ACTUALIZACIÓN

Hipercortisolismo de origen adrenal

C. Guillína, I. Bernabeu*,a, I.A. Rodríguez-Gómezb y F.F. Casanuevaa,c
a
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. La Coruña. España. bUnidad de
Endocrinología y Nutrición. Hospital HM Modelo. La Coruña. España. cCIBER de Fisiopatología, Obesidad y Nutrición (CIBERobn). Instituto Salud Carlos III. Santiago
de Compostela. La Coruña. España.

Palabras Clave: Resumen

- Hipercortisolismo Introducción. Al conjunto de signos y síntomas derivados de la exposición crónica a niveles altos de glu-
- Adrenal cocorticoides se le conoce como síndrome de Cushing. La causa más habitual de hipercortisolismo es la
exógena o farmacológica. Dentro de las causas endógenas pueden ser AcTH dependientes (por ejemplo,
- Síndrome de Cushing origen hipofisario) o independientes (por ejemplo, origen adrenal).
Manifestaciones clínicas. El síndrome de Cushing se caracteriza por la asociación variable de sintoma-
tología que afecta a múltiples órganos y sistemas: obesidad centrípeta, resistencia a la insulina, dislipi-
demia mixta, disfunción reproductora, debilidad cutánea, osteoporosis e incluso trastornos psiquiátricos,
entre otras.
Diagnóstico. Ante un paciente con sospecha clínica de síndrome de Cushing, y una vez descartadas las
causas exógenas, se debe confirmar bioquímicamente la presencia de hipercortisolismo, identificar si se
trata de un cuadro ACTH dependiente o independiente y, por último, localizar la fuente de exceso hormo-
nal.
Tratamiento. En el síndrome de Cushing confirmado y localizado el tratamiento de elección, siempre que
sea posible e independientemente del origen, es la cirugía. El tratamiento médico está indicado cuando
la cirugía se pospone, está contraindicada o no es exitosa; así como en la preparación para la misma.

Keywords: Abstract
- Hypercortisolism
Hypercortisolism of adrenal origin
- Adrenal
- Cushing’s syndrome Introduction. The Cushing’s syndrome results from a chronic exposure to high levels of glucocorticoids.
The most common cause of hypercortisolism is the exogenous or pharmacological one. Within the
endogenous causes, they can be corticotropin-dependent (ie. pituitary origin) or independent (ie. adrenal
origin).
History and clinical examination. Cushing’s syndrome is characterized by a variable combination of
symptoms affecting several organs and systems: centripetal obesity, insulin resistance, dyslipidaemia,
reproductive dysfunction, skin weakness, osteoporosis and even psychiatric disorders, among others.
Evaluation. In patients with clinical suspicion of Cushing’s syndrome, and once discarded the exogenous
causes, we have to biochemically confirm the hypercortisolism, identify whether it is corticotropin
dependent or independent and, finally, try locate the source of hormonal excess.
Treatment. The treatment of choice is surgery. Medical treatment is indicated when surgery is
postponed, contraindicated or unsuccessful.

*Correspondencia
Correo electrónico: ignacio.bernabeu.moron@sergas.es

Medicine. 2016;12(14):781-6 781

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (II)
Introducción
El síndrome de Cushing (SC) hace referencia a aquellas en-
tidades clínicas debidas a la elevación crónica en los niveles
de glucocorticoides plasmáticos. El SC puede ser ACTH de-
pendiente o ACTH independiente (tabla 1). La causa más
habitual de hipercortisolismo es la administración exógena
de glucocorticoides, siendo la enfermedad de Cushing (ade-
noma hipofisario productor de ACTH) la segunda en fre-
cuencia.
Hipercortisolismo ACTH dependiente
Enfermedad de Cushing
Se produce hasta en el 90% de los casos por adenomas ade-
nohipofisarios monoclonales (habitualmente microadeno-
mas), y en el 10% restante por hiperplasia basófila. Desde un
punto de vista fisiopatológico, se caracteriza por la existencia
de: a) un aumento de la secreción de ACTH y del cortisol
con pérdida del ritmo circadiano y b) aumento del umbral o
nivel de cortisol plasmático necesario para inhibir la secre-
ción hipofisaria de ACTH (el feed-back negativo del eje hipó-
fiso adrenal se mantiene pero a un nivel de cortisol más ele-
vado).
Como consecuencia de la hipersecreción de ACTH, las
glándulas adrenales se hallan bilateralmente hiperplásicas a
expensas de sus capas fasciculada y reticular. Además, del 10
al 40% de los pacientes con enfermedad de Cushing, sobre
todo los de mayor edad, pueden desarrollar hiperplasia ma-
cronodular suprarrenal con nódulos de hasta varios centíme-
tros. Dichos nódulos se distribuyen entre las zonas de hiper-
plasia y son capaces de adquirir una autonomía funcional
marcada y asociar niveles relativamente bajos de ACTH.
TABLA 1
Etiología del síndrome de Cushing
Dependiente de ACTH (85%)
Enfermedad de Cushing o adenoma hipofisario productor de ACTH (70%)
ACTH ectópica: dentro de los cuales el más habitual es el carcinoide bronquial,
seguido por los tumores neuroendocrinos pancreáticos, los carcinomas microcíticos
de pulmón y los tumores de origen desconocido
CRH ectópica: muy rara, hipotalámica o ectópica
Hiperplasia suprarrenal macronodular
Yatrógena (AcTH 1-24)
Independiente de ACTH (15%)
Adenoma suprarrenal 10%
Carcinoma suprarrenal 5%, más frecuente en niños
Hiperplasia suprarrenal micronodular pigmentada primaria
Hiperplasia adrenal macronodular bilateral con expresión aberrante de receptores
Síndrome de Carney
Síndrome de McCune-Albright
Yatrógena (cortisol)
Pseudo-Cushing
Alcoholismo, patologías psiquiátricas (depresión, trastorno bipolar), obesidad
importante, gestación
ACTH: adrenocorticotropina; CRH: hormona liberadora de corticotropina.
782 Medicine. 2016;12(14):781-6
Cushing ectópico
El 15% de los hipercortisolismos son consecuencia de la hi-
persecreción ectópica de ACTH producida por carcinomas
de agresividad variable. En los tumores más agresivos (por
ejemplo el carcinoma microcítico de pulmón) la clínica del
hipercortisolismo suele ser severa, de rápida instauración y
con síntomas de exceso mineralcorticoide (alcalosis hipopo-
tasémica). Por el contrario, en tumores más indolentes, como
los tumores carcinoides, el cuadro clínico es muy similar al
de la enfermedad de Cushing clásica.
Pseudo-Cushing
Se define por la coexistencia de algún dato bioquímico indi-
cativo de hipercortisolismo, junto a la presencia variable de
síntomas característicos asociados a diversas patologías como
la depresión, la obesidad severa o el alcoholismo y que se
corrigen al revertir la causa. Es una situación clínica no muy
frecuente, de fisiopatología poco definida y que supone un
reto diagnóstico; no obstante, una mayor profundización en
las causas no adrenales del SC sobrepasa los objetivos de la
presente actualización.
Hipercortisolismo de origen adrenal
(ACTH independiente): síndrome
de Cushing
Etiología y fisiopatología
Adenoma y carcinoma suprarrenales
En los adultos, el 10-15% de los síndromes de Cushing son
consecuencia de adenomas suprarrenales y un 5% de carci-
nomas suprarrenales. En los niños, estos porcentajes son del
15 y del 50%, respectivamente. Debemos sospechar la exis-
tencia de patología adrenal maligna, especialmente en la eta-
pa infantil, cuando las manifestaciones del hipercortisolismo
ocurran de forma rápida y profusa.
Hiperplasia suprarrenal micronodular pigmentada primaria:
complejo de Carney
Es una enfermedad poco frecuente que afecta a individuos
jóvenes y niños, caracterizada histológicamente por la pre-
sencia de nódulos adrenales subcentimétricos con atrofia ti-
sular circundante. Puede presentarse de forma esporádica
(un tercio de los casos) o más frecuentemente como enfer-
medad familiar autosómica dominante en el contexto del
complejo de Carney. El complejo o síndrome de Carney se
produce por mutación en el gen que codifica un regulador de
la proteincinasa A (PRKAR1A), lo que promueve la tumoro-
génesis. Clínicamente se caracteriza por la asociación de di-
versos tipos de tumores (mixomas cardiacos, adenomas ma-
marios, tumores de nervios periféricos, de hipófisis, etc.) y de
pigmentación cutánea característica.
 HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN ADRENAL

Síndrome de McCune-Albright Sistema osteomuscular

Es un síndrome provocado por una mutación en el gen
GNAS1 y caracterizado clínicamente por el desarrollo de pu-
Inhibición del crecimiento lineal en la infancia, osteoporosis
bertad precoz periférica, manchas café con leche caracterís-
con fracturas patológicas, necrosis aséptica de las cabezas fe-
ticas (en «Costa de Maine») y displasia fibrosa ósea. Junto a
moral y humeral. A nivel muscular aparece con frecuencia
esta tríada característica pueden estar presentes otras disfun-
miopatía proximal.
ciones hormonales como SC, acromegalia o tirotoxicosis.

Hiperplasia macronodular no pigmentada por expresión

aberrante de receptores
Piel
Se caracteriza por la existencia de múltiples nódulos suprarre-
El adelgazamiento cutáneo y la reducción en la producción
nales no pigmentados, en general de más de 5 mm de diámetro,
de colágeno confieren a la piel un aspecto de púrpura senil,
sin alcanzar el tamaño característico de los nódulos de la hiper-
aparecen estrías rojo-purpúreas, dificultades en la cicatriza-
plasia adrenal bilateral secundaria a la enfermedad de Cushing
ción, facilidad para las equimosis e hiperpigmentación (en
de larga evolución. El desarrollo de los nódulos está relaciona-
los síndromes de ACTH ectópica, por procesamiento perifé-
do con la expresión de receptores aberrantes intraglandulares.
rico aberrante de proopiomelanocortina).
Entre ellos, receptores de la vasopresina (V1 a V3), betaadre-
nérgicos, de 5 hidroxi-triptamina, LH, gonadotropina corióni-
ca, polipéptido inhibidor gástrico (GIP), glucagón y otros.
Ojos
Exoftalmos por acumulación de grasa retroorbitaria, glauco-
Clínica del hipercortisolismo ma.
El SC se caracteriza por la asociación variable y con diversa
intensidad de las siguientes manifestaciones clínicas por ór-
ganos y sistemas.
Sistema inmunitario
Propensión a las infecciones, en ocasiones asintomáticas.
Composición corporal
Obesidad centrípeta (aunque puede ser generalizada en la
Otros
infancia), lipohipertrofia toracocervical, facies redondeada y
En el SC adrenal puede existir dolor en fosas renales o inclu-
pletórica, adelgazamiento del compartimento adiposo sub-
so masas abdominales palpables.
cutáneo. La redistribución de la grasa es reversible tras la
Raramente el SC puede tener carácter cíclico, alternando
curación del SC.
temporadas de hipercortisolismo con otras de producción
hormonal normal y, por tanto, épocas de clínica franca con
otras de mayor quiescencia. Aunque los síndromes de Cus-
Metabolismo y sistema cardiovascular hing cíclicos pueden tener un origen hipofisario, la mayoría
se deben a una producción ectópica de ACTH.
Resistencia a la insulina, hiperglucemia y dislipidemia mixta
Tras la curación quirúrgica, algunas características clíni-
con hipoalfalipoproteinemia, efectos mineralocorticoideos
cas del hipercortisolismo regresan entre dos meses y un año
(sobre todo en ACTH ectópica) e hipertensión (75% de los
más tarde. Otras consecuencias metabólicas como la diabetes
casos), así como propensión a los fenómenos tromboembóli-
o la hipertensión pueden mejorar sin llegar a resolverse.
cos. Todo ello aumenta la morbimortalidad cardiovascular,
incluso tras la curación de la patología de base.

Diagnóstico del hipercortisolismo

Disfunción reproductora
Hipogonadismo hipogonadotropo reversible asociado a oli-
gomenorrea/amenorrea, pérdida de libido y datos de viriliza-
ción en las mujeres.
Trastornos psiquiátricos
Pueden presentarse en hasta la mitad de los enfermos con
SC. Se incluyen en este epígrafe depresión y letargia pero
también irritabilidad, insomnio, paranoia y psicosis franca.
Debemos sospechar la presencia de un SC en los pacientes
que presenten sintomatología sugestiva, tal y como se descri-
be en el apartado anterior. A veces estará justificado investi-
gar su existencia aun cuando el fenotipo no sea demasiado
acentuado. Esto puede ocurrir ante incidentalomas adrena-
les, pero también si aparecen patologías poco comunes o es-
perables para un sujeto concreto que podrían explicarse por
una hipercortisolemia crónica (osteoporosis en el varón jo-
ven, obesidad y detención del crecimiento en niños).
Ante un paciente con sospecha clínica de SC debemos
actuar de forma sistemática y consecutiva:

Medicine. 2016;12(14):781-6 783

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (II)
1. Descartar la posible existencia de un hipercortisolismo
yatrógeno/exógeno.
2. Confirmar la presencia de hipercortisolismo endógeno.
3. Identificar si es un cuadro ACTH dependiente o inde-
pendiente.
4. Localizar la fuente de exceso de ACTH o de cortisol.
Seguir este orden de estudio puede evitar la realización
de estudios bioquímicos, radiológicos o intervencionistas no
justificados.
Descartar hipercortisolismo
yatrógeno/exógeno
En todos los casos es necesaria una historia clínica detallada
que nos permita identificar situaciones de hipercortisolismo
yatrógeno secundario al uso de esteroides por cualquier vía
de administración o de fármacos con actividad glucocorti-
coide como los progestágenos. Aunque es muy infrecuente,
debe evaluarse la posibilidad de un SC facticio por ingesta
oculta de glucocorticoides. En la historia inicial deben eva-
luarse otras situaciones potencialmente relacionadas con el
desarrollo de un pseudo-Cushing (depresión, consumo de
alcohol, etc.).
Confirmar la presencia de hipercortisolismo
endógeno
Se dispone de diversas pruebas de primera línea para confir-
mar o descartar la presencia de hipercortisolismo, en general
se requieren al menos dos pruebas diferentes positivas para
confirmar la existencia de hipercortisolismo.
Excreción urinaria de cortisol libre de 24 horas
Como medida integrada del cortisol libre en plasma, cuyos
niveles elevados pueden superar la capacidad fijadora de la
cortisol binding protein o CBG. Se requieren como mínimo
dos determinaciones consecutivas, y es importante tener en
cuenta que el cortisol libre urinario (CLU) puede ser normal
en el 15% de los pacientes con SC, así como estar levemente
incrementadas en sujetos sanos. La codeterminación de crea-
tinina urinaria es útil para comprobar la adecuada recogida
de la orina. Por otra parte, puede haber reacción cruzada con
corticoides exógenos. Aunque se trata de una prueba de cri-
bado, valores que dupliquen o tripliquen la normalidad (120
mcg en 24 horas) son altamente sugestivos de SC.
Cortisol salival
Se trata de una prueba sencilla, especialmente sensible al no
existir CBG en la saliva, y con alta especificidad. Valores in-
feriores a 3 nmol/l a medianoche descartan SC. Se considera
anormal una concentración superior a 5,5 nmol/l.
Pérdida del ritmo circadiano del cortisol plasmático
Se considera anormal un valor de cortisol plasmático supe-
rior a 7,5 mcg/dl a media noche; mientras que por debajo de
1,8 mcg/dl descarta prácticamente el SC. En sujetos no es-
tresados, el cortisol plasmático a primera hora de la mañana
784 Medicine. 2016;12(14):781-6
duplica al nocturno. En el SC este ritmo se altera, siendo los
niveles habitualmente normales por la mañana, pero anor-
malmente elevados de noche. El grado de solapamiento del
cortisol basal matutino entre pacientes enfermos y sanos es
tal que se desaconseja su uso como método de cribado. El
nocturno, sin embargo, tiene mayor utilidad, aunque debe
realizarse con el paciente hospitalizado y al menos tras un día
de ingreso (para lograr cierta “adaptación” al medio sanita-
rio, y reducir el posible estrés), lo que encarece la prueba.
Supresión nocturna con dexametasona en dosis bajas
o prueba de Nugent
Niveles repetidos inferiores a 1,8 mcg/dl excluyen con alta
fiabilidad el SC, mientras que los superiores a 5 mcg/dl son
muy sugestivos de hipercortisolismo, y los intermedios re-
quieren revaloración. Habitualmente se realiza de forma am-
bulatoria, indicándole al paciente que ingiera 1 mg de dexa-
metasona a las 23-24 horas el día previo a la extracción de
sangre (entre las 8:00 y las 9:00 horas). En mujeres bajo tra-
tamiento con anticonceptivos, estos deberían suspenderse al
menos 4 semanas antes de la realización del estudio, ya que
de lo contrario la mitad obtendría resultados falsamente po-
sitivos. Otros fármacos, como fenitoína y rifampicina, acele-
ran el aclaramiento de dexametasona y también pueden fal-
sear positivamente los resultados. En estos casos puede ser de
utilidad la determinación simultánea de dexametasona en
plasma, aunque no siempre está disponible.
Una alternativa a la prueba de Nugent ligeramente más
específica aunque también ligeramente menos sensible para
el punto de corte de 1,8 es el de supresión débil prolongada
con dexametasona. Consiste en la administración de 0,5 mg
de dexametasona cada 6 horas durante dos días consecuti-
vos, determinando el cortisol basal a las 08:00 horas, entre
2 y 6 horas tras la última dosis.
Como se ha comentado, se requieren al menos dos prue-
bas positivas para confirmar la existencia de hipercortisolismo.
Debe valorarse la existencia de factores de confusión que ac-
túan ocasionando falsos positivos y negativos; la sensibilidad,
la especificidad y las puntos de corte diagnósticos para cada
una de las pruebas; los posibles causas de pseudo-Cushing,
así como la posibilidad de SC cíclicos o subclínicos.
Identificar si es un cuadro ACTH dependiente
o independiente
Requiere la determinación de ACTH plasmática a las 9:00 ho-
ras. Su nivel suele ser normal (9-52 pg/ml) o elevado (superior
a 90 pg/ml) en el SC ACTH dependiente (enfermedad de
Cushing o adenoma productor de ACTH y en el SC por
ACTH ectópico). Por el contrario, la concentración de ACTH
será baja o indetectable (menor de 4,5 pg/ml), en el SC ACTH
independiente (hiperplasia o tumores adrenales). Los niveles
de ACTH en plasma pueden determinarse además entre las
23:00 horas y la 1:00 de forma paralela al ritmo circadiano del
cortisol. Realmente, se trata del momento idóneo para cuanti-
ficar la hormona. A esta hora, niveles elevados de ACTH (más
de 22 pg/ml) en un paciente con hipercortisolismo bioquími-
co, la confirman como responsable del cuadro.

Debe recordarse que la ACTH es una hormona fácil-
mente degradable una vez extraída, por lo que las muestras
deben mantenerse en hielo y procesarse lo antes posible. De
lo contrario, los resultados no son fiables.
Localizar la fuente de exceso de ACTH
o de cortisol
Una vez confirmado el hipercortisolismo endógeno e identi-
ficada su dependencia o no de ACTH debe procederse a
identificar la fuente del exceso de ACTH/cortisol. Esto es
especialmente importante en los síndromes de Cushing
ACTH dependientes con el objeto de identificar si el cuadro
es producido por un adenoma de hipófisis o por un tumor
con producción ectópica de ACTH. Para ello se dispone de
varias pruebas (descritas con mayor extensión en la actualiza-
ción correspondiente) entre ellas la supresión con dexameta-
sona en dosis elevadas (ya sea en dosis única nocturna o du-
rante 2 días) o el estímulo con CRH (hormona liberadora de
corticotropina) o con vasopresina o, en último término, el
cateterismo de senos petrosos que nos permitirá identificar
en la mayoría de los casos la fuente del exceso de ACTH.
Los pacientes con SC ACTH independiente (de origen
adrenal) no mostrarán ningún tipo de respuesta a estas prue-
bas de supresión y estímulo. En estos casos debe procederse
a la localización anatómica de la lesión. Dada la frecuente
existencia de incidentalomas adrenales o hipofisarios, los es-
tudios de imagen deben realizarse e interpretarse siempre
orientados por el resultado de los estudios bioquímicos.
Si se sospecha un origen adrenal, la técnica de elección es
la tomografía computadorizada (TC) con contraste endove-
noso, aunque la resonancia magnética (RM) es una alternati-
va válida. La tomografía por emisión de positrones (PET)
con 18-fluorodesoxiglucosa –FDG– y la gammagrafía supra-
rrenal 131I-6-yodometil-19-norcolesterol ofrecen beneficios
en algunos casos, sobre todo si se sospecha hiperplasia ma-
cronodular que podría no ser identificada mediante la tomo-
grafía o la resonancia (por ejemplo sugiriendo una afección
unilateral), o PPNAD (enfermedad adrenal nodular pigmen-
tada primaria).
Tratamiento del síndrome de Cushing
adrenal
Tratamiento quirúrgico
En el SC confirmado y localizado, el tratamiento de elección,
siempre que sea posible e independientemente del origen, es
la cirugía. En los pacientes con hiperplasia macronodular bi-
lateral el tratamiento de elección es la adrenalectomía unila-
teral, que suele controlar el hipercortisolismo, o bilateral. Si
se identifican receptores aberrantes, algunos fármacos ofre-
cen una alternativa válida, como el octreotide. En los casos
de hiperplasia micronodular pigmentada debe realizarse una
adrenalectomía bilateral. En los pacientes con adenomas su-
prarrenales la adrenalectomía unilateral tiene una tasa de
curación del 100%, y una escasa morbilidad tras la generali-
HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN ADRENAL
zación del acceso laparoscópico. Una vez realizada, la recu-
peración de la adrenal contralateral suprimida puede llevar
desde meses a varios años. Se recomienda una pauta sustitu-
tiva levemente subóptima, por ejemplo dexametasona en do-
sis matutina de 0,5 mg. Una vez el cortisol basal esté por
encima de 6 mcg/dl (determinado obviamente sin tomar el
tratamiento ese día), o la respuesta al estrés sea normal tras
hipoglucemia insulínica, podremos retirar el fármaco.
Por su parte, los carcinomas tienen un pésimo pronósti-
co, y la mayoría de los pacientes fallece dentro de los 24
meses siguientes al diagnóstico. El tumor primario se inten-
tará resecar aunque existan metástasis, sobre todo para faci-
litar la acción de los fármacos adrenolíticos (mitotano). En
los estadios iniciales existe alguna posibilidad de curación.
A diferencia de lo que ocurría en los adenomas, para los car-
cinomas el acceso quirúrgico elegido será la laparatomía,
ante la necesidad de resecciones en bloque y linfadenecto-
mía. La radioterapia tiene un papel como adyuvante tras la
resección del primario, y también como tratamiento paliati-
vo en enfermedad metastásica.
Tratamiento médico
El tratamiento médico del SC está indicado cuando la ciru-
gía se pospone, está contraindicada o no es exitosa, así como
en la preparación para la misma. De requerirse el uso de fár-
macos, la estrategia a seguir puede ser lograr la normaliza-
ción de las cifras de cortisol, o suprimir completamente el eje
administrando simultáneamente tratamiento sustitutivo (ver
insuficiencia suprarrenal).
Entre las moléculas disponibles se encuentran los inhibi-
dores de las enzimas esteroidogénicas (aminoglutetimida,
quetoconazol, metirapona, trilostano, fluconazol y etomida-
to), y los agentes adrenolíticos (mitotane). El efecto del tra-
tamiento se monitoriza mediante la determinación de corti-
sol libre en orina de 24 horas y el cortisol sérico (con algunas
excepciones comentadas posteriormente).
Quetoconazol
Es el fármaco más utilizado, y generalmente el que se sugie-
re en primer lugar. Se administra en dosis inicial de
200 mg/24 horas con ajuste progresivo hasta dosis de 400 a
800 mg diarios repartidos en dos o tres tomas. Actúa blo-
queando las enzimas esteroidogénicas dependientes del cito-
cromo p450, reduciendo la síntesis de cortisol, pero también
la de androstendiona y testosterona. Estudios in vitro de-
muestran además cierto grado de inhibición sobre la secre-
ción de ACTH. Dado su efecto antiandrogénico puede pro-
ducir cuadros de ginecomastia e hipogonadismo durante el
tratamiento prolongado en hombres. Ocasionalmente puede
provocar dolor de cabeza, náuseas, vómitos y somnolencia.
En el 15% de los pacientes tratados puede provocar hepato-
toxicidad reversible, siendo excepcional pero posible el desa-
rrollo de un fallo hepático grave. Las transaminasas deben
determinarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamen-
te durante el mismo, debiendo suspenderse si la ALT se in-
crementa tres veces por encima de su valor normal. Su uso
está contraindicado en presencia de enfermedad hepática
Medicine. 2016;12(14):781-6 785
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (II)
aguda o crónica y durante la gestación. Puede presentar in-
teracciones con sustratos del CYP3A4, y sus niveles se redu-
cen hasta en un 50% en asociación de fármacos que limiten
la acidez gástrica. Si quetoconazol en dosis máximas (1.200
mg/día) no logra un adecuado control, se asociarán metira-
pona o mitotane. Se ha planteado incluso la triple terapia.
Metirapona
Metirapona es un inhibidor de la 11`-hidroxilasa, que bloquea
el paso final en la biosíntesis del cortisol. Sin embargo, no re-
duce la producción de andrógenos, por lo que el incremento
secundario en la ACTH podría agravar la clínica de virilización
en las mujeres. Por tanto, debería evitarse en mujeres que re-
quieran tratamiento prolongado. Paralelamente, el aumento en
los niveles de desoxicortisona puede ocasionar retención salina
e hipertensión. Dosis tan elevadas como 4 g/día (500-750 mg
repartidos en 3 o 4 dosis diarias) reducen el cortisol sérico, pero
no hasta un rango normal, por lo que suele utilizarse como
preparación previa a la cirugía, en la enfermedad moderada o
tras radioterapia. Metirapona es bien tolerada, y como efectos
secundarios se describen hipopotasemia, hipertensión, hirsutis-
mo, molestias gastrointestinales e hipoadrenalismo.
Mitotano
Mitotano es citotóxico a nivel adrenal, tanto sobre las células
tumorales como sobre las sanas. Se utiliza fundamentalmen-
te en los carcinomas adrenales, aunque en casos aislados tam-
bién en la enfermedad de Cushing y en el Cushing ectópico.
Las dosis requeridas suelen alcanzar los 2-3 gramos diarios. Su
efecto persiste en el tiempo, tras ser suspendido, durante varias
semanas o meses. Produce también déficit de mineralocorticoi-
des que deberán ser adecuadamente sustituidos. Entre sus efec-
tos secundarios destacan la anorexia y las náuseas asociadas a
vómitos. Está contraindicado en embarazadas. Mitotane au-
menta la concentración de CBG y por ello el cortisol plasmá-
tico no es un parámetro óptimo para monitorizar los efectos
del tratamiento. En este sentido, los objetivos deben mantener
un cortisol basal de entre 7 y 12 mcg/dl, o niveles de cortisol
libre en orina de 24 horas en el límite alto de la normalidad.
Etomidato
Única opción endovenosa cuando la vía digestiva está inhabi-
litada. Restringido al medio hospitalario. Es un imidazol que
bloquea la 11`-hidroxilación del desoxicortisol en cortisol.
Mifepristone (RU486)
Antagonistas del receptor de glucocorticoides. Esta molécu-
la, utilizada como abortiva por sus efectos antiprogesterona,
a elevadas dosis actúa bloqueando los receptores celulares de
glucocorticoides. Algunos estudios demostraron su efectivi-
dad a la hora de mejorar la sintomatología del SC. No obs-
tante, y como es de esperar por la acción a nivel del receptor,
los niveles tanto de ACTH como de cortisol sérico se incre-
mentan, y no pueden utilizarse en la monitorización del tra-
tamiento. Además, dificulta la acción de los corticoides exó-
genos, que en caso de insuficiencia adrenal no serán útiles en
las dosis habituales. Entre las reacciones adversas se encon-
traron fatiga, náuseas, hipopotasemia, artralgias, edema y
engrosamiento endometrial.
786 Medicine. 2016;12(14):781-6
Otros agentes para hipercortisolismo ACTH dependiente
Cabergolina (agonista dopaminérgico). La administración
semanal de 1 a 7 mg de cabergolina se asoció, al menos en
dos estudios, a una reducción en el CLU de 24 horas, aunque
la normalización se alcanzó solo en un 30% tras 5 años de
seguimiento.
Pasireótido (análogo de la somatostatina). Bloquea la libe-
ración de ACTH por unión al receptor 5 de la somatostatina.
En los estudios realizados, la administración subcutánea quin-
cenal 600-900 mcg durante 6-12 meses redujo el CLU en un
48% de los casos, y lo normalizó en un 21%. Adicionalmente
pasireótido se asoció a una franca mejoría sintomática en los
pacientes, incluso sin normalización del CLU. Los efectos se-
cundarios fueron los vistos habitualmente para los análogos de
la somatostatina. La utilización de pasireótide ha sido aproba-
da en Europa para el tratamiento de la enfermedad de Cus-
hing en los supuestos de fracaso o contraindicación quirúrgi-
cos. La dosis de inicio son 0,6 mg por vía subcutánea dos veces
al día, pudiendo ajustarse hasta 0,9 mg por inyección.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Bibliografía recomendada
t Importante tt Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
tt Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen R. Williams
tratado de endocrinología. 11ª ed. Barcelona: Elsevier Saunders;
2009.
✔ tt NiemanLK, Biller BM, FindlingJW, Newell-Price J, Savage
MO, Stewart PM, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an
endocrine society clinical practice guideline. J ClinEndocrinolMe-
tab. 2008;93(5):1526-40.
✔t Raff H. Cushing syndrome: updateontesting. Endocrinol Metab
Clin N Am. 2015;44(1):43-50.
✔t Terzolo M, Pia A, Reimondo G. Subclinical Cushing’s syndrome:
definition and management. ClinEndocrinol (Oxf). 2012;76(1):12-8.