INFLAMAÇÃO – CAPITULO 2 ROBBINS

Inflamação é uma resposta protetora direcionada a eliminar o agente agressor e as células que foram
lesadas por esse agente.

Embora ela auxilie no reparo da infecção ela pode causar danos consideráveis.

Inflamação aguda: De inicio rápido e curta duração, dura horas ou apenas alguns dias, ocorre a
exsudação de proteínas plasmáticas e de liquido e um acúmulo de leucócitos (principalmente
neutrófilos) nos tecidos.

Inflamação crônica: De duração mais longa, ocorre o influxo de linfócitos e macrófagos com a
proliferação vascular associada e fibrose (cicatrização).

Os fagócitos e células do hospedeiro quando entram em contato com o agente agressor eliminam
lipídios e moléculas que atuam como mediadores da inflamação.

Sinais cardinais da inflamação: Rubor, calor e tumor (resultantes da vasodilatação e do recrutamento

de células para o tecido) dor e perda da função ( consequência da lesão mediada por leucócitos).

A resposta inflamatória se resume nos 5 Rs: Reconhecimento do agente lesivo, Recrutamento de

leucócitos, Remoção do agente, Regulação da resposta, Resolução (reparo).

Inflamação aguda: Apresenta dois componentes principais: alterações vasculares e eventos celulares

Alterações vasculares: vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular

Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão. Os
principais leucócitos na inflamação aguda são os neutrófilos.

Estimulos para inflamação aguda: infecções; trauma e agentes químicos e físicos; necrose tecidual;
corpos estranhos; reações imunológicas.

ALTERAÇÕES VASCULARES

Após uma vasoconstricção rápida ocorre a vasodilatação das arteríolas. Isso provoca
vermelhidão(eritema) e calor.

Os vasos tornam-se mais permeáveis e as proteínas extravasam para o liquido intersticial o que
aumenta a viscosidade do sangue e diminui a velocidade do fluxo. Esse processo é chamado de estase
sanguínea.

Quando a estase ocorre acontece a marginação dos leucócitos no endotélio dos vasos.

Com o aumento da pressão intravascular ocorre a saída de um transudato (liquido plasmático com
pouca proteína) para os tecidos que logo em seguida é acompanhada de um exsudato( saída de
proteínas). A saida de proteínas aumenta a pressão osmótica no interstício atraindo água e ions. O
acumulo de liquido no interstício é chamado de edema. O exsudato é característico da reação
inflamatória.

Causas do aumento da permeabilidade vascular:

Contricção das células endoteliais das vênulas, formando lacunas intercelulares. Essa resposta é
mediada por histamina, bradicinina, leucotrienos, e é de curta duração sendo chamada de resposta
transitória imediata. Uma resposta mais prolongada pode ser mediada pela interleucina-1 e pelo TNF.

Lesão endotelial direta -> ocorre geralmente após lesões graves. A reação é conhecida como resposta
contínua imediata. A lesão direta pode induzir ao extravasamento prolongado tardio que pode durar
até dias.

Lesão endotelial mediada por leucócitos-> leucócitos liberam mediadores tóxicos que podem
provocar lesão endotelial.

Transitose de proteína aumentada através de canais formados nas vênulas devido a fusão de
vesículas intracelulares.

EVENTOS CELULARES: RECRUTAMENTO E ATIVAÇÃO DE LEUCÓCITOS

Etapas: marginação e rolamento dos leucócitos no endotélio vascular; aderência firme no endotélio;
transmigração entre as células endoteliais; migração pra os tecidos afetados.

Marginação e rolagem – Os leucócitos por serem mais pesados que as hemácias tendem a circular
mais na periferia do vaso o que é denominado marginação. Isso ocorre principalmente quando há
estase sanguínea. Subsequentemente ocorre a rolagem dos leucócitos através da interação com
moléculas de adesão da família das selectinas. E-selectina (expressa no endotélio), P- selectina
(expressa no endotélio e nas plaquetas), L-selectina( na maioria dos leucócitos). Essas selectinas se
expressam após a liberação de mediadores como interleucinas, TNF, histamina. As selectinas se ligam
a oligossacarídeos.

Aderência firme ao endotélio – Essa adesão é mediada por integrinas expressas nas superfícies dos
leucócitos e que interagem com seus ligantes nas células endoteliais. As integrinas são glicoproteinas
transmembrana que só interagem com os receptores quando os macrófagos estão ativados por
quimiocininas. Quando as integrinas encontram as quimiocininas elas alteram sua conformação
tornando-se mais atraentes. Outras citocinas como a IL-1 e o TNF ativam as células endoteliais para
aumentar a expressão de ligantes de integrinas (VCAM-1 e ICAM-1). Após a aderência ocorre a
diapedese dos leucócitos. Esse processo ocorre principalmente nas vênulas da circulação sistêmica e
nos capilares da circulação pulmonar. A PECAM-1 é uma molécula de adesão importante na
diapedese. Após atravessar os leucócitos secretam colagenases que degradam a membrana basal dos
vasos.

Quimiotaxia- As principais substâncias quimiotáxicas são: produtos bacterianos, citocinas

especialmente as da família das quimiocinas, produtos do metabolismo do ac. Araquidônico como
leucotrienos e componentes do sistema complemento. As moléculas quimiotáticas se ligam a
receptores acoplados a proteína G7 nos leucócitos que ativam uma transdução de sinal através da
proteína G que aumenta, por ex, os níveis de cálcio citosólico promovendo a contração das proteínas
do citoesqueleto o que contribui para a movimentação dos leucócitos.

Ativação dos leucócitos:

Os receptores semelhantes a Toll nos leucócitos reconhecem a endotoxina LPS e outros produtos
bacterianos e virais. A interação do ligante com o receptor ativa os leucócitos. A ativação resulta em
muitas funções ampliadas:

- fagocitose de partículas

-produção de substancias que destroem os micróbios fagocitados e removem tecidos mortos.

-produção de mediadores que amplificam a resposta inflamatória como citocinas.

Fagocitose: Opsnoninas como as da classe das imunoglobulinas G, produtos de degradação da

proteina C3 e as lectinas de ligação a carboidratos chamadas de colectinas facilitam a fagocitose de
micróbios. A ligação das partículas opsonizadas desencadeia o engolfamento

Destruição e degradação dos microorganismos: As substâncias microbicidas mais importantes são as

espécies reativas de oxigênio e as enzimas lisossômicas. A fagocitose estimula um surto oxidativo no
fagócito resultando na formação de EROs. Os lisossomos dos neutrófilos contem a enzima
mieloperoxidase que na presença do haloide como o Cl- converte o H2O2 no radical hipocloroso. Após
o surto oxidativo o H2O2 é degradado pela catalase. Os microorganismos mortos são então
degradados pela ação de hidrolases lisossômicas.

Lesão tecidual induzida por leucócitos:

Ocorre para erradicar microorganismos infecciosos mas acaba resultando na lesão tecidual;
ocorre na tentativa de eliminar tecidos lesados e mortos; quando a resposta inflamarória é
impropriamente dirigida contra os tecidos do hospedeiro. Os leucócitos em alguns casos
podem liberar produtos tóxicos não apenas dentro dos fagolisossomos mas também no
espaço extracelular. Os mecanismos nos quais isso pode acontecer são:

- vacúolo fagocitico temporariamente aberto para fora

- fagocitose frustada: enzimas liberadas no interstício

- substancias fagocitadas lesam o fagolisossomo.

Defeitos da função leucocitária:

Defeitos na adesão leucocitária- no defeito da adesão tipo I ocorre a síntese defeituosa da subunidade
beta das integrinas LFA-1 e Mac-1 resultando em deficiência de adesão e migração através do
endotélio. A deficiência tipo II resulta na ausência do sialil-Lewis X, o oligossacarídeo nos leucócitos
que se liga às selectinas no endotélio ativado. Nesse tipo as manifestações clínicas são semelhantes,
porém mais leves que na DAL- 1.

Defeitos na atividade microbicida- Ocorre defeito na oxidase dos fagócitos. Como consequência as
bactérias engolfadas não serão destruídas pelos radicais livres. Na tentativa de controlar a infecção os
macrófagos cercam os micróbios formando os granulomas.

Defeito na formação do fagolisossomo- O trafego desordenado de proteínas intracelulares pode

prejudicar a junção do lisossomo com o fagossomo. A secreção de grânulos líticos pelos linfócitos T
também é prejudicada.
Resultados da inflamação aguda:

Resolução ocorre a degradação de todos os mediadores químicos, normalização da permeabilidade

vascular, cessação da emigração de leucócitos. Os leucócitos começam a produzir mediadores que
inibem a inflamação.

Progressão para inflamação crônica se após a inflamação aguda o agente infeccioso não for
removido.

Cicatrização ou fibrose ocorre quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram ou quando
ocorre destruição tecidual substancial. Os abscessos se formam em coleções de infiltrados
neutrofílicos ou em certas infecções bacterianas ou fúngicas. Devido à destruição tecidual o resultado
da formação do abscesso é a cicatrização.

Padrões morfológicos da inflamação aguda

Inflamação serosa- Caracterizada pelo extravasamento de um líquido relativamente pobre em

proteínas. A bolha cutânea formada de uma infecção viral e de uma queimadura é um bom exemplo.

Inflamação fibrinosa- ocorre como consequência de lesões mais graves que permite o extravasamento
do fibrinogênio. A fibrina aparece como um coágulo ou como uma rede de fibras.

Inflamação supurativa- é caracterizada pela presença de grande quantidade de exsudato purulento

consistindo em neutrófilos, células necróticas e líquido de edema. Os abscessos são a aglomeração de
pus. Os abscessos possuem uma região central de células necróticas tendo em volta uma camada
preservada de neutrófilos.

Úlcera- ocorre a escavação da superfície de um tecido que é produzida por necrose das células e
desprendimento do tecido inflamatório. Ela ocorre apenas quando existe tecido necrótico próximo à
superfície.

Mediadores da inflamação

Os mediadores da inflamação já estão circulantes no sangue ou podem ser produzidos localmente.

A maioria dos mediadores induz seu efeito através da ligação a receptores específicos nas células-
alvo.

Mediadores derivados de células:

Os leucócitos, as células endoteliais, os macrófagos teciduais, os mastócitos são capazes de produzir

mediadores.

Aminas vasoativas: Histamina e serotonina. Estão armazenadas nos mastócitos e estão entre as
primeiras substâncias a serem liberadas em uma inflamação. A histamina pré-formada é liberada dos
grânulos dos mastócitos em resposta a estímulos:
Lesão física por trauma ou calor

Reação imunes envolvendo o anticorpo IgE e sua ligação aos receptores Fc dos mastócitos

Fragmentos do complemento denominados anafilatoxinas

Neuropeptídios

Certas citocinas

Proteínas da liberação da histamina derivada de leucócitos

A histamina causa a dilatação de arteríolas. Logo após a sua liberação a histamina é inativada pela
histaminase. A serotonina tbm é um mediador vasoativo semelhante à histamina e é liberada pelas
plaquetas.

Metabólitos do ácido araquidônico: Prostraglandinas, leucotrienos e lipoxinas

São hormônios que atuam localmente nos sítios de geração e decompõem-se espontaneamente. O
ácido araquidônico está presente normalmente nos fosfolipidos da membrana. Estímulos mecânicos,
físicos ou químicos podem estimular a ativação de fosfolipases e a liberação desse ácido.

Via da ciclooxigenase os produtos incluem as prostraglandinas e o tromboxano A2

Via da lipoxigenase via da produção de leucotrienos e lipoxinas. As lipoxinas atuam como inibidores
da inflamação.As plaquetas são fonte importante de lipoxinas.

Fator de ativação plaquetária(FAP)

É derivado de fosfolipídios, atua agregando as plaquetas e promovendo a desgranulação.

Além de estimular as plaquetas o FAP causa vasoconstricção e broncoconstricção. É 1000x mais

potente que a histamina em induzir a vasodilatação ?

Pode induzir reações inflamatórias como o aumento da adesão de leucócitos, a quimiotaxia, síntese
de outros mediadores.

Citocinas

São chamadas de interleucinas. Atuam induzindo a inflamação, aumento a produção de leucócitos.

As principais citocinas na inflamação aguda são o TNF e a IL-1, além das quimiocinas. Inflamação
crônica interferon-gama e IL-12.

TNF e IL-1 O principal papel é a ativação endotelial. Sua produção é induzida por produtos
microbianos, imunocomplexos, produtos de células T. Esses fatores estimulam a expressão de
moléculas de adesão nas células endoteliais. A IL-1 ativa os fibroblastos aumento a síntese de
MEC. O TNF causa a ativação de ativação de neutrófilos. Esses fatores são produzidos
localmente, mas podem invadir a circulação e induzir uma reação de fase aguda sistêmica.
 Quimiocinas

Atuam primariamente como quimioatraentes para diferentes linfócitos. São uma família de proteínas
pequenas. 2 principais funções recrutamento de leucócitos e organização anatômica normal das
células. Elas também ativam os leucócitos.

Espécies reativas de oxigênio

São sintetizados através da via NADPH-oxidase. São liberados por neutrófilos e macrófagos em
resposta a um estimulo agressor. Em altas doses as EROS podem ser nocivas aos nossos tecidos, mas
para evitar danos temos mecanismos protetores antioxidantes.

Óxido Nítrico

Os macrófagos utilizam o NO para destruir micróbios e células tumorais. Quando produzido pelo
endotélio causa relaxamento do músculo liso e vasodilatação. Existem 3 isoformas da NOS (enzima
que sintetiza o NO). A tipo II é responsável pela síntese de NO nas reações inflamatórias e é induzida
por citocinas e mediadores. O NO causa: vasodilatação, é antagonista à ativação plaquetária, reduz o
recrutamento de leucócitos , age como agente microbicida.

Enzimas lisossômicas dos leucócitos:

Os grânulos dos lisossomos dos neutrófilos e macrófagos contem muitas moléculas que podem
mediar a inflamação, principalmente as enzimas hidrolíticas. Essas enzimas podem atuar apenas no
pH ácido, como o do interior dos lisossomos, ou podem atuar em pH neutro e essas são as que
causam lesão tecidual quando extravasam dos lisossomos. Os efeitos potencialmente nocivos podem
ser controlados pela ação de antiproteases.

Neuropeptídeos

Transmitem sinais dolorosos, regulam o tônus do vaso e modulam a permeabilidade vascular.

Mediadores derivados de proteínas plasmáticas:

Complemento O sistema de complemento opsoniza os micróbios facilitando a fagocitose,
aumentam a permeabilidade vascular e a quimiotaxia dos neutrófilos. Também gera o complexo
de ataque à membrana (MAC) que forma canais cilíndricos nas membranas dos micróbios
invasores.
A etapa fundamental na ativação do complemento é a clivagem do fator 3. Ver etapas seguintes
na página 54.
Efeitos vasculares- Os fatores C3a e C5 atuam como vasodilatadores e aumentam a
permeabilidade vascular, além de induzir os mastócitos a liberarem histamina. Eles também são
chamados de anafilatoxinas. O C5a também ativa nos neutrófilos e macrófagos a via da
lipoxigenase para síntese de leucotrienos.
O C5a ativa leucócitos, aumenta sua adesão ao endotélio e é um importante agente quimiotáxico.
 O C3b atua como opsoninas quando se fixam a superfície bacteriana favorecendo a fagocitose por
neutrófilos e macrófagos.

Sistema de coagulação e das cininas-

Ativação do fator XII ou de Hangeman inicia 4 eventos da resposta inflamatória
1) Produz cininas vasoativas. A ativação do sistema de cininas leva à formação final de bradicinina
que tem ação semelhante a da histamina.
2) Induz a ativação de trombina, fibrinopeptídeos e fator X todos com propriedade
inflamatória
3) Induz o sistema fibrinolítico que produz plasmina e inativa trombina ( com o objetivo de limitar
a coagulação)
4) Ativa o sistema de complemento.

INFLAMAÇÃO CRÔNICA

Caracteriza-se por:

Infiltração de células mononucleares;

Destruição tecidual;

Reparo, envolvendo a angiogênese e fibrose.

Causas: 1)Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar. A maioria das infecções virais

2)Doenças inflamatórias imunomediadas- São causadas por ativação excessiva e inapropriada do sistema
imune. Incluem as doenças auto-imunes

3) Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos.

Células e mediadores da inflamação crônica:

A célula dominante é o macrófago. Conjunto dos macrófagos sistema reticulo-endotelial. 24 a 48 horas

após o início da inflamação aguda os macrófagos começam a migrar para o local da inflamação. Após
atravessar o endotélio e alcançar os tecidos os monócitos se transformam em macrófagos, passando a
apresentam uma meia vida mais longa e maior capacidade de fagocitose. Os macrófagos ativados
apresentam maior capacidade de fagocitose, mais enzimas hidroliticas e são maiores. Os fatores
ativadores de macrófagos são os que ativam a inflamação, o IFN gama liberado pelos linfócitos, as
endotoxinas bacterianas, proteínas da MEC. Após ativados os macrófagos secretam:

 Proteases neutras e ácidas; ERO e NO; eicosanoides; citocinas como a IL-1 e o TNF e fatores de
crescimento.

Linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e mastócitos Os macrófagos apresentam os antígenos às células T e

produzem citocinas(IL-12) que estimulam a resposta dos linfócitos T. Os linfócitos ativados produzem o
interferon gama que atua ativando mais macrófagos. Os plasmócitos se originam a partir dos linfócitos B
e produzem anticorpos contra os antígenos no local da inflamação. Os eosinófilos são encontrados em
focos de inflamação parasitária ou como parte de reações imunes mediadas pela IgE. Seus grânulos
contem uma proteína básica principal que é tóxica para os parasitas.
OBS: o infiltrado neutrofílico pode permanecer na inflamação crônica.
Inflamação granulomatosa:
Inflamação crônica caracterizada por agregados de macrófagos ativados que assumem uma aparência
epitelióde. É um mecanismo útil de defesa pois ele encerra o agente agressor, entretanto em alguns casos
como na tuberculose os granulomas podem ser a principal causa de disfunção do órgão. Na morfologia
observamos um agregado de células epitelióides(macrófagos) pouco delimitadas, que são circundadas
por um colar de linfócitos que constantemente secreta citocinas responsáveis pela ativação continuada
dos macrófagos. Nos granulomas mais antigos quem circunda é tecido fibrótico. Frequentemente células
gigantes, multinucleadas, são encontradas nos granulomas resultantes dá união de vários macrófagos. Em
alguns casos como na tuberculose no centro do granuloma forma-se uma zona de necrose caseosa. A cura
dos granulomas é acompanhada de fibrose.

EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO

 Febre – aumento da temperatura corporal, 1 a 4º, umas das manifestações mais proeminentes da
fase aguda. Ele ocorre devido a ação de pirogênicos que atuam estimulando a síntese de
prostaglandinas nas células vasculares do hipotálamo. O hipotálamo reage a prostaglandina
produzindo neurotransmissores que reajustam a temperatura corporal a um nível mais alto. Os
DAINES como a aspirina bloqueiam a síntese de prostaglandinas.
 Niveis plasmático aumentados de proteínas da fase aguda- são produzidas princ pelo fígado e são
proteínas plasmáticas. As principais são : proteína C reativa, fibrinogênio e proteína amiloide A
sérica. Muitas delas podem se ligar a micróbios e atuar como opsoninas e fixar o complelmento. O
fibrinogênio se liga às hemácias diminuindo a velocidade de sedimentação. O níveis de PCR são
usados como marcadores para o risco aumentado de infarto do miocárdio ou AVC, em pacientes
com aterosclerose.
 Leucocitose- Uma infecção prolongada estimula a produção de CSFs (fatores estimulantes de
colônias) levando a um aumento da saída de leucócitos da medula para compensar a perda dessas
células na reação inflamatória. Neutrofilia aumento da contagem de neutrófilos.
 Aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial;redução da sudorese;tremores;calafrios;
anorexia; sonolência e mal-estar. Caquexia
 Altos níveis de TNF podem causar sepse- queda da pressão sanguínea, coagulação intravascular,
hipoglicemia.