12 Contrastes 01 3

12. SUBSTANCIAS DE CONTRASTE EN IRM.
(R: 01-3)
12.1
12
SUBSTANCIAS DE CONTRASTE EN
IRM
Los avances en las nuevas sustancias de contraste han redefinido las aplicaciones
de la RM. Si primeramente se utilizaron cual contrastes en Radiología, la posibilidad de
considerar a una sustancia de contraste como un trazador magnético proyecta la RM más
allá de sus posibilidades morfológicas, capaz de valorar una respuesta dinámica y por
tanto, incorporando una dimensión temporal en la caracterización tisular. Pero es más, la
posibilidad de utilizar las propiedades magnéticas de ciertas sustancias como marcadores
magnéticos capaces de acumularse selectivamente en determinadas células blanco
merced a transportadores específicos, abre un mundo de posibilidades inimaginables que
tan solo la efectividad clínica podrá colocar en su justo lugar.
Fruto de los ensayos clínicos, van surgiendo nuevas aplicaciones de estos agentes,
lo que obliga a una constante actualización y a la publicación frecuente de números
especiales en las revistas (Ver por ejemplo, suplemento especial de JMRI Vol 10(3) de
Setiembre 1999). No obstante los mecanismos de acción y la farmacocinética que son la
base de estas aplicaciones, son las que se tratan de exponer en este capítulo.
Dejaremos aparte los estudios que se están realizando con sustancias de

contraste por vía respiratoria que hasta el momento incluyen:
 Ensayos mediante inhalación de núcleos hiperpolarizados como el He 3 y el Xe 129 (1)

( )(3)
2
 Ensayos que se realizan aprovechando las propiedades ligeramente paramagnéticas

del oxígeno molecular inhalado (  2,8 magnetones de Borh) logrando un
acortamiento del T1 en determinadas estructuras (4)(5).
También los contrastes orales constituirán por sus diversos mecanismos de

1 Chen X.J., Möller H.E., Chawla M.s. y col. Spatially Resolved Measurements of Hyperpolarized Gas Properties in the Lung In Vivo.
Part I: Diffusion coefficient. MRM,42 (4):721-728. Oct 1999
2 Chen X.J., Möller H.E., Chawla M.s. y col. Spatially Resolved Measurements of Hyperpolarized Gas Properties in the Lung In Vivo.
Part II: T2*. MRM,42 (4):729-737. Oct 1999
3 Saam B, Yablonskiy D.a. , Gierada D.S. y Conradi M.S. Rapid Imaging of Hyperpolarized Gas Using EPI.
MRM 42 (3):507-514. Sep 1999.
4 Tadamura E y col. Efect of Oxygen Inhalation on Relaxation Times in Various Tissues.

JMRI;7: 220-225. 1997
5 Stock K.W., Chen Q, Morrin M y col. Oxigen-Enhanced Magnetic Resonance Ventilation. Imaging of the Human Lung at 0,2 and 1,5 T.
JMRI, 9 (6) Jun1999.
12.2 2. SUBSTANCIAS DE CONTRASTE EN IRM.
(R: 01-3)
acción sobre la señal RM un grupo que será estudiado de forma aparte ( 6)(7)(8) al final del
capítulo.
Dejando aparte estas sustancias de contraste, lo que identifica a un agente

de contraste en Resonancia Magnética es la presencia de un ion metálico con
propiedades magnéticas. Este ion metálico constituye el agente activo. Para reducir
su toxicidad, se une a una sustancia quelante que también le servirá de transportador
guiando su biodistribución y su farmacocinética. En base a estas sustancias elaboraremos
la estructura de este capítulo.
12.1. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS AGENTES DE CONTRASTE EN IRM
La señal en IRM proviene de la relajación de los núcleos de H. Cada voxel del

organismo se caracteriza por los valores intrínsecos de la densidad de núcleos de H
(D) y bajo un campo magnético, por sus valores de relajación longitudinal (T1) y
relajación transversal (T2). Estos tres valores son inherentes a la composición y
estructura tisular y se encuentran en la base del contraste en la imagen.
Cuando utilizamos sustancias de contraste externas, a no ser que introduzcamos

sustancias con H que generen su propia señal (como seria el caso de ciertos contrastes
orales), podemos modificar estos tres parámetros, pero continuamos utilizando una
señal que proviene de los núcleos de H del voxel. En la tecnología RM actual que
permite resoluciones espaciales del orden de décimas de milímetro y resoluciones
temporales de décimas de milisegundo, el contraste aporta una nueva perspectiva, la
respuesta dinámica de la intensidad tisular cuando el contraste es visto como un
trazador, proyectándose mas allá de sus posibilidades morfológicas, introduciendo una
dimensión temporal en la caracterización tisular y la valoración del “dynamic pixel”
tisular.
Excepto en determinados contrastes orales o inhalados, el mecanismo de acción

común de las sustancias de contraste utilizadas en Resonancia consiste en favorecer la
relajación energética de los núcleos de H (disminuir el T1) y aumentar el asincronismo
en la relajación de los núcleos de H del voxel (disminuir el T2). Por tanto, dada una
potenciación de una imagen, las sustancias de contraste pueden aumentar
(contrastes positivos) o disminuir (contrastes negativos) la señal del voxel. También
existen contrastes que pueden actuar como positivos o negativos en función básicamente
de su concentración (contrastes bifásicos).
El estudio de las variaciones de los valores de T1 y T2 del voxel se encuadra

dentro de la Relaxometria. En lugar de trabajar con los valores de T1 o T2 del voxel se
utilizan los valores inversos 1/T1 y 1/T2, conocidos como índice de relajación
longitudinal: 1/T1 e índice de relajación transversal: 1/ T2. Bajo estos conceptos,
una sustancia de contraste aumenta los valores de los índices de relajación del voxel.
De una forma simplificada, para un valor de campo magnético externo y

condiciones de temperatura fijadas, el incremento de los índices de relajación puede
6 Mitchell D.G MR Imaging contrast Agents- What’s in a Name? JMRI, 17(1):1-4. Jan/Febr. 1997
7 Brown J.J. Gastrointestinal Contrast Agents For MR Imaging MRI CLINICS OF NORTH AMERICA. 4(1): 25-
35. Febr.1996
8 Ernst O. y col. Oral Administration of a Low-Cost Negative Contras Agent: A Three year Experience in Routine
Practice. JMRI; 7:495-498. 1997
12. SUBSTANCIAS DE CONTRASTE EN IRM. (R: 01-3)
12.3
considerarse que depende linealmente de la concentración de contraste que tiene

influencia sobre el voxel. La constante de proporcionalidad (R) se conoce como
Relaxividad.
1/T1 (post-contraste) = 1/T1 (pre-contraste) + R1 Concentración de contraste

1/T2 (post-contraste) = 1/T2 (pre-contraste) + R2 Concentración de contraste
Tanto la Relaxividad Longitudinal (R1) como la Relaxividad Transversal (R2) se

expresan en mMol –1.s-1 (Para valores de campo y temperatura determinados). Cuanto
mayor es el valor de la Relaxividad, mayor es la repercusión del contraste. Los valores de
R1 y R2 dependen del agente de contraste.
El valor de R1 está influenciado básicamente por la accesibilidad de los núcleos

de H del medio a las capas electrónicas más externas del agente de contraste, por lo
tanto es fundamental la estructura bioquímica del agente de contraste. Los
efectos directos sobre la relajación longitudinal aparecen cuando el H (generalmente
del agua tisular) entran dentro de la esfera de influencia del agente de contraste.
Evidentemente que la movilidad del agua y la compartimentalización del tejido
serán también valores determinantes sobre el resultado final. El efecto sobre la
relajación decae aproximadamente con la sexta potencia de la distancia.
El valor R2 está influenciado por las variaciones locales de campo magnético

que induce la substancia de contraste por lo que depende básicamente del
momento magnético del agente de contraste (), (expresado en Magnetones de
Bohr). Dosis equimolares de dos substancias de contraste con valores diferentes de ,
implicaran diferentes valores de R2, siendo el efecto tanto mayor cuanto mayor sea el
valor del momento magnético. En realidad R2 depende del cuadrado del momento
magnético. Evidentemente la introducción de una sustancia de contraste implica una
heterogeneidad magnética añadida sobre el voxel y, por tanto, un mayor efecto de
desfase. Todo ocurre como si localmente el efecto del campo magnético se viese
aumentado, es decir, que se aumenta el efecto de susceptibilidad magnética ,
con lo que el valor del momento magnético del contraste se determina por el cambio
en la susceptibilidad magnética que produce También serán factores determinantes la
movilidad que tenga el agua tisular ya que su movimiento bajo la heterogeneidad
magnética inducida por los agentes de contraste implicarán un mayor o menor desfase
de los núcleos dentro del voxel.
En tejidos compartimentalizados como ocurre en nuestro organismo, para que se

manifiesten las variaciones en T1, los núcleos de H del agua tienen que tener suficiente
acceso a la esfera de acción del agente de contraste. Por lo que en general, la acción será
intracompartimental y la acción sobre otros núcleos de agua dependerá del tipo de
intercambio acuoso entre compartimentos. Por el contrario las variaciones magnéticas
inducidas por los agentes de contraste se extienden mas allá del límite del
compartimento. Por ejemplo, un agente de contraste que permanezca en el espacio
intravascular durante mucho tiempo (pool sanguíneo de vida larga), el efecto sobre el T1
será básicamente intravascular y como el intercambio entre plasma y hematíes es de tipo
rápido, solo existirá un único valor para el T1 sanguíneo post-contraste. En cambio el
intercambio acuoso entre el compartimento intravascular y el intersticial es del tipo lento
o intermedio (fuera del SNC), con lo que la influencia en el compartimento extravascular
será prácticamente nula. Por el contrario los efectos de susceptibilidad debidas al
contraste se extienden mas allá del compartimento vascular por lo que en
compartimentos de intercambio lento pueden detectase mayores repercusiones.
Es conveniente indicar los valores de R1 y R2 para cada agente de contraste. Si un

agente lo elegimos para que en imágenes estándar T1 (T1 corto  alta señal) de una
(R: 01-3)
potenciación positiva, tiene que tener un R1 lo mas alto posible mientras que debemos
elegir una secuencia de pulsos que minimice la influencia del R2.
El efecto final sobre la señal RM de un voxel una vez introducida una
sustancia de contraste, dependerá básicamente de:
 El agente del agente de contraste:

Elemento magnético, concentración, estructura, tamaño.
 El tejido:
Situación del voxel respecto área de influencia del elemento de
contraste, movilidad y concentración del agua,
compartimentalización.
 La técnica:
Secuencia, tiempo de medida.
12.2. ESTRUCTURA DE LOS AGENTES DE CONTRASTE EN IRM.
Excepto en determinadas sustancias de contraste orales, todas la sustancias de

contraste utilizadas en IRM, constan de un componente iónico metálico como principio
activo y de una sustancia quelante.
12.2.1. PRINCIPIOS ACTIVOS DE LOS AGENTES DE CONTRASTE EN IR
Los iones metálicos utilizados como agentes activos los podemos dividir por su
comportamiento en un campo magnético en paramagnéticos o
superparamagnéticos.
Dentro de los paramagnéticos estudiaremos:
 el Gadolinio (Gd)
 el Disprosio (Dy) y
 el Manganeso (Mn)
Dentro de los superparamagnéticos
 los compuestos de oxido de hierro.
Otros compuestos como los radicales libres estables paramagnéticos actualmente

en desarrollo, tienen por el momento menor relevancia.
A. IONES PARAMAGNÉTICOS:
Todos estos iones poseen electrones no apareados. Este número de electrones

influye sobre el momento:
12.5
A.1. El Gadolinio (Gd)
El Gadolinio (Gd), es un metal de la familia de los lantánidos con número

atómico 64 y peso molecular de 157,25. Posee un gran momento magnético (7,9
magnetones de Bohr)
El Gd induce interacciones dipolo-dipolo acortando significativamente el valor del
T1 en los protones del agua adyacentes. Esta perturbación del valor del T1 depende
también de la posibilidad del acceso directo de las moléculas de agua al corto radio de
influencia de los electrones externos de la envoltura del átomo de Gd. También es
importante el efecto sobre el T2, ya que el gran momento magnético implica
variaciones de susceptibilidad y por lo tanto desfase y caída del T2
A.2. El Dysprosio (Dy)
El Dysprosio (Dy) es también de la familia de los lantánidos como el Gd .Su

número atómico es 66 y su peso atómico 162,50. Su momento magnético de 10,6
magnetones de Bohr (superior por tanto a los 7,9 del Gd y a los 5,9 del Fe)
El Dy que es muy cercano al Gd, posee propiedades físicas y químicas muy
parecidas al Gd. Pero su efecto sobre el T2 es 1,8 veces el del Gd por su mayor
susceptibilidad magnética. Por el contrario sobre el T1, su efecto es 1/40 veces la del
Gd, debido a su menor eficacia en la relajación dipolar ya que tiene tiempos mayores
de relajación electrónica, por lo que lo hace mas aconsejable para los estudios de
perfusión cerebral basados en la variación de susceptibilidad (9). Además se
logran buenos estudios de perfusión con dosis de 0,1 mmol/Kg que es
aproximadamente la mitad de la dosis de Gd. Normalmente este metal que es tóxico
se liga a quelatos de bajo peso molecular y en consecuencia tiene farmacológicamente
las mismas propiedades que el Gd unidos a estos quelatos.
Los quelatos de Dy son agentes de susceptibilidad mucho mas eficientes

que los del Gd en espacios compartimentalizados independiente de si el agua tenga
o no intercambio rápido. Es la combinación de la alta susceptibilidad magnética y de la
baja relaxividad dipolar la que hace a los quelatos de Dy atractivos en sistemas
compartimentalizados. Mientras que en tejidos no compartimentalizados o en agua
pura donde existe una distribución homogénea del agente y por lo tanto no aparecen
gradientes intrínsecos, la reducción de la señal es muy poca.
A.3. El Manganeso (Mn)
El Manganeso es un metal paramagnético de transición que contiene cinco

electrones no apareados. Estos electrones no apareados facilitan la relajación T1 al
interaccionar con el H de la molécula de agua. El Manganeso como el Gadolinio es
fuertemente paramagnético aunque menos que el gadolinio. A pesar de que el
9 Fossheim S y col. Low Molecular Weight Lanthanide Contrast Agents: In vitro Studies of Mechanisms of Action.
JMRI 7:251-257. 1997.
(R: 01-3)
Manganeso es un componente importante de la dieta normal humana y desempeña

papeles importantes en algunas funciones celulares, el Manganeso libre inyectado
directamente al torrente circulatorio puede ser tóxico. Pero es mejor tolerado si se une
a un agente quelante o a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas ocurre después
de la ingestión oral de manganeso.
A.4. Los radicales libres estables paramagnéticos
Están en vías de ensayo como marcadores magnéticos, aunque tienen en contra su

menor relaxividad al compararlos con los iones metálicos paramagnéticos y su
reducción ya que se convierten en diamagnéticos (10)
B. AGENTES SUPERPARAMAGNÉTICOS
Algunos materiales, especialmente los óxidos de Hierro, pueden formar

nanopartículas magneticamente ordenadas. Comparten sus campos electrónicos de
forma que se proveen de un gran momento magnético cuando se colocan bajo un campo
magnético externo. Esto crea en los tejidos una gran heterogeneidad magnética y el agua
difundiendo a través de estas heterogeneidades experimenta un rápido e irreversible
desfase, con lo que el T2 se reduce considerablemente. En consecuencia los óxidos de
Hierro producen una disminución de la señal que es dosis dependiente.
Los agentes superparamagnéticos tienen momentos magnéticos mucho mayores
que los de los quelatos paramagnéticos. Están formados por una parte central donde se
encuentran el óxido o combinaciones de óxidos de Hierro ( Fe2O3, Magnetita:
Fe3O4,Maghemita: -Fe3 O3, Oxyhydroxides: FeOOH) y un recubrimiento con diferentes
materiales. El material y estructura de este recubrimiento, la cantidad de ion metálico, el
diámetro total promedio de la partícula así como el tamaño y las características de la
estructura central (monocristalina, policristalina, polidispersa..), determinan la conducta
como agente de contraste en RM (11) (12)
El conocimiento básico de los mecanismos de relajación para los
superparamagnéticos es incompleto. Las partículas compuestas de óxidos de Hierro con
un diámetro menor de aproximadamente 15 nanómetros pueden actuar como un simple
dominio magnético. La dimensión de la partícula es clave para valorar sus efectos. En
general, incrementando el tamaño de las nanopartículas de 6 a 50 nanómetros se
incrementa la potencia pero parece llegarse a un “plateau” de efectividad a partir de un
cierto tamaño.
El recubrimiento de los agentes superparamagnéticos es igualmente importante.

Esta superficie domina la farmacocinética y se pueden lograr vidas medias en sangre
desde tiempos inferiores a 15 minutos hasta mas de tres días.
Las partículas superparamagnéticas son muy efectivas incluso a dosis bajas. La mayoría de
los óxidos de Hierro utilizados para ser conjugados a moléculas vectores, al tener mayores
10 Gupta H, y Weissleder R .Targeted Contrast Agents In Mr Imaging

MRI CLINICS OF NORTH AMERICA 4(1) : 171-182. Feb 1996
11 Wolf G.L. y Halavaara J.T. Basic Principles of MR Contrast Agents

MRI CLINICS OF NORTH AMERICA 4(1): 1-11. Feb. 1996
12 Gupta H, y Weissleder R.Targeted Contrast Agents In MR Imaging

MRI CLINICS OF NORTH AMERICA 4(1) : 171-182. Feb. 1996
12.7
relaxividades R1 y R2 que los marcadores paramagnéticos, permite que sean detectados en los
tejidos a concentraciones aproximadamente del orden del 10 -8 M. Con recubrimientos adecuados
pueden hacerse tejido-específicas y su acumulación en órganos blanco permite su ensayo como
trazadores magnéticos específicos.
Hay varios tipos de sustancias de contraste que se agrupan según al tamaño

global de la partícula que es el que básicamente determinará sus posibilidades como
agente de contraste. El tamaño, medido por un diámetro promedio se encuentra entre
los 20 y los 200 nm y depende fundamentalmente del grosor de la cubierta ya que la
amplitud de la parte central formada por los cristales de iones metálicos varia muy poco
(entre 4 y 10 nm).
B.1. Los SPIO (Superparamagnetic Iron Oxide)
Son los de mayor tamaño. Tienen un diámetro promedio superior a los 50 nm (entre
50 y 200 nm). Son fagocitadas rápidamente por las células reticuloendoteliales y
eliminadas de la sangre en 1 hora o menos. El efecto de estas partículas es mucho
mayor sobre las potenciaciones en T2 que sobre las potenciaciones en T1
B.2. Los USPIO (Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide)
Son partículas de óxido de Hierro superparamagnéticas ultrafinas con un diámetro

promedio inferior a los 50 nm. Permanecen en el torrente sanguíneo por espacio de
tiempo mayores que las partículas de mayor tamaño. Eventualmente estas partículas
son fagocitadas lentamente por los macrófagos, en particular por los macrófagos de
los nódulos linfáticos y médula ósea. Lo USPIO reducen sustancialmente tanto el T1
como el T2 en una proporción comparable.
B.3. Los VSOP (Very Small Superparamagnetic Iron Oxide Particles)

Es una generación de nuevos USPIOS ensayados como agentes de contraste en angio-
RM. Seunen con monómeros en lugar de polímeros (como hacen los USPIOS). El
núcleo activo tiene un diámetro de unos 5 nm y un diámetro hidrodinámico de unos
8nm (13)
B.3. Los MION (Monocrystalline Iron Oxide Nanoparticles)
Es la menor sustancia de contraste considerada. Están constituido por

nanocompuestos monocristalinos de óxido de Hierro. Por ejemplo, en el MION- 46, la
estructura del oxido de hierro ocupa un tamaño de 4.61,2 nm. Por lo general se
recubre con Dextrano dando lugar a un tamaño total de partícula del orden de 20 nm,
conteniendo aproximadamente 25 6 moléculas de Dextrano (peso molecular de
11.000) por partícula. Actualmente en fase de desarrollo como marcadores magnéticos
(Error: Reference source not found)
12.2.2. LAS SUSTANCIAS QUELANTES.
13 Taupitz M y col.New Generation of Monomer-Stabilized VRSOP as contrst medium for MRA: Preclinical
Results of Multicentric Phase II Trial. JMRI 12(6):905-911. Des 2000
(R: 01-3)
Debido a su inherente toxicidad y a su biodistribución desfavorable los iones

magnéticos tienen que unirse a sustancias (quelatos) que encapsulando al ion permiten
utilizarlo en el organismo tratando que se libere la menor cantidad posible de ion libre.
Por otro lado el agente quelante determinará los efectos sobre el T1 y el T2 del H tisular
ya que su unión con el ion se hace sobre diversos electrones no apareados y además su
estructura determinará la accesibilidad del agua. Si bien al principio la idea de quelar al
ion fue para disminuir la iatrogenia, pronto se vio que el tamaño, la estructura y la
composición del ligando permitía vehiculizar el ion y por lo tanto regular su
biodistribución , su farmacocinética y en consecuencia fijar su posible aplicación clínica.
Los quelatos de bajo peso molecular (inferior a los 10.000 daltons) Se comportan
como agentes extracelulares o inespecíficos que se distribuyen inicialmente por el
compartimento intravascular y difunden rápidamente hacia el espacio extracelular.
Inmediatamente después de la inyección intravascular atraviesan la circulación pulmonar
y son distribuidos por el sistema arterial al espacio intravascular. En segundos el material
de contraste difunde a través de los capilares al espacio intersticial excepto en el tejido
nervioso central con barrera hematoencefálica intacta y a través de los glomélulos
renales filtran al sistema excretor urinario. Ni constituyen un pool sanguíneo ni
poseen especificidad tisular.
Con quelatos de bajo peso molecular para pasar al espacio intersticial, pero con
estructuras adecuadas podemos lograr que el quelato sea transportado a través de las
membranas celulares y comportarse entonces como agentes de contraste
específicos. Estos agentes de contraste tienen entonces un sistema excretorio dual,
siendo eliminados vía renal o por la ruta hepatobiliar. La proporción de una u otra ruta
depende del agente en particular y del funcionamiento renal y hepatobiliar del paciente.
Si el ligando es de alto peso molecular (cerca de los 100.000 daltons) los agentes
de contraste difunden muy poco a través de las paredes capilares y los iones magnéticos
ligados pueden estar recirculando por el torrente sanguíneo durante horas. Estos agentes
de contraste se comportan como trazadores magnéticos de aclaramiento sanguíneo bajo
y por tanto forman un verdadero “pool sanguíneos de contraste magnético”.
Por último la posibilidad de unir iones magnéticos a moléculas que se acumulan

especialmente en un órgano blanco, implica la utilización de los contrastes magnéticos
como marcadores magnéticos.
12.3. AGENTES DE CONTRASTE CON Gd.
12.3.1. AGENTES DE CONTRASTE INESPECÍFICOS CON Gd
Entre los agentes sin especificidad tisular, citaremos:
 Gd-DTPA . (Gadopentetato Dimeglumine). Magnevist . (Berlex/Shering).
 Gd-DO3A. (Gadoteridol). ProHance . (Bracco).
 Gd-DTPA-BMA. (Gadodiamida). Omniscan . (Nycomed).

.
 Gd-DOTA. (Gadoterato Megumine). Dotarem (Guerbet)
12.9
 Gd-DO3A-Butriol. (Gadobutrol).Gadovist . (Berlex/ Shering).
 Gadoversetamida. Optimark . (Mallinckrodt).
Algunos de ellos están aun en fase de ensayo clínico.
El Magnevist, el ProHance y el Omniscan son los agentes comercialmente

aprobados para el uso clínico, que poseen en el momento de redactar este trabajo un
mayor número de publicaciones. Los tres son inespecificos del espacio extracelular que
se distribuyen inicialmente por el espacio intravascular, difunden al espacio
intersticial de forma análoga a los agentes iodados solubles en agua. Estos tres
agentes son comparables en su habilidad para disminuir el T1. Son extraordinariamente
inocuos y tan solo se observan reacciones de grado medio en un 3% de pacientes. El Gd-
DTPA (Gadolinium-diethyleneytriamine pentaacetic acid) , tiene un momento
magnético de 7.94 magnetones de Bohr y unas características de Relaxividad en agua a
pH neutro, 37º y 0,5 Tde: R1: 4 s -1. mmol -1. L y R2: 5,2 s -1mmol -1. L
Químicamente estos tres agentes difieren en dos aspectos:

En primer lugar el quelato puede ser lineal o macrocíclico. Los quelantes
macrocíclicos fijan el ion de gadolinio mas fuertemente que los de estructura lineal. Un
ion mas fuertemente unido representa menos ion metálico libre después de la inyección.
El Magnevist y el Omniscan tienen estructura del quelato lineal mientras que
ProHance tiene estructura del quelato macrocíclica lo que implica menos ion
gadolinio libre. Por otra parte el quelato del Magnevist sujeta el Gd mas fuertemente
que el del Omniscan.
En segundo lugar el agente quelante puede ser iónico o no iónico. El

Magnevist es un componente iónico mientras que el Omniscan y el ProHance
son no iónicos. Los agentes no iónicos tienen menor osmolaridad y son menos
viscosos. Por lo tanto los compuestos no iónicos pueden ser administrados mas
rápidamente en forma de bolus y son mejor tolerados. Como la osmolaridad de estos
complejos son comparables a los contrastes radiográficos estas diferencias pueden ser de
mayor impacto cuando se usan en volúmenes grandes (altas dosis).
Las dosis aprobadas por la FDA para el uso clínico de estos contrastes oscilan ( 14)
entre los 0,1 mmol/kg para el Magnevist y Omniscan y los 0,3 mmol/kg, para el
ProHance ,aunque los agentes iónicos pueden utilizarse a dosis mayores a discreción del
radiólogo.
El Magnevist (iónico) fue el primero en ser utilizado en USA. Se ha probado

totalmente seguro (sin iatrogenia) en los ensayos clínicos con un 3% de reacciones
adversas de carácter menor. En el Magnevist no hay diferencia en el porcentaje de
reacciones adversas utilizando dosis de 0,1 o 0,3 mmol/kg. El ProHance se ha probado
también como sin iatrogenia en los ensayos clínicos sin diferencia significativas en las
dosis de 0,1 o 0,3 mmol/Kg A igualdad de dosis el Magnevist y el ProHance tienen
igual efecto potenciador en IRM.
La utilización clínica de estos contrastes magnéticas es paralela a la de

los agentes iodados en CT-RX.
14 Mathews V.P. y col. Effects of Contrast Dose, Delayed Imaging and Magnetization Transfer Saturation on
Gadolinium- Enhanced MR Imaging of Brain Lesions. JMRI;7:14-22. 1997
(R: 01-3)
La dosis óptima para la potenciación de las lesiones cerebrales depende de lo que

se pretende estudiar. El Magnevist (Gd-DOTA) a dosis de 0,1 mmol/Kg muestra un
aumento de señal en imágenes Spin-Eco T1 equivalentes a los contrastes yodados en la
CT. Niendorf y col (15)concluyen que la dosis de 0,1 mmol/Kg se considera adecuada para
la valoración de la patología metastática cerebral en la mayoría de los pacientes. La
detección y la visualización de lesiones aumenta con la dosis. En consecuencia , la
administración de altas dosis (0,3 mmol/kg) puede ser ventajosa en la detección precoz
de pequeñas metástasis y su consecuencia en las modificaciones del tratamiento. Las
altas dosis pueden ser particularmente útiles en pacientes sin evidencia de lesión o con
una lesión solitaria en CT o dosis standard en RM.
En cuanto al tiempo optimo para la detección del máximo de señal, con

una dosis de 0,1 mmol/kg en tumores cerebrales intra/extraaxiales,
primitivos/metastáticos, se ha demostrado un incremento de señal a los 5 minutos
de la inyección y a partir de este tiempo existe un ligero aumento de la señal hasta un
máximo sobre los 25-35 minutos para descender a los 45-60 minutos. La parte necrótica
del tumor muestra siempre un retraso en el máximo de señal respecto a la zona activa.
La señal puede detectarse hasta 50-80 minutos
El Gd-DTPA, se excreta por la leche materna pero no es absorbido en el tracto

digestivo del niño. Atraviesa la placenta y es excretado por el sistema renal del feto. Es
en algún grado dializable en pacientes con una mínima función renal. Por todo ello los
agentes extracelulares MR son mucho más seguros que los radiopacos extracelualres
utilizados en RX.
Aunque los agentes de bajo peso molecular como el Gd-DTPA-BMA son

apropiados para los estudios dinámicos y la cuantificación de los parámetros de la
microvascularización cerebral, son menos apropiados fuera del SNC ya que en el resto
del organismo se produce un rápido equilibrio entre los espacios intravasculares e
intersticial (30-70%) en el primer paso. Por lo tanto, una simple interpretación del
aumento de señal como reflejo del volumen sanguíneo no resulta adecuada. Existen
diversos modelos para el análisis dinámico de Gd-DTPA. Los tres principales son el de
Tofts, el de Larsson y el de Brix. Estos modelos utilizan el Gd- DTPA como trazador
dinámico entre compartimentos con un flujo lineal intercompartamental sin variación
en el tiempo.(16)
Otra aplicación de estos quelatos de Gd de pequeña molécula inespecíficos del

espacio extracelular, son en los estudios hepáticos (17). Estos agentes se distribuyen
inicialmente en el compartimento intravascular y difunden rápidamente el espacio
extracelular (vascular mas intersticial) de forma análoga a los agentes de contraste
yodados solubles en agua.
Las técnicas dinámicas hepáticas son cuadrifásicas ya que obtienen cuatro series
de imagen: antes, durante la fase arterial de perfusión, durante el pico de la fase
portal de perfusión y durante la fase de equilibrio en el que el contraste está presente
a través de los espacios vasculares e intersticiales. Cada una de estas series debe
obtenerse en tiempos de respiración suspendida.
15 Niendof H.P. y col. Dose administration of Gadolinium-DTPA in MR Imaging of intracraneal tumors.

AJNR;8:803-815. 1987
16 Tofts P.S. Modeling Tracer Kinetics in Dynamic Gd-DTPA MR Imaging

JMRI 1997; 7: 91-101
17 Mitchell D.G. Liver I: Currently Available Gadolinium Chelates

MRI CLINICS OF NORTH AMERICA 4(1):37-51. Feb 1996
12.11
1. OBTENCIÓN PRECONTRASTE
2. FASE CAPILAR (ARTERIAL; PRESINUSOIDAL)

Esta fase corresponde a la fase capilar de aumento en el páncreas antes del pico
sinusoidal de incremento de señal del parénquima hepático
3. FASE PORTAL (SINUOSOIDAL)

Es la fase de máximo aumento de señal hepática, como aproximadamente dos tercios
de la sangre del hígado es suministrada por la circulación portal que llega 20-30
segundos después del flujo de la arteria hepática.
4. FASE DE EQUILIBRIO (INTERSTICIAL; RETRASADA; DELAYED)

Se adquieren 2 o 3 minutos mas tarde. Aunque persiste cantidad de contraste en los
capilares y otros vasos, el material de contraste ha difundido ampliamente a través de
las paredes capilares hacia el intersticio de los tejidos fuera del SNC.
12.3.2. AGENTES DE CONTRASTE ESPECÍFICOS CON Gd
Citaremos:
 Gd-EOB-DTPA . (Gadolinium Ethoxybenzyl diethylenetriamine Penta-acetic

Acid ).
Eovist. (Shering/Berlex))
 Gd- BOPTA . (Gadobenate Dimeglumine / Dimeglumine). MultiHance .

(Bracco).
El Gd-EOB-DTPA y Gd-BOPTA, difunden a través de los capilares (excepto del

SNC), acumulándose en el espacio intersticial. Al contrario de los quelatos no específicos,
son contrastes parcialmente captados por los hepatocitos. Por tanto, estos quelatos
tienen un sistema excretorio dual, siendo eliminados por el organismo por el sistema
renal y por la ruta hepatobiliar. La proporción de vía renal versus eliminación hepatobiliar
depende del agente en particular y del funcionalismo renal y hepatobiliar del paciente.
Estos dos agentes tienen en común (18):
 Ambos poseen la estructura básica del Gd-DTPA con modificaciones que permiten
una captación selectiva por los hepatocitos.
 Los dos utilizan un mecanismo de transporte activo mediante un carrier
 Los dos no sufren una biotransformación intracelular
 Y los dos son transportados inmodifcados hacia los canalículos biliares mediante un
mecanismo de transporte activo
El contraste en las lesiones hepáticas está influenciado por el grado en que el agente
se une a las proteínas plasmáticas. Si un contraste se une fuertemente a las proteínas es
más apto para sufrir una difusión no específica hacia el espacio intersticial. En la medida
en que esto ocurre el efecto de la porción no ligada, responsable de la captación
hepatocelular disminuye. En consecuencia el principal esfuerzo en el desarrollo de
los contrates está focalizado a identificar contrastes hepatobiliares con poco o
nula unión a las proteinas plasmáticas.
18 Giovagnoni A. y E. Paci . Liver III. Gadolinium-Based Hepatobiliary contrast Agents

MRI CLINICS OF NORTH AMERICA 4(1): 61-72. Feb 1996
(R: 01-3)
Una vez inyectados estos contrastes se distribuyen inicialmente en el espacio

extracelular de forma similar a los agentes del fluido extracelular. En la sangre, se
alcanza un equilibrio entre el medio de contraste ligado a las proteínas plasmáticas y la
fracción no ligada. La fracción no ligada es parcialmente captada por los
hepatocitos y subsecuentemente sufre la excreción biliar. La parte restante se
excreta vía renal. El contraste ligado a las proteínas plasmáticas también sufre una
filtración renal aunque menos eficaz y mucho mas tarde que el agente no ligado.
Después de 30 minutos desde la inyección el porcentaje de componente ligado en el
sujeto excede al de agente no ligado.
Los agentes hepatobiliares incrementan la relaxividad en el tejido hepático cuatro-seis

veces mas que el de los contrastes extracelulares no específicos con la misma dosis. El
grado de aumento de señal depende de la dosis y de los parámetros utilizados. Son
contrastes positivos en imágenes GRE-T1
Los mecanismos de transporte hepatobiliar de estos agentes de contraste al ser

aniones orgánicos, sufren una captación activa selectiva utilizando el mismo anión
orgánico de transporte utilizado para la captación de la bilirrubina. Dentro del espacio
intracelular, los dos contrastes no sufren biotransformación y son transportados sin ser
metabolizados a los canalículos biliares, donde son excretados por mecanismo activo. La
eliminación está fuertemente condicionada por aspectos particulares del sujeto lo que le
confiere una gran variabilidad.
 Gd-EOB-DTPA . (Gadolinium Ethoxybenzyl diethylenetriamine Penta-acetic

Acid ).
Eovist. (Shering/Berlex))
El Gd-EOB-DTPA) es un acrónimo para el quelato de Gd (SH L 569B) uniendo

covalentemente un grupo lipofílico ethyl-oxide-benzyl (EOB) en la base del Gd-DTPA.
La lipofília de la parte correspondiente al EOB facilita la selectividad de la captación por
el hepatocito y su consecuente excreción biliar en un aproximadamente 50% de la dosis.
El 50 % restante va a filtración glomelular. Estudios farmacodinámicos han observado un
aclaramiento total de este contraste del torrente sanguíneo en 24 horas. La captación del
Gd-EOB-DTPA por el hepatocito es vía el mismo transporte aniónico orgánico activo que
el utilizado por la bilirrubina, mientras que la excreción biliar subsecuente es vía otro
mecanismo de transporte activo. La captación hepática y la excreción biliar de este
contraste produce un incremento de unas 5 veces en la relaxividad del tejido hepático en
comparación con la captación por Gd-DTPA no modificado.
El Gd-EOB-DTPA tiene unos valores de relaxividad a 0,47 T de 4,9 mM -1. s -1 en

T1 y 5,7 mM -1. s –1 en T2. Debido al a captación específica por el hepatocito, la dosis
efectiva puede ser reducida unas 10 veces , pasando de 0,1 mmol/Kg a 0,01 mol/Kg. Se
encuentra en fase II de ensayo clínico y parece carecer de efectos secundarios.
Es un contraste utilizado básicamente paras estudios hepáticos.(19) Después de la

administración del Gd-EOB-DTPA existe un aumento de señal bifásico. En la fase inicial
de perfusión existe un inmediato y marcado aumento de señal hepática sobre el primer
minuto durante la distribución en el espacio extracelular de forma similar a lo que sucede
con el Gd- DTPA. Durante la subsecuente fase hepatobiliar el Gd-EOB-DTPA es
19 Low R.N. Contrast Agents For MR Imaging Of The Liver JMRI;7:56-67. 1997
12.13
parcialmente captado por los hepatocitos y excretado en la bilis. Ello produce un ligero
incremento de señal en el hígado a partir de los 20 minutos siguientes a la inyección se
produce un “plateau” en la intensidad de la señal que se mantiene durante unas dos
horas . Esta segunda fase es diferente de lo que ocurría en las imágenes tardías con Gd-
DTPA en las que la señal disminuía.
Una vez mas la apariencia de las lesiones hepáticas depende de tiempo de la

adquisición.
En las captaciones inmediatas durante la fase de perfusión, aparecerán incrementadas
las lesiones según su grado de vascularización y tamaño del espacio intersticial. En esta
fase de perfusión el comportamiento de los dos contrastes Gd- DTPD con o sin EOB es
similar. Las diferencias están en las imágenes en fase hepatobiliar de los estudios
dinámicos.
 Gd- BOPTA . (Gadobenate Dimeglumine / Dimeglumine). MultiHance .

(Bracco).
La diferencia del Gd-BOPTA, con el Gd-DTPA (Magnevist) se limita a la presencia

de un grupo benzyl-oxy-methyl (BOPTA) en la estructura del quelato. Este agente
quelante (BOPTA) es posteriormente salificado con meglumine. Esta pequeña
modificación química en la molécula del DTPA no cambia ni su volumen de distribución ni
su vida media de eliminación. Por otro lado, se cree que la adición del grupo BOPTA a la
molécula del DTPA la hace compatible con el mecanismo aniónico de transporte del
hepatocito, incrementando su captación hepática. En consecuencia una pequeña
proporción (en estudios humanos es del 2-4%) es eliminada por la vía biliar permitiendo
un incremento de señal en el parénquima hepático superior al 100%. 1 hora después de
su inyección. La relaxividad es prácticamente comparable al agente de contraste anterior.
El Gd-BOPTA, no parece sufrir metabolización en el hepatocito y se une

frágilmente a las proteínas plasmáticas. . La captación por el hepatocito se hace
mediante un transporte activo similar a la captación de la bilirrubina y su excreción se
hace de igual forma.
Similar al Gd-EOB-DTPA, el Gd- BOPTA sirve tanto en las fases precoces de

perfusión como en las fases tardías.
12.3.3. MACROMOLÉCULAS CON Gd. (POOLS VASCULARES CON Gd)
Aunque los agentes de bajo peso molecular, son apropiados para los estudios
dinámicos y la cuantificación de los parámetros de la microvascularización cerebral, son
menos apropiados fuera del SNC ya que en el resto del organismo se produce un rápido
equilibrio entre los espacios intravasculares y intersticial (30-70%) en el primer paso. Los
agentes de contraste de bajo peso molecular (aprox. 600 daltons) difunden a través de
las paredes capilares (excepto en el SNC). Por el contrario los agentes de contraste MR
unidos a macromoleculares de alto peso molecular (cerca de los 100.000 daltons)
difunden muy poco a través de las paredes capilares.
Estos agentes de contraste pueden recircular en la sangre durante largos

periodos de tiempo (varias horas) convirtiéndose en verdaderos “pools sanguíneos de
contraste“, permitiendo obtener aparte de angiogramas–RM, medidas cuantitativas del
volumen, flujo, permeabilidad o entre otros, el control de la angiogénesis. Cuando existe
daño en el endotelio vascular y se escapa contraste al espacio intersticial, se puede
observar un progresivo cambio de señal en el tejido. El porcentaje de variación en la
señal depende de la permeabilidad capilar y puede ser cuantificado utilizando modelos
(R: 01-3)
cinéticos y con ello caracterizar el daño tisular, monitorizar procedimientos

intervencionistas (como la administración de anticuerpos del factor de crecimiento
endotelial/factor de permeabilidad vascular) o predecir la combinación de dosis/tiempo
óptimos para suministrar quimioterapia.
Para su uso en la práctica clínica estos agentes deberían poseer los siguientes
requisitos:
 Una larga vida media en la sangre

 Baja extracción tisular
 Eventual eliminación completa
 No provocar reacciones tóxicas o alérgicas
Se han desarrollado contrastes de alto peso molecular (ejemplo : macromoléculas

mayores que 20.000 Da, como la Polylysine-Gd-DTPA o la Albumina-Gd-DTPA) así
como agentes específicos tisulares como el Gd-ethoxybenzyl-DTPA que es
ampliamente captado por el sistema hepatobiliar ( 20), así como compuestos liposomales y
metaloporfirinas.
Citaremos:
 Gd-DTPA-Albumina (Albumin-Gadolinium Diethylenetriamine Pentaacetic

Acid).
Tiene un peso molecular de 92.000 daltons y actúa como un agente que forma un
pool sanguíneo. Permite medir el perfil de la angiogénesis tumoral y por tanto ser
utilizadas como índice para medir la eficacia de los métodos utilizados como anti-
angiogénicos. En particular permite cuantificar el efecto de la utilización de anticuerpos
anticrecimiento vascular endotelial. (21)
Como agente de “pool sanguíneo” puede servir para estudio de cálculos de flujo
sanguíneo y de permeabilidad. Los contrastes de bajo peso molecular (por debajo de
los 1000 daltons) como los quelatos de gadolinio no están diseñados para medir la
hiperpermeabilidad de la microcirculación ya que existe rápidamente un equilibrio de
concentración entre el espacio intra y extravascular. Debido a este rápido aclaramiento
del espacio vascular incluso en una microcirculación normal, las moléculas pequeñas
presentan muchos inconvenientes para una estimación del volumen sanguíneo y de la
permeabilidad anormal (excluyendo el SNC). Una fracción significativa de contraste que
puede llegar a un 70% ,difunde del espacio intravascular en el primer paso a través de la
red capilar. Este rápido y variable cambio transcapilar limita la posibilidad de detectar y
medir la hiperpermeabilidad asociada a las neoplasias. Por esto, son mejor los contrastes
macomoleculares para examinar el grado de angiogénesis y observar el seguimiento
de los procesos terapéuticos.
Los valores de R1 y R2 de la Albumina- Gd-DTPA comparados con el Gd-

DTPA, a la mima temperatura ambiental y a 20 Mhz los valores de R1 están en una
20 Roberts T.P.L. Physioogic Measurements by Contrast- Enhanced MR Imaging: Expectations and Limitations.
JMRI;7:82-90. 1997
21 Brasch R. y col. Assessing Tumor Angiogenesis Using Macromolecular MR Imaging Contrast Media.
JMRI;7:68-74. 1997
12.15
proporción 4:1. Esto implica que se precisan dosis mucho mas pequeñas de Albumina-
Gd-DTPA que de Gd- DTPA para alcanzar niveles similares de incrementos en la
relajación.
12.3.4. NUEVOS COMPUESTOS DE Gd EN ENSAYO
Citaremos:
 MP-1177 (Mallinckrot)
Es un compuesto de Gd con un ligando que es una diamida del DTPA.Es neutro y

no se disocia en solución acuosa. Es un medio de contraste no iónico.Aun está en fase de
investigación preclínica.
 MS-325 (Mallinckrot/EPIX Medical)
Se encuentra en fase II ( 22). Es un contraste no específico que permanece durante

largo tiempo en el sistema vascular. Se basa en un quelato de Gd de pequeña molécula
(Gd-DTPA) que inyectado en el torrente sanguíneo se une fuerte pero reversiblemente a
la albúmina y es excretado vía renal. Esto permite que el agente permanezca en el
torrente sanguíneo durante el tiempo de adquisición de la imagen y sea gradualmente
excretado. La vida media del agente para optimizar la imagen debe ser al menos de una
hora.
 GADOMER-17 (Shering)
Es un complejo polimérico obtenido quelando 24 iones de Gd con un peso

molecular aparente de 35 kDa. Este complejo presenta una alta relaxividad, es bien
tolerado, se elimina por vía renal y se está ensayando como “pool sanguíneo”.
12.4. COMPUESTOS DE DYSPROSIO (Dy). FARMACOCINÉTICA. UTILIDAD.
Citaremos:
 El Dy-DTPA-BMA (Dysprosium-Diethylenetriamine pentacetic-

bismetylamida):
Sprodiamide. (Nycomed)
Es un agente de contraste hermano del Gd-DTPA-BMA, en el que el Gd ha sido

sustituido por el Dy. Es por lo tanto de bajo peso molecular. Los dos tienen un alto número
de electrones no apareados. Los quelatos de Gd tienen una mayor relaxividad
comparados con los análogos de Dy. En ambos quelatos de metal, las relaxividades
dependen de la estructura del ligando en especial de la capa de hidratación. El Gd es más
eficaz en la relajación dipolar (T1 y T2) que el Dy debido a su mayor tiempo de relajación
electrónica. (Relaxividad en agua a pH neutro , 37º y 0,5 T: R1: 0,11 s -1. mMol -1. L; R2:
0.12 s -1mmol -1. L.) Por el contrario la susceptibilidad magnética del quelato de Dy es
siempre mayor que el quelato análogo de Gd (aproximadamente el doble). Momento
magnético: 10,63 magnetones de Bohr.
22 Bluenke D.a. y col.Carotid MR Angiography: Phase II Study of Safety and Efficacy for MS-325. RADIOLOGY
219(1):114-122. April 2001.
(R: 01-3)
Para dosis equimolares de Gd-DTPA-BMA y Dy-DTPA-BMA, el Dy ha mostrado

producir un efecto aproximadamente doble sobre el incremento de la proporción de
relajación transversal, consistente con el valor de los momentos magnéticos. Mientras la
relajación dipolar de Dy-DTPA-BMA es baja, el efecto de susceptibilidad es el mayor factor
en la suspensiones de Dy-DTPA-BMA. Los efectos de susceptibilidad son modulados por la
susceptibilidad magnética del metal.
Fossheim S y col. (Error: Reference source not found) realizan un estudio

comparativo entre el Gd-DTPA-BMA y el Dy-DTPA-BMA. Los quelatos de Gd actúan por
relajación dipolar, disminuyendo T1 y T2 en aquellos sistema en los que el agua puede
fácilmente acceder al metal. En espacios compartimentalizados, los quelatos de Gd son
aun eficaces potenciadores dipolares si existe un rápido intercambio de agua entre
compartimentos, por lo tanto son principalmente agentes T1. Los quelatos de Gd pueden
actuar como agentes sobre la susceptibilidad a muy altas concentraciones o en sistemas
en los que el agua no es accesible al quelato. Los quelatos de Dy por otro lado son
agentes de susceptibilidad mucho más eficientes en espacios
compartimentalizados independiente de si el agua tenga o no un intercambio
rápido. Es la combinación de la alta susceptibilidad magnética y de la baja relaxividad
dipolar la que hace a los quelatos de Dy atractivos en sistemas compartimentalizados.
También se está ensayando el DY-DTPA-BMA en estudios funcionales cerebrales

debido a que al poseer un mayor efecto de susceptibilidad un 80% mayor que sus
análogos con Gd precisa menos de la mitad de dosis. (23)
12.5. COMPUESTOS DE MANGANESO (Mn). FARMACOCINÉTICA.

APLICACIONES
El compuesto con Mn que se está ensayando para estudios abdominales (24) es el:
 El Mn-DPDP. (Manganeso Dipyridoxal Diphosphato). Mangafodipir trisodium.

Teslascan. (Nycomed).
El Mn-DPDP es un contraste hepatobiliar que facilita la relajación T1 en el hígado.

El dipyroxl diphosphate (DPDP), deriva del pyridoxal 5’-phosphate y ha sido diseñado con
la intención de ser reconocido por el sistema de transporte de la membrana del hígado.
DPDP forma un 1:1 complejo con manganeso soluble en agua.
La biodistribución y el análisis farmacocinético demuestran una captación

hepática y un aclaramiento vía biliar, aunque los mecanismos exactos están en estudio.
No es especifico para el hígado y se ha mostrado incremento de señal en el páncreas, los
riñones y las glándulas adrenales. El incremento de señal en estos órganos en cada
individuo está relacionado con el estatus funcional de estos órganos compitiendo para la
captación del agente.
23 Lev M.H. y col . Contrast to Noise Ratio in Functional MRI of Relative Cerebral Blood Volume with
Sprodiamide Injection. JMRI; 7:523-527.1997
24 Rofsy N. y col. Mangafodipir Trisodium Injection (Mn-DPDP).A contrast Agent for Abdominal MR Imaging.
MRI OF NORTH AMERICA 4(1): 73-85. Feb 1996
12.17
El Mn-DPDP es también un agente de contraste hepatobiliar mixto, ya que los

hepatocitos son capaces de separar parte del manganeso de sus ligandos y en
consecuencia el incremento en el hígado y páncreas es similar al MnCl 2. Los diseños
farmacéuticos han creado quelatos paramagnéticos que se unen fuertemente a
macromoléculas como la albúmina o la polilisina.
La fase I de ensayo clínico confirma la tolerancia de Mn-DPDP. Actualmente se

encuentra en Fase III en Europa, habiéndose aplicado a mas de 300 pacientes con
lesiones focales hepáticas, observándose que en un 51% se obtenía información adicional
sobre las técnicas RM habituales y el la TC con contraste.(Error: Reference source not
found)
Después de tan solo 1 minuto de la inyección de Mn-DPDP ya puede observarse el

incremento de señal del parénquima hepático. Un “plateau” dosis dependiente en la
intensidad de la señal se obtiene a los 10 minutos, que persiste durante varias horas. El
incremento de señal puede alcanzar un 75-100% del valor inicial y la dosis de trabajo es
de 10 micromol/Kg Mn-DPDP. En pacientes con cirrosis el incremento de señal es menor
y puede ser heterogéneo. Ya que los tumores no hepatocelulares no poseen la habilidad
de captar el Mn-DPDPD, las metástasis aparecen hipointensas. Algunos tumores
hepatocelulares mantienen cierta habilidad para captar este contraste y al no poseer
drenaje funcional biliar el Mn-DPDP no puede eliminarse, con lo que la captación juega un
papel en el diagnóstico diferencial de estos tumores.
Shima W. Y. col . (25) realizan un estudio comparativo entre el Gd-BOPTA y el Mn-

DPDP en estudios hepáticos indicando que el Gd-BOPTA a dosis de 0,1 mmol/Kg y el
Mangafodipir producen igual incremento de contraste en las lesiones focales hepáticas en
imágenes T1 .
Otro agente de Mn en fase totalmente experimental como contraste angiográfico (26) es

el:
 Polyethyleneglycol-Stabilized Manganese
12.6. COMPUESTOS CON ÓXIDO DE HIERRO. FARMACOCINÉTICA.
Los materiales de contraste ensayados constan de una parte central donde se

alojan las partículas superparmagnéticas de óxido de Hierro y un recubrimiento
biodegradable. Todos los materiales de contraste están en un coloide acuoso. La parte
central puede albergar desde un monocristal, hasta agregados policristalinos que
forman su diámetro activo desde 3 a 6 nm. Las diversas coberturas (dextrano, carboxi-
dextrano) configuran el tamaño efectivo inferior a los 20 nm en los MIONS, entre 20 y 50
nm en los USPIO y superior a los 50 nm en los SPIO.
25 Shima W. Y col. Contrast -Enhanced MR Imagina of the Liver: Comparison Between Gd-BOPTA and
Mangafodipir. JMRI;7:130-135. 1997
26 Adzamli K. y col. Preliminary evaluation of a Polyethyleneglycol-Stabilized Manganese-Substituted

Hydroxylapatite as an Intravascular contrast Agent for MR Angiography.
JMRI; 7: 204-208. 1997
(R: 01-3)
La vida media en el torrente sanguíneo y la distribución por los diversos órganos

del sistema reticuloendotelial (SER) depende básicamente del tamaño. El SER está
localizado en el Hígado (Células de Kupffer que constituyen un 2% del hígado), el bazo, la
médula ósea y los nódulos linfáticos. Generalmente las partículas mayores se acumulan
rápidamente en el interior de las células reticuloendoteliales del hígado y el bazo. Las
partículas pequeñas no son reconocidas inmediatamente por el SER si las comparamos
con los agregados mayores y tienden a permanecer en el torrente circulatorio por un
mayor espacio de tiempo, pudiendo ser captadas por los nódulos linfáticos.
Estos agentes son biodegradables y el Hierro termina incorporándose al
metabolismo normal del Hierro del organismo.
El efecto de estas partículas es mucho mayor sobre las potenciaciones en T2 y T2*
que sobre las potenciaciones en T1. En consecuencia el mayor uso clínico es como
contrastes negativos en secuencias potenciadas en T2-T2*, aunque pueden lograrse
potenciaciones en T1 utilizando secuencias de pulsos apropiadas.
El uso clínico de estas sustancias implica que las imágenes tengan que adquirirse
transcurrido el tiempo necesario para que sean captadas por las células específicas del
SER y que en ellas se acumule una cantidad suficiente de contraste para lograr una señal
útil. Por tanto después de la inyección del contraste es preciso demorar la obtención de la
imagen un tiempo que depende de factores del contraste (como la cantidad, el tipo de
ion metálico inyectado..) y de factores biocinéticos (como el aclaramiento, transporte
transcelular...). Como referencia para las células de Kupffer hepáticas se suele esperar
unos 45 m´. Mientras la sustancia de contraste permanece en el torrente sanguíneo,
constituye un “pool sanguíneo “ de contraste magnético que puede ser utilizado para
obtener imágenes angiográficas o funcionales
12.6.1. LOS SPIO
Las partículas de óxido de hierro con un diámetro promedio de entre 50 y 200 nm,
son fagocitadas rápidamente por las células reticuloendoteliales del hígado y del bazo.
Como consecuencia tienen un rápido aclaramiento plasmático. Con una vida media
sanguínea de entre 5 -15 m’.
Citaremos:
 Los Ferrumóxidos (Ferumoxides) conocidas como
AMI- 25 (Advanced magnetics)

Feridex I.V.® (Berlex/Shering)
Feridex ® (Eiken).
Endorem ® (Guerbet).
 SHU-555. (Ferrixan) . Resovist® . (Shering/Berlex).
El AMI-25 de la Berlex tiene un centro constituido por No-stochiometric

Magnetita (Fe2O3) con un tamaño del centro activo de 5 nm, un recubrimiento de
Dextrano con un diámetro de la partícula de 80-160 nm. La vida media en sangre es de 8
m’. El contenido en Hierro es de 0,2 mmol/L y las relaxividades en (L mmol -1 s-1) son:
R2/R1:160/40
12.19
El Endorem ® de la Guerbet, consiste en una suspensión de cristales de oxido

de Hierro (Fe2O3 y Fe3O4). Estos cristales miden cada uno de ellos entre 3 y 5 nm, se
disponen según una estructura nanoparticulada (agregados de cristales) con un diámetro
total de entre 120 y 180 nm . Estos agregados se estabilizan mediante Dextrano de bajo
peso molecular (10.000 daltons). El mayor o menor grado de absorción superficial del
dextrano determina el tamaño final de las partículas. Contiene 1,12 mg de Fe/ 100ml.
El SHU-555A. (Ferrixan) . Resovist ®. (Shering/Berlex),.está formado por

nanopartículas de óxido de He (Magnetita- Fe 3O4/Maghemite-gammaFe2O3)revestidas con
carboxidextran. El corazón policristalino de óxido de Fe consiste de múltiples cristales
simples cada uno de 4.2 nm de tamaño. El centro activo puede llegar a los 5 nm. La
cobertura de carboxidextran asegura la solubilidad acuosa de las nanopartículas y
previene la agregación. El diámetro de la partícula es de unos 60 nm. El 80% de la dosis
administrada aparece en el Hígado y el 9% en el bazo. La vida media en sangre es de 10
m’. El contenido en Hierro es de 0.5 mmol/L y las relaxividades a 0,47 T de: 24,7 mM -1. s
-1
en T1 y 168,3 mM -1. s -1.en T2 . Es decir, poseen una gran efecto sobre imágenes T2*.
La eficacia de los SPIO para los estudios hepáticos ha sido evaluada en multitud
de ensayos.
Tanimoto A y col (27) han publicado estudios comparativos entre las SPIO (Shering)
y los Gd-EOB-DTPA (SHERING) utilizados como contrastes hepatobiliares, probando que
ambos tenían la misma eficacia para detectar tumores hepáticos en ratas, utilizando
secuencias potenciadas en T1.
Grandin C.B. y col.(28) han publicado un estudio comparativo entre los
Ferrumóxidos –Endorem (Guerbet) y el Tc-99m en los estudios hepáticos. En la
gammagrafía del sulfuro coloidal de Tc-99, los tumores hepáticos aparecen como áreas
frías respecto al parénquima hepático debido a carecer de células de Kupffer, por el
contrario en la hiperplasia nodular focal existe captación del radiocoloide indicando una
tumoración hepatocelular benigna. Las Ferrumoxides se introducen por infusión de 35
minutos y las imágenes se obtienen a los 50 minutos de finalizar la infusión. La
información suministrada por las Ferrumóxidos no es superponible a la de los
radiocoloides.
Van Gansbeke D. Y col (29) publicaron la aportación a los estudios hepáticos del
Endorem (Guerbet) El efecto de los SPIO en la señal de los vasos, parénquima hepático y
tumores hepáticos pueden ser valorados quantitativamente en imágenes T1 con
secuencias del tipo Turbo-Field-Echo a los 45 m´de la inyección. La señal de los
hemangiomas versus tejido hepático es mucho mayor que la de las metástasis. La
diferenciación entre hemangioma y metástasis con la secuencia T1-FFE después de la
inyección de SPIO se basa en la combinación del efecto positivo del R1 pool sanguíneo en
los hemangiomas con la reducción del T2* en la señal del parénquima hepático. La
persistencia del efecto T1 del AMI-25 a los 45-75 m´ permite diferenciar hemangiomas de
metástasis.
27 Tanimoto A y col . Performance of Gd-EOB-DTPA and Superparamagnetic Iron Oxide Particles in the
Detection of Primary Liver Cancer: A comparative Study by Alternative Free-Response Receiver Operating
Characteristic Analysis. JMRI; 7:120-124. 1997.
28 Grandin C.B. y col. Ferrumoxides and Tc-99m Sulfur Colloid: Comparison of the Tumor-to Liver Uptake in
Focal Nodular Hyperplasia. JMRI; 7:125-129. 1997.
29 Van Gansbeke D. y col. Effects of AMI-25 on Liver Vessels and Tumor on T1-Weighted Turbo-Field -Echo
Images: Implications for Tumor Characterization. JMRI; 7:482-489. 1997.
(R: 01-3)
También se está ensayando el SHU-555 para valorar la vascularidad de un tumor

hepático mediante estudios de perfusión (30) como para los estudios de reperfusión
después de isquémias hepáticas en ratas Reimer P y col. ha publicado que los mejores
agentes de contraste son las SHU-555 . ResovisT. (Shering) (31) ya que las células de
Kupffer son más sensibles que los hepatocitos a la isquémia hepática.
Son importantes los estudios angiográficos con SHU-555. (Ferrixan) .

Resovist . (Shering/Berlex). El SHU-555 tiene un diamétro de unos 60 nm. Se ha
utilizado para estudios del plexo portal ( 32). Ejerce un efecto dual en la Angio RM venosa
portal, por un lado disminuye la intensidad de la señal en el parénquima hepático debido
a la susceptibilidad y por otro aumenta la señal intravascular por su efecto
paramagnético
12.6.2. LOS USPIO
Las partículas de óxido de Hierro superparamagnéticas ultrafinas (USPIO),

permanecen en el torrente sanguíneo por espacio de tiempo mayor que los de mayor
tamaño. No son reconocidas ni fagocitadas por el sistema reticuloendotelial de forma
inmediata. Después de inyectadas las USPIO residen en el compartimento intravascular
formando un pool sanguíneo. Con una vida media intravascular más larga que los SPIO
(80-200 m’). Una fracción escapa a través de las fenestraciones de los endotelios hacia el
intersticio (o penetre en los endotelios por transcitosis). En el espacio intersticial estas
partículas son captadas por el sistema reticuloendotelial del hígado, bazo, médula ósea y
nódulos linfáticos o drenados con la linfa y acumuladas en los nódulos linfáticos.
La vida tan larga de los USPIO les añade la capacidad adicional de actuar como
”pool sanguíneo” de contraste o como agente de contraste específico del SER. Los
USPIO reducen sustancialmente tanto el T1 como el T2 en una proporción comparable.
Se han elaborado USPIO preparadas por fragmentación de ferumoxides , para

facilitar la captación del óxido de Fe por el SRE de los nódulos linfáticos.
El USPIO más probado en ensayos clínicos es:
 La AMI-227 (Ferumoxtran) (BMS 180549) conocido como

Combidex® . Code 7227. (Advanced Magnetics)
Sinerem ® . (Guerbet)
El AMI-227de la casa Advanced Magnetics tiene un centro constituido por no-

stochiometric Magnetita (Fe2O3) con un tamaño del centro activo de 4.3-6 nm, un
recubrimiento de Dextrano con un diámetro de la partícula de 20 nm. La vida media en
30 Ichikawa T.,Arbab A.S.,Araky T y col. Perfusion MR Imaging with a Superparamagnetic Iron Oxide Using T2-
Weighted and Susceptibility-Sensitive Echoplanar Sequences: Evaluation of Tumor Vascularity in Hepatocellular
Carcinoma. AJR, 173:207-213. July 1999.
31 Reimer P y col. Assessment of Reperfusion Injury by Means of MR contrast Agents in Rat Liver.
JMRI; 7: 490-494. 1997
32 Knollmann F.D. y col. Evaluation of Portal MR Angiography Using Superparmagnetic Iron Oxide.
JMRI; 7:191-196. 1997
12.21
sangre es de 200 m’. El contenido en Hierro es de 0.363 mmol/L y las relaxividades en (L

mmol-1 s-1) son: R2/R1: 53/24. Posee por tanto mayor menos relaxividad T2 y mas
relaxividad T1 que los SPIO AMI-25.
La AMI-227 es biodegradable. Al degradarse, el Fe entra a formar parte del

pool plasmático de Fe y es subsecuentemente incorporado a la farmacocinética del Fe en
la producción de la serie roja.
La función dual de la AMI-227 (Ferumoxtran), como pool sanguíneo o como

agente específico, permite obtener modelos diferentes para diferentes lesiones hepáticas
caracterizándose por el mayor o menor aumento en las imágenes T1 en la fase de pool
sanguíneo y por un mayor o menor dismininución en imágenes T2* en fase de contraste
reticuloendotelial.(Error: Reference source not found)
La posibilidad de utilizar el AMI-227 como pool sanguíneo de contraste es debido

al aumento de señal vascular en imágenes T1. Este agente produce un aumento de señal
prolongado tanto en estructuras arteriales como venosas, sin que exista un aumento
significativo de señal en los tejidos blandos. Por lo tanto puede utilizarse el AMI-227
como agente intravascular de contraste para angiografías. Es especialmente útil
en secuencias 3D Fast-spoiled GRE debido al acortamiento T1 que produce.
Anai Y. y Prince M.R. ( 33) han publicado sus resultados sobre la utilización del AMI-
227 por via IV como agentes de contraste lifográficos, mostrando la captación de
estas partículas por los nódulos linfáticos normales, así como la no captación en los
nódulos metastáticos.
También Rety y col han valorado el Ferumoxtran como agente linfográfico ( 34)
Dos mecanismos diferentes se han sugerido para la captación del óxido de Fe en

los nódulos linfáticos:
1. Un mecanismo de paso trascapilar directo de las partículas de óxido de Fe a través

de las uniones interendoteliales al los senos medulares dentro de los nódulos
linfáticos.
2. Una extravasación capilar del óxido de Fe al espacio intersticial y un subsecuente
drenaje por el torrente linfático hacia los nódulos linfáticos.
Este compuesto es captado por los macrófagos en los nódulos linfáticos después
de una administración endovenosa. Una vez captado, reduce la intensidad de la señal en
T2* en los nódulos normales funcionantes debido a la susceptibilidad magnética. Los
cambios en la señal reflejan la morfología de los nódulos y su funcionalismo. Los nódulos
metastáticos que son parcialmente o completamente reemplazados por células tumorales
no poseen el mismo nivel de actividad fagocitaria que los nódulos normales y mantienen
la misma señal que en el precontraste. De esta forma los nódulos metastáticos se
diferencian de los nódulos normales no tan solo en su tamaño o contorno sino también
por la ausencia de cambios en la señal. Los nódulos linfáticos normales muestras un
decrecimiento homogéneo de la señal en secuencias GRE y también en secuencias
SE_T2.
33 Anai Y,.y M.R. Prince. Iron Oxide-Enhanced MR Limphography: The Evaluation Of Cervical Node Metastases
In Head And Neck Cancer. JMRI;7:75-81. 1997.
34 Rety y col. MR Lymphography Using Iron Oxide Nanoparticles in rats: Pharmacokinetics inthe Lymphatic
system aftermintravenous injection. JMRI 12(5):734-739. Nov 2000
(R: 01-3)
El grado de decrecimiento de la señal es dosis-dependiente. A dosis de 1,7 mg

Fe/Kg se obtiene una reducción de la señal de un 87% en secuencias GRE-T2* y de un
75% en SE-T2. A dosis mayores 2,6 mg Fe/Kg se percibe una reducción significante de la
señal en secuencias FSE-T2.El tiempo óptimo para la obtención de las imágenes se
considera a las 24 horas de la inyección y no se ha encontrado diferencias significativas
entre 24 y 36 horas.
Debido a que se utiliza intravenosamente, los nódulos linfáticos de todo el

organismo pueden ser detectados en una sola inyección. Esto representa una gran
ventaja sobre la linfografía tradicional en la que sólo se detectan los nódulos en el
drenaje del lugar de la inyección intersticial.
Harisinghani M. G. Y col ( 35) en una publicación de primeros resultados con AMI-

227, COMBIDEX (Advanced Magnetics) y su seguimiento posterior ( 36), observaron la
incorporación de este agente de contraste a los nódulos linfáticos después de su
inyección IV. Los ganglios linfáticos normales presentan una disminución de señal en
imágenes T2 o T2* 24 horas después de la administración de Combidex mientras que los
nódulos linfáticos malignos no varían de señal pre-postcontraste. En este estudio se
prueba la eficacia del Combidex para la valoración de la infiltración de los ganglios
pélvicos en pacientes con carcinoma pélvico (próstata, recto y útero).
Anzani Y. y col. ( 37), han mostrado el papel de las USPIO recubiertas de

dextrano como agente de pool sanguíneo en ARM. La ARM con contraste implica
aumentar el contraste de la sangre independiente de la dirección del flujo y disminuir los
problemas de saturación en las técnicas TOF. Uno de los inconvenientes de los quelatos
de gadolinio es la corta vida intravascular y su rápida redistribución en el espacio
extracelular. Las SPIO recubiertas con dextrano se utilizan como agentes de contraste
para el SRE.. Los estudios iniciales demostraron que las USPIO tienen una vida media
larga en la sangre (35 horas) y presentan propiedades sobre el T1 y el T2. Es por lo que
se utilizan las USPIO como agente de pool sanguíneo para el hígado y el bazo.. Imágenes
obtenidas a las 24-36 horas después de la administración demuestran una captación del
contraste en los ganglios linfáticos.
La larga vida media junto con las propiedades de acortamiento del T1 hacen que
las USPIO puedan ser utilizadas como agente de contraste en ARM. Los USPIO
decrecen el T1 de la sangre desde 1210 ms pre-contraste a 159 ms post-contraste a dosis
de 2,6 mg Fe/kg a 1,5 T.
Los agentes de pool sanguíneo se han propuesto para ARM en fase de equilibrio.
Tanto los agentes de pool sanguíneo como los quelatos de gadolinio tienen una
biodistribución equivalente durante el primer paso, No obstante los agentes de pool
sanguíneo tienen una teórica ventaja durante la fase de equilibrio alcanzando un gran
contraste vascular mientras permanecen en el compartimento intravascular Las
imágenes obtenidas en esta fase de equilibrio producen imágenes en la que las arterias y
las venas poseen una gran señal debido al acortamiento del T1 independiente del efecto
35 Harisinghani M. G. Y col. MR Imaging of pelvic Lymph Nodes in Primary pelvic Carcinoma with Ultrasmall
superparamagnetic Iron Oxide (Combidex): Preliminary Observations. JMRI; 7:161-163. 1997.
36 Harisingghani,M.g., Saini S., Weissleder R y col. MR Lymphangiography Using Ultrasmall Superparamagnetic

Iron Oxide in Patients with Primary Abdominal and Pelvic Malignancies: Radiographic-Pathologic
Correlation.AJR, 172(5) May 1999.
37Anzani Y. y col. MR Angiography with an Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide Blood Pool Agent.
JMRI; 7:209-214. 1997.
12.23
TOF. La alta señal persiste durante mucho tiempo permitiendo multiples promedios
aumentando de esa forma la señal /ruido
Bush Ch.H. y col (38) han publicado los resultados de el Combidex® . Code 7227.
(Advanced Magnetics) en la detección de los túmores óseos de conejos.
Otro USPIO en ensayo clínico es el NC100150 (Nycomed) formado por una

preparación coloidal de partículas USPIO cubiertas con una cubierta de almidón
oxigenado. Se utiliza como un potencial agente “pool sanguíneo” par angiografías
pulmonares. (39)
12.6.3. El MION-46
Esta demostrado que las partículas de óxido de Fe recubiertas con dextrano son
internalizadas dentro de gran variedad de células incluyendo los “ fagocitos
profesionales” como los macrófagos en el bazo, hígado ganglios linfáticos médula ósea
así como en células no fagociticas como las tumorales, linfocitos o células neuronales
entre otras. Los mecanismos de captación se realizan básicamente a través de dos
principales vías: Fagocitosis en los fagocitos mediante opsonización y mediante
endocitosis fase fluida (pinocitosis) en células no fagocitarias.
Weissleder R y col. ( 40) se plantean la posibilidad de utilizar la MION-46 como

marcador magnético. La MION-46 consiste en una parte central formada por un
monocristal de tamaño 3,94  0,32 nm a los que se unen numerosas moléculas de
dextrano que cubre la superficie del oxido de hierro y dan un radio hidrodinámico de
17,1 0,9 nm. El estudio muestra que una gran variedad de células diferenciadas y
malignas que pueden ser internamente marcadas con MION, pudiendo ser detectadas en
gran variedad de secuencias tanto en T1 como en potenciaciones T2*.La detectabilidad
depende de la concentración de MION y de la densidad celular. Tienen que ser
inyectadas mas de 7. 106 células para que se detecten cambios en las imágenes IRM.
Actualmente la detección por IRM de estas células marcadas ya se está realizando en
experimentos animales “in vivo”.
12.7. OTROS COMPUESTOS EN ENSAYO CLÍNICO
 Liposomas con lantánidos o con magnetita.
Los liposomas son vesículas artificiales de tamaño nano-micrométrico que están

formadas por bicapas esféricas concéntricas de lípidos. Las Microesferas de albúmina
38 Bush Ch.H. y col. Evaluation of an Ultramall Superparamagnetic Iron Oxide in MRI in a bone Tumor Model in
Rabbits. JMRI; 7: 579-584. 1997.
39 Ahlström H. ,Johansson L.O. , Rodenburg J.N. y col. Pulmonary MR Angiography with Ultrasmall
Superparamagnetic Iron Oxide Particles as a Blood Pool Agent and a Navigator Echo for Respiratory Gating:
Puilot Study. RADIOLOGY , 211(3):865-869. Juny 1999.
40 Weissleder R y col. Magnetically Labeled Cell Can Be Detected by MR Imaging ?

JMRI; 7258-263. 1997.
(R: 01-3)
con magnetita incorporadas a los lisosomas son agentes dirigidos al sistema

reticuloendotelial . Los liposomas con lantánidos se utilizan como pool sanguíneo
con los que pueden realizarse medidas de la microcirculación en otros órganos aparte
del cerebro. Otros agentes pueden permitir obtener imágenes de funciones celulares
específicas como puede ser el transporte activo, la localización de receptores específicos.
Ninguno de estos contrastes ha sido utilizado en ensayos clínicos hasta la fecha.
12.8. ENSAYOS CON TRAZADORES MAGNÉTICOS. (Error: Reference source

not found)
Una manera de acumular temporalmente gran cantidad de agente de contraste en

un órgano se basa en el marcaje de moléculas específicas que se acumulan
especialmente en el órgano blanco. De forma más compleja estos agentes mantienen la
esperanza de poder obtener imágenes de células específicas y potencialmente, de
componentes subcelulares por ejemplo, receptores, antígenos, fagocitos y demás.
Probablemente estemos delante de un nuevo desafío en imagen: La imagen molecular
(41).
Para construir un trazador magnético ideal, el agente de contraste debería:
 Ser estable in vivo

 Con tiempo de circulación suficiente y no ser aclarado rápidamente vía
excreción o captación por el SER
 Tener gran afinidad específica para el blanco.
 Alcanzar una concentración tisular suficiente para poder obtener una imagen
in vivo.
 Ser metabolizado en forma de productos no tóxicos después de expirado el
tiempo de obtención de la imagen.
Se han desarrollado una gran variedad de vectores y moléculas

transportadoras (carriers) para dirigir los trazadores magnéticos (Magnetic labels) a
los blancos específicos (targets sites).
Frente a la Medicina Nuclear, la RM aporta una mayor resolución espacial (micras

frente a mm.) pero una pobre sensibilidad ( milimolar frente a picomolar).
12.8.1. LOS TRAZADORES MAGNÉTICOS.
Idealmente un marcador magnético en un contrate específico RM, debe poseer

alta relaxividad y susceptibilidad para ser detectado a bajas concentraciones tisulares
y ser fácilmente conjugable con la molécula transportadora sin interferir con su
afinidad al blanco.
Los marcadores magnéticos pueden generar una variación de señal positiva o
negativa de acuerdo con su concentración tisular, tipo de marcaje y tipo de secuencia
utilizada. Se han desarrollado tres tipos de marcadores magnéticos que pueden ser
unidos a las moléculas transportadoras:
41 Weissleder R. Molecular Imaging: exploring the Next Frontier.

RADIOLOGY, 212 (3):609-614. Set .1999
12.25
 Los quelatos de iones metálicos (paramagnéticos)

 Los radicales libres estables (paramagnéticos)
 Los óxidos de hierro (superparamagnéticos)
A.1 Los quelatos de iones metálicos (paramagnéticos)
Los iones paramagnéticos ensayados hasta la fecha incluyen Gd(III), Mn(III),

Mn(II), Fe(III) y Dy(III). Estos iones tienen que ser quelados para reducir la toxicidad in
vivo. Los agentes quelantes típicos incluyen los de cadenas abiertas (ej. DTPA) y los
macrocíclicos (ej. DOTA). Generalmente la relaxividad en agua con los campos
magnéticos de entre 0,5-1,5T a 37ºC resultante en estos iones quelados resulta del orden
de entre 3-6 (mM s)-1
La unión de un simple quelato para cada molécula blanco requeriría un enorme
número de moléculas vectores para que pudieran ser detectados en el blanco destino.
Por esta razón los quelantes son generalmente cargados a formaciones poliméricas como
la polylisina formando polyquelatos, los cuales pueden ser covalentemente unidos a la
molécula vector. La Relaxividad R1 para el poliquelato de Gd normalmente es 2- 3 veces
superior a la de la molécula de Gd y por lo general del orden de 40-220 veces mayor por
mol de la molécula blanco específica.
A.2.Los radicales libres estables (paramagnéticos)
Su uso es infrecuente como marcadores magnéticos. Típicamente los radicales

libres como marcadores consisten en partes iguales de nitróxido que alcanzan su efecto
paramagnético a través de electrones no apareados individuales. In vivo tienen muchas
dificultades ya que sufren una reducción pasando a ser diamagnéticos y además su
relaxividad es menor comparados con los iones metálicos paramagnéticos.
A.3. Los óxidos de hierro (superparamagnéticos)
En un esfuerzo para lograr marcadores magnéticos con alta detectabilidad a baja

concentración tisular se han ensayado varios tipos de óxidos de Hierro: Magnetita
(Fe3O4) Maghemite (- Fe3O3) Y Oxyhydroxides (FeOOH)
La mayoría de los óxidos de Hierro utilizados para ser conjugados a moléculas

vectores tienen sustancialmente mayores valores de relaxividad R1 y R2 y mayor
susceptibilidad magnética comparadas con los marcadores paramagnéticos permitiendo
ser detectados en los tejidos a concentraciones aproximadamente del orden del 10 -8 M.
Un prototipo son las partículas de MION conjugadas con proteínas por oxidación.
12.8.2. LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE.
Se han ensayado:
(R: 01-3)
Anticuerpos, péptidos, proteínas, polímeros, polisacáridos, liposomas y células
A. Anticuerpos marcados magnéticamente
Son la elección lógica para marcar una molécula específica ya que pueden demostrar
una alta especificidad particularmente “in vitro” pero también “in vivo”. Los anticuerpos
monoclonales dirigidos a tejidos patológicos han sido marcados con radionúclidos o
substancias magnéticas como óxidos de hierro superparamagéticos o polilantánidos
paramagnéticos.
Las substancias utilizadas como marcadores magnéticos en anticuerpos son:
 Oxidos de Hierro superparamagnéticos

 Nanocompuesto de óxido de Hierro monocristalino (MION).
Por ejemplo Antibody Antimyosin Mion-Labeled
 Gd-DTPA
B. Péptidos
Algunos péptidos como la Cholecystokinin (CCK) se han marcado con MION para
los receptores de CCK del páncreas en la detección del cáncer de páncreas (CCK-MION).
También la Secretina como molécula vector y marcada con MION par los receptores de
Secretina del páncreas
C. Proteínas
Las asialoglycoproteinas (ASG) con alta afinidad a los ASG receptores de los
hepatocitos marcados con partículas de MION (MION-ASG)
D. Polisacáridos
Para recubrir partículas magnéticas se han utilizado una gran variedad de

polisacáridos (dextrano, almidón y arabinogalactano). La mayoría de las partícula de
oxido de hierro estabilizadas con dextrano son eficientemente extraídas del pool
sanguíneo por el SER del hígado y del bazo y por tanto se utilizan como agentes de
contraste para estos órganos.
Los USPIO, MION, AMI-227 poseen una larga vida media y se acumulan de forma
considerable en los nódulos linfáticos. Aparte de la eficiencia de estos compuestos
recubiertos con dextrano como agentes linfotróficos, los artefactos y el bajo cociente
señal /ruido en potenciaciones T2 representan serias dificultades para obtener buenas
resoluciones en imágenes T2. En un esfuerzo para mejorar estos inconveniente se han
desarrollado agentes linfotróficos en imágenes T1. El primero de ellos es un
copolímero de Polylisina marcado con Gd-DTPA y recubierto con dextrano. Conocido
como Polyglucosa associated macromolecule (PGM) que ha demostrado suficiente
acumulación en los nódulos linfáticos.
In vivo el PGM-Gd_DTPA se acumula en los nódulos linfáticos pero no en los

nódulos metastáticos. Esta acumulación parece relacionada con la cobertura de dextrano
tal como ocurría con sus asociaciones con los óxidos de Hierro.
Otro polisacárido que se está ensayando como carrier es el arabinogalactan

(AG) que posee múltiples terminales de grupos galactosa y arabinosa con especificidad
para los receptores de la asialoglycoproteina localizada en los hepatocitos. La AG se
marca con diversas preparaciones de oxido de Hierro.
12.27
E. Polímeros
Los primeros esfuerzos fueron encaminados a alargar la vida media del Gd-DTPA en la
sangre uniéndolo a macromoléculas como la albúmina y el dextrano. Actualmente se está trabajando
con el Gd-DTPA-polylysine (PL-Gd-DTPA) y su aplicación al estudio de las glándulas adrenales. La
vida media en sangre depende de la longitud de la cadena de la PL.En un intento de reducir el
potencial inmunológico de la Pl e incrementar su vida media, se ha desarrollado el
methoxypolyethylene glycol (MPEG_PL_Gd-DTPA) Estos polímeros marcados representan
una importante herramienta para el estudio de la permeabilidad vascular, la
neovacularización tumoral, el potencial de malignidad...
F. Liposomas
Los liposomas son vesículas lipídicas artificiales de tamaño nano-micrométrico que

están formadas por bicapas esféricas concéntricas de lípidos. Pueden ser unilamelares o
multilamelares. Pueden ser preparados para encapsular o adherir en su superficie
marcadores magnéticos. Como iones metálicos solubles, óxidos metálicos y nitróxidos.
Durante su fase de distribución vascular los liposomas magnéticos actúan como un pool
sanguíneo similar a otros agentes paramagnéticos micelares. Como son atrapados por las
células fagocitarias, los liposomas magnéticos pueden actuar como agentes de
contrastes para el hígado y el bazo.
G. Células
Aprovechando la capacidad fagocitaria de la serie blanca sanguínea, se está

ensayando que sean leucocitos los transportadores de elementos magnéticos para
detectar procesos como los inflamatorios. En un estudio reciente se ha probado que las
células T pueden ser marcadas con óxido de Hierro superparamagnético mediante
endocitosis sin interferir con su viabilidad y funcionalismo.
Otros autores han logrado marcar las células fagocitarias humanas mediante
diversas técnicas como la incubación con óxidos de hierro encapsulados en liposomas,
óxidos de hierro recubiertos con dextrano o óxidos de hierro recubiertos con lípidos y
marcar la superficie celular con PL-MION. Ello ofrecería la oportunidad de seguir la
migración de las diversas células mediante técnicas de imagen RM.
12.9. CONTRASTES ORALES.

9
10
11 Para los estudios abdominales en RM se han estudiado una serie de sustancias de
contraste que permitan delimitar los márgenes del tubo digestivo, sean bien toleradas,
produzcan los menos artefactos posibles, permitan observar las estructuras adyacentes,
sean útiles en las secuencias comúnmente utilizadas par estudios abdominales y a ser
posible sean de bajo coste.
Los contrastes gastrointestinales prácticamente se clasifican como positivos o

negativos. Los positivos producen un incremento de la señal del lumen digestivo
mientras que los contrastes negativos producen un enegrecimiento o una ausencia de la
señal intraluminal. En los contrastes llamados bifásicos, la intensidad de la señal es
diferente según la concentración y/o los parámetros de imagen utilizados. En estudios
digestivos los contrastes positivos implican un aumento de artefactos relacionados con
los movimientos propios del digestivo por lo que los mas utilizados son los negativos.
Para evitar los movimientos peristálticos se administran sustancias como el glucagón o la
scopolamina.
(R: 01-3)
Los contrastes RM orales pueden caracterizarse también por sus propiedades

magnéticas. Las sustancias diamagnéticas se han utilizado como contrastes
gastrointestinales en RM en situaciones en las que desplazan el contenido normal del
tubo digestivo. Las sustancias paramagnéticas, superparamagnéticas y
ferromagnéticas utilizadas como agentes de contraste gastrointestinales, producen
contraste en las imágenes RM aumentando la relajación de los protones de su entorno.
Los compuestos paramagnéticos se usan predominantemente como potenciadores de la
relajación T1. Los agentes superparamagéticos se utilizan por lo general acortando el T2.
Los compuestos feromagnéticos también son cristales con átomos fuertemente
empaquetados. Al contrario de las substancias superparamagnéticas las
ferromagagnéticas retienen su magnetización inducida después de quitar el campo
externo, es decir, se mantienen permanentemente magnetizados.
Los contrastes orales pueden también ser clasificados como miscibles o

inmiscibles en agua. Los miscibles son propensos a variar su concentración, se
mezclan con el contenido digestivo y alteran la intensidad de su señal. Este problema se
ha tratado de solventar con agentes isosmóticos para minimizar el desplazamiento de
fluidos.
Los agentes de contraste digestivos inmiscibles con el agua, delimitan el tubo

digestivo reemplazando el contenido digestivo. No son afectados por las concentraciones
intraluminales o por diluciones. Tiene que administrarse en grandes cantidades para
desplazar el contenido intestinal.
Para estudiarlos seguiremos la clasificación dada por Brown J.J. (Error: Reference
source not found)
12.9.1. AGENTES POSITIVOS MISCIBLES.
Incrementan la señal intraluminal o por su efecto paramagnético acortando el T1 o

por poseer intrínsecamente un T1 corto.
 El Ferric Ammonium Citrate (FAC)
El FAC es ampliamente dispensado como fuente suplementaria de Hierro en el

GERITOL (BEECHAM). Aprobado por la FDA ( 42 ). No obstante el GERITOL contiene un
12% de etanol y no puede ser administrado sin problemas a los volúmenes
necesarios para marcar el tubo digestivo, en particular a pacientes alcohólicos o con
disfunción hepática.
 El Oral Magnetic Resonance (OMR) (Oncomembrane). Ferrisetz,(Otsuka)
Es un agente de contraste basado en FAC pero sin alcohol. Se ha aprobado para el

uso humano en Japón. El ORM produce una gran señal intraluminal en imágenes T1.
También produce intensa señal en T2 debido a su alto contenido en agua. El agente
tiene poca utilidad en T2 debido a los movimientos peristálticos inducidos.
 Los agentes basados en el Hierro Férrico mezclados con gran variedad de

alimentos están siendo experimentados. Algunos resultados se han logrado con
mezclas de FAC+leche, maíz...Otros productos en experimentación: Hiero Férrico
42 Malcom P.N. y col. The clinical Value of Ferric Ammonium Citrate: A positive Oral Contrasts Agent for T1
Weighted MR Imaging of the Upper Abdomen. JMRI 12 (5) : 734-739. Nov 2000
12.29
mezclado con en solución acuosa con Phytate que sirve para disminución la absorción
el Fe y aumentar la relaxividad.
Los agentes basados en Gd también se utilizan como agentes T1-positivos, aunque

pueden tener una acción bifásica. Entre ellos:
 El Gadopentotato dimeglumina . Gd-DTPA-Enteral . ( Magnevist ®

Enteral).
Shering.
Hilfiker P.r. y col. (43) utilizan este compuesto para el estudio de la anatomía y la
patología ano-rectal (MR Defecalografía). Mezclando 300 ml de pasta de patata con
1,5 ml de Magnevist (377 mg/ml) hasta lograr una concentración de 2,5 mmol/l,
logran un acortamiento del T1 suficiente para visualizar el lumen rectal en T1-GRE.
Luboldt y col utilizan este compuesto para estudios del colon (44)
 También se han probado compuestos comerciales nutricionales basados en leche

liofilizada. Pero presentan problemas debidos a la absorción intestinal haciendo
inconsistente la imagen del intestino delgado y colon.
 El Manganese Chloride .Lumen Hance. (Bracco)

Aunque es un agente bifásico, básicamente se utiliza como agente positivo.
 Sustancias conteniendo gran cantidad de Manganeso como el zumo de frambuesa.
12.9.2. AGENTES POSITIVOS INMISCIBLES
Para producir un marcaje uniforme del tubo digestivo tiene que ser totalmente
llenado por el agente inmiscible, lo cual requiere grandes dosis. Se ha probado el aceite
de maíz con un poliester de sucrosa siendo un agente positivo T1 y positivo T2 y es
bastante bien tolerado. El poliester de sucrosa es un sustituto de la grasa en dietética
formado por esterificación de las cadenas de ácidos grasos con la molécula de sucrosa
12.9.3. AGENTES NEGATIVOS MISCIBLES
Se han formulado agentes con:
A. Materiales superparamagnéticos (SPIO) como las partículas de óxido de Hierro

que producen una disminución de la señal intraluminal acortando el T2.
 Oral Magnetic Particles (OMP). Abdoscan. (Nycomed)
Producen disminución de la señal en T2 por la inhomogeneidad local. El componente

activo es un cristal de óxido de Hiero tipo ferrita de aproximadamente 50 nm de
diámetro. El óxido de cristal de hierro está unido a un carrier formado por una matriz
de partículas de 3-4 micrómetros de diámetro monodispersas en una matriz
polimérica. Las partículas magnéticas están incorporadas en un granulado viscoso
para mejorar su distribución en el tracto digestivo y disminuir los artefactos debidos
43 Hilfiker P.R. y col. MR Defecalography: Depiction of Anorectal Anatomy and Pathology.

JCAT; 22(5):749-755. 1998
44 Luboldt y col. Detection of Mass Lesions with Colonography: Preliminary Report.

Radiology 207(1):59-65. April. 1998
(R: 01-3)
a la susceptibilidad magnética. La OMP produce ennegrecimiento intraluminal en T1 y

T2
 Ferrumoxsil suspensión oral .
 AMI-121. Gastromark . (Mallinckrot).

 Lumirem .(Guerbet).
 Otro intento es el de mezclar las partículas de oxido de hierro

superparamagnéticas con sulfato de bario diamagnético de esta forma se logra
una cancelación de los artefactos de susceptibilidad.
B. Materiales diamagnéticos como el sulfato de bario y los materiales arcilloso

como el koalin o el pectin, o la bentonina, los cuales producen también disminución de los
valores T2. Son sustancias inertes que confieren la baja señal al tracto digestivo por ser
diamagnéticas. El Koalin está aprobado por la FDA como aditivo alimentario, produce un
acortamiento del T1 y del T2 con un claro efecto dominante en T2.
 El Kaolin-Pectate, Kaopectate. (Upjohn)
 El Kaopectate+ Attapulgita es un compuesto en prueba.
 El Sulfato de Bario
El Sulfato de Bario es el contraste mas ampliamente experimentado. Tiene las

ventajas de ser barato, asequible con un conocimiento de su tolerancia avalado por
su uso en Radiología como contraste GI. Debido al acortamiento en T2 por el
diamagnetismo del Bario y a la sustitución del agua intraluminal por la suspensión de
bario, con el resultado de una disminución de la densidad de protones. Los mejores
resultados se han obtenido con suspensiones de Ba al 60-70% que producen
disminución de la señal en imágenes potenciadas en T1 y en T2. Una delimitación
adecuada del aparato digestivo se logra con 600- 900 ml de suspensión al 95% de
Bario.
Ernst O. Y col (Error: Reference source not found) describen su amplia experiencia
clínica con la utilización de una dilución de sulfato de bario (Micropaqe HD oral
Guerbet) con un antiácido gástrico de T2 corto (Maalox, Rohrer). Esta sustancia de
contraste que designa como ABSM, proporciona un contraste negativo en
potenciaciones T1 estándar debido al sulfato de bario y en potenciaciones T2 debido
al antiácido.
Preparación:
500 cc (2 botes de 250 cc) de antiácido deben sedimentar por espacio de 3 días. 60
cc de agua son succionados y se le añaden 192 g (2 frascos de 96 gr) de polvo de
sulfato de bario. La preparación se agita manualmente durante 30 segundos.
Para 500 cc de contraste la composición es la siguiente:

- Hidróxido de aluminio:17.5 g
- Hidróxido de magnesio: 20 gr
- Sulfato de bario 192 gr (38% w/v)
Administración: El paciente bebe 250 cc, 30 minutos y 250 cc 10 minutos antes de la

exploración.
12.31
El ABSM tiene una menor densidad de protones y un menor T2 que el antiácido solo.
La adición del sulfato de bario disminuye en un 60% la densidad de protones. Este
efecto es potenciado por la decantación de los 60 cc de agua de los 500 cc de
antiácido
Valores del ABSM a 1.5 T: T1de 440 ms y T2 de 4,2 ms,
La señal del contraste es menor que la del agua en Im-pot-T1 y en Im-pot-T2.No se

producen problemas de susceptibilidad. En todas las secuencias cuando el T2 es
menor que el TE, se obtiene una baja señal en Im-pot-T2
Efectos secundarios: Nauseas (11%) y diarreas (17%). No es necesario tratamiento.
Los antiácidos se suelen contraindicar en caso de fallo renal. El bario es bien tolerado
excepto en casos de obstrucción o perforación intestinal.
 También el Sulfato de Bario con suspensión de partículas de Oxido de Hierro,

tienen un efecto sinérgico par disminuir la señal intraluminal, disminuyendo la
cantidad de Ba.
 Otra mezcla es el Sulfato de Bario con Bentonite
12.9.4. AGENTES NEGATIVOS INMISCIBLES
 El Perflubron (Imagent GI; Alliance Pharmaceutical)
Es el único agente aprobado como contraste digestivo RM por la FDA. Este agente
que antiguamente se conocía como Perfluorooctylbromide o PFOB es una
molécula orgánica en la cual los átomos de H han sido reemplazados por FLUORINA y
un átomo de BROMINA. Debido a la ausencia de H so se produce señal en RM lo que
produce una ausencia de señal en el tubo digestivo. No tiene olor ni sabor y es no
tóxico. Al no mezclarse con agua no tiene problemas de dilución, la susceptibilidad
magnética es parecida a la de la mayoría de los tejidos humanos con lo que no
existen artefactos de susceptibilidad. Alcanza el colon en unos 30m’.
 Gases como el aire o el dióxido de carbono.

Se ha intentado la administración de gránulos efervescentes con glucagón.
12.9.5. AGENTES BIFASICOS
Los agentes bifásicos pueden producir una señal intraluminal alta o baja
dependiendo de los parámetros utilizados par obtener la imagen y de la concentración
del agente .
 Manganese Chloride. LumenHance (Bracco)
Un agente conteniendo Manganese chloride como agente activo LumenHance

(Bracco) se ha demostrado como potenciador positivo en imágenes T1 debido al
paramagnetismo del manganeso mientras que es negativo en imagen T2 debido
probablemente al acortamiento del T2
(R: 01-3)
 El zumo de arándano es de forma natural rico en Manganeso lo cual induce una

potenciación positiva en imágenes T1 mientras que en imágenes T2 la potenciación
es variable según la concentración al absorberse en el intestino sirve tan solo para el
lumen gástrico
 AMI-227 (Advanced Magnetics)

Es un coloide de oxido de Hierro que se ha probado para producir aumento de señal
en imágenes T1 y ennegrecimiento en T2 el cristal de oxido de Hierro es de diámetro
mucho mas pequeño que las partículas de OMP.
12.9.6. OTRAS SUSTANCIAS EN ESTUDIO.
Otras sustancias se están ensayando como agentes orales :
 Gadolinium zeolite. (Gadolite  60 Suspensión oral). Pharmacyclics.

 Mezcla de Cloruro de Manganeso, Glicerofosfato de Hierro y celulosa, en
forma de enema para Colonografías en sustitución de los enemas basados en
Gadolinio (45)
----------
45 Luboldt W. Frohlich J.M., Shneider N y col.MR Colonography: Optimized Enema Composition.

RADIOLOGY, 212(1):265-269. July 1999.
------------

12 Contrastes 01 3

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12. SUBSTANCIAS DE CONTRASTE EN IRM.

Dejaremos aparte los estudios que se están realizando con sustancias de

 Ensayos mediante inhalación de núcleos hiperpolarizados como el He 3 y el Xe 129 (1)

 Ensayos que se realizan aprovechando las propiedades ligeramente paramagnéticas

También los contrastes orales constituirán por sus diversos mecanismos de

4 Tadamura E y col. Efect of Oxygen Inhalation on Relaxation Times in Various Tissues.

Dejando aparte estas sustancias de contraste, lo que identifica a un agente

12.1. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS AGENTES DE CONTRASTE EN IRM

La señal en IRM proviene de la relajación de los núcleos de H. Cada voxel del

Cuando utilizamos sustancias de contraste externas, a no ser que introduzcamos

Excepto en determinados contrastes orales o inhalados, el mecanismo de acción

El estudio de las variaciones de los valores de T1 y T2 del voxel se encuadra

De una forma simplificada, para un valor de campo magnético externo y

considerarse que depende linealmente de la concentración de contraste que tiene

1/T1 (post-contraste) = 1/T1 (pre-contraste) + R1 Concentración de contraste

Tanto la Relaxividad Longitudinal (R1) como la Relaxividad Transversal (R2) se

El valor de R1 está influenciado básicamente por la accesibilidad de los núcleos

El valor R2 está influenciado por las variaciones locales de campo magnético

En tejidos compartimentalizados como ocurre en nuestro organismo, para que se

Es conveniente indicar los valores de R1 y R2 para cada agente de contraste. Si un

 El agente del agente de contraste:

12.2. ESTRUCTURA DE LOS AGENTES DE CONTRASTE EN IRM.

Excepto en determinadas sustancias de contraste orales, todas la sustancias de

12.2.1. PRINCIPIOS ACTIVOS DE LOS AGENTES DE CONTRASTE EN IR

Dentro de los paramagnéticos estudiaremos:

Dentro de los superparamagnéticos

 los compuestos de oxido de hierro.

Otros compuestos como los radicales libres estables paramagnéticos actualmente

Todos estos iones poseen electrones no apareados. Este número de electrones

A.1. El Gadolinio (Gd)

El Gadolinio (Gd), es un metal de la familia de los lantánidos con número

A.2. El Dysprosio (Dy)

El Dysprosio (Dy) es también de la familia de los lantánidos como el Gd .Su

Los quelatos de Dy son agentes de susceptibilidad mucho mas eficientes

A.3. El Manganeso (Mn)

El Manganeso es un metal paramagnético de transición que contiene cinco

Manganeso es un componente importante de la dieta normal humana y desempeña

A.4. Los radicales libres estables paramagnéticos

Están en vías de ensayo como marcadores magnéticos, aunque tienen en contra su

Algunos materiales, especialmente los óxidos de Hierro, pueden formar

El recubrimiento de los agentes superparamagnéticos es igualmente importante.

10 Gupta H, y Weissleder R .Targeted Contrast Agents In Mr Imaging

11 Wolf G.L. y Halavaara J.T. Basic Principles of MR Contrast Agents

12 Gupta H, y Weissleder R.Targeted Contrast Agents In MR Imaging

Hay varios tipos de sustancias de contraste que se agrupan según al tamaño

B.1. Los SPIO (Superparamagnetic Iron Oxide)

B.2. Los USPIO (Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide)

Son partículas de óxido de Hierro superparamagnéticas ultrafinas con un diámetro

B.3. Los VSOP (Very Small Superparamagnetic Iron Oxide Particles)

B.3. Los MION (Monocrystalline Iron Oxide Nanoparticles)

Es la menor sustancia de contraste considerada. Están constituido por

12.2.2. LAS SUSTANCIAS QUELANTES.

Debido a su inherente toxicidad y a su biodistribución desfavorable los iones

Por último la posibilidad de unir iones magnéticos a moléculas que se acumulan

12.3. AGENTES DE CONTRASTE CON Gd.

12.3.1. AGENTES DE CONTRASTE INESPECÍFICOS CON Gd

Entre los agentes sin especificidad tisular, citaremos:

 Gd-DTPA . (Gadopentetato Dimeglumine). Magnevist . (Berlex/Shering).

 Gd-DO3A. (Gadoteridol). ProHance . (Bracco).

 Gd-DTPA-BMA. (Gadodiamida). Omniscan . (Nycomed).

 Gd-DO3A-Butriol. (Gadobutrol).Gadovist . (Berlex/ Shering).

 Gadoversetamida. Optimark . (Mallinckrodt).

Algunos de ellos están aun en fase de ensayo clínico.