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VIII
METABOLISMO DE LAS
LIPROTEÍNAS
Quilomicrones, VLDH, LDH y HDL: Alteraciones – Tipos de
Hipolipoproteínas y de Hiperlipoproteinemias, Drogas Hipolipémicas
Curso: BIOQUIMICA - I
Grupo N° 02:
Trujillo –Perú
BIOQUIMICA I 1
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS
INTRODUCCIÓN
La energía disponible de los ácidos grasos ha de ser distribuida a través del cuerpo desde el
lugar de su absorción, biosíntesis o almacenamiento, a los tejidos funcionales que consumen
esta energía. Este transporte está estrechamente integrado con el transporte de otros lípidos,
especialmente el colesterol, y está íntimamente involucrado en los procesos patológicos que
conducen a la ateroesclerosis (1).
El cuerpo humano utiliza tres tipos de sustancias como vehículos para transportar la energía
contenida en los lípidos: 1) quilomicrones y otras lipoproteínas plasmáticas, en los que los
triacilgliceroles son transportados en gotículas de lípidos recubiertos por proteína,
conteniendo ambos otros lípidos; 2) ácidos grasos unidos a la albúmina sérica; y 3) los
denominados cuerpos cetónicos, acetoacetato y β-hidro-xibutirato. Estos tres vehículos se
utilizan en proporciones variables para transportar la energía en el torrente circulatorio por
tres rutas. Una es el transporte como quilomicrones de los triacilgliceroles de la dieta a través
del cuerpo, desde el intestino y después de la absorción. Otra es el transporte de energía
contenida en los lípidos modificados o sintetizados en el hígado y distribuidos, bien al tejido
adiposo para su almacenamiento, bien a otros tejidos para su utilización. Este segundo
proceso incluye los "cuerpos cetónicos" y lipoproteínas plasmáticas que no sean
quilomicrones, Finalmente, hay el transporte de energía liberada de los depósitos del tejido
adiposo al resto del cuerpo en forma de ácidos grasos ligados a la albúmina sérica (1).
Las lipoproteínas están compuestas por un centro lípido neutro (que contiene triacilglicerol y
esteres de colesterilo) rodeado por una cubierta de apolipoproteínas antipáticas, fosfolípidos y
colesterol no esterificado, Los compuestos antipáticos están orientados de modo que sus
porciones polares están expuestas sobre la superficie de la lipoproteína, lo que vuelve a la
partícula soluble en agua. El triacilglícerol y el colesterol transportados por las lipoproteínas
se obtienen de la dieta (fuente exógena) o de la síntesis de novo (origen endógeno) (2).
Apo A: Son varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hígado e intestino. Se
transfieren activamente hacia y desde las HDL, VLDL y quilomicrones. Sus principales
funciones son activar la lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol
libre en las HDL y a nivel periférico, translocar el colesterol libre desde el interior de la célula
a la membrana, activando receptores Apo A1 con intervención de los transportadores de
colesterol ABCA1 Su catabolismo se realiza en el hígado, riñón y tejidos extrahepáticos (3).
Apo B: Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a nivel hepático.
La B 48 es componente de los quilomicrones y la B100 de las VLDL, IDL (lipoproteínas de
densidad intermedia o remanentes de VLDL) y LDL. Participan en la regulación de la síntesis
de VLDL y del transporte a receptores específicos. Su catabolismo es principalmente hepático
(3).
Apo C: Se sintetizan a nivel hepático. Existen tres subclases C1, C2 y C3. Existe una
transferencia activa intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones. La Apo C2 estimula el
sistema lipasa lipoproteico y la C3 lo inhibe. La Apo C1 estimula la LCAT (3).
Apo E: Se sintetizan principalmente a nivel hepático. Existen tres isoformas E2, E3 y E4. Al
igual que para Apo C hay transferencia intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones, su
función es sectorizar las lipoproteínas hacia los receptores hepáticos y periféricos Apo E
afines (3).
Receptores de Lipoproteínas
Existen receptores hepáticos y periféricos. Los receptores hepáticos son Apo E afines:
receptor de remanentes de quilomicrones (B48: E); el LDL related protein (LRP); el receptor
compartido de los remanentes de VLDL (IDL) y LDL (B100: E) y el receptor scavenger de
HDL2 (SR-B1) (3).
Sistemas Enzimáticos
Las principales enzimas son la lipasa lipoproteica periférica, la lipasa lipoproteica hepática,
la lecitin colesterol acyl transferasa y la proteína transportadora de colesterol éster (3).
La lipasa lipoproteica hepática, está regulada por la síntesis de colesterol a nivel hepático, es
responsable del catabolismo de los remanentes de quilomicrones y de VLDL y de las HDL2
(3) (4).
La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre en las HDL,
transfieriendo ácidos grasos desde los fosfolípidos al colesterol libre. Es estimulada por la
Apo A1 y Apo C1 (3).
DEFINICION Y CARACTERISTICAS:
Los quilomicrones son lipoproteínas sintetizadas en el epitelio del intestino caracterizadas por
poseer baja densidad (inferior a 0,94) y gran diámetro. Son grandes partículas esféricas que
recogen desde el intestino delgado los triglicéridos, los fosfolípidos y el colesterol ingeridos
en la dieta llevándolos hacia los tejidos a través del sistema linfático.
Los lípidos ingeridos en la dieta, para ser aprovechados, deben ser hidrolizados y sus
productos absorbidos. Una vez en el interior de la célula epitelial intestinal, los ácidos grasos
se reesterifican a otros productos de la digestión de los lípidos para formar nuevas grasas
neutras, nuevos esteres de colesterol, fosfolípidos y otras moléculas lipidias. Estas nuevas
moléculas, ya en el interior de la célula intestinal, requieren ahora ser transportadas hacia los
diferentes tejidos del organismo que puedan aprovecharlas, y para garantizar su transportación
se necesita solubilizarlas en el medio acuoso y polar de la sangre. Para eso, estas moléculas
lipídicas serán ensambladas en la célula intestinal con apolipoproteinas para formar los
quilomicrones.
METABOLISMO:
Los quilomicrones se sintetizan en los enterocitos a partir de lípidos procedentes de los
alimentos ingeridos (Figura 48.1). Su función es la incorporación de estos lípidos al ser vivo.
Los lípidos que contienen son fundamentalmente triglicéridos y. en menor cantidad,
colesterol.
De estos procesos resultan los llamados quilomicrones residuales, muy ricos en colesterol
esterificado y apolipoproteína E, que serán eliminados de la circulación sistémica por el
hígado, mediante receptores hepáticos específicos de la apolipoproteína E de estos
quilomicrones residuales. La apolipoproteína E se puede unir a sus receptores por no
encontrarse en los quilomicrones residuales las apolipoproteínas C.
Las VLDL se elaboran en el hígado. Están compuestas sobre todo por triacilglicerol, y su
función consiste en transportar éste lípido desde el hígado hasta los tejidos periféricos. En éste
sitio La lipasa de lipoproteínas lo degrada, así como ocurre en el caso de los quilomicrones. /
ocurre “hígado graso” (esteatosis hepatica) en situaciones en las que hay un desequilibrio
entre la síntesis de triacilglicerol y la secreción de VLDL hepáticas. Estos trastornos consisten
en obesidad, diabetes mellitus incontrolada e ingestión crónica de etanol (2).
Con estas modificaciones las VLDL se convierten en el plasma en LDL. Durante esta
transición aparece una partícula de tamaño intermedio llamada lipoproteína de
densidad intermedia (IDL) o remanente de VLDL. Las IDL también pueden ser
captadas por las células por endocitosis mediada por un receptor que emplea apo E
como ligando.[la apolipoproteina E suele encontrarse en tres formas: E2, E3 y E4. La
apo E2 se fija muy mal a los receptores. Los pacientes que son homocigotos para esta
forma de apo E experimentan deficiencia de la depuración de remanentes de
quilomicrones y partículas de IDL; estos individuos experimentan
Las partículas de LDL contienen mucho menos triacilglicerol que sus VLDL predecesoras y
tienen una concentración elevada de colesterol y esteres de colesterilo.
Los receptores de LDL son glucoproteinas con carga negativa que se apiñan en fositas
situadas en las membranas celulares. El lado intracelular de la fosita está cubierto por
la proteína clatrina, que estabiliza su forma.
Después de la fijación, el complejo de LDL y receptor ingresa en la célula por
endocitosis. La deficiencia de receptores de LDL funcionales produce una elevación
importante de LDL en el plasma y por lo tanto también de colesterol plasmático. Los
pacientes con estas deficiencias experimentan hiperlipidemia del tipo II y
ateroesclerosis prematura. La hormona tiroidea T3 tiene un efecto positivo sobre la
fijación de LDL a su receptor. Como consecuencia, el hipotiroidismo es una causa
frecuente de hipercolesterolemia.
La vesícula que contiene a la LDL pierde rápidamente su cubierta de clatrina y se
fusiona con otras vesículas semejantes, con lo que se forman otras de mayor tamaño
llamadas endosomas.
El pH de la endosoma disminuye(a causa de la actividad de bombeo de protones de la
ATP-asa endosómica), lo que permite separar las LDL de sus receptores. A
continuación los receptores emigran hacia un lado del endosoma, en tanto que las LDL
se conservan libres de dentro de la luz de la vesícula.
Los receptores pueden recircular, en tanto que los residuos de lipoproteínas que hay en
la vesícula se transfieren a lisosomas y son degradados por las enzimas hidrolíticas
contenidas en ellos, con descarga de colesterol libre, aminoácidos, ácidos grasos y
fosfolípidos. Estos compuestos pueden reutilizarse en la célula (2).
Efecto del colesterol captado por endocitosis sobre la homeostasis del colesterol
celular: Los remanentes de quilomicrones, IDL y el colesterol derivado de las LDL
afectan el contenido celular de colesterol de diferentes maneras. En primer lugar, el
colesterol elevado inhibe a la reductasa de HMG-CoA, y como resultado disminuye la
síntesis de nuevo colesterol. En segundo lugar, la síntesis de nueva proteína receptora
de LDL se reduce como consecuencia de la expresión disminuida del gen receptor de
LDL, lo que limita el ingreso ulterior de colesterol de LDL en las células.[en la
regulación del gen del receptor de LDL participa un elemento de reacción hormonal .].
En tercer lugar, si no se requiere de inmediato el colesterol para alguna finalidad
estructural o sintética, la aciltransferasa de acil-CoA y colesterol (ACAT) lo esterifica.
La ACAT transfiere un ácido graso desde un derivado de la catil-coA grasa al
HIPOLIPOPROTEINEMIA
Conjunto de defectos hereditarios, del metabolismo lipídico que provocan diversos síndromes
complejos y que se distinguen por su rareza. Entre estos se encuentran el transporte anormal
de triglicéridos en sangre, los niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad, los niveles
elevados de lipoproteínas de baja densidad y el depósito anormal de líquidos en el organismo,
en especial en los riñones y el hígado. En algunos de estos síndromes se producen alteraciones
oculares, intestinales y neurológicas. Los tipos de Hiperlipoproteinemias conocidos, son la
abetalipoproteinemia, el síndrome de Bassen-Kornzweig, la hipobetalipoproteinemia, el
déficit de lecitin-colesterol acetiltransferasa y la enfermedad de Tangier (5).
Algunos trastornos hereditarios hacen descender los valores de grasas lo suficiente como para
tener graves consecuencias. Las personas con hipobetali-poproteinemia tienen
concentraciones muy bajas de colesterol LDL pero, por lo general, no tienen síntomas y no
requieren ningún tratamiento (5).
Sin embargo, las personas con abetalipoproteine-mia no tienen colesterol LDL y no pueden
fabricar quilomicrones, lo que resulta en malabsorción de las grasas y de las vitaminas
liposolubles, movimientos anormales del intestino, deposiciones grasas (esteatorrea), glóbulos
rojos de formas aberrantes y ceguera provocada por retinitis pigmentaria. Aunque la
abetalipoproteinemia no se puede curar, la ingestión de dosis masivas de vitamina E y
vitamina A puede retardar o disminuir las lesiones del sistema nervioso. Las personas que
HIPERLIPOPROTEINEMIA
La hiperlipoproteinemia puede ser secundaria a otros trastornos que debe descartarse por
ejemplo aumentan los triglicéridos en la obesidad, la diabetes, la nefrosis grave, la ingestión
de alcohol, la administración de estrógenos, anticonceptivos, B- bloqueantes y tiazidas, el
hipotiroidismo, el lupus eritematoso sistémico, etc.
Puede ser primaria, en cuyo caso debe llevarse a cabo una detección selectiva para identificar
otros miembros de la familia (a menudo asintomático) con hiperlipoproteinemia, este aumento
se debe a las alteraciones en la síntesis y el metabolismo de los diversos componentes tanto
lipiditos como proteicos que tienen una base genética y familiar.
Hiperlipoproteinemia Tipo I
Esta enfermedad se manifiesta en niños y adultos jóvenes por dolores abdominales del tipo de
la pancreatitis, depósitos cutáneos populosos de grasa de color amarillo rosado (xantomas
eruptivos), especialmente sobre los puntos de presión y las superficies extensoras, lipemia
retinalis y hepatoesplenomegalia. Los síntomas y signos se exacerban en el aumento de grasa
en la dieta, que se acumula en la circulación en forma de quilomicrones.
Hiperlipoproteinemia Tipo II
(Hipercolesterolemia familiar)
Es un trastorno hereditario que provoca una arteriosclerosis acelerada y muerte temprana por
lo general de infarto de miocardio, las personas tiene valores elevados de colesterol LDL. Los
depósitos de grasa forman abultamientos (xantomas) en los tendones y la piel. El tratamiento
se orienta a evitar los factores de riesgo tales como el tabaco y la obesidad, además de reducir
los valores de colesterol en sangre con fármacos, seguir una dieta que contenga pocas o
ninguna grasa, especialmente grasas saturadas y colesterol, y hacer ejercicio.
Trastorno hereditario poco frecuente que conduce a elevados valores de colesterol VLDL y
triglicéridos. En los varones, los cúmulos grasos aparece en la piel en la etapa adulto
temprano; en mujeres, estos aparecen de 10 a 15 años mas tarde. La arteriosclerosis obstruye
con frecuencia las arterias y disminuye el flujo de sangre a las piernas en las personas de
mediana edad. El tratamiento supone alcanzar y obtener un peso ideal del cuerpo e ingerir
menos colesterol y grasas saturadas. Generalmente se necesitan fármacos que reduzcan los
lípidos.
Hiperlipoproteinemia Tipo IV
Trastorno frecuente que afecta a varios miembros de una misma familia, provoca valores altos
de triglicéridos, puede aumentar el riesgo de desarrollar arteriosclerosis. Las personas suelen
tener a menudo sobrepeso y diabetes leve. Resulta beneficioso reducir peso, controlar la
diabetes y evitar el consumo de alcohol. También es beneficiosa la administración de un
fármaco que reduzca los valores de lípidos.
Hiperlipoproteinemia Tipo V
DROGAS HIPOLIPEMICAS
HIPOLIPEMIAS:
Pueden afectar a la lipoproteína HDLc, y aunque los valores altos de las mismas son
protectores de cardiopatía isquémica, niveles bajos no implican el mismo riesgo. Otro grupo
está formado por alteraciones combinadas, como bloqueos en el trasporte intestinal de lípidos
o alteraciones en la síntesis del colesterol, que se caracterizan por presentar sintomatología
neurológica. En la tabla V encontramos las características más frecuentes de estas entidades.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:
FARMACOS RECOMENDADOS:
Atrovastatina.
b) Derivados del ácido fenoxiisobutírico:
Clorfibrato.
Gemfibrozil.
Benzafibrato.
c) Resinas de intercambio iónico:
Colestiramina.
Colestipol.
d) Antioxidantes:
Probucol.
e) Acido nicotínico (niacina).(b)
ANTIOXIDANTES (probucol)
CUADROS DE RESUMEN
Eficacia Los ensayos clínicos indican una reducción moderada del riesgo
de CI
Seguridad No ocurren efectos colaterales serios a largo plazo. Estudios
recientes sugieren un incremento en la mortalidad no por CI
Estudios de intervención Helsinki Heart Study, VA-HIT, BIP, LOCAT, BECAIT, DAIS
Contraindicaciones No se conocen
Estudios de intervención
HMG- CoA reductasa Entre los principales drogas hipolepemicas tenemos a las que
inhiben a la enzima HMG- CoA reductasa en la que hablaremos continuación (6).
proviene de la dieta y en consecuencia sus niveles plasmáticos guardan relación con esta, es
por ello que se han desarrollado fármacos capaces de inhibir su biosíntesis, lo que
representa un complemento y eficaz en la prevención de muchas patologías
cardiovasculares (6).
1.-ESTATINAS
Las estatinas son los medicamentos más eficaces para reducir el colesterol. Según diversas
investigaciones científicas, éstas pueden reducir el nivel de colesterol LDL (el colesterol
“malo”) en 20–45 por ciento. Las estatinas también pueden reducir los niveles de triglicéridos
y elevar el colesterol HDL (el colesterol “bueno”) (6).
Aunque a primera vista, no parece evidente la relación estructural entre las estatinas y el
HMG-CoA, no ocurre así si se considera al metabolismo procedente de la hidrólisis de la
lactona presente en aquellas. Así pues, las estatinas naturales pueden considerarse pro
fármacos que, por hidrólisis metabólica, conducen aun análogo del estado de transición de la
reacción enzimática (6).
El hígado es el sitio principal de síntesis de lipoproteínas y del catabolismo de las LDL; más
de tres cuartas partes del depósito total de colesterol es de origen endógeno y de él se
producen en el hígado dos tercios, a partir de la HMG-CoA que se convierte en ácido
mevalónico por acción de la enzima HMG-CoA-reductasa. Esta reacción constituye el paso
limitante en la síntesis de colesterol (6). Por la analogía de la lovastatina y sus congéneres con
la HMG-CoA, se convierten en eficaces inhibidores competitivos y reversibles de la enzima.
En consecuencia, reducen la biosíntesis intracelular hepática del colesterol y disminuyen su
depósito celular.
Puesto que la cantidad de colesterol intracelular guarda una relación inversa con la velocidad
de síntesis de los receptores celulares para las LDL, la reducción de la concentración
intracelular de colesterol provocada por estos inhibidores ocasiona la estimulación de la
síntesis de receptores de LDL y su expresión en la superficie de las células hepáticas. Estos
receptores cumplen la función de captar en las células hepáticas no sólo a las LDL sino
también a sus precursores, las VLDL y sus remanentes VLDL cuya hidrólisis producen las
LDL. Cuantas más VLDL y sus remanentes sean captados, menor número de LDL se
formará; por lo tanto, el aumento de receptores LDL inducido por los inhibidores de la HMG-
CoA reductasa no sólo reduce la síntesis hepática de colesterol y su disponibilidad para
incorporarse a las LDL sino que, por un mecanismo indirecto, aumenta el catabolismo de las
VLDL y sus remanentes, y reduce por consiguiente el número de moléculas que deberían
convertirse en LDL. La acción sobre las VLDL explica, a su vez, la reducción de menor grado
y más inconstante que las estatinas producen en los triglicéridos (6).
Actualmente, hay seis variedades de estatinas que tienen la aprobación de la Food and Drug
Administration:
atorvastatina (Lipitor)
fluvastatina (Lescol)
lovastatina (Mevacor)
pravastatina (Pravachol)
rosuvastatina (Crestor)
simvastatina (Zocor)
MECANISMO DE REACCION:
2.-FIBRATOS:
Los fibratos son derivados de los Ac. Arilcarboxilicos que se emplean terapéuticamente
como hipocolesterolemicos, aunque su perfil farmacológico es bastante más amplio. El
primer representante de esta v familia es el clorofibrato. Un pro fármaco del ácido
clofibrico, que es la especie activa aunque escasamente absorbible por vía oral (6).
El Ac. Clofibrico presenta un perfil farmacológico complejo. Una parte de sus acciones
derivan de la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa aunque también es importante
la movilización de colesterol es de los tejidos extra hepáticos hacia la bilis y las heces da
lugar a sí mismo a un aumento del catabolismo de las lipoproteínas del tipo VLDL aunque
no parece alterar sustancialmente ni la síntesis ni la liberación a nivel hepático. El ácido
clofibrico presenta numerosos efectos secundarios algunos con potencial utilidad terapéutica
como la inhibición de la agregación plaquetaria resultante del bloqueo de la biosíntesis de
prostaglandinas (6).
3.-GEMFIBROZILO
En algunos aspectos es más eficaz que el clofibrato y comparable a otros fitratos de reciente
introducción como el bezafibrato y analogos. En la actualidad, es uno de los fármacos
hipolipemiantes mas prescritos tras las estatinas (7).
PROBUCOL
Acciones farmacológicas: reduce los niveles de colesterol sin afectar los triglicéridos.
Disminuye tanto las LDL como las HDL. Inhibe la oxidación de las lipoproteínas, lo que
disminuye su aterogenicidad.
ACIDO NICOTÍNICO
Nicotinato de xantinol, nicotinato de inositol, acipimox.
Acciones farmacológicas: el ácido nicotínico a dosis elevadas reduce los triglicéridos del
plasma y el Colesterol de las VLDL y las LDL; eleva el colesterol de las HDL; disminuye la
producción y la secreción hepáticas de VLDL y la producción de LDL.
Características farmacocinéticas: absorción buena vía oral. Se elimina por orina en forma
libre y metabolizada.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. DEVLIN T: Bioquímica. 4ª ed. Ed. Reverté. España. 2004. Pp.: 710-712, 864-865,
1108-1110, 747-750.
2. TEIJÓN J.: Fundamentos de Bioquímica Metabólica. 2º ed. Editorial TÉBAR.
2006. Madrid. Pp.: 145-147-
3. CHAMPE, P.: BIOQUÍMICA. 3ªed.Ed. MC GRAW HILL. 2006. México. Pp.: 259-
269
4. Metabolismo de las Lipoproteínas [En Línea] [18/08/2007] URL:
http://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/IntegradoTercero/ApFisiopSist/nutrici
on/NutricionPDF/Metabolismo.pdf
5. FUENTES A.: BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR. 2º, ed. Ed.
REVERTÉ. España. 2006: Pp.: 679 – 695.