Interacciones de las Células con los Materiales Extracelulares

Integrinas
Las integrinas son receptores en la superficie celular que median las interacciones entre
las células y el sustrato. Son proteínas heterodiméricas integrales de la membrana, están
compuestas por dos cadenas polipeptídicas que cruzan la membrana, una cadena α y una
β, que están unidas por enlaces no covalentes. Las dos subunidades están orientadas de
tal manera que forman una cabeza globular extracelular conectada con la membrana
mediante un par de “piernas” alargadas. Las piernas de cada subunidad se extienden por
la bicapa de lípidos como una sola hélice transmembranosa y terminan en un pequeño
dominio citoplásmico de unos 20 a 70 aminoácidos.

Las integrinas, que se encuentran sólo en animales, constituyen una familia de

proteínas de membrana que tienen una función clave en la integración de los ambientes
extracelular e intracelular. Por un lado de la membrana plasmática, las integrinas se unen
con una gran variedad de moléculas (ligandos) que existen en el ambiente extracelular.
Por el lado intracelular de la membrana, las integrinas interactúan en forma directa o
indirecta con docenas de proteínas diferentes para influir en el curso de los fenómenos
intracelulares.

Muchas integrinas, sólo pueden existir en la superficie de una célula en su

conformación inactiva. Dichas integrinas pueden activarse rápidamente por fenómenos
dentro de la célula que alteran la conformación de los dominios citoplásmicos de las
subunidades de las integrinas. Los cambios en la conformación de los dominios
citoplásmicos se propagan por la molécula, lo que aumenta la afinidad de la integrina por
un ligando extracelular.

Este tipo de alteración de la afinidad de la integrina desencadenada por cambios

que suceden dentro de la célula se conoce como señalización “de adentro a afuera”. En
ausencia de esta señal, la integrina permanece en estado inactivo.
 Si las estructuras flexionada y
vertical representan los estados inactivo y
activo de una integrina, respectivamente,
entonces es importante considerar qué
tipo de estímulo es capaz de inducir una
transformación tan notable en la
conformación de la proteína. Los estudios
sugieren que la capacidad para unirse a
ligando que tienen los dominios
extracelulares de una integrina depende
de la disposición espacial de las colas
citoplásmicas α y β presentes en el lado
interno de la membrana. Los dominios
citoplásmicos de las integrinas se unen a
una gran variedad de proteínas; una de
éstas, llamada talina, causa la separación
de las subunidades α y β.

Un incremento en la afinidad de
integrinas individuales a menudo va seguido de agregación de las integrinas activadas, lo
que incrementa en gran medida la fuerza total de la interacción de la superficie celular y
sus ligandos extracelulares.

Las integrinas participan en dos tipos principales de actividades:

 En la adhesión de las células con el sustrato (o con otras células)
 En la transmisión de señales del ambiente exterior al interior de la célula, fenómeno
que se conoce como señalización de “afuera a adentro”.

Las señales de afuera a adentro transmitidas por las integrinas (y por otras moléculas de
la superficie celular) influyen en muchos aspectos del comportamiento celular, como
 La diferenciación
 La motilidad
 El crecimiento
 La supervivencia de la célula.

Muchas de las proteínas extracelulares que se unen con las integrinas lo hacen porque
contienen la secuencia de aminoácidos arginina-glicina-ácido aspártico (o en la
nomenclatura abreviada de los aminoácidos, RGD). Este tripéptido está presente en los
sitios de unión celular de los proteoglucanos, fibronectina, laminina y varias proteínas
extracelulares más.
Interacción de las Células entre si
Selectivas
Las selectinas forman una familia de
glucoproteínas integrales de la
membrana que reconocen y se unen
con una disposición particular de
azúcares en los oligosacáridos que
sobresalen de la superficie de otras
células. El nombre de esta clase de
receptores superficiales proviene de
la palabra “lectina”, un término
general para un compuesto que se
une con grupos carbohidratos
específicos. Las selectinas tienen un
pequeño dominio citoplásmico, un
solo dominio que cruza la membrana
y un segmento extracelular grande
que consiste en varios módulos
separados, incluido el dominio más
externo que actúa como la lectina.

Existen tres selectinas

conocidas: selectina E, presente en
las células endoteliales, selectina P
que se encuentra en las plaquetas y
las células endoteliales; y selectina L,
que se halla en los leucocitos. Las
tres selectinas reconocen un grupo particular de azúcares que se encuentra en los
extremos de las cadenas de carbohidratos de ciertas glucoproteínas complejas. Para que
las selectinas se unan con sus carbohidratos ligandos es necesaria la presencia de calcio.
Como grupo, las selectinas median las interacciones transitorias entre los leucocitos
circulantes y las paredes vasculares en sitios de inflamación y coagulación.

Secuencia de las interacciones entre células que conducen a la unión fuerte de

leucocitos a células endoteliales activadas y a la extravasación subsecuente.

Diversas señales inflamatorias liberadas en áreas de infección o inflamación

provocan primero la activación del endotelio. La selectina P expuesta sobre la superficie
de células endoteliales activadas median las adhesiones débiles con los leucocitos
circulantes. Debido a la fuerza del flujo de sangre y las rápidas velocidades de "encendido"
y "apagado" de la unión de la se lectina P a sus ligandos, estos leucocitos "atrapados" se
desplazan a una velocidad menor, pero no son detenidos y literalmente ruedan a lo largo
de la superficie del endotelio. Entre las señales que promueven la activación del endotelio
están las quimocinas, un grupo de proteínas pequeñas secretadas producidas por una
amplia variedad de células, incluidas las células endoteliales y los leucocitos.

Para que tengan lugar las adhesiones fuertes entre las células endoteliales
activadas y los leucocitos, las integrinas que contienen 𝛽2 sobre las superficies de los
leucocitos también deben estar activadas por quimocinas u otras señales de activación
local, como el factor activador de plaquetas (PAF).

El factor activador de plaquetas es poco común porque es un fosfolípido, más que

una proteína; está expuesto sobre la superficie de células endoteliales activadas al mismo
tiempo que está expuesta la selectina P. La unión de PAF u otros activadores a sus
receptores sobre los leucocitos conduce a la activación de las integrinas de los leucocitos
para llevarlas a su forma de alta afinidad. Luego las integrinas activadas sobre los
leucocitos se unen a cada una de las dos lgCAM sobre la superficie de células
endoteliales: ICAM-2, que se expresa de manera constitutiva, e ICAM-1. ICAM-1, cuya
síntesis, junto con la de la selectina E y la selectina P es inducida por activación, no suele
contribuir demasiado a la adhesión celula endotelial del leucocito inmediatamente después
de la activación, sino más bien participa con posterioridad en casos de inflamación
crónica.

La adhesión fuerte resultante mediada por las interacciones de la integrina ICAM

independiente del CA2+ conduce a la cesación del rodamiento y a la dispersión de
leucocitos sobre la superficie del endotelio; pronto, las células adheridas se mueven entre
las células endoteliales adyacentes y dentro del tejido subyacente. La adhesión selectiva
de leucocitos al endotelio cerca de los sitios de infección o inflamación depende así de la
aparición y activación secuencial de varias CAM diferentes sobre las superficies de las
células en interacción.

Diferentes tipos de leucocitos expresan integrinas específicas que contienen la

subunidad 𝛽2.No obstante, todos los leucocitos se movilizan al interior de los tejidos por el
mismo mecanismo.

Muchas de las CAM utilizadas para dirigir la adhesión de leucocitos son compartidas
entre diferentes tipos de leucocitos y tejidos diana. A pesar de ello, a menudo un único tipo
de leucocitos se dirige a un tejido en particular. Se propuso un modelo de tres pasos para
dar cuenta de la especificidad de tipo celular de tales interacciones entre leucocitos y
células del endotelio.

 Primero, la activación del endotelio promueve fijaciones reversibles, transitorias y

en principio relativamente débiles (p. ej., las interacciones de las selectinas y sus
ligandos carbohidrato). Sin señales locales adicionales; de activación, el leucocito
continuará avanzando con rapidez.
 Segundo, las células en la vecindad inmediata del sitio de la infección o la
inflamación liberan o expresan señales químicas sobre su superficie (p. ej.,
quimocinas, PAF) que activan sólo subgrupos especiales de leucocitos adheridos
transitoriamente.
 Tercero, CAM dependientes de la activación adicionales (p. ej., las integrinas)
involucran a sus compañeros de unión, lo que conduce a una fuerte adhesión
sostenida. Sólo si las combinaciones apropiadas de CAM, compañeros de unión y
señales de activación participan en el orden correcto en un Sitio específico, un
leucocito dado se adherirá con firmeza.
Superfamilia de las inmunoglobulinas
Las moléculas de adhesión celular de la
IgSF median la adhesión intercelular
independiente del calcio. Una proteína de la
IgSF en una célula puede interactuar con
una integrina o con la misma proteína o una
distinta de la IgSF que se proyecta de otra
célula.

Los anticuerpos son un tipo de

proteína llamado inmunoglobulina (Ig), que
están formados por cadenas de polipéptidos
compuestas de varios dominios similares.
Cada uno de estos dominios Ig está formado
por 70 a 110 aminoácidos organizados en
una estructura plegada muy ajustada. Estas
proteínas son miembros de la superfamilia
de las inmunoglobulinas o IgSF.

Entre las lgCAM están las CAM

neurales; las CAM intercelulares (TCAM),
que cumplen funciones en el movimiento de
los leucocitos para formar tejidos; y las
moléculas de adhesión a uniones (JAM),
presentes en las uniones estrechas.

Como lo implican sus nombres, las CAM neurales tienen una importancia particular
para el tejido nervioso. Un tipo, las NCAM, median principalmente las interacciones
homófilas.Expresadas por primera vez durante la morfogénesis, las NCAM desempeñan
un papel importante en la diferenciación de las células musculares, nerviosas y gliales. En
los seres humanos, las mutaciones en diferentes partes del gen de L 1-CAM causan
diversas neuropatologías (p. ej., retardo mental, hidrocefalia congénita y espasticidad).
 Una NCAM comprende una región extracelular con cinco repeticiones lg y dos
repeticiones de fibronectina tipo lll, un único segmento que atraviesa la membrana y un
segmento citosólico que interactúa con el citoesqueleto . En contraste, la región
extracelular de la Ll-CAM tiene seis repeticiones lg y cinco repeticiones de fibronectina tipo
III.

La mayor parte de las moléculas de adhesión celular de la IgSF median

interacciones específicas de los linfocitos con las células necesarias para establecer una
respuesta inmunitaria (macrófagos, otros linfocitos y células efectoras).

En los seres humanos, las mutaciones en el gen L1 pueden tener consecuencias

devastadoras. En los casos extremos, los niños nacen con hidrocefalia letal. Los niños con
mutaciones menos graves casi siempre tienen retraso mental y dificultad para controlar los
movimientos de las extremidades (espasticidad). Las necropsias de pacientes que
murieron a causa de la enfermedad por deficiencia de L1 revelan una situación notable: a
menudo carecen de dos haces nerviosos grandes, uno que corre entre las dos mitades del
cerebro y otro que va del cerebro a la médula espinal. La ausencia de estos haces
nerviosos sugiere que L1 está implicado en el crecimiento dirigido de los axones dentro del
sistema nervioso embrionario.

Caderinas
Las caderinas son una gran familia de
glucoproteínas que median la
adhesión intercelular dependiente de
Ca2+ y transmiten señales de la ECM
al citoplasma. Las caderinas unen
entre sí a las células de tipo similar y
lo hacen sobre todo mediante la unión
con la misma caderina presente en la
superficie de la célula contigua.

Las mejor estudiadas son las

caderinas E (epitelial), N (neural) y P
(placentaria).Cada cadherina clásica
contiene un único dominio
transmembrana, un dominio citosólico
C-terminal relativamente y cinco
dominios "cadherina" extracelulares.
Los dominios extracelulares son
necesarios para la unión del Ca2+ y
para la adhesión mediada por
cadherina entre célula y célula. Las adhesiones mediadas por cadherina implican tanto las
interacciones moleculares laterales (intracelulares) como las trans (intercelulares).

Los sitios de unión al Ca2+, ubicados entre las repeticiones de las cadherinas
confieren rigidez a los oligómeros de la cadherina. Los oligómeros de la cadherina forman
entonces complejos intercelulares para generar adhesiones entre células y luego
contactos laterales, que tiene como consecuencia un "cierre en cremallera" de cadherinas
en grupos. Así, múltiples interacciones de baja afinidad se suman para producir una
adhesión intercelular muy fuerte.

Los dominios citosólicos C-terminales de las cadherinas clásicas están conectados

al citoesqueleto de actina por numerosas proteínas citosólicas adaptadoras.
El dominio citoplásmico a menudo se relaciona con miembros de la familia de catenina de
las proteínas citosólicas, que pueden tener una función doble: fijan a las caderinas al
citoesqueleto y transmiten señales al citoplasma y el núcleo.

Se piensa que la adhesión mediada por caderinas es la razón de la capacidad de

las células similares para “elegirse” en agregados mixtos. De hecho, las caderinas pueden
ser el factor individual más importante en el moldeado de las células para formar tejidos
cohesivos en el embrión y para mantenerlos unidos en el adulto.

Se piensa que las caderinas median muchos de los cambios dinámicos en los
contactos adhesivos necesarios para construir los tejidos y órganos de un embrión, lo que
se conoce como morfogénesis.Aunque las cadherinas E exhiben principalmente uniones
homófilas, algunas cadherinas median interacciones heterófilas.

Enfermedad
La deficiencia de adhesión de los leucocitos es causada por un defecto genérico en la
síntesis de la subunidad de integrina 𝛽2. Las personas con este trastorno son susceptibles
de padecer infecciones bacterianas repetidas porque sus leucocitos no pueden
extravasarse en forma apropiada y, por ende, luchar contra la infección dentro del tejido.

Algunos virus patógenos han desarrollado mecanismos para explotar en su propio

beneficio las proteínas de la superficie celular que participan en la respuesta normal a la
inflamación. Por ejemplo, muchos de los virus RNA que provocan el resfrío común
(rinovirus) se unen a las células y entran en ellas a través de las ICAM-1, y los receptores
de quimocina pueden ser sitios de entrada importantes para el virus de la
inmunodeficiencia humana (HlV) que provoca el SIDA.

Bibliografía
Karp G. (2011).Biología Celular y Molecular Conceptos y Experimentos. (6ta ed., pp.239-
250). Mc-Graw Hill.