente de carbohidratos.

Reacciones tóxicas o alérgicas

En pocas ocasiones se presenta agranulocitosis, ictericia colestática y erupciones cutáneas con los
antipsicóticos de gran potencia utilizados hoy día.

Debido al riesgo de desarrollar agranulocitosis, los pacientes tratados con clozapina deben
vigilarse con determinaciones semanales de biometría hemática durante los primeros seis meses
de tratamiento y después cada tres semanas.

Complicaciones oculares

Los depósitos en la porción anterior del ojo (córnea y cristalino) son una complicación común del
tratamiento con clorpromazina; llegan a acentuar los procesos normales del envejecimiento del
cristalino.

Toxicidad cardiaca

La tioridazina en dosis mayores a 300 mg al día casi siempre está relacionada con anormalidades
menores de las ondas T que son fácilmente reversibles. La sobredosis de tioridazina se relaciona
con arritmias ventriculares mayores, bloqueo de la conducción cardiaca y muerte súbita; no está
claro si el fármaco puede originar estos mismos trastornos cuando se administra en dosis
terapéuticas.

Uso durante el embarazo; dismorfogénesis

Aun cuando los antipsicóticos al parecer son relativamente seguros en el embarazo, puede
considerarse un pequeño aumento en el riesgo teratogénico. Las preguntas acerca de cómo
utilizarlos durante el embarazo o cuándo abortar un embarazo en el cual el feto ya había estado
expuesto, deben responderse individualmente.

Síndrome neuroléptico maligno

Este trastorno que atenta contra la vida, se presenta en pacientes extremadamente sensibles a los
efectos extrapiramidales de los antipsicóticos. El síntoma inicial es una notable rigidez muscular; si
la sudoración se deteriora, como sucede con frecuencia durante el tratamie3nto con
anticolinérgicos, puede sobrevenir fiebre, que a menudo alcanza valores peligrosos. La leucocitosis
por estrés y la fiebre alta relacionada con este síndrome pueden sugerir erróneamente un proceso
infeccioso. La inestabilidad autónoma, con presión arterial y frecuencia cardiaca alteradas se
presenta con frecuencia. Las isoenzimas de la creatina cinasa suelen estar elevadas, lo que refleja
daño muscular.
Interacciones farmacológicas

Los antipsicóticos producen interacciones farmacodinámicas más importantes que las

farmacocinéticas debido a sus efectos múltiples.

Sobredosis

Las intoxicaciones con antipsicóticos pocas ocasiones resultan mortales, con excepción de las
ocasionadas por mesoridazina y tioridazina. En general, la somnolencia precede al coma, con un
periodo de agitación intercurrente, la excitabilidad neuromuscular puede aumentar y continuar
convulsiones, las pupilas están míoticas y los reflejos tendinosos profundos están disminuidos; la
hipotensión y la hipotermia son la regla, aunque la fiebre tal vez se presente más tarde.

LITIO Y OTROS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO

Con frecuencia se considera al carbonato de litio como un “antimaniaco”, pero en muchas partes
del mundo se le considera como un “estabilizador del estado de ánimo”, debido a su acción
primaria en la prevención de cambios súbitos en el estado de ánimo en pacientes con trastorno
afectivo bipolar (maniacodepresivo).

Naturaleza del trastorno afectivo bipolar

El trastorno afectivo bipolar (maniacodepresivo) es un trastorno emocional diagnosticado con

frecuencia y es un trastorno psiquiátrico muy grave. Los pacientes con ataques, cíclicos de manía
tienen muchos síntomas de esquizofrenia paranoide (grandiosidad, belicosidad, pensamientos
paranoides e hiperactividad). La respuesta gratificante al tratamiento con litio, de individuos con
trastorno bipolar, ha hecho importante tales distinciones diagnósticas.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DEL LITIO

Farmacodinamia

A pesar de una investigación exhaustiva, el modo de acción del litio se desconoce. Las mayores
posibilidades que se han investigado incluyen: 1) efectos sobre los electrólitos y el transporte
iónico, 2) sus efectos sobre los neurotransmisores y su liberación y 3) efectos sobre los mensajeros
secundarios y enzimas intracelulares que median la acción transmisora. El último de estos tras
enfoques parece ser el más promisorio (Cuadro 8).
 Efectos en electrólitos y transporte iónico

El litio está estrechamente relacionado con el sodio en cuanto a sus propiedades. Puede ser un
sustituto del sodio en la generación de potenciales de acción y en el intercambio de Na+/Na+ a
través de la membrana.

Efectos en neurotransmisores

Al parecer, el litio potencia algunas, de las acciones de la serotonina, aunque los datos han sido
contradictorios. Sus efectos sobre la norepinefrina son variables. El medicamento puede disminuir
el retorno de nepinefrina y dopamina, y estos efectos, si se confirman, pueden ser relevantes a su
acción antimaniaca.

Efectos en los segundos mensajeros

Hoy en día, el efecto mejor definido del litio es su acción sobre los fosfatos de inositol. Los
primeros estudios sobre le litio demostraron cambios en las concentraciones cerebrales del
fosfato de inositol, pero la importancia de estaos cambios no se apreció hasta que se descubrieron
las funciones como segundo mensajero del inositol 1, 4, 5-trifosfato (IP3 y el DAG son segundos
mensajeros importantes tanto para la transmisión α adrenérgica como para la muscarínica. El litio
inhibe varias enzimas importantes en el reciclaje normal de fosfoinosítidos de membrana,
incluyendo la conversión de IP2 en IP1 (IP, monofosfato de inositol) y la conversión de IP en
inositol.

adro 8. Farmacocinética del litio

sorción Casi completa en 6 a 8 h; concentraciones plasmáticas máximas en 30 a 120 min

En el agua corporal total; entrada lentamente en el compartimiento intracelular. El volumen

stribución inicial de distribución es de 0.5 L/kg, aumentando a 0.7 a 0.9 L/kg; cierto secuestro en los hueso
No se fija a proteínas

etabolismo Ninguno

Csi totalmente en la orina. La depuración de litio es casi 20% del de la creatinina. La vida media
creción
plasmática es de cerca de 20 h

ncentración plasmática blanco 0.6 a 1.4 mEq/L

sificación 0.5 mEq/kg/día en dosis divididas

adro 8. Tomado de KATZUNG BG. FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. 9ª EDICION. MEXICO: MANUAL MODERNO; 2005. p. 467

Trastorno afectivo bipolar

 Hasta fechas recientes, el carbonato de litio constituía la alternativa de tratamiento preferida para
el trastorno bipolar, especialmente en la fase maniaca. Con la aprobación de valproato y de
olanzapina para esta indicación, ahora sólo una pequeña fracción de los pacientes bipolares recibe
tratamiento con litio.

La fase depresiva del trastorno maniacodepresivo requiere el uso conjunto de un antidepresivo.

Los antidepresivos tricíclicos se han relacionado con la precipitación de la manía, con un ciclo más
rápido de cambios de estado de ánimo, aunque la mayoría de los pacientes no muestran este
efecto. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina tienen menos probabilidad de
producir manía, pero pueden tener eficacia limitada.

A diferencia de los antipsicóticos o antidepresivos, los cuales ejercen varias acciones sobre el
sistema nervioso autónomo o central, el ion litio, a concentraciones terapéuticas evita los efectos
de bloqueo autonómico y los efectos sedantes o activantes, aunque puede producir náuseas y
temblor. Otro atributo de considerable interés es el uso profiláctico del litio en la prevención
tanto de manía como de depresión. La depresión endógena aguda no suele considerarse como
una indicación para el tratamiento con litio.

Vigilancia del tratamiento

Los médicos se apoyan mucho en las determinaciones de las concentraciones séricas para la
evaluación tanto de la dosis requerida para el tratamiento satisfactorio de la manía aguda así
como lo adecuado del tratamiento de sostén. Estas determinaciones se hacen por costumbre 10 a
12 h después de la última dosis, de modo que todos los datos en la bibliografía relativos a estas
concentraciones reflejan este intervalo.

Tratamiento de sostén

La decisión de utilizar como tratamiento profiláctico depende de muchos factores: la frecuencia y

gravedad de los episodios previos, un patrón creciente de manifestaciones y el grado al cual el
sujeto está dispuesto a seguir un programa de tratamiento de sostén indefinido.

Interacciones con otros fármacos

La depuración renal del litio se reduce en cerca de 25% en diuréticos (p. ej., tiazidas), y las dosis
quizá necesiten una reducción en una cantidad similar. Se ha observado una disminución parecida
en la depuración del litio con varios de los recientes antiinflamatorios no esteroideos que
bloquean la síntesis de protaglandinas.
Efectos adversos y complicaciones

En varias ocasiones se presentan muchos efectos adversos relacionados con el tratamiento con
litio después de que se instituye éste. Algunos son peligrosos, por lo que importante estar alerta
de los efectos adversos que suelen significar una amenaza de reacciones toxicas graves.

Efectos adversos neurológicos y psiquiátricos

El temblor es uno de los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con litio, que se
presenta a valores de dosificación terapéuticos. El propranolol y el atenolol que se ha reportado
son eficaces en el temblor esencial, también alivian el temblor inducido por el litio. Otras
anormalidades neurológicas reportadas son coreatetosis.

Efectos sobre la función tiroidea

Es probable que el litio deprima la función tiroidea en la mayoría de los pacientes expuestos al
fármaco, pero el efecto es reversible o no progresivo. Algunos pacientes desarrollan tiroiditis
franca, y otros muestran incluso síntomas de hipotiroidismo. Aun cuando se han propuesto
pruebas tiroideas iniciales con vigilancia regular de la función tiroidea, estos procedimientos no
son eficaces por el costo. Es conveniente obtener concentraciones séricas de TSH cada 6 a 12
meses.

Efectos adversos renales

La polidipsia y la poliuria son frecuentes, pero reversibles del tratamiento con litio, que se
presentan a concentraciones séricas terapéuticas. La principal lesión fisiológica implica la pérdida
de la capacidad del túbulo recolector para tener agua bajo la influencia de la hormona
antidiurética, lo que resulta en una depuración excesiva de agua libre (diabetes insípida
nefrogénica). La diabetes insípida inducida por litio es resistente a la vasopresina, pero responde a
la amilorida.

Edema

Este es un efecto adverso frecuente del tratamiento con litio y quizá se relacione con algún efecto
del mismo sobre la retención de sodio. Aunque puede esperarse un aumento de peso en pacientes
que presentan edema, la retención de agua por sí sola no explica el aumento de peso observado
en 30% de los pacientes que toman litio.

Efectos adversos cardíacos

El síndrome de bradicardia-taquicardia (“seno enfermo”) es una contraindicación definitiva para
el uso de litio debido a la depresión posterior del nodo sinusal. Con frecuencia se observa un
aplanamiento de la onda T en el ECG, pero es de importancia cuestionable.

Uso durante el embarazo

La depuración renal de litio aumenta durante el embarazo y se revierte a los valores más bajos
inmediatamente después del parto. Una paciente cuya concentración sérica de litio se encuentra
en un buen intervalo terapéutico durante el embarazo, suele desarrollar cifras tóxicas después del
parto.

Efectos adversos diversos

Se han observado erupciones acneiformes transitorias al principio del tratamiento con litio.
Algunas de éstas mejoran con la suspensión temporal del tratamiento y no recurren con su
reanudación.

Sobredosis

La sobredosis terapéutica es más común que aquéllas debidas a la ingestión deliberada o

accidental del fármaco. Ésta suele deberse a la acumulación del litio, producto de algún cambio en
el estado del paciente, como una disminución en el sodio sérico, uso de diurético o fluctuaciones
en la función renal. Como los tejidos ya se encuentran en equilibrio con la sangre, las
concentraciones plasmáticas de los agentes quizá no sean excesivamente altas en proporción al
grado de toxicidad, cualquier valor por arriba de mEq/L debe considerarse como un indicio de
probable intoxicación.

Ácido valproico

El ácido valproico (valproato), es usado como un antiepiléptico, demostró tener efectos

antimaniacos y ahora se usa para esta indicación en EUA. Sobre todo, muestra una eficacia
equivalente al litio durante las primeras semanas del tratamiento. El ácido valproico es eficaz en
algunos pacientes que han fracasado con la administración de litio.

Carbamazepina

La carbamazepina ha sido considerada como una alternativa razonable al litio cuando este último
ha tenido resultados menos óptimos. Puede emplearse para tratar manía aguda y, de igual modo,
como terapéutica profiláctica. Los efectos (grelacionan con el litio.[7]
 Preparaciones disponibles (Cuadro 9).

UADRO 9. PREPARACIONES DISPONIBLES

tipsicóticos Estabilizadores del estado de ánimo

ipiprazol (Abilidi) Ácido valproico (genérico, Depakene)

ral: tabletas de 10, 15, 20 y 30 mg Oral: cápsulas de 250 mg; jarabe de 250 ng/5 mL

orpromazina (genérico, Thorazina, otras) Carbamazepina (genérico, Tegretol, otros)

ral: tabletas de 10, 25, 50, 100 y 200 mg; jarabe Oral: tabletas de 200 mg; tabletas masticables de

e 10 mg/5mL; concentrado de 30 y 100 mg/mL 100 mg; suspensión oral de 100 mg/5 mL

ral de liberación sostenida: cápsulas de 30, 75 y 150 mg Oral: de liberación prolongada: tabletas de 100, 200

ectal: supositorios de 25 y 100 mg y 400 mg; cápsulas de 200 y 300 mg

arenteral: inyección IM de 25 mg/mL Carbonato de litio (genérico, Eskalith) (nota: 300 mg

ozapina (genérico, Clozaril) de carbonato de litio = 8.12 mEq Li+)

ral: tabletas de 25 y 100 mg Oral: cápsulas de 150, 300 y 600 mg; tabletas de

ufenazina (genérico, Permitil, Prolixin) 300 mg; jarabe de 8 mEq/5 mL

ral: tabletas de 1, 2.5, 5 y 10 mg; jarabe de 2.5 Oral de liberación sostenida: tabletas de 300 y 450 mg

g/5 mL; concentrado de 5 mg/mL Divalproex (Depakote)

arenteral: 2.5 mg/mL para inyección IM Oral: tabletas de liberación lenta de 125, 250 y 500 mg

loparidol (genérico, Haldol)

ral: tabletas de 0.5, 1, 2, 5, 10 y 20 mg, concen-

ado de 2mg/mL

arenteral: 5 mg/mL para inyección IM

xapina (Loxitane)

ral: cápsulas de 5, 10, 25 y 50 mg; concentrado

e 25 mg/mL

arenteral: 50 mg/mL para inyección IM

esoridazina (Serentil)
ral: tabletas de 10, 25, 50 y 100 mg; concentrado

e 25 mg/mL

arenteral: 25 mg/mL para inyección IM

olindona (Moban)

ral: tabletas de 5, 10, 25, 50 y 100 mg; concentra-

ode 20 mg/mL

anzapina (Zyprexa)

ral: tabletas de 2.5, 5, 7.5, 10, 15 y 20 mg; table-

s desintegrables de 5, 10, 15 y 20 mg VO

adro 9. Tomado de KATZUNG BG. FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. 9ª EDICION. MEXICO: MANUAL MODERNO; 2005. p. 469

PSICOFARMACOLOGIA INFANTIL

Tanto el diagnostico como el tratamiento de los trastornos mentales de la infancia difieren de

manera significativa de aquellos encontrados en los adultos, de manera que su manejo requiere
un espacio por separado.

Farmacocinética

Para valorar de manera satisfactoria los efectos clínicos de los psicofármacos en los niños, es
importante considerar las características biológicas propias de esta edad, ya que los
medicamentos se estudian sobre todo en adultos jóvenes, y las diferencias fundamentales
consisten en:

1. Menor capacidad para unir los fármacos a sus proteínas plasmáticas, por este hecho existe
una cantidad mayor de medicamento libre y activo.

1. Los medicamentos es metabolizan con mayor rapidez en el hígado, casi el doble de la

velocidad promedio del adulto, de manera que disminuye tanto la vida media como los
niveles plasmáticos.

1. La cantidad del tejido adiposo es 70% menos que en adulto, así que los niveles plasmáticos
aumentan y disminuyen bruscamente, ya que este tejido de reserva es limitado,
 observándose por este hecho más efectos colaterales y terapéuticos, por estas razones
una sobredosis puede llegar a ser más peligrosa en el niño.

Pero esta diferencia no es solo cuantitativa, sino cualitativa, ya que el órgano al que se dirigen las
drogas es distinto, pues se encuentra en procesos de maduración y tanto los neurotransmisores, el
grado de mielinización como la arborización dendrítica difiere del cerebro adulto; por ello los
resultados no son los mismos.

Precauciones

Los niños, en especial aquellos con retardo mental, no tienen la capacidad para informar los
efectos colaterales, de manera que se exige del médico mucha vigilancia cuando se prescribe. En
la mayoría de los casos, los psicofármacos deben prescribirse como parte de un tratamiento
integral, y no como un tratamiento aislado o factor curativo único.

Cualquier psicofármaco puede alterar la capacidad cognitiva, la atención, concentración, interés y

exploración del ambiente, conducta familiar y escolar del menor, de manera que resulta de gran
utilidad realizar un escrutinio tanto en la familia como en la escuela por medio de escalas de
valoración, para asegurarse de los cambios qu se están provocando. Los fármacos que mayores
dificultades provocan son los anticonvulsivos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos, como la
tioridazina, estos dos últimos por su efecto anticolinérgico muscarínico, en especial las sobredosis;
tambien es importante mantener alerta con todos los medicamentos que tengan un efecto
sedante, ya que pueden abatir las motivaciones, el interés, la concentración y otros factores
necesarios para la exploración del mundo externo y propio del menor.

Antipsicóticos

La ataxia es frecuente sobre todo con los antipsicóticos sedantes, la acatista puede dar la
impresión de una exacerbación psicótica y puede conducir a un equivocado incremento de la
dosis. Tambien puede presentarse disforia, depresión, hostilidad, agresividad, confusión mental y
crisis convulsivas con mayor frecuencia que en los adultos.

Las distonias pueden llegar a ser muy severas, en especial con los antipsicóticos más incisivos
como el haloperidol y la trifluoperazina, por lo que se recomienda iniciar con dosis bajas y en
ocasiones acompañadas de anticolinérgicos, ya que se han visto casos de trismus con prensión de
lengua hasta casi la amputación como reacción aguda. El riesgo de discinesia tardía está presente,
ya que en estos casos el uso de antiopsicóticos se inicia desde muy corta edad, por tanto se
deberá estar atento, de manera que se recomienda asegurarse de su utilidad, administrar bajas
dosis y periodos de descanso.
El haloperidol y otros neurolépticos pueden provocar incremento de la irritabilidad. Los
neurolépticos mas sedantes como la clorpromazina o tioridazina provocan somnolencia y
disminuyen el estado de alerta, interfiriendo con la habilidad de aprendizaje y la motivación.

Cuando se suprime un antipsicótico de súbito que se ha tomado por algún tiempo, pueden
aparecer “signos neurológicos de abstinencia”, que son bastante frecuentes dependiendo de la
dosis, y se manifiestan como movimientos coreoatetósicos, ataxia y hemibalismo entre otros.
Además de los antipsicóticos como el biperideno y el trihexifenidilo, en caso de efectos
extrapiramidales, la difenhidramina (50 mg/dia) ha demostrado buena capacidad terapéutica.

Antidepresivos tricíclicos

Los niños son muy sensibles a los efectos cardiovasculares, en especial cuando los niveles
plasmáticos de imipramina rebasan los 225 ng/ml, manifestándose como retardo en la conducción
intracardiaca, aumento de la presión diastólica e incremento en la frecuencia cardiaca, estas
alteraciones a menudo no se relacionan con las manifestaciones subjetivas del paciente, de
manera que la determinación plasmática puede ser una herramienta de utilidad para evitar un
bloqueo cardiaco u otra manifestación más grave.

IMAO. La hipotensión arterial con lipotimias y las dificultades para seguir una dieta libre de
tiramina son las principales limitaciones para su uso en esta edad; pero por suerte existen ya los
IMAO reversibles como la moclobemida, en donde no es necesaria la dieta.

Tranquilizantes

Las benzodiacepinas se absorben muy rápido en los niños, los niveles plasmáticos mas elevados se
encuentran entre los 15 y 30 minutos.

Los benzodiacepínicos pueden exacerbar los síntomas hiperquinéticos, y provocar agitación

psicomotora y ansiedad en otras patologías, salvo cuando se usan para trastornos del sueño y por
tanto se prescriben por la noche. Los antihistamínicos se recomiendan por un periodo breve, ya
que su uso prolongado puede provocar efectos colaterales anticolinérgicos, así como dificultades
en el aprendizaje.

Antiepilépticos

A menudo provocan ataxia y trastornos en el aprendizaje, y tambien debe tomarse en cuenta que
las dosis terapéuticas los desencadenan.
Estimulantes

Los niños eliminan por vía renal con mayor rapidez los estimulantes que los adultos, al parecer
porque el PH urinario en esta edad es más bajo y se reduce la vida media, necesitándose un
intervalo más corto de administración.[8]

PSICOESTIMULANTES

Los estimulantes del SNC son un grupo de medicamentos que disminuyen el apetito y la sensación
de fatiga, aumentan el estado de alerta, el estado de ánimo, la iniciativa, la confianza, la
motivación, la atención, concentración y las actividades motora verbal. Estas modificaciones son
útiles para un grupo de pacientes, en particular quienes presentan trastornos por déficit de
atención, narcolepsia y obesidad.

Después del efecto estimulante puede presentarse fatiga, depresión mental, cefalea, agitación,
confusión y angustia, principalmente si se han tomado sin prescripción médica, ya que en estos
casos se hace en dosis altas y con prpósito euforizante.

FARMACODINAMIA

La capacidad estimulante se relaciona con el efecto simpaticomimético y tanto los cambios

psíquicos como los físicos se deben a la estimulación del sistema reticular activador y autonómico.
Las anfetaminas tienen capacidad para inhibir la MAO, bloquear la recaptura de noradrenalina y
dopamina, además de que remplazan estas monoaminas en las vesículas sinápticas y por este
mecanismo actúan como falsos neurotrasmisores, de manera que su efecto es dopaminérgico y
noradrenérgico.

Dado que se prescriben por periodos prolongados es necesario tener presente que al inhibir
algunas enzimas hepáticas elevan los niveles séricos de algunos medicamentos, lo que provoca
acumulación y, por tanto, peligro de intoxicar al paciente.

Indicaciones

Estas sustancias mejoran la habilidad para concentrarse, provocan euforia, abaten la fatiga,
incrementan el estado de alerta y disminuyen el apetito, de manera que se utilizan para niños,
adolescentes y ocasionalmente en adultos con trastorno por déficit de la atención con o sin daño
cerebral, cierto tipo de fatiga y somnolencia por medicamentos sedantes.

En narcolepsia y cataplexia se han obtenido buenos resultados, aunque también son útiles los
antidepresivos tricíclicos como la imipramina y la desimipramina, así como los IMAO. Los
estimulantes, además, tienen utilidad en obesidad, parkinsonismo e intoxicación por depresores
del SNC. De manera experimental se usan para algunos síntomas de demencia como insomnio,
inquietud y amnesia.

CUADRO 10. GENERALIDADES DE LOS ESTIMULANTES

Indicaciones Indicaciones Interacciones Efectos contraindicaciones

colaterales y
principales secundarias y advertencias
precauciones

trastornos por narcolepsia, Incrementan 20% Ansiedad, Hipersensibilidad al

déficit de la hipersomnio, los niveles de depresión, compuesto, embarazo,
atención obesidad, fenitoína y otros taquicardia; no tendencia a la
coadyuvante de depresores del administrarse farmacodependencia en
antidepresivos, SNC durante el adolescentes y adultos
experimental en embarazo IMAO
demencias

Cuadro 10. Tomado de URIARTE BV. PSICOFARMACOLOGIA. 6ª EDICION. MEXICO: TRILLAS; 2009.
p. 442

Efectos colaterales

Puede presentarse tensión psicosomática, nerviosismo, irritabilidad, boca seca, palpitaciones,

insomnio, agresividad, estados de pánico, alucinaciones, ideas delirantes de daño y perjuicio,
náusea, vómito, mareos, hiporexia, diarrea o estreñimiento, visión borrosa, midriasis, mareo,
taquicardia, hipotensión o hipertensión arterial, hipersudación, disminución del sueño REM,
temblor, frialdad en extremidades, palidez, trobocitopenia, exantemas, gastralgia, cefalea,
somnolencia, cambios en el ritmo cardiaco, angina de pecho, depresión, ideas obsesivas y
conducta compulsiva.

Pueden exacerbar arritmias. También pueden observarse alteraciones en el sentido del gusto
(disgeusia), fenómeno que participa en la capacidad anorexigena. Conforma la actividad
estimulante disminuye sobreviene la fatiga y la depresión. Pueden producir leucopenia y anemia,
así como caída del cabello; además de dificultad en la acomodación del cristalino y visión borrosa.

El abuso de todo tipo de estimulantes en adultos tiene un elevado riesgo de producir

dependencia. La mayoría de los efectos colaterales mencionados son leves y desaparecen cuando
se prolonga su administración o se reduce la dosis; en muy pocas ocasiones es necesario
suspender el medicamento, salvo cuando se presentan taquicardia paroxística, brote psicótico, tics
y discinesias, principalmente en labios y lengua, porque puede instaurarse en síndrome de Gilles
de la Tourette irreversible.

Precauciones

La administración prolongada de estimulantes en adultos puede desencadenar estados psicóticos,

los cuales se confunden clínicamente. No se recomienda administrar junto con otros estimulantes
como efedrina, pseudoefedrina y nopseudoefedrina por su impacto cardiovascular, en particular
en cardiópatas.

A pesar de que en algunos estudios aparece como inocuos, ya que no se ha demostrado

teratogénesis, carcinogénesis o toxicidad selectiva para el feto, no se recomienda su prescripción
durante el embarazo, ya que se desconocen muchos de sus riesgos sobre dismorfogénesis así
como también acerca del trabajo de parto y alumbramiento.

Contraindicaciones

Agitación, ansiedad, depresión, corea, discinesia tardía, Gilles de la Tourette, hipertiroidismo,

hipertensión arterial, manía, esquizofrenia, insomnio, anorexia, disposición a la
farmacodependencia, personalidad sociopática, antecedentes de homicidio, hipersensibilidad al
compuesto, primer trimestre del embarazo y tendencias suicidas. No administrar junto con los
IMAO.

Metilxantinas

En este grupo se encuentran la cafeína, teofilina y teobromina; sin embargo, la única que se
incluye aquí es la cafeína.

Café

Se trata de un estimulante de potencia media, ampliamente usado en el mundo como droga

recreativa. Incrementa los nivles de noradrenalina, tiene efecto antagónico competitivo en los
receptores de adenosina, que es un neuromodelador con perfil sedante.
 La cafeína, teofilina y teobromina provocan una relajación del músculo liso, en especial el
bronquial, estimulan el músculo cardiaco y son diuréticos. La cafeína en particular aumenta la
capacidad muscular en el ser humano. Incrementa la producción de pepsina y ácido clorhídrico en
el estómago y los antagonistas H2 inhiben esta última respuesta.

Precauciones. Pacientes con ataques de pánico y otros trastornos ansiosos muestran una
sensibilidad particular a todas las metilxantina.

Interacciones. No se recomienda que pacientes en abstinencia de depresores del SNC como

alcohol, benzodiazepinas, morfina, entre otras, consuman este estimulante, ya que puede
incrementar algunos de los síntomas del síndrome de abstinencia.

Intoxicación. Dosis elevadas de cafeína pueden provocar ansiedad, agitación psicomotora,

intranquilidad, insomnio, diuresis, bochornos, temblor e hiperestesia. En individuos sensibles y en
quienes toman benzodiazepinas de manera prolongada se ha presentado ataques de pánico.

Con 1 g (10 a 15 tazas de café) puede provocar insomnio, inquietud, excitación psicomotora,
temblores, molestias gastrointestinales como diarrea y calambres, congestión facial, nerviosismo,
vómito, taquicardia, extrasístoles, desasosiego, incluso estado delirante y convulsiones. A este
trastorno también se le ha llamado cafeinismo.

Anorexigénos

Los afectos de los supresores del apetito pueden dividirse en tres categorías: a) estimulan el
sistema nervioso central en grado variable, b) los efectos metabólicos de la anfetamina,
metanfetamina y fenmetracina incrementan la concentración plasmática de ácidos grasos libres,
glicerol o ambos; c) la fenfluramina disminuye la glucemia por mecanismos no dependientes de la
insulina; por toxicidad, este medicamento está fuera del mercado (Cuadro 11).

La naloxona disminuye la ingesta de alimentos en animales de experimentación, así como en

humanos de peso normal y en obesos. Los laxantes pueden provocar pérdida de agua y
electrólitos, de particular riesgo es la hipopotasemia.

Indicaciones. Como ya se dijo, los estimulantes sólo se recomiendan cuando el sujeto lleva un
programa adecuado para bajar de peso, no obstante, pueden provocar diversos efectos
colaterales, además de que puede haber una tendencia a querer arreglar todo con los fármacos y
sólo benefician de manera escasa en la mayoría.

Estos fármacos abate el apetito de manera temporal, lo que provoca un apoyo psicológico de
principio, pero si la baja de peso no es significativa en dos a cuatro semanas de tratamiento, el
fármaco deberá suprimirse.

Cuadro 11. ANOREXÍGENOS

De primera elección Segunda elección No recomendables

Clobenzorex Anfetamina
Dietilpropión
Fenproporex Metanfetamina
Mazindol
Mefenorex Pseudoefedrina
Fentermina
Sibutramina Efedrina

Cuadro 11. Tomado de URIARTE BV. PSICOFARMACOLOGIA. 6ª EDICION. MEXICO: TRILLAS; 2009.
p. 452

Una buena parte de los fármacos que suprimen el apetito son derivados de la fenetilamina. La
excepción es el mazindol (imidazoisoíndol). Por su efecto simpaticomimético incrementan la
actividad física y el metabolismo de la grasa, ya que inhiben la lipogénesis, incrementan la lipólisis
y el metabolismo de los carbohidratos, aunque éstos posiblemente son efectos secundarios a la
supresión del apetito.[9]