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REPLICACIÓN

La replicación del HIV abarca varias etapas:


 Adsorción y penetración
 Síntesis de DNA proviral por transcripción inversa
 Integración
 Expresión y transporte de RNA viral
 Ensamblaje, egreso y maduración

ENTRADA

La adsorción del HIV a las células blanco está mediada por la molécula CD4, a través de
interacciones de alta afinidad con la glicoproteína gp 120. El receptor CD4 está presente
en abundancia sobre la superficie de linfocitos T inmaduros y linfocitos T de ayuda
(helper) CD4+, mientras que se encuentra en menores concentraciones sobre monocitos,
macrófagos y células dendríticas presentadoras de antígeno.
Ciclo replicativo del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-I)

Proceso de fusión de Glicoproteína de envoltura


membranas gp41
Unión virus-célula
Receptores para
quimioquinas CXCR4 y
CCR5

Las células de estirpe macrofágica generalmente expresan con receptores del tipo CCR5,
mientras que muchas poblaciones de linfocitos pueden expresar ambos tipos de
correceptores o únicamente del tipo CXCR4, dependiendo de su estadio ontogénico,
activación, reposo o memoria. Por esta razón la diferenciación de cepas del HIV en base
al tropismo (macrófagotrópicas vs linfotrópicas) resulta poco adecuada, más aún cuando
se han identificado otros receptores que favorecerían una expansión del tropismo celular.
Una vez que la gp120 interactúa con la molécula CD4 y algún con receptor, se establecen
cambios conformacionales que permiten a la gp41 quedar expuesta a la membrana celular
y perforarla. La entrada del virus a la célula ocurre como consecuencia de la fusión de
membranas virales y celulares, fenómeno en el cual la glicoproteína de transmembrana
(gp41) posee un papel activo.

Ingresa al
Fusión de citoplasma y
Complejo
membranas virales y posteriormente se
nucleoproteico viral
celulares disgrega liberando
el genoma

Además de estas interacciones moleculares, estudios desarrollados en los últimos años


han permitido establecer con más detalle las interacciones entre el virus y las células
dendríticas (CDs). Estas células expresan en su superficie moléculas denominadas "DC-
SIGN" que interactúan naturalmente como ligandos de moléculas de adhesión presentes
en linfocitos, siendo esta interacción necesaria en los procesos de presentación antigénica
en la región para-cortical ganglionar. El HIV-I puede interactuar, a través de ciertos
dominios de la gp120 con moléculas DC-SIGN expresadas en la superficie de las células
dendríticas, internalizándose mediante endocitosis, aunque infectar a la célula y
manteniendo su infectividad. Por medio de este mecanismo el HIV puede infectar en trans
(trans-infección) a linfocitos que interactúan con la célula dendrítica en la región
paracortical y diseminarse a través de ellos al resto del organismo. Este fenómeno parece
ser crucial en el establecimiento de la infección a través de las mucosas.

SÍNTESIS DE DNA PROVIRAL

Después de la entrada del RNA viral a la célula ocurre la transcripción inversa,


mayormente en el citoplasma, la que es catalizada por la enzima transcriptasa inversa que
tiene al menos tres funciones: polimerasa de DNA dependiente de RNA, polimerasa de
DNA dependiente de DNA y ribonucleasa (RNAsa H).

Genera una hebra


Polimerasa de DNA
negativa de DNA

Actividad de DNA
Hibrida con la anterior
polimerasa DNA
para formar un DNA
genera una cadena
de doble cadena
positiva

Los productos finales de la transcripción inversa son moléculas de DNA de doble cadena
que son más largas en cada extremo que el RNTA debido a la duplicación del LTR_
promovida por un "salto" de la transcripta inversa sobre el templado de RNA estas
moléculas de DNA se las denomina "provirus".

INTEGRACIÓN

EL DNA proviral de doble cadena se transporta al núcleo de la célula, donde el primero


se integra al DNA cromosómico del hospedador. La proteína pl 7 de matriz tiene un papel
importante para dirigir el complejo de Integración hacia dentro del núcleo de la célula
hospedadora.
La reacción de integración es catalizada por la integrasa viral que se encuentra asociada
al complejo nucleoproteína. La Integrasa primero separa dos nucleótidos del extremo 3 '
del DNA proviral y luego cliva el DNA del hospedador. Esto se continúa con la Inserción
del provirus dentro del DNA de la célula hospedadora. Una vez integrado, el provirus
permanece asociado con el material genético del hospedador durante toda la vida de la
célula. En esta etapa la replicación viral puede quedar Interrumpida o pueden transcribirse
activamente los genomas virales. Esto dependerá fundamentalmente del tipo celular y su
estado de reposo o activación.

EXPRESIÓN Y TRANSPORTE DE RNA

La transcripción del genoma viral requiere una serie de mecanismos complejos que
involucran tanto factores virales como celulares. Las señales de activación y proliferación
celular resultan en la unión de factores de transcripción al LTR correspondiente al
extremo 5' del RNA Viral y llevan a la iniciación de la transcripción viral. Como se ha
mencionado anteriormente, los genes tat y rev codifican para proteínas claves que regulan
la expresión de genes virales estructurales y la mientras que nef, vif, vpu y vpr son
determinantes de virulencia viral.

LTR U5

U3

El LTR correspondiente al extremo 5' es adyacente a la secuencia líder del gen gag (GLS).

3 sitios de unión para los


factores de transcripción
Sp1
Dominio potenciador de la
transcripción
dos sitios de unión para
NF-kB

El Inicio de la transcripción está localizado entre las regiones U3 y el transcripto de R-


NA de HIV-I se Inicia en la región R y contiene el elemento TAR que interactúa con la
proteína transactivadora Tat y ciclinas celulares (ciclina Tl). Los transcriptos primarios
de RNA sintetizados a partir del provirus por acción de la enzima celular RNA polimerasa
II constituyen por un lado los mensajeros para la síntesis de poliproteinas virales y por
otro los genomas de HIV que serán incorporados en los viriones nuevos. Todas las
proteínas virales estructurales se sintetizan como poliproteínas. Las proteínas reguladoras
se transcriben de RNAm procesados.

ENSAMBLE, EGRESO Y MADURACIÓN

El ensamble incluye el procesamiento y la glucosilación de las proteínas de la envoltura.


Las proteínas derivadas del gen gag tienen un papel fundamental para reclutar proteínas
tanto virales como de la célula hospedadora dentro de las partículas virales. Se cree que
el RNAm Viral no procesado es reclutado para el proceso de ensamble por el precursor
de Gag. Sin embargo, la localización y la naturaleza de la señal de empaquetamiento en
el RNA no procesado no se han dilucidado aún se sabe que el dominio p17 del precursor
Gag (p55) es Indispensable para la interacción especifica con el RNA viral.

En general, todos los componentes virales, así como los elementos derivados de la célula
hospedadora como por ejemplo el complejo mayor de histocompatibilidad están
concentrados en el área de la membrana celular donde ocurre la liberación viral. Además,
proteínas virales permiten optimizar los procesos de ensamblaje y liberación Un ejemplo
de ello es la proteína Vpu que promueve la degradación de moléculas CD4 en el
mecanismo por el cual se evitan Interacciones entre las moléculas gp 120 y CD4 dentro
de la célula, lo que afectaría el ensamblaje y la infectividad viral. Por otra parte, otra
proteína viral derivada del gen vil: ha demostrado ser un factor de infectividad esencial
para el HIV-I. Esta proteína se asocia a las partículas virales en el ensamblaje limitando
la actividad de enzimas celulares que otorgan "resistencia" natural a la infección Un
ejemplo de este tipo de enzimas es la "APOBEC" que interfiere en el proceso de
transcripción inversa, alterando la composición nucleotídica del RNA y DNA, y
favoreciendo la acumulación de adeninas (por hipermutación GA) resultando en la
generación de genomas provirales defectivos. Vlf es esencial para la degradación de estas
enzimas aumentando la permisividad celular al HIV.
La liberación de los viriones puede producirse rápidamente provocando la lisis celular, o
bien en forma más lenta manteniendo la integridad de la célula. Al igual que otros
retrovirus, la maduración de la partícula ensamblada ocurre una vez liberada y por acción
de la proteasa viral.