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Vol. 99, N.

7-8, Luglio-Agosto 2008


Editoriali Pagg. 367-371

Iperenzimemia pancreatica benigna


o sindrome di Gullo
Lucio Gullo, Laura Lucrezio, Michela Bassi,
Vincenzo Nesticò, Marina Migliori

Riassunto. L’iperenzimemia pancreatica benigna è una sindrome che è stata descritta di


recente da uno di noi (L.G.), caratterizzata da un abnorme aumento delle concentrazioni
sieriche degli enzimi pancreatici in assenza di malattia pancreatica. L’iperenzimemia può
riscontrarsi sporadicamente o in forma familiare, sia negli adulti, sia nei bambini. Una
caratteristica importante è che l’elevazione degli enzimi nel siero è fluttuante, con fre-
quenti e temporanei ritorni a livelli normali. In questo articolo descriveremo le principa-
li caratteristiche della sindrome.

Parole chiave. Iperenzimemia familiare, iperenzimemia pancreatica benigna, iperenzi-


memia sporadica.

Summary. Benign pancreatic hyperenzynemia or Gullo’s syndrome.


Benign pancreatic hyperenzymemia is a newly identified syndrome characterized by
abnormal increase in serum pancreatic enzymes in absence of pancreatic disease. The
hyperenzymemia can occur sporadically or in a familial form, and all of the pancreatic
enzymes show elevations. Although the condition is persistent, the enzyme elevations
fluctuate considerably, even temporarily returning to normal levels at times. In this pa-
per the main characteristics of this syndrome are described.

Key words. Benign pancreatic hyperenzymemia, sporadic hyperenzymemia, familial hy-


perenzymemia.

Introduzione

Un aumento nel siero dei livelli degli enzimi pan- Tutti erano in ottimo stato di salute, senza evi-
creatici è una ben nota caratteristica delle malattie denza clinica di malattia; in aggiunta, gli esami ema-
pancreatiche, specialmente della pancreatite acuta. tici di routine erano normali, come normale era an-
Oltre a questo tipo di iperenzimemia patologica, sono che la morfologia del pancreas rilevata all’ecografia
state descritte diverse forme non patologiche, com- addominale, alla TC e alla colangiopancreatografia
prendenti la macroamila- retrograda endoscopica.
semia, l’iperamilasemia sa- La figura 1 (a pagina
livare e l’iperamilasemia seguente) dimostra i valo-
L’iperenzimemia pancreatica benigna è una
mista pancreatica e saliva- condizione persistente, con ampie oscilla-
ri individuali di amilasi,
re, nelle quali si riscontra zioni, che compare in soggetti sani, con pan- isoamilasi pancreatica, li-
il solo aumento della ami- creas normale. pasi e tripsina in questi 18
lasi1-4. soggetti. Gli enzimi erano
Nel 1996, uno di noi elevati in tutti, tranne che
(L.G.) ha descritto una in due. La loro elevazione
nuova sindrome5, caratterizzata da un au- era in genere di 2-4 volte i valori normali, ma talo-
mento cronico e benigno dei livelli sierici del- ra era anche di molto superiore.
la amilasi totale, della amilasi pancreatica, Nella figura 2 sono riportati i valori delle con-
della lipasi e della tripsina. centrazioni sieriche di amilasi, isoamilasi pan-
Questi enzimi sono stati studiati in 18 soggetti creatica e lipasi ripetuti una volta all’anno per no-
sani che erano stati inviati in clinica per il sospet- ve anni consecutivi in uno dei 18 soggetti studiati.
to di malattia pancreatica, sorto per il riscontro oc- Si può vedere che gli enzimi erano variamente ele-
casionale della iperenzimemia. vati e talora anche normali.

Istituto di Medicina Interna, Università, Ospedale Sant’Orsola-Malpighi, Bologna


Pervenuto il 15 aprile 2008.
368 Recenti Progressi in Medicina, 99, 7-8, 2008

10 10 15

Multiples of the upper normal limit


Multiples of the upper normal limit

9 13,9 9
8 8
7 7
6 6

5 5

4 4

3 3
2
2
1
1
0
0 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995
Amylase P-Iso Lipase Trypsin
Years

Figura 1. Valori individuali delle concentrazioni sieriche di ami- Figura 2. Valori sequenziali delle concentrazioni sieriche di
lasi, isoamilasi pancreatica, lipasi e tripsina nei 18 soggetti stu- amilasi, isoamilasi pancreatica e lipasi in uno dei soggetti stu-
diati. I valori sono espressi come multipli del limite superiore diati. I valori sono espressi come multipli del limite superiore
della norma (espresso dal numero 1). (Da: Gastroenterology della norma (espresso dal numero 1). (Da: Gastroenterology
1996; 110:1905-8)5. 1996; 110:1905-8)5.

È da sottolineare che lo studio è durato molto a 1 2


lungo: ha coinvolto soggetti che sono stati seguiti
I 1 2
dal gennaio 1987 al giugno 1991; essi sono stati poi
I
valutati fino al dicembre 1995, cioè fino a poco pri-
ma della pubblicazione5. 1 2 3 4

II 1 2

 In una ricerca è stata de- successiva6 II


1 1
scritta la forma familiare di questa iperenzime- 2 3
Family 1 Family 2
mia. Sono state indagate sette famiglie, in ognuna III

delle quali due o più membri avevano tale anoma- 1 2 1 2

lia, per un totale di 19 soggetti, cinque dei quali I


erano bambini al di sotto dei 10 anni. La figura 3
mostra l’albero genealogico delle sette famiglie. 1 2 3 1 2

 In un’altra indagine, la IPB è stata de-


II Family 3 Family 4

scritta anche nel bambino7: 15 soggetti, nove ma- 1 2 1 2 1 2


schi e sei femmine, la cui età variava da 3 a 11 anni. I
In questi bambini l’iperenzimemia è stata scoperta o
per caso oppure perché ai loro genitori, che avevano
1 2 3 1 2 1 2
tale anomalia, è stato chiesto di far eseguire, nei fi- II
gli, il dosaggio degli enzimi pancreatici per valutare
la eventuale familiarità della sindrome. Nei bambi- Family 5 Family 6 Family 7
ni le caratteristiche della iperenzimemia erano del
tutto simili a quelle trovate nell’adulto. Figura 3. Albero genealogico delle sette famiglie con iperenzi-

 In uno studio8 condotto al fine di valutare l’ef-


memia pancreatica. I portatori dell’alterazione enzimatica sono
indicati con una stella. Le frecce indicano il probando.
fetto della somministrazione di secretina sui livelli (Da: Pancreas 2000; 20:158-60)6.
sierici degli enzimi pancreatici in 20 individui con

 Per valutare se variazioni importanti delle


questa forma di iperenzimemia, è stato trovato che
questo ormone, che normalmente stimola debol-
mente il passaggio degli enzimi pancreatici in cir- concentrazioni enzimatiche sieriche si verificano
colo, causa un significativo aumento degli enzimi anche da un giorno all’altro, è stato eseguita
sierici, particolarmente della lipasi. Da questi ri- un’altra prova9. A questo scopo sono state valuta-
sultati sembra che l’eccessivo passaggio de- te le concentrazioni sieriche degli enzimi
gli enzimi pancreatici nel sangue si verifichi pancreatici per cinque giorni consecutivi in
sia in risposta alla stimolazione con secreti- 42 soggetti con IPB. I risultati hanno dimostra-
na sia in condizioni basali. to che queste concentrazioni rimanevano abnor-
Nei primi due studi su questa sindrome5,6 è sta- memente elevate, anche se con ampie oscillazioni,
to dimostrato che i soggetti con IPB mostrano am- per tutti i 5 giorni dello studio, solo in otto (19%)
pie variazioni delle concentrazioni degli enzimi dei 42 soggetti studiati. La figura 4 mostra il com-
pancreatici sierici, e persino normalizzazioni, ne- portamento degli enzimi pancreatici in due di
gli esami eseguiti a distanza di anni (figura 2). questi otto.
L. Gullo et al.: Iperenzimemia pancreatica benigna o sindrome di Gullo 369

Nella grande maggioranza dei casi (n=33; sa, attraverso la quale gli enzimi passano in circo-
78,6%) i valori elevati degli enzimi non solo varia- lo. Un difetto di questa via potrebbe essere re-
vano considerevolmente da un giorno all’altro, ma sponsabile di un aumentato passaggio di enzimi
spesso si normalizzavano temporaneamente. Il nel sangue. Il comportamento fluttuante degli en-
numero delle normalizzazioni variava da una a zimi in circolo potrebbe dipendere dall’estensione
quattro nell’ambito delle cinque determinazioni del difetto cellulare, con il passaggio di enzimi spo-
effettuate. La figura 5 mostra i valori degli enzimi radico quando il difetto è lieve, più frequente quan-
in due dei 33 soggetti; in uno erano elevati solo un do il difetto è più grave. L’entità dell’incremento
giorno, nell’altro due giorni. sierico potrebbe essere correlata con l’entità del di-
Nel rimanente soggetto (2,4%) tutti gli enzimi fetto. Questa ipotesi è supportata dal fatto che i
erano normali. Egli aveva una forma familiare di soggetti che avevano un’anomala elevazione per
iperenzimemia e i livelli sierici degli enzimi pan- tutti i 5 giorni dello studio avevano anche i più al-
creatici sono stati trovati elevati in varie occasioni, ti livelli di elevazione degli enzimi9.
sia prima sia dopo il nostro studio. Abbiamo anche valutato se mutazioni del gene
Questo rapido oscillare da un giorno all’al- della fibrosi cistica possano avere un ruolo eziolo-
tro dei livelli sierici degli enzimi pancreatici è gico nella IPB11. Su 70 portatori di tale iperenzi-
un reperto sorprendente e assolutamente memia abbiamo trovato che la frequenza di queste
nuovo. Nella maggior parte degli individui studia- mutazioni era simile a quella nella popolazione ge-
ti, 37 dei 42, tutti gli enzimi erano abnormemente nerale. Il che escludeva un ruolo eziologico di que-
elevati, con lipasi e tripsina che generalmente mo- sto gene. Negli stessi individui abbiamo calcolato an-
stravano il maggiore incremento. In tre dei 42 era che la frequenza delle mutazioni dei geni SPINK1 e
elevata solo la amilasi e in uno solo la lipasi. PRSS1 e non abbiamo rinvenuto differenze signifi-
cative rispetto alla popolazione generale12.
 Nel 2006 abbiamo pubblicato i risultati di
Il motivo della iperenzimemia pancreati-
ca e del suo comportamento fluttuante è sco-
nosciuto. un’indagine per valutare con RM se il pancreas di
In un’indagine sul trasporto intracellulare degli 18 soggetti sani con dislipidemia e IPB sia un pan-
enzimi pancreatici, Cook et al.10 hanno dimostrato creas grasso, come qualche autore aveva sostenu-
l’esistenza di una via diretta dall’apparato di Gol- to14: non sono stati trovati segni di infiltrazione
gi alla membrana basolaterale della cellula acino- grassa dell’organo in nessuno dei soggetti.

10 Amylase 7 Amylase
Multiples of the upper normal limit
Multiples of the upper normal limit

9 P-Iso P-Iso
6
8 Lipase Lipase
7 Trypsin 5 Trypsin
6 4
5
4 3

3 2
2
1
1
0 0
Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5
11 6
Multiples of the upper normal limit

Amylase Amylase
Multiples of the upper normal limit

10
P-Iso 5 P-Iso
9
Lipase Lipase
8
4
7
6
3
5
4
2
3
2 1
1
0 0
Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5

Figura 4. Amilasi, isoamilasi pancreatica e lipasi sieriche de- Figura 5. Amilasi, isoamilasi pancreatica e lipasi sieriche de-
terminate per 5 giorni consecutivi in 2 soggetti portatori di ipe- terminate per 5 giorni consecutivi in 2 soggetti portatori di ipe-
renzimemia pancreatica benigna. In 1 dei 2 sono state valuta- renzimemia pancreatica benigna. In 1 dei 2 sono state valuta-
te anche le concentrazioni della tripsina. Gli enzimi sono ab- te anche le concentrazioni della tripsina. Gli enzimi sono ab-
normemente elevati, con ampie fluttuazioni, per tutti i 5 gior- normemente elevati soltanto per 1 giorno in 1 soggetto e per 2
ni dello studio. I valori sono espressi come multipli del limite giorni nell’altro. I valori sono espressi come multipli del limite
superiore della norma (espresso dal numero 1. (Da: Clin Ga- superiore della norma (espresso dal numero 1). (Da: Clin Gas-
stroenterol Hepatol 2007; 5: 70-4)9. troenterol Hepatol 2007; 5: 70-4)9.
370 Recenti Progressi in Medicina, 99, 7-8, 2008

Nella nostra casistica di IPB sono state trovate


anche una sindrome di Gilbert15, una sindrome di Le principali conclusioni sono le seguenti:
Rowland16, caratterizzata da un aumento della
creatinfosfochinasi, ed un aumento delle transa- 1. L’iperenzimemia pancreatica benigna è una
minasi in assenza di una malattia epatica17. Non è nuova sindrome caratterizzata da un’eleva-
noto se queste condizioni siano in qualche modo zione degli enzimi pancreatici nel siero, in as-
connesse con l’IPB o se la loro associazione sia una senza di malattia pancreatica. Essa si pre-
coincidenza. senta o in forma sporadica o in forma fami-
 Nel 2007 abbiamo descritto la presenza di
liare; è asintomatica ed è generalmente dia-
gnosticata accidentalmente.
IPB anche in membri di famiglie di pazienti de-
ceduti per cancro del pancreas18. Il significato di 2. L’iperenzimemia è presente sia in condizioni
questa associazione non è chiaro, ma la possibili- basali e sia dopo stimolazione pancreatica con
tà che questi soggetti con iperenzimemia pan- secretina. Persiste nel tempo con considerevo-
creatica abbiano un rischio aumentato di cancro li fluttuazioni delle concentrazioni enzimati-
del pancreas non si può escludere. che, incluse frequenti normalizzazioni che si
possono verificare anche da un giorno all’altro.
In circa il 90-95% dei casi i livelli sierici di
La diagnosi dell’IPB si basa sulla assenza di ma- tutti gli enzimi pancreatici sono elevati; nel
lattie pancreatiche sia da un punto di vista cli- rimanente 5-10% solo l’amilasi o, più rara-
nico che strumentale. L’ecografia addominale, la mente, solo la lipasi. Le elevazioni enzimati-
TAC e/o la risonanza magnetica sono, in genere, che sono generalmente da 2 a 6-7 volte i va-
sufficienti per una fiagnosi precisa. lori normali, con lipasi e tripsina spesso più
elevate della amilasi. Talora, tuttavia, gli au-
menti possono raggiungere valori molto ele-
L’ecografia endoscopica, tecnica di recente in- vati fino a 10-15 volte i valori normali.
troduzione nella pratica clinica, molto sensibile e
specifica, potrebbe essere eseguita in casi partico- 3. È necessario che passino 1-2 anni dall’iniziale
lari, principalmente quando, pur essendo negative scoperta dell’iperenzimemia pancreatica pri-
le precedenti indagini strumentali, rimane un so- ma che possa essere considerata benigna. È
spetto clinico di malattia pancreatica iniziale19,20. importante ricordare che, anche se raramente
È importante notare che la diagnosi di IPB non (1-2% dei casi), una iperenzimemia pancreati-
dovrebbe essere fatta prima di un periodo di os- ca apparentemente benigna può essere il pri-
servazione di almeno un anno, durante il quale mo segno clinico di un tumore pancreatico.
non dovrebbero comparire sintomi o segni di ma-
lattia pancreatica e la struttura del pancreas do- 4. La corretta diagnosi di questa forma di ipe-
vrebbe rimanere normale. Un altro utile criterio renzimemia è importante perché rassicura il
diagnostico è quello di valutare le fluttuazioni de- paziente che la sindrome è benigna e che non
gli enzimi per cinque giorni consecutivi. ha una malattia pancreatica.

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Indirizzo per la corrispondenza:


Prof. Lucio Gullo
Policlinico S. Orsola-Malpighi
Istituto di Medicina Interna
Via Massarenti, 9
40138 Bologna
E-mail: lucio.gullo@unibo.it