El uso de virus oncolíticos contra el cáncer:

Introducción

El concepto de viroterápia oncolítica se viene acuñando desde el año 1940 con

una pequeña cantidad de estudios clínicos utilizando en un principio virus de
prueba no modificados genéticamente, esto implicaba cierto grado de peligrosidad
en cuanto a una posible propagación descontrolada de la infección o que la misma
atacara al tejido sano en vez de al tejido cancerígeno. Aunque al principio hubo
atisbos de interés en estos estudios, el campo de la terapia viral contra el cáncer
languideció durante varias décadas, en parte debido al éxito inicial de las
quimioterapias y radioterapias, pero también debido a nuestra limitada
comprensión de la biología de estos complejos agentes virales. En los últimos 30
años los grandes avances en el entendimiento del ADN recombinante han
proporcionado las herramientas necesarias para comprender mejor, a nivel
molecular, cómo los virus atacan y toman control de los mecanismos de la célula
huésped. Estos avances junto con aquellos en el campo de la biología del cáncer
han reavivado el interés en el uso de virus replicantes como agentes terapéuticos
contra el cáncer.
Actualmente varios virus como el HSV -1 (Virus del herpes simple) han sido
modificados genéticamente y aprobados para su uso en USA y Europa como
tratamiento contra tipos específicos de cáncer. Otros tipos de virus se encuentran
en fase de investigación y se espera su pronta aprobación y salida al mercado
como medicamentos.
Virus oncolíticos y su mecanismo de ataque a células cancerosas

La ingeniería genética de los virus ofrece oportunidades sin precedentes para

diversas aplicaciones biomédicas, incluida la administración de fármacos / genes,
ingeniería de tejidos, detección de cáncer etc. Los virus oncolíticos son
biomateriales únicos que tienen ventajas sobre los reactivos anticancerosos
convencionales en términos de su selectividad tumoral y la capacidad de lisar las
células cancerosas. Estos virus genéticamente modificados pueden infectar y
replicarse selectivamente en células cancerosas siendo altamente competentes en
este proceso, por lo tanto, la progenie infecciosa generada por la replicación de los
virus en las células tumorales puede expandirse para destruir masas tumorales y
raramente estos daña las células normales.

La mayoría de los virus patógenos humanos y animales tienen genomas de ARN.

La gripe, el sarampión, las paperas, la rubéola, la polio, la rabia, la fiebre amarilla,
el dengue y la fiebre hemorrágica del Ébola se encuentran entre los ejemplos
humanos más conocidos. Sin embargo, para el campo de la viroterapia oncolítica,
los virus de ARN presentan un recurso amplio y en gran parte sin explotar. Los
genomas del virus ARN varían en tamaño de 7 a 30 kb y pueden ser
monocatenarios (polaridad positiva o negativa) o bicatenarios, no segmentados o
segmentados, con la replicación del genoma ocurriendo en el citoplasma o el
núcleo.
La característica más importante de un virus oncolítico es que se propaga de
manera más eficiente en los tumores que en los tejidos sanos del huésped. Para
los virus oncolíticos de ADN, esta especificidad tumoral se determina por las
interacciones entre los factores de transcripción nuclear y los elementos
promotores/potenciadores víricos. Los virus de ARN no están sujetos a la
influencia de factores de transcripción nuclear, y deben enfocarse en una base
mecánica alternativa para su replicación preferencial en células tumorales.
Los ciclos de vida de todos los virus de ARN están determinados por la formación
de ARN bicatenario, un potente estimulador de la PKR, una proteína quinasa que
inhibe la síntesis de proteínas y promueve la apoptosis, controlando así la
propagación de la infección del virus. Otra acción del ARN bicatenario es estimular
la liberación de interferones, que activan la PKR en células adyacentes no
infectadas, protegiéndolas así de la infección viral. Los tumores suelen ser
defectuosos en su ruta de señalización de la proteína PKR y por lo tanto
proporcionan un sustrato relativamente permisivo para la propagación del virus
ARN.
En general, hay tres enfoques para la ingeniería genética en virus de ARN que se
han adoptado para mejorar su utilidad como agentes oncolíticos. Primero es
diseñar la envoltura viral o las proteínas de la cápside en un intento de redirigir la
entrada del virus a través de receptores expresados a niveles elevados en la
superficie de la célula tumoral. El segundo es desactivar los genes virales cuyas
proteínas codificadas contrarrestan las respuestas celulares al ARN bicatenario y
al interferón. La tercera estrategia de ingeniería consiste en agregar cistrones
adicionales en el genoma viral que codifican proteínas que facilitan el seguimiento
del virus o proteínas que aumentan el potencial de matar células tumorales
espectadoras no infectadas. (En ingles ese termino de “células tumorales
espectadoras” esta como “facilitate virus tracking or proteins that enhance the
potential for killing of uninfected bystander tumor cells” no estoy seguro si la
traducción es correcta xd )

Los virus oncolíticos son bastante efectivos como agentes terapéuticos su debido
a su capacidad de replicación productiva dentro del lecho tumoral y el potencial de
"autoamplificarse", propagándose así dentro y entre los tumores. Esta propiedad
permite que se puedan administrar de formas diferentes al paciente, tales como
infusión sistémica, inyecciones intratumorales o combinaciones de ambas. Para
los cánceres localizados, por ejemplo, aquellos contenidos dentro del cráneo,
puede ser apropiado utilizar estrategias como la administración mejorada por
convección, que usa un catéter implantado quirúrgicamente para enfocar la carga
útil del virus en las cercanías locales de los tumores cerebrales.

Para los pacientes con enfermedad metastásica, parece razonable proponer que
la vía preferida sea la infusión intravascular, ya que potencialmente brinda acceso
a todos los sitios de tumores vascularizados dentro del cuerpo.

Conclusión

La viroterápia está demostrando ser un tratamiento emergente muy eficaz contra

los diferentes tipos de cáncer. Todavia es muy pronto asegurar que será un
agente definitivo como tratamiento contra esta enfermedad ya que hay cosas en
este campo que mejorar, sobretodo en el conocimiento a profundidad de los virus
oncolíticos y su efectividad específica contra los diferentes tipos de cáncer, sin
embargo los resultados experimentales junto con el avance de la ingeniería
genética en virus prometen fuertemente esta posibilidad a futuro. También se
contempla la posibilidad de utilzarla en tratamientos combinados de viroterapia
con quimioterapia u otras alternativas para así aumentar las posibilidades de una
cura exitosa en pacientes, y prevenir la reincidencia y propagación del mismo.