PATOLOGIA MULTIFACTORIALA, EPIGENETICA SI MITOCONDRIALA

Identificarea importantei factorilor genetici in etiologia bolilor umane a dus la clasificarea acestora in :

I. Boli provocate exclusiv de factori de mediu, negenetice

II.Boli multifactoriale

III.Boli genetice (monogenice si cromozomiale, mitocondriale) si epigenetice

BOLILE MULTIFACTORIALE

Bolile umane sunt cauzate de o multitudine de factori atat genetici cat si de mediu. Diabetul zaharat,
schizophrenia, malformatiile congenitale, boala cardiaca ischemica sunt determinate de interactiuni
intre factorii de mediu si cei genetici. De regula factorii genetci determina o predispozitie catre boala,
insa e necesara si interventia factorilor de mediu pentru a transforma susceptibilitatea in afectiune.

Bolile care prezinta agrerare familiala dar nu poate fi recunoscut in familie un pattern de transmitere
mendelian - boala multifactoriala. Desi exista o aglomerare de cazuri in familie, incidenta printre
membrii familiei este de 2-4%, comparativ cu 25-50% la cele determinate de mutatii intr-o singura gena.

Multifactorial

Nu toate bolile au transmitere mendeliana

Un caracter multifactorial prezinta 2 componente – Genetica (de obicei poligenica)

- Factori de mediu

Interactiunea intre genele implicate in stabilirea unui caracter multifactorial – EPISTAZIE

Trasaturi / caractere multifactoriale/poligenice :

- Inaltime
- Greutate
- Culoarea pielii

Exemple de afectiuni multifactoriale :

 Malformatii congenitale
- Defecte de tub neural
- Despicatura labiopalatina
- Stenoza pilorica
- Displazie congenitala de sold
 Bolile comune ale adultului
- Astm
- Schizofrenia
 - Diabet zaharat
- Hipertensiunea arterial
- Boli cardiace comune
- Obezitatea

Fenotipul poligenic este determinat de expresia mai multor gene (situate in loci diferiti) fiecare gena
exercitand un effect aditiv (efectele genelor sunt cumulative, nu exista rapoarte de dominanta /
recesivitate.

Heritabilitatea unui caracter reprezinta proportia influentei factorilor genetici din determinantii
caracterului respectiv

Exemple Heritabilitate
Schizofrenia 85%
Astm 80%
Stenoza pilorica 75%
BIC 65%
HTAE 60%
Spina bifida 60%
DZ 40%

 Obezitatea

Afecteaza 5-15% din populatie, caracterizata prin cresterea masei de tesut adipos si un IMC
(G/inaltime2)>30%.

In aparitia obezitatii un rol major il are sistemul hipotalamus - leptina - melanocortina

In formele comune de obezitate au fost identificate (prin studii genomice de tip GWAS - genome wide
association study) peste 400 variante alelice a 127 gene implicate in producerea obezitatii. Dintre
acestea 22 par a avea un rol important in etiologia afectiunii.

Componenta genetica cele mai cunoscute gene implicate sunt gene care codifica pentru leptina,
transportor de leptina, receptori de leptina, neuropeptidul Y, receptorul pentru melanocortina 4,
ghrelina, PYY, gena FTO (fat mass and obesity, situata pe cromozomul 16q12.2, care controleaza
expresia altor gene hipotalamice implicate in aportul alimentar).

 Cancer

Etiologia bolii canceroase este multifactoriala, implicand factori de mediu/stil de viata (fumat, dieta,
cancerigeni chimici, infectii virale etc) care produc mutatii somatice precum si factori genetici care
determina predispozitia catre anumite forme de cancer. Peste 80% dintre formele de cancer se produc
sporadic insa exista si o agregare familiala pentru anumite tipuri de cancer - de san, colon etc - in aceste
familii riscul de recurenta fiind de 2-3 ori mai mare decat in populatia generala.

Variante de gene implicate BRCA1, BRCA2, APC, AXIN2,TP53, STK11, PTEN, MLH, MSH2 etc

 B. Alzheimer

Cea mai frecventa forma de dementa la persoanele peste 70 de ani. Daca apare sub 60 de ani,
reprezinta o forma precoce in care componenta genetica este forte importanta. 10% dintre forme au
transmitere AD, 90% fiind multifactoriale. In familie creste riscul de recurenta daca exista 1 ruda de
gradul 1 afectata.

Gene implicate – 2 care codifica pentru presenilina (PS1 si PS2), APOE (codifica pentru apolipoproteina
E,

implicata in clearance-ul amiloidului din creier) APP, APOJ, MAPT (codifica pentru proteina Tau)

Mutatiile in PS1 si PS2 determina o clivare anormala a proteinei precursor beta amiloid, astfel incat
amiloidul se depune la nivelul sistemului nervos

 Diabet zaharat (DZ)

Reprezinta un grup heterogen de afectiuni caracterizate prin hiperglicemie cronica, afectand 6-7% din
populatie. DZ are o etiologie complexa, multifactoriala implicand atat factori genetci cat si actiunea
factorilor de mediu/ stil de viata.

Exista 2 tipuri majore de DZ - insulino-dependent (tipul 1) si insulino-independent (tipul 2)

DZ tip 1 - deficit complet de insulina, agregare familiala crescuta, avand astfel o componenta genetica
certa- fiind identificati peste 20 de loci responsabil pentru predispozitie. Au fost identificati 2 loci majori
de susceptibilitate IDDM1 si IDDM2

DZ tip 2 afecteaza 11% din populatia tarilor dezvoltate este determinat de secretia inadecvata de
insulina si de rezistenta la actiunea insulinei. Componenta genetica in DZ tip 2 este mai importanta decat
in DZ tip 1. Exista forme rare, monogenice de DZ tip2 si forme multifactoriale. Gene implicate
GCK(glucokinaza), HNF4A ( factor de transcriptie hepatica ce stimuleaza celulele beta pancreatice),
PPAR- gamma, INS (gena pentru insulina)

Mediu – orice determina HTA, cresterea trigliceridelor, diabet gestational, consum de alcool/ grasimi,
sedentarism, obezitate, varsta.

Malformatiile congenitale sunt afectiuni multifactoriale, avand in vedere agregarea familiala.

 Defecte de tub neural (DTN)

Sunt anomalii congenitale frecvente (1,5/1000 de nou nascuti). sunt produse prin neinchiderea tubului
neural in S3-S4 de gestatie. Cele mai frecvente forme sunt spina bifida (defect de fuziune al arcurilor
vertebrale) si anencefalia (defect de inchidere al polului anterior al tubului neural). Majoritatea cazurilor
sunt multifactoriale, un rol major avand deficitul matern de acid folic. Exista si alti teratogeni -
anticonvulsivante, antimetaboliti, toxine diverse, obezitatea, diabetul matern in timpul sarcinii.

 Despicaturile labiale si palatine

Malformatii congenitale multifactoriale, cu o incidenta de 1/700 nou nascuti. Sunt produse in S4-S5 de
gestatie prin defect de fuziune a mugurelui fronto-nazal cu mugurii maxilari.Apar in numeroase
sindroame monogenice, cromozomiale dar sunt determinate si de factori de mediu ca anticonvulsivante,
vitamina A, alcool, fumat, nitrati etc). componenta genetica - mutatii in diferite gene ca TGF alfa, MSX1,
BMP4, IRF6

Patologie epigenetica
Sindrom Angelman
Este un sindrom genetic complex, care afecteaza primar sistemul nervos. Are o incidenta de
1:20000 de nou- nascuti. A fost descris de pediatrul englez Henry Angelman, in 1965, observand
cativa copii cu trasaturi asemanatoare.Initial a denumit afectiunea “happy puppet syndrome”
inspirat fiind de o pictura a unui pictor italian FrancescoCaroto “Boy with a puppet”

Manifestari clinice
- intarziere in dezvoltare
- dizabilitate intelectuala
- intarziere severa de limbaj
- ataxie
- crize convulsive
- microcefalie
- dismorfism facial caracteristic
- personalitate vesela,zambet frecvent (fara motiv), miscari repetitive, hiperactivitate, lipsa de
atentie, fascinatie fata de apa.
- tulburari de somn
- cu timpul pacientii cu sindrom Angelmann tind sa devina mai putin agitati, problemele cu somnul
tind sa se rezolve.
Genetica

1.Mutatii in gena UBE3A. In mod normal, in anumite regiuni ale sistemului nervos, este activa
doar copia materna a genei (imprinting) in 11% dintre cazuri

2.Deletii ale unui fragment de pe cromozomul 15 matern - 70% dintre cazuri

3.Disomie uniparentala - mostenirea ambilor cromozomi 15 de la tata

Cele mai multe cazuri sunt de novo.

Sindromul Prader Willi

Este un sindromgenetic determinat de absenta copiilor paterne ale genelor din regiunea amprentata
(imprinting) 15q11.2-q13. Are o incidenta medie de 1: 20000 de nou nascuti.

Clinic

- hipotonia este semnul clinic major in perioada prenatala si neonatala insa diminua ulterior ca
severitate. Dupa varsta de 1 an apare hiperfagia si cresterea rapida in greutate cu obezitate de tip
central.

- statura mica

- acromicrie (maini si picioare mici)

- dificultati de invatare

- retard mental moderat cu tulburari comportamentale

- hipogonadism (hipoplazie genitala, deficit de sexualizare secundara postpubertar)

Criterii majore de diagnostic- hipotonie neonatala si infantila

 - dificultati de alimentare in perioada de sugar

- crestere rapida si excesiva a greutatii intre 1-6 ani

- dismorfism facial

- hipogonadism

- retard global al dezvoltarii

- hiperfagie

Genetica

- in regiunea amprentata de pe cromozomul 15 unele gene au functionala doar copia prezenta de

la tata.

- 70% dintre cazurile de SPW apar prin deletia unui segment de pe cromozomul 15 patern(copiile
de pe cromozomul matern sunt inactive).

- 25% dintre cazuri au disomie uniparentala (ambii cromozomi 15 sunt de la mama)

Trasaturile clinice ale SPW apar ca rezultat al pierderii functiei unor gene de pe cromozomul 15-
unele dintre ele codificand pentru molecule mici de snoARN (small nucleolar ARN)- cu rol in
reglarea expresiei altor gene.

Cele mai multe cazuri apar “ de novo”

http://www.fpwr.org/about-prader-willi-syndrome/

SINDROM BECKWITH - WIEDEMANN

Sindrom genetic caracterizat prin crestere exagerata, copiii cu SBW fiind macrosomi la nastere,
pastrand o inaltime mai mare decat media pe toata perioada copilariei.

Incidenta 1:13 700

Clinic

Cresterea exagerata tinde ssa incetineasca in jurul varstei de 8 ani, astfel incat adultii cu Beckwith
- Wiedemann nu sunt, de regula mai inalti decat media.

Uneori se remarca o hemihipertrofie/ hemihiperplazie care devine mai putin aparenta pe masura
ce inainteaza in varsta.

Alte semne clinice :omfalocel, hernie ombilicala,macroglosie care afecteaza respiratia, inghititul
sau vorbitul, visceromegalie,hipoglicemie in copilarie, anomalii renale

Complicatii - risc de dezvoltare a unor tumori maligne sau benigne, in mod particular tumora
Wilms si hepatoblastom. Tumorile apar in copilarie la aproximativ 10% dintre cazurile de SBW.

Speranta de viata e normala

Genetica

Manifestarile clinice sunt determinate de o reglare anormala a unor gene de pe cromozomul 11.
Pentru cele mai multe dintre gene - sunt exprimate ambele alele (materna si paterna). Pentru unele,
insa este exprimata doar copia materna sau paterna (imprinting). Acest fenomen este responsabil
de cele mai multe dintre cazurile de SBW.

Anomalii de metilare (proces prin care se marcheaza copia materna sau paterna a unei gene in
timpul gametogenezei.

Se asociaza cu modificari in regiunea ADN a cromozomului 11 numita centru de imprinting (ICs)

- care controleaza metilarea unor gene implicate in controlul cresterii - CDKN1C, H19, IGF2,
KCNQ1OT1.

Anomaliile de metilare ale acestor gene duc la cresterea exagerata caracteristica SBW.

20% dintre cazurile de SBW sungt determinate de disomii uniparentale (UPD) - care apare precoce
in dezvoltarea embrionara si afecteaza doar o parte dintre celule (mozaicism).

Mai rar, SBW poate fi deterrminat de mutatii in gena CDKN1C.

1% dintre pacienti au rearanjamente cromozomiale (translocatii, duplicatii, deletii) care implica
material genetic de pe cromozomul 11 producand modificari in reglarea genelor din regiunea
specifica.

85% dintre cazuri sunt ne novo si unice in familie.

Parintii unui copil cu SBW au risc de recurenta in functie de cauza genetica care a dus la aparitia
fenotipului BW.

In 10-15% dintre cazuri sunt mai multe persoane afectate in aceeasi familie, cu pattern de
transmitere A.D s (in cele mai multe cazuri mostenesc modifcarea de la mama). Ocazional, o
persoana care prezinta defectul genetic nu are semne sau simptome specifice.

SINDROM RUBINSTEIN - TAYBI

Este un sindrom genetic caracterizat prin statura mica, intarziere intelectuala moderata/ severa,
dismorfism facial caracteristic, police si haluce latite.

Incidenta 1:100000

Manifestari clinice aditionale - anomalii oculare, defecte cardiace si renale, anomalii ale dentitiei,
obezitate.

Pacientii au risc de a dezvolta tumori maligne sau benigne (in special tumori cerebrale) si leucemii.

Mai rar, prezinta retard de crestere si infectii severe.

Genetica

Manifestarile fenotipice sunt determinate de mutatii in gena CREBBP care este implicata in
controlul transcriptiei altor gene si care este esentiala in timpul dezvoltarii embrionare si fetale.
Un procent mai mic de cazuri este dat de mutatii in gena EP300 iar unele forme severe pot fi
rezultatul unei deletii de pe bratul scurt al cromozomului 16.

Un procent de ~ 50% dintre cazuri ramane cu etiologie neprecizata.

SINDROMUL RETT

Este un sindrom genetic cu evolutie progresiva care afecteaza primar dezvoltarea neurologica,
afecteaza predominant fetele.

Incidenta 1:8500 - 1:10000 de fete.

Clinic

Dezvoltarea psihomotorie este normala in primele 18 luni de viata, urmata de o scurta perioada de
stagnare (I) apoi regresie rapida in limbaj si dezvoltarea motorie (II). Faza a III a este
pseudostationara (ani, zeci de ani ca durata) si ultima faza IV - deteriorare motorie tardiva.

In timpul fazei de regresie apar miscari repetitive, stereotipe ale mainii, inlocuind miscarile utile.

Alte manifestari : plans necontrolat, tulburari din spectru autist, bruxism, apnee/hiperpnee, ataxie,
tremor, microcefalie dobandita.
Genetica

Manifestarile fenotipice sunt determinate de mutatii in gena MECP2 (aflata pe cromozomul Xq28),
care codifica pentru proteina MeCP2 cu rol critic in functionarea normala a creierului- mentinerea
sinapselor interneuronale.MeCp2 pare sa inhibe activitatea unor gene care nu sunt necesare in
celulele neuronale.

Cele mai multe cazuri de sindrom Rett sunt de novo.

Transmiterea este X linkata dominanta.

Atunci cand se diagnosticheaza un copil cu sindrom Rett, mama trebuie testata pentru a identifica
statusul de purtator asimptomatic (?). Oricum datorita faptului ca ~ 95% dintre cazuri sunt de novo,
riscul de recurenta este foarte mic.

SINDROM SILVER -RUSSELL

Este un sindrom genetic caracterizat printr-o tulburare de crestere - retard de crestere cu debut
prenatal.

Incidenta: 1:100000
Copiii afectati au greutate mica la nastere si falimentul cresterii in evolutia ulterioara.

Alte manifestari : apetit modificat, hipoglicemie, dificultati de alimentatie, statura mica

Adultii cu sindrom Silver - Russell au inaltime mica (barbatii ~ 150 cm si femeile ~140 cm).

Dismorfism facial caracteristic : facies mic, triunghiular, frunte proeminenta, comisurile bucale
orientate in jos si in afara.

Alte semne : clinodactilie, asimetrie corporala, anomalii ale sistemului digestiv.

Genetica

Cauzele genetice ale sindromului Silver - Russell sunt complexe, cele mai multe fiind modificari
ale genelor care controleaza cresterea. Gene implicate in aparitia fenotipului Silver - Russell au
fost gasite pe cromozomul 7 si 11, gene care sunt cu imprinting genetic prin metilare in timpul
gametogenezei, in 1/3 dintre cazurile de SSR.

Genele H19 si IGF2 - pe cromozomul 11 si disomie uniparentala a cromozomului 7 in 7-10%

dintre cazurile de Silver - Russell.

In 40 % cauza este necunoscuta. Cele mai multe cazuri sunt sporadice, insa in unele familiii este
recurent, avand pattern de transmitere A.D si A.R.

Sindrom ICF

Sindrom genetic caracterizat prin imunodeficienta si instabilitatea regiunii centromerice, cu

rearanjamente cromozomiale in vecinatatea centromerului in regiunile de heterocromatina 1,9,16.

Este rar, fiind descris la ~ 50 pacienti in lume.

Clinic

- dismorfism facial

- retard de crestere

- retard psihomotor.
Genetica

Mutatii in gena DNMT3B, cu hipometilarea ADN la nivelul 1qh+,9qh+,16qh+.

EPIGENETICA CANCERULUI

Mecanismele epigenetice actioneaza prin accesibilizarea regiunilor cromatinice pentru reglatorii

transcriptionali.

Programarea epigenetica este crucialapentru dezvoltarea mamiferelor si transmiterea unui pattern

stabil de setari epigenetice determina diferentierea celulara.

Metilarea ADN, modificarea histonelor, remodelarea nucleosomilor si moleculele de ARN

netranslatat care regleaza numeroase procese biologice fundamentale pentru oncogeneza.

Cromatina este un complex macromolecular format din histone si proteine care reprezinta suportul/
schela pentru impachetarea intregului genom. Unitatea functionala de baza a cromatinei este
nucleozomul. El contine 147 perechi de baze care inconjoara un octamer histonic (H2A,H2B,H3
si H4)

Exista 4 modificari la nivelul ADN si 16 clase de modificari histonice

Modificarile epigenetice au rol in transcriptie, reparare ADN si replicare. Un pattern anormal de

expresie in reglatorii cromatinici determina inducerea si mentinerea diferitelor tipuri de cancer. De
exemplu limfomul folicular contine mutatii recurente in histon metiltransferaza MLL2 in aproape
90% dintre cazuri. Gena pentru histon demetilaza (UTX) este mutanta in 12 cancere

Caracterizarea epigenomului

Imbinarea tehnicilor de secventiere cu cele de analiza a cromatinei (chromatin - imunoprecipare

ChIP-Seq au oferit o harta completa a pozitionarii nucleozomilor, conformatiei cromatinei,
situsurilor de reglare a factorilor de transcriptie si localizarea histonelor.
Modificarile epigenetice au rol atat cauzativ in cancer cat si implicatii terapeutice. Au fost
dezvoltate molecule care actioneaza tintit asupra reglatorilor cromatinei, 3 dintre ele (tintind
DNMTs, HDACs si JAK2) au primit aprobarea FDA.

CAI EPIGENETICE IMPLICATE IN CANCER

Metilarea reziduurilor citozinice din dinucleotidele CpG este cea mai cunoscuta modificare a
cromatinei.Hipometilarea globala este comun observata in celulele maligne, cea mai studiata
modificare epigenetica in cancer este metilarea care apare la nivelul insulelor CpG (prezente la 60-
70% dintre promotorii genelor umane). Metilarea insulelor CpG au un rol important in reglarea
transcriptionala si este alterata in timpul procesului de transformare maligna. Hipermetilarea
promotorilor genelor influenteaza nu doar expresia genelor respective ci si expresia a variate tipuri
de ARN noncodant cu rol in transformarea maligna.

In plus s-a evidentiat faptul ca gene active transcriptional au un nivel crescut de metilare al ADN
-ului din interiorul genei, sugerand ca distributia spatiala si contextul metilarii ADN este vital in
reglarea transcriptionala.

ADN -ul metilat este o platforma pentru proteine de legare la situsuri metilate : MBD1, MBD2,
MBD3, si MeCP2.

Desi mutatiile in ADN metiltransferaze si proteine MBD care contribuie la aparitia anomaliilor de
dezvoltare sunt cunoscute de mult timp, recent s-a evidentiat faptul ca modificari somatice ale
acestor gene sunt prezente in cancere.

Aceste mutatii sunt invariabil in stare de heterozigotie si modifica activitatea catalitica a enzimei,
avand impact si asupra prognosticului.

Histonele care intra in componenta nucleozomului contin un domeniu C- terminal si un capat N-

terminal. Acest capat N - terminal poate suferi numeroase modificari(metilare, acetilare,
ubiquitinare, sumoilare, fosforilare etc), modificari ce regleaza ciclul celular, transcriptia,
replicarea, procese de reparare. Spre deosebire de metilarea ADN, modificarile histonice pot
produce activarea sau reprimarea expresiei genice in functie de tipul modificarii si de reziduul
modificat. Exista interactiuni intre aparatul de metilare a ADN si enzimele implicate in
modificarea histonelor, evidentiind astfel complexitatea reglarii epigenetice a activitatii genice
care determina si mentin identitatea celulara si functiile acestora. Metilarea ADN care determina
silentierea genelor supresor tumoral in cancer implica modificari specifice in pozitionarea
nucleozomilor. Reactivarea acestor gene silentiate in mod aberant in cancere prin folosirea unor
inhibitori de ADN metil transferaza se insoteste de eliberarea zonelor promotor din nucleozom.

Alterarea complexului SWI-SNF (un complex de remodelare a cromatinei ATP - dependent) se

asociaza cu aparitia cancerului, prin abrograrea functiei acestui complex. Dezvoltarea unor
inhibitori specifici HDAC poate fi utila in realizarea unor terapii epigenetice tintite. In procesul de
tumorigeneza este implicata si o varianta a histonei H2Az care este supraexprimata in anumite
tipuri de cancer si care se asociaza cu stimularea proliferarii celulare. De asemenea H2A-Z pare a
destabiliza granitele de organizare a cromatinei rezultand diseminarea domeniilor cromatiniene
represive.

MODIFICARI ALE miARN IN CANCER

miARN regleaza activitatea genelor implicate in controlul transcriptional, proliferarea celulara si

apoptoza. miARN poate functiona atat ca supresor tumoral cat si ca oncogena, depinzand de gena
a carei activitate o regleaza.
Multe tipuri de miARN care au ca tinta gene care stimuleaza cresterea si proliferarea celulara au
expresie scazuta in cancere. De exemplu, miARN-15 si 16, care au ca tinta gena BCL2, cu rol
antiapoptotic, au expresie scazuta in leucemia limfatica cronica, in timp miARN let7 care are ca
tinta oncogena RAS este reprimat in cancerul pulmonar.

miARN -127 care tinteste gena BCL6 este inhibata in cancerul de vezica urinara si de prostata. In
contrast, miARN oncogenic care reprima mecanismele de proliferare celulara sunt stimulate in
diferite cancere - de exemplu miARN care are ca tinta gena PTEN este stimulat in glioblastom,
miARN - 155 in cancerul de san si alte cancere din sfera hematologica.

Modificarile in expresia miARN pot aparea prin mecanisme diverse precum anomalii
cromozomiale, anomalii ale factorilor de transcriptie etc.

Avand in vedere ca inhibarea miARN cu functie de represor tumoral este reversibila- aceste tipuri
de miARN pot fi tinta unor agenti terapeutici specifici.

Terapia epigenetica in cancer

- urmareste restaurarea epigenomului normal. Au fost descoperite numeroase terapii epigenetice

care pot modifica metilarea ADN si alterarilor histonelor aparute in cancer.

Inhibitorii metilarii ADN au fost primii propusi - 5 azacitidina si 5- aza-2’deoxicitidina determina

inhibarea metilarii ADN. Acesti analogi nucleotidici se incorporeaza in catena ADN a celulelor
tumorale cu inmultire rapida si blocheaza metilarea. Determina astfel inhibarea cresterii si
proliferarii celulare tumorale prin activarea genelor supresor tumoral (aberant silentiate in cancer).
Aceasta silentiere aberanta se asociaza concomitent cu dezacetilarea histonelor. Restabilirea
pattern-ului normal de acetilare prin tratament cu inhibitori ai dezacetilazelor - are efect
antitumorigen prin blocarea cresterii si proliferarii celulare, apoptoza.

Au fost introduse molecule de miARN de sinteza cu efect de supresor tumoral care duc la represia
selectiva a unor oncogene in anumite tipuri tumorale.

PATOLOGIA MITOCONDRIALA

Pentru “confectionarea” unei mitocondrii sunt necesare aproximativ 3000 gene. ADN
mitocondrial contine doar 37 dintre acestea, restul fiind continute in ADN nuclear, proteinele
rezultate fiind transportate catre mitocondrii. Doar 3% (100 din 3000) dintre genele care codifica
pentru mitocondrii sunt responsabile pentru producerea de ATP (energie), restul fiind implicate in
alte functii celulare dependente de specializarea celulei in care se afla. Aceste activitati se modifica
in timpul dezvoltarii de la embrion l stadiul de adult, astfel incat tesuturile noastre cresc, se
maturizeaza si se adapteaza la mediul postnatal.
Bolile mitocondriale sunt rezultatul unor mutatii spontane sau dobandite din ADNmt sau ADN
nuclear care determina alterarea diferitelor functii mitocondriale in diferite tesuturi (apar astfel
sute de boli diferite ca si manifestari clinice).
Fiecare afectiune determina un spectru de manifestari clinice extrem de heterogene. O
caracteristica a bolilor mitocondriale este aceea ca mutatii identice in ADNmt pot sa produca
manifestari diferite.
Genocopiile sunt afectiuni care sunt determinate de aceeasi mutatie dar sunt diferite din punct de
vedere al manifestarilor fenotipice.
Fenocopiile - diferite mutatii in ADNmt pot duce la manifestari clinice similare.
Bolile mitocondriale au o incidenta cumulata de 1:4000 de indivizi.
Simptomatologia este variata, severitatea difera de la o persoana la alta:
- crestere deficitara
- slabiciune musculara
- tulburari neurologice
- crize convulsive
- tulburari din spectru autist
- tulburari vizuale, auditive
- intarziere in dezvoltare
- tulburari de invatare
- afectare multiorganica (ficat, rinichi, cord etc)
- diabet zaharat
- risc crescut de infectii
- disfunctii tiroidiene
Asa cum ama mai amintit, bolile mitocondriale sunt determinate de mutatii in ADNmt sau ADN
nuclear. Mutatiile in ADN nuclear pot fi transmise in maniera autozomal dominanta sau recesiva,
in timp ce mutatiile mitocondriale se transmit exclusiv pe cale materna
Diagnosticul bolilor mitocondriale se realizeaza prin :
- examen fizic, istoric familial (mod de transmitere), teste biochimice si histologice (biopsii
musculare), teste moleculare pentru identificarea mutatiilor.
Exemple
 Sindromul Leigh - caracterizat prin anomalii structurale cerebrale, cerebelare si la nivelul
ganglionilor bazali simetrice, bilaterale ; nivel de acid lactic crescut; poate fi cauzat de mutatii
NARP, MERRF, deficit de complex 1, deficit de citocrom oxidaza, deficit de piruvat
dehidrogenaza
 Sindromul MERRF - caracterizat prin mioclonus, crize convulsive, ataxie cerebelara,
miopatie, atrofie optica, surditate bilaterala, neuropatie periferica etc. Este determinat de
mutatii in genele mitocondriale MT- TK (in peste 80% dintre cazuri), MT-TL1, MT-TH, MT-
TS1.