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Paco Reynoso Haro

Adaptación, daño y muerte celular

Introducción a la Patología
Patología significa literalmente el estudio (logos) de la enfermedad (pathos). Más concretamente, se
trata de una disciplina que la ciencia básica y enlaces de la práctica clínica se dedica al estudio de los
cambios estructurales y funcionales que se producen en las células, tejidos y órganos que resultan de
enfermedades. El uso de técnicas moleculares, microbiológicos, inmunológicos y morfológicos patología
trata de explicar las causas y razones de los signos y síntomas que los pacientes manifiestan que
proporcionan al mismo tiempo, un enfoque racional para el tratamiento clínico.

Tradicionalmente, el estudio de la patología se divide en patología general y patología sistémica o


especial. La patología general cubre las reacciones básicas de células y tejidos a estímulos anormales
relacionados con la enfermedad, mientras sistémica examina las respuestas específicas de órganos y
tejidos especializados a los estímulos moderadamente definidos. En este libro, primero nos acercaremos
a los principios de la patología general y luego las enfermedades y cómo afectan a órganos y sistemas
específicos.

Los cuatro aspectos de las enfermedades que forman el núcleo de la patología son las causas (etiología),
los mecanismos de desarrollo (patogenia), las alteraciones estructurales inducidas en las células y
órganos (morfológica) y las consecuencias funcionales de los cambios morfológicos (significado clínica).

Etiología (causas): El concepto de que ciertos síntomas anormales o enfermedades son causados es tan
antigua como la historia de la humanidad. Para los arcadios (2500 aC), si alguien está enfermo, la culpa
era del propio paciente (por cometer un pecado) o de agentes externos, como los olores, los espíritus
malignos frías, o dioses. En la actualidad, se considera que hay dos clases principales de factores
etiológicos: intrínsecos o genéticos y adquiridos (es decir, infecciosas, nutricionales, química, física). Sin
embargo, el concepto de un agente etiológico de una enfermedad -desarrollado a partir del estudio de
las enfermedades infecciosas o trastornos causados por un único gen- ya no es suficiente. Los factores
genéticos están claramente implicados en algunas enfermedades inducidas por factores ambientales,
tales como la aterosclerosis y el cáncer, mientras que los factores ambientales también pueden tener
una gran influencia en ciertos trastornos genéticos. El conocimiento y el descubrimiento de la causa
principal sigue siendo la base sobre la que se hace el diagnóstico, ya que la enfermedad puede ser
entendida y aso poder desarrollar un tratamiento.

Patogenia: sucesos desde el inicio de la enfermedad hasta su terminación. El estudio de la patogenía


sigue siendo una de las principales ramas de la patología. Incluso cuando la causa inicial, infecciosa o
molecular, es desconocida, se está lejos de la expresión de la propia enfermedad. Por ejemplo, la
comprensión de la fibrosis quística significa conocer no solamente el gen defectuoso y de su producto,
sino también los eventos estudios bioquímicos, inmunológicos y morfológicos que conducen a la
formación de quistes y fibrosis en los pulmones, el páncreas y otros órganos. De hecho, como veremos a
lo largo de este libro, la revolución molecular ya ha identificado los genes mutantes como la causa de un

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gran número de enfermedades. Sin embargo, las funciones de las proteínas codificadas, y las
mutaciones que causan tales enfermedades son todavía hechos oscuros. Debido a los avances
tecnológicos, se ha vuelto cada vez más posible vincular las anormalidades moleculares específicas para
la enfermedad y utilizar este conocimiento para el desarrollo de nuevos procedimientos terapéuticos.
Por estas razones, el estudio de la patología nunca ha sido tan emocionante o más científicamente
relevante a la medicina.

Los cambios morfológicos: Las características morfológicas se refieren cambios estructurales en las
células o tejidos que son característicos de la enfermedad para conducir al diagnóstico de proceso
etiológico. La práctica de la patología de diagnóstico está dedicada a la identificación de la naturaleza y
la progresión de la enfermedad mediante el estudio de los cambios morfológicos en los tejidos y
cambios químicos en los pacientes. Las limitaciones de la morfología en el diagnóstico de las
enfermedades se hizo más evidente recientemente, y el campo de la patología de diagnóstico se ha
ampliado para abarcar enfoques moleculares, biológicas e inmunológicas para el análisis de la
enfermedad. Esto es mucho más evidente en el estudio de tumores -carcinoma de mama y tumores de
linfocitos, que son morfológicamente idénticos, pero puede tener una evolución, respuesta terapéutica
y pronóstico diferentes- que en cualquier otra área. El uso de técnicas moleculares tales como el DNA
microarray comenzó a revelar diferencias genéticas que influyen en el comportamiento de los tumores.
Cada vez más, estas técnicas han sido utilizadas para ampliar, e incluso superar, los tradicionales
métodos morfológicos.

Trastornos funcionales y manifestaciones clínicas: La naturaleza de los cambios morfológicos y su


distribución en varios órganos y tejidos influye en la función normal y determina las características
clínicas (signos y síntomas), curso y pronóstico de una enfermedad.

Prácticamente todos los tipos de lesiones de los órganos comienzan con cambios moleculares o
estructurales en las células, un concepto que fue desarrollado originalmente en el siglo XIX por Rudolph
Virchow, conocido como el padre de la moderna patología. En consecuencia, comenzamos nuestras
deliberaciones sobre la patología al estudio de los orígenes, los mecanismos moleculares y los cambios
estructurales de la lesión celular. Sin embargo, las diversas células en los tejidos constantemente
interactuan unos con otros, lo que requiere un elaborado sistema de matriz extracelular para mantener
la integridad de los órganos. Las interacciones célula-célula y célula-matriz contribuyen
significativamente a la respuesta de las lesiones asi toman juntos la lesión de tejidos y órganos, que son
tan importantes como el daño celular en la definición de las características clínicas y morfológicas de la
enfermedad.

Las respuestas celulares al estrés y los estímulos nocivos


Una célula normal se limita por programas genéticos del metabolismo, diferenciación y especialización,
a una variación muy limitada en función y estructura, la represión de las células vecinas, y la
disponibilidad de sustratos metabólicos. Sin embargo, es capaz de hacer frente a los requisitos
fisiológicos normales mientras se mantiene un estado estable llamado homeostasis. Algunos estímulos

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patológicos pueden desencadenar un gran número de ajustes celulares fisiológicos y morfológicos que
se hagan durante nuevos estados de estabilidad, pero modificados, cuidando la viabilidad de la célula y
modular su función, ya que responde a tales estímulos. La respuesta de adaptación puede consistir en
un aumento en el número de células, conocido como hiperplasia o un aumento en el tamaño de cada
celda, denominado hipertrofia. Por otra parte, la atrofia es una respuesta adaptativa en la que hay una
reducción en el tamaño y función de las células.

Si los límites de la respuesta de adaptación a un estímulo se superan bajo ciertas circunstancias, por
ejemplo, cuando la célula se expone a un agente nocivo o se produce estrés una secuencia de eventos,
se denomina lesión celular. La lesión celular es reversible en un grado determinado, pero si el estímulo
continúa o es lo suficientemente grave desde el principio, la célula alcanza un "punto de no retorno", y
sufre daño celular "irreversible", y en última instancia, muerte celular. Adaptación, lesión reversible y la
muerte celular se puede considerar etapas de un daño progresivo de las funciones celulares normales y
estructuras. Por ejemplo, en respuesta a las cargas crecientes hemodinámicos primero se agranda el
corazón, lo que representa una forma de adaptación. Si el suministro de sangre al miocardio es
insuficiente para la demanda, el músculo del corazón sufre daño irreversible y la muerte se produce en
última instancia en la célula.

La muerte celular el resultado final de la lesión celular, es uno de los eventos más cruciales en la
evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Es el resultado de varias causas, incluyendo la
isquemia (falta de flujo de sangre), infección, toxinas y las reacciones inmunes. Por otra parte, la muerte
celular es una parte normal y esencial de la embriogénesis, el desarrollo de órganos, el mantenimiento
de la homeostasis y la meta que se desea alcanzar en el tratamiento del cáncer. Hay dos modelos
principales de muerte celular, la necrosis y la apoptosis. La necrosis es el tipo de muerte celular que se
produce después de la isquemia y trastornos de estrés como lesiones químicas, siempre patológicos. La
apoptosis se produce cuando una célula muere debido a la activación de un programa de suicidio
controlado internamente. Está diseñado para eliminar las células no deseadas durante la embriogénesis
y en varios procesos fisiológicos, tales como la involución de tejidos que responden a hormonas y
después de la retirada de la misma. También se produce en ciertas condiciones patológicas, cuando las
células están dañadas de manera que no puede ser reparado, especialmente si la lesión afecta al ADN
celular.

Diferentes tipos de estrés pueden inducir cambios en las células y los tejidos más allá de los procesos de
adaptación, lesión y muerte celular. Los cambios metabólicos en las células puede estar asociada con la
deposición intracelular de diversas sustancias, incluyendo proteínas, lípidos e hidratos de carbono. El
calcio se deposita generalmente en los sitios de la muerte celular, lo que resulta en la calcificación
patológica. Por último, el envejecimiento celular también es acompañada por las características
morfológicas y funcionales.

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La adaptación para el crecimiento y la diferenciación celular


Las células responden a la demanda creciente y el estímulo externo por hiperplasia o hipertrofia, y
responden a una reducción de los nutrientes y factores de crecimiento por la atrofia. En algunas
situaciones, las células cambian de un tipo a otro, un proceso conocido como metaplasia. Hay varios
otros mecanismos moleculares para la adaptación celular. Algunas formas de adaptación son inducidos
por la estimulación directa de las células por factores producidos por las mismas celulas afectados o por
otras células en el medio ambiente que los rodea. Otros ocurren debido a la activación de diversos
receptores de la superficie celular y vías de señalización. Los ajustes pueden estar asociados con la
inducción de la síntesis de nuevas proteínas por las células diana, como en la respuesta de las células
musculares mediante el aumento de los requisitos físicos, y la estimulación de la proliferación celular,
como ocurre en la respuesta de endometrio a los estrógenos. Las formas de adaptación pueden implicar
también un cambio en la producción de un tipo a otra proteína por la célula o por el aumento en la
producción de una proteína, es lo que ocurre en la inflamación crónica y fibrosis con células que
producen diversos tipos de colágeno y proteínas de la matriz extracelular.

Revisión de la lesión y muerte celular


Como se ha indicado al comienzo del capítulo, el daño celular se produce cuando las células se somete a
un esfuerzo tan severo que ya no son capaces de adaptarse o están expuestas a agentes nocivos. La
lesión puede progresar de una etapa reversible y culminan en la muerte celular (fase irreversible). Las
alteraciones bioquímicas y morfológicas asociadas se describen más adelante en "mecanismos de daño
celular." Estos cambios pueden dividirse en las siguientes etapas:

 Daño celular reversible: Al principio, la lesión se manifiesta por alteraciones funcionales y


morfológicas que son 9reversibles si el estímulo nocivo es eliminado. Las características de la
lesión incluyen la reducción reversible de la fosforilación oxidativa, la reducción en la cantidad
de adenosin de trifosfato (ATP) y edema celular causado por los cambios en la concentración de
iones y la afluencia de agua.
 Un daño irreversible y la muerte celular. Con la progresión del daño, el daño es irreversible y
después la célula es incapaz de reparar el daño. Como veremos más adelante, en los tejidos
isquémicos, tales como el miocardio, ciertos cambios estructurales (por ejemplo, densidades
amorfas en el indicativo mitocondrias, daños graves a la mitocondria) y funcionales (pérdida de
la permeabilidad de la membrana) son indicativos de daño celular irreversible a la que
estuvieron expuestas las células.

Las células lesionadas invariablemente sufren cambios morfológicos irreversibles que se reconocen
como la muerte celular. Hay dos tipos de muerte celular, necrosis y apoptosis, que difieren en su
morfología, mecanismos y funciones que desempeñan en la fisiología y la enfermedad. Cuando el daño
en membranas es graves las enzimas lisosomales entran en el citoplasma y digieren a la célula y la
pérdida de componentes celulares, dando lugar a necrosis. Algunos estímulos nocivos, especialmente
aquellos que dañan el ADN, induce a otro tipo de muerte celular, la apoptosis, que se caracteriza por la

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disolución sin pérdida completa de la integridad de la membrana celular. Mientras que la necrosis es
siempre un proceso patológico, la apoptosis se produce en diversas funciones normales y no está
necesariamente asociada con lesión celular. Es importante enfatizar las diferencias entre la apoptosis y
la necrosis, pues puede haber algunos mecanismos comunes entre estas dos vías. Algunos tipos de
estímulos pueden inducir tanto la apoptosis como necrosis, dependiendo de la intensidad y duración del
estímulo, rápido proceso de muerte celular y cambios bioquímicos inducidos en la célula dañada.

En las siguientes secciones, se discuten las causas y los mecanismos de lesión celular. En primer lugar se
describe la secuencia de acontecimientos en la lesión celular y su resultado, necrosis, y se discuten
ejemplos ilustrativos de lesión celular y necrosis.

Causas de las lesiones celulares


Las causas de los daños celulares van desde la gran violencia física externa de un accidente de coche a
causas endógenas, tales como las mutaciones genéticas que causan ausencia sutil de una enzima vital
que altera la función metabólica normal. Estímulos más nocivas se pueden agrupar en las siguientes
categorías;

La ausencia de oxígeno. Hipoxia significa falta de oxígeno, causando el daño celular mediante la
reducción de la respiración aeróbica oxidativo. La hipoxia es una causa muy importante y común de
lesión y muerte celular. Se debe diferenciarse de la isquemia, que es la pérdida de suministro de sangre
debido a la obstrucción del drenaje venoso o arterial de reducir el tejido. La isquemia implica no sólo el
suministro de oxígeno, sino también de sustratos metabólicos, incluyendo la glucosa (por lo general
provista por la sangre circulante). En consecuencia, los tejidos isquémicos se dañan con mayor severidad
y rapidez que los tejidos hipóxicos. La hipoxia es la oxigenación insuficiente de la sangre debido a la
insuficiencia cardiorrespiratoria. La pérdida de la capacidad de transportar oxígeno de la sangre, como
en la anemia o envenenamiento por monóxido de carbono (carboxihemoglobina que bloquea el
transporte de oxígeno) es una causa menos frecuente de la deficiencia de oxígeno que resulta en una
lesión significativa . Dependiendo de la gravedad de la hipoxemia, las células pueden adaptarse, sufre
una lesión o muerte. Por ejemplo, si el diámetro de la arteria femoral se reduce, las células de los
músculos esqueléticos de la pierna pueden disminuir en tamaño (atrofia). Esta reducción de la masa
celular establece un equilibrio entre los requisitos metabólicos y de suministro de oxígeno disponible. La
hipoxia causa daños más graves y la muerte celular.

Agentes físicos. Entre los agentes físicos capaces de causar daño celular se incluyen trauma mecánico,
las temperaturas extremas (frío o quemaduras graves), los cambios repentinos en la presión
atmosférica, la radiación y descargas eléctricas (capítulo 9).

Productos químicos y drogas. La cantidad de sustancias químicas que producen daño celular se pueden
agrupar en una lista interminable. Productos químicos simples, tales como las concentraciones
hipertónicas de glucosa o sal pueden causar daños celulares directamente o mediante el cambio de la
homeostasis de la célula electrolítica. Incluso el oxígeno en altas concentraciones es altamente tóxico.
Cantidades menores de agentes conocidos como venenos, tales como arsénico, sales de cianuro o

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mercurio, pueden destruir un gran número de células dentro de minutos u horas y puede causar la
muerte. Otras sustancias, sin embargo, están con nosotros todos los días, contaminando el medio
ambiente y el aire; insecticidas y herbicidas, las amenazas industriales y ocupacionales, como el
monóxido de carbono y el asbesto; estímulos sociales, como el alcohol y las drogas, y la gama cada vez
mayor de fármacos terapéuticos.

Los agentes infecciosos. Estos incluyen virus, rickettsias, bacterias, hongos y parásitos en formas más
desarrolladas. Este grupo heterogéneo de agentes biológicos causantes de diversas lesiones se discute
en el capítulo 8.

Reacciones inmunes. Aunque el sistema inmune juega un papel clave en la defensa contra agentes
infecciosos, algunas reacciones inmunes pueden causar daño celular. La reacción anafiláctica ante una
proteína extraña o un medicamento es un ejemplo importante, y las reacciones a autoantígenos son
responsables de varias enfermedades autoinmunes (capítulo 6).

Los trastornos genéticos. Los defectos genéticos como causa de daño celular son de gran interés para
los científicos y los médicos de hoy en día (capítulo 5). Los resultados de una lesión genética es un
defecto grave, como una malformación congénita asociada con el síndrome de Down, causando una
anomalía cromosómica, o tan sutil como para reducir la vida de los eritrocitos debido a la sustitución de
un solo aminoácido en la hemoglobina S, en la anemia de células falciformes. Los diversos errores
innatos del metabolismo debido a anormalidades de las enzimas o la falta de una enzima, son
excelentes ejemplos de daño celular causado por una sutil alteración en el nivel de ADN. Los cambios en
la composición genética también pueden influir en la susceptibilidad de las células a la lesión por
productos químicos y otros ataques medioambientales.

Desequilibrios nutricionales. Los desequilibrios nutricionales siguen siendo la causa principal de la


lesión celular. la deficiencia de diversas proteínas causan un gran número de muertes, asi como la
deficiencia de vitaminas específicas, que se encuentran en todo el mundo. Los problemas nutricionales
pueden ser causado por la persona, como en el caso de la anorexia nerviosa o la malnutrición auto-
inducido. Irónicamente, los excesos nutricionales se han convertido en una causa importante de lesión
celular. El exceso de lípidos predisponen a la aterosclerosis, y la obesidad es la manifestación de la
saturación de ciertas células con la grasa corporal. La aterosclerosis es prácticamente endémica en los
Estados Unidos y la obesidad también está muy extendida. Además de los problemas de la malnutrición
y el exceso de comida, la composición de las dietas es una importante contribución a diversas
enfermedades. Las enfermedades metabólicas como la diabetes también pueden causar daños celulares
graves.

Mecanismos de lesión celular


Los mecanismos bioquímicos responsables de la lesión de las células son complejos. Sin embargo, hay
varios principios que son relevantes en la mayoría de las lesiones celulares:

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 La respuesta celular a estímulos nocivos depende del tipo de lesión, su gravedad y su


duración. Así, pequeñas dosis de una toxina química o períodos breves de isquemia puede
causar daños irreversibles, mientras que grandes dosis de la toxina igual o más larga isquemia
puede resultar en la muerte celular o lesión instante lento, irreversible, que inexorablemente
conducen a la muerte celular.
 Las consecuencias de la lesión de la célula depende del tipo, condición y el grado de
adaptación de la célula dañada. El estado hormonal y nutricional de la célula y sus necesidades
metabólicas son importantes en la respuesta de las lesiones. Por ejemplo, el músculo estriado
en la pierna puede ser colocado en reposo cuando se le priva de suministro de sangre, pero no
ocurre lo mismo con el músculo estriado del corazón. La exposición de dos concentraciones
idénticas de una toxina, tal como tetracloruro de carbono, puede no tener efecto sobre la
muerte celular. Esto ocurre debido a las variaciones genéticas que afectan la cantidad y la
actividad de las enzimas hepáticas que convertir el tetracloruro de carbono en los metabolitos
tóxicos. Con la cartografía completa del genoma humano, hay un gran interés en la
identificación de polimorfismos genéticos que afectan la respuesta de las células a los agentes
nocivos.
 Los resultados de la lesión de celular: anormalidades funcionales y bioquímicos en uno o más
componentes celulares esenciales. Los objetivos más importantes que afectan los estímulos
nocivos son: (1) la respiración aeróbica que implica la fosforilación oxidativa mitocondrial y la
producción de ATP, (2) la integridad de las membranas celulares en los que la homeostasis
iónica y osmótica de la célula y sus orgánulos, (3) la síntesis de proteínas, (4) el citoesqueleto, (5)
la integridad del componente genético de la célula.

En la siguiente sección, se describe cada uno de los mecanismos bioquímicos que son responsables de la
lesión celular inducida por diversos estímulos. Debemos tener en cuenta que con la mayoría de los
estímulos, varios mecanismos contribuyen a la lesión y que en el caso de diversos estímulos nocivos, la
localización bioquímica exacta de la lesión sigue siendo desconocida.

Daño celular reversible e irreversible


Hasta ahora nos hemos centrado en las causas y los mecanismos bioquímicos de daño celular en
general. En esta sección se discuten las vías responsables de la secuencia de los eventos para que el
daño sea irreversible o reversible, y lo que lleva a la muerte celular, sobre todo necrosis.

Como se mencionó anteriormente, los cambios tempranos asociados con las diferentes formas de
lesión celular incluyen la reducción en la generación de ATP, la pérdida de integridad de la membrana
celular, los defectos en la síntesis de proteínas, daño al citoesqueleto y daño en el DNA. Dentro de
ciertos límites, la célula puede compensar estos cambios y, si el estímulo nocivo cesa, volverá a un
estado de normalidad. Sin embargo, el exceso de estímulos nocivos o persistentes hacen que la célula
deba cruzar el umbral de daño irreversible. Esto está asociado con daños a todas las membranas
celulares, hinchazón de los lisosomas y vacuolización de las mitocondrias con capacidad reducida para
generar ATP. El calcio extracelular entra en la célula y los almacenes intracelulares de calcio también son

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liberados, lo que resulta en la activación de enzimas que pueden catabolizar las membranas, proteínas,
ácidos nucleicos y ATP. Después de la pérdida de proteínas, ácido ribonucleico y coenzimas esenciales a
través de la membrana plasmáticala celula se mantiene hiper-permeable, con fuga de metabolitos
celulares vitales para la reposición del ATP, disminuyendo aún más la concentración intracelular de
fosfatos de alta energía.

Los mecanismos moleculares que conectan la mayor parte del daño celular a la muerte celular han
demostrado ser difícil de alcanzar por diversos motivos. En primer lugar, hay muchas maneras de dañar
una célula, y no todos son invariablemente fatales. En segundo lugar, las numerosas macromoléculas,
las enzimas y los orgánulos dentro de la célula son tan interdependientes que es difícil distinguir una
lesión primaria de los efectos secundarios. En tercer lugar, el "punto de no retorno", en el que se
produzcan daños irreversibles, aún no ha sido identificado, por lo que no tiene un punto preciso para
determinar su causa y efecto. Por último, no hay, probablemente, un único camino que conduce a la
muerte celular, lo que hace difícil establecer las consecuencias del daño y muerte celular.

Pero cuándo la célula se muere? En consecuencia, dos fenómenos caracterizan la irreversibilidad del
daño celular y posteriormente la muerte celular. La primera es la incapacidad para invertir la disfunción
mitocondrial (ausencia de la fosforilación oxidativa y la generación de ATP), incluso después de la
resolución de la lesión original. La segunda es el desarrollo de cambios profundos en la función de la
membrana. Como se dijo anteriormente, la lesión de las membranas de los lisosomas en los resultados
de las fugas de sus enzimas en el citoplasma, las hidrolasas ácidas son activados cuando se expone a
bajos pH intracelulares. Esta disolución es característica de la necrosis de las células dañadas, uno de los
patrones de muerte conocidos. También hay una propagación extracelular de enzimas celulares
potencialmente destructivos, que pueden dañar los tejidos adyacentes y provocar una respuesta del
huésped. Independientemente de qué mecanismos provocan la lesión de la membrana, el resultado es
una fuga masiva de materiales intracelulares y una gran afluencia de calcio, con las consecuencias ya
descritas.

Hay que señalar que la pérdida de proteínas intracelulares a través de la membrana celular degrada a la
circulación periférica y proporciona un medio de detección de la lesión tisular específica y la muerte
usando muestras de sangre. El músculo del corazón, por ejemplo, contiene una isoforma específica de la
enzima creatina fosfoquinasa y proteína troponina contráctil; el hígado (y más específicamente el
epitelio del conducto biliar) contiene una isoforma resistente a la temperatura de la enzima fosfatasa
alcalina y los hepatocitos contienen transaminasas. La lesión celular irreversible y muerte de las células
en estos tejidos se reflejan tanto en niveles aumentados de tales proteínas en la sangre.

Morfología de la lesión celular y necrosis


Las células se someten a secuencias bioquímicas y morfológicos a medida que progresa la lesión y
eventualmente experimentan necrosis. Todas las influencias estresantes y perjudiciales ejercen sus
efectos a nivel molecular y bioquímica. Hay un período de tiempo entre el inicio del estrés y el desarrollo
de los cambios morfológicos de la lesión o muerte celular, la duración de este periodo puede variar con

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la sensibilidad de los métodos utilizados para detectar estos cambios. Con la utilización de metodos
histoquímicos y ultraestructurales se pueden ver los cambios en cuestión de minutos u horas después
de una lesión isquémica, sin embargo, puede tomar mucho más tiempo (horas o días) antes de que los
cambios pueden ser vistos por microscopía de luz o macroscópica. Como era de esperarse, las
manifestaciones morfológicas de necrosis toman más tiempo para desarrollarse que el daño reversible.
Por ejemplo, la hinchazón es un cambio morfológico celular que pueden ocurrir en cuestión de minutos.
Sin embargo, los cambios en la muerte celular indistinguible no se produce hasta 4 a 12 horas después
de la isqemia total de, pero sabemos que produzca un daño irreversible en 20 a 60 minutos.

Tipos de necrosis

Necrosis coagulativa: se conserva la arquitectura de los tejidos muertos durante unos días. Los tejidos
afectados muestran una textura firme. La lesión desnaturaliza no sólo las proteínas estructurales, sino
también a las enzimas, y bloquean la proteólisis. Las células necróticas se eliminan por fagocitosis. Una
zona de necrosis coagulativa localizada se llama infarto.

Necrosis licuefactiva: se caracteriza por la digestión de las células muertas, que condicionan que el
tejido de transforme en una masa viscosa líquida. Se produce en las infecciones bacterianas focales o en
infecciones nicóticas. El material necrótico suele ser amarillento cremoso por la presencia de leucocitos
muertos, a esto se le llama pus.

Necrosis gangrenosa: no se considera un patrón específico de muerte celular, pero este término se
emplea mucho en la práctica médica. Suele aplicar para un miembro, sobre todo la parte distal de la
pierna, que ha perdido su irrigación y ha sufrido necrosis (típicamente tipo coagulativa) que afecta a
diversos planos tisulares.

Necrosis caseosa: se produce sobre todo en los focos de infección tuberculosa. El término “caseosa”
(parecida al queso) deriva del aspecto blanquecino y friable de la zona de necrosis. Se muestra una
colección de células lisadas o fragmentadas y un resto granular amorfo rodeados de un margen
inflamatorio (granuloma).

Necrosis grasa: no alude a un patrón especifico de necrosis. Se refiere a áreas focales de destrucción de
la grasa debido a la liberación de lipasas pancreáticas activadas hacia el parénquima pancreático y la
cavidad peritoneal.

Necrosis fibrinoide: es una forma especial de necrosis, que se suele encontrar en las reacciones
inmunitarias en las que participan los vasos sanguíneos. Este patrón de necrosis se encuentra de forma
característica cuando se depositan complejos de antígenos y anticuerpos en las paredes de las arterias.

Ejemplos de daño celular y necrosis

Después de haber hecho un breve repaso de las causas generales, los mecanismos y la morfología de la
lesión y necrosis celular, se describen algunas de las siguientes formas más comunes de lesión celular, es
decir, lesiones hipóxicas e isquémicas, así como algunos tipos de lesión tóxica. Aunque la apoptosis

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contribuyen a la muerte celular en algunos de estos casos, tiene muchas características únicas, que se
analizan más adelante.

Apoptosis
La apoptosis es el proceso de muerte celular que es inducido por un programa intracelular altamente
regulado, en el que las células mueren activando las enzimas que degradan el ADN nuclear y las
proteínas citoplasmáticas. La membrana plasmática celular permanece intacta, pero su estructura se
modifica de manera que la célula apoptótica queda como un objetivo principal para de la fagocitosis. La
muerte celular se elimina rápidamente, antes de que su contenido pueda derramarse, este tipo de
muerte celular no desencadena una respuesta inflamatoria del huésped. Por consiguiente, la apoptosis
es fundamentalmente diferente de la necrosis, que se caracteriza por la pérdida de integridad de la
membrana, la digestión enzimática de la célula. Sin embargo, a veces la apoptosis y la necrosis coexisten
y pueden tener algunas de las características y mecanismos comunes.

Existen dos vías para la apoptosis:

Intrínseca (mitocondrial); esta vía de la apoptosis es consecuencia del aumento de la permeabilidad


mitocondrial por liberación de moléculas proapotosicas en el citoplasma. La liberación de las proteínas
mictocondriales se controlan mediante un equilibrio y un aumento regulado entre los miembros pro y
anti apotosicos de la familia de las proteínas Bcl, en esta familia destacan Bcl-2, Bcl-x y Mcl-1
comportándose como reguladores de la apoptosis, su función es regular la permeabilidad de las
mitocondrias e impiden la fuga de proteínas mitocondriales capaces de activar la muerte celular.

Ante la ausencia de señales de suprevivencia, lesiones del DNA, o cuando las proteínas mal plgadas
inducen estrés en el retículo endoplasmico se activan los sensores de estrés (Bim, Bid, Bad y proteínas
exclusivamente BH3) estas últimas activan dos efectores proapóptosicos, Bax y Bak, estas crean canales
que permiten a las proteínas de la membrana mitocondrial interna, citocromo C, salir hacia el
citoplasma. Una vez liberado el citocromo C en el citoplasma se une a la proteína Apaf-1 formando un
complejo que se liga a la caspasa 9 ejecutora.

Extrinseca (iniciada por los receptores de muerte): se inicia por la unión de receptores de muerte en la
membrana plasmática de diversas células, como el TNF que contiene un dominio de muerte. Los
receptores de muerte mejor conocidos son el TNF de tipo 1 (TNFR1) y Fas (CD95), este último contiene
un Fas ligando (FasL) que se expresa en los linfocitos T. Todo esto activa a la caspasa 8 y caspasa 10 (en
humanos) y estas enzimas ponen en marcha una cascada de activación de otras procaspasas que se
encargan de la fase de ejecución de la apoptosis.

Fase de ejecución de la apotosis

Las dos vías convergen en una cascada de activación de las caspasas que son las responsables de la fase
final de la apoptosis. Las caspasas ejecutoras, como la caspasa 3 y 6, actúan sobre muchos componentes
celulares. Por ejemplo, una vez activadas estas caspasas. Por ejemplo, una vez activadas estas

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caspasasm escinden un inhibidor de la ADNasa citoplasmática, de forma que la ADNasa pasa a tener
actividad enzimática, esta enzima es la responsable de la rotura del ADN en fragmentos del tamaño del
nucleosoma. Las capasas también degradan los componentes estructurales de la matriz nuclear e
inducen a la fragmentación de los núcleos.

Respuestas sub-celular ante lesión


Hasta ahora, la atención se centró en la célula como una unidad. Sin embargo, ciertas condiciones se
asocian con cambios en distintos orgánulos celulares o del citoesqueleto. Algunos de estos cambios
coexisten con los descritos en el tema sobre el daño letal agudo, otros representan las formas más
crónicas de lesión celular, mientras que otros representan una adaptación con el fin de mantener la
homeostasis. A continuación, nos dirigimos a sólo algunas de las reacciones más comunes o
interesantes.

La deposición intracelular
Una de las manifestaciones de los cambios metabólicos en las células es la acumulación intracelular de
cantidades anormales de diversas sustancias. Las sustancias acumuladas se dividen en tres categorías:

(1) Un componente celular normal; tal como agua, lípidos, proteínas e hidratos de carbono,

(2) Una sustancia anormal; productos exógenos tales como un mineral o endógeno infecciosa o como
un producto de síntesis o el metabolismo anormal

(3) Un pigmento; hay endógenos; lipofuscina, bilirrubina, hemosiderina. Exogenos; carbón (más
frecuente).

Estas sustancias se pueden acumular temporalmente o permanentemente, y puede ser inocuo para las
células, pero a veces son muy tóxicos. Pueden estar localizadas en el citoplasma (a menudo dentro de
los lisosomas) o en el núcleo. En algunos casos, la célula puede producir la sustancia y en otros
productos no es así.

Muchos procesos tienen como resultado una deposición intracelular anormal, la mayoría de las
deposiciones se asigna tres tipos de anormalidad.

1. Una sustancia endógena normal se produce a una velocidad normal o elevada, pero la velocidad de
su metabolismo no es adecuada para quitarla. Un ejemplo de este proceso es el cambio que se produce
en el hígado graso debido a la acumulación de triglicéridos intracelulares. Otra es la aparición de gotitas
de la reabsorción de proteínas en los túbulos renales debido a la transudación aumentado de las
proteínas en el glomérulo.

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2. Una sustancia endógena normal o anormal que se acumula debido a defectos genéticos o
adquiridos del metabolismo, almacenamiento, transporte o secreción de estas sustancias. Un ejemplo
es el grupo de condiciones causadas por defectos genéticos de enzimas específicas implicadas en el
metabolismo de lípidos e hidratos de carbono, lo que resulta en la deposición de tales sustancias intra-
celulares, en particular en los lisosomas.

3. Una sustancia exógena anormal se deposita y se acumula debido a que la célula carece de las
enzimas necesarias para degradar, o de la capacidad para transportar a otros lugares. La deposición de
partículas de carbono no metabolizable y de sustancias químicas tales como sílice, son ejemplos de
dicho cambio.

Cualquiera que sea la naturaleza y el origen de deposición intracelular, se requiere el almacenamiento


de algunos productos por las células de forma individual. Si se produce un exceso debido a un cambio
sistémico que puede ser controlado, la acumulación es reversible. En la deposición de las enfermedades
genéticas, la acumulación es progresiva y las células pueden llegar a ser tan sobrecargada que se
produce la lesión secundaria, conduciendo en algunos casos a la muerte del tejido y el paciente.

Calcificación patológica
La calcificación patológica es la deposición anormal de sales de calcio, junto con pequeñas cantidades de
hierro, magnesio y otros minerales en los tejidos. Es un proceso común en muchos procesos patológicos.
Hay dos formas de calcificación patológica;

 Cuando el depósito es local, en los tejidos que se están muriendo, se llama calcificación
distrófica; ocurre cuando con los niveles de calcio en suero son normales, y también en la
ausencia de alteraciones en el metabolismo del calcio.
 La deposición de sales de calcio en los tejidos normales se conoce como calcificación
metastásica y con frecuencia resulta en hipercalcemia secundaria a alguna alteración en el
metabolismo del calcio.

Envejecimiento celular
El envejecimiento celular que comienza en la concepción, que implica la diferenciación y maduración del
organismo y de sus células, en algún momento de la vida conduce a la pérdida progresiva de la
capacidad funcional, característica del envejecimiento, y termina con la muerte.

Con el envejecimiento, los cambios estructurales se producen en casi todos los sistemas fisiológicos del
cuerpo. El envejecimiento individual está afectado en gran parte por factores genéticos, la dieta, las
condiciones sociales y la aparición de enfermedades relacionadas con la edad, tales como aterosclerosis,
la diabetes y la osteoartritis. Además, hay pruebas de que los cambios celulares inducidos por bastante
envejecimiento son un componente importante de envejecimiento del cuerpo. En esta sección vamos a
discutir el envejecimiento celular, como puede representar la acumulación, a través de los años, lesiones

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subletales que pueden conducir a la muerte celular o al menos una disminución de la capacidad de la
célula para responder a la lesión.

El envejecimiento celular es el resultado de una disminución progresiva en la capacidad proliferativa y la


vida útil de las células, y el efecto de la exposición continuada a las influencias que resultan en la
acumulación progresiva de daño celular y molecular. Estos procesos se analizan a continuación.

Las alteraciones estructurales y bioquímicos del envejecimiento celular. Varias funciones celulares
disminuyen progresivamente con la edad. La fosforilación oxidativa mitocondrial se reduce, así como la
síntesis de ácidos nucleicos y proteínas estructurales y enzimáticas, receptores celulares y factores de
transcripción. La capacidad de las células envejecidas para capturar los nutrientes y las lesiones
cromosómicas de reparación se reduce. Los cambios morfológicos en células envejecidas incluyen
núcleo irregular y lobulado anormal, mitocondrias, vacuolas con pleomórfismo, reducción del retículo
endoplasmático y aparato de Golgi distorsionada. Al mismo tiempo, hay una acumulación constante de
la lipofuscina, como se ha visto, es un producto de la peroxidación lipídica, y la evidencia de daño
oxidativo; aumento de productos finales de glicación resultante de la glicosilación no enzimática y son
capaces de reticular con proteínas adyacentes, y la acumulación de proteínas incorrectamente plegadas.
Por ejemplo, la glicosilación de las proteínas relacionadas con el envejecimiento del cristal puede ser la
base de las cataratas seniles.

Proceso de envejecimiento de la multiplicación/ división. El concepto de que las células tienen una
capacidad limitada para multiplicarse/dividirse fue desarrollado usando un modelo simple de
envejecimiento, los fibroblastos humanos normales se colocaron en cultivoss de tejidos, que muestran
un potencial limitado para la división. Las células se multiplican más en los niños que las células de las
personas mayores. Además, las células de pacientes con el síndrome de Werner, un trastorno raro
caracterizado por el envejecimiento prematuro, muestran una marcada reducción en la supervivencia in
vitro. Después de un número determinado de divisiones, las células pasan a una fase terminal sin
capacidad para dividirse, conocido como senescencia celular. Se producen varios cambios en la
expresión génica durante el envejecimiento celular, pero la cuestión principal es determinar cuáles son
las causas y cuáles son los efectos de la senescencia celular.

La forma en la proliferación de células y el número de divisiones se está investigando. Un mecanismo


posible es que cada división celular se produce la replicación incompleta de los extremos cromosómicos
(acortamiento de los telómeros) que lleva, en última instancia, detención del ciclo celular. Los telómeros
son secuencias repetidas de ADN de menor importancia (TTAGGG) presentes en los extremos de los
cromosomas, son importantes para asegurar la replicación completa de estos y protegerlos de fusión o
degradación.

Cuando las células somáticas se multiplican, una pequeña porción de los telómeros se duplica, llegando a ser
progresivamente más cortos. Como los telómeros se acortan, los extremos de los cromosomas ya no pueden ser
protegidos y el ADN se consideran débiles, dando la señal para el ciclo celular se interrumpe. La longitud de los
telómeros se mantiene normalmente por la adición de nucleótidos mediadas por la enzima telomerasa. La
actividad de la telomerasa es inhibida por proteínas reguladoras que restringen el alargamiento de los telómeros,
proporcionando así un mecanismo para la detección de la longitud. Su actividad se expresa en las células
germinales y está presente en niveles bajos en células madre, pero está típicamente ausente en la mayoría de los

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tejidos somáticos. En consecuencia, como las células envejecen, sus telómeros se acortan progresivamente hasta
interrumpir el ciclo celular, lo que resulta en la incapacidad de generar nuevas células para reemplazar las que
fueron dañadas. A la inversa, las células cancerosas inmortales, la telomerasa no es reactivada, lo que sugiere que
el alargamiento de los telómeros puede ser un paso importante -posiblemente esencial- en la formación de
tumores. A pesar de estas observaciones fascinantes, el vínculo entre la actividad de la telomerasa y la longitud de
los telómeros con el envejecimiento y el cáncer aún no se han determinado con mayor precisión.

Los genes que influyen en el proceso de envejecimiento. Los estudios en Drosophila, C. elegans y
ratones están revelando la existencia de genes que influyen en el proceso de envejecimiento. En los
estudios en humanos con el envejecimiento prematuro también se establece el concepto fundamental
de que el envejecimiento es un proceso pero regulados por genes, receptores y señales específicas.

La acumulación de daño metabólico y genético. Además de la importancia del tiempo de reloj genético,
el tiempo de vida de la célula puede también ser determinada por el equilibrio que existe entre el daño
celular que resulta de eventos metabólicos que se producen en las respuestas celulares y moleculares. El
tiempo de vida de los animales pequeños es generalmente menor y su tasa de metabolismo es más
rápido, lo que sugiere que la vida útil de una especie está limitada por un consumo metabólico fijo
durante su vida. Como ya se ha visto, estos sub-productos de la fosforilación oxidativa causan
modificaciones covalentes de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. La extensión del daño oxidativo, que
aumenta a medida que el cuerpo envejece, puede ser un componente importante de la senescencia, y la
acumulación de lipofuscina en las células y se toma como una indicación de tal daño. Las siguientes
observaciones son consistentes con esta hipótesis:

(1) La variación en la longevidad entre diferentes especies es inversamente proporcional a la velocidad


de generación de anión superóxido por la mitocondria

(2) Con la expresión exagerada de superóxido dismutasa enzimas antioxidantes (SOD) y catalasa
aumenta la vida útil de los transgénicos formas Droshophila. Por lo tanto, parte del mecanismo que
determina el envejecimiento puede ser el daño acumulativo que es generado por sub-productos tóxicos
del metabolismo tales como los radicales de oxígeno. El incremento en el daño oxidativo puede resultar
de la exposición a influencias ambientales repetitivas tales como radiación ionizante, la reducción
progresiva de los mecanismos de defensa antioxidantes (por ejemplo, vitamina E, glutatión peroxidasa)
o ambos.

Aunque la mayoría del daño en el ADN es reparado por enzimas endógenos específica, algúnos daño
permanecen y se acumulan a medida que la célula crece. Varias líneas de evidencia indican la
importancia de la reparación del ADN en el proceso de envejecimiento. Los pacientes con síndrome de
Werner envejecimiento prematuro, tienen el producto del gen defectuoso en una helicasa de ADN -una
proteína implicada en la reparación del ADN y la replicación y otras funciones que requieren que el ADN
se desenrolla-. Un defecto en esta enzima causa una rápida acumulación de daño cromosómico que
imitan las lesiones que normalmente se acumulan durante el proceso de envejecimiento celular. La
inestabilidad genética en células somáticas es también característico de otro trastorno, en la que los
pacientes presentan una tasa de marcado de algunas de las manifestaciones del envejecimiento, tales
como la ataxia-telangiectasia mutada del gen que codifica una proteína implicada en la reparación de
disyunción de la doble hélice ADN. Estudios de especies mutantes del desarrollo de hongos y C. elegans

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muestran que la esperanza de vida es mayor si la respuesta al daño del ADN se anima. Así, el equilibrio
entre el daño metabólico acumulativo, y la respuesta a ella puede determinar la tasa de envejecimiento.
En este escenario, se puede retrasar el envejecimiento, la disminución de la acumulación de daño o
mediante el aumento de las respuestas a estos daños.

No sólo el ADN dañado permanece en las células a medida que envejecen, también las organelas
permanecen dañadas. En parte, esto puede ser el resultado de la disminución de la función del
proteasoma, el mecanismo proteolítico que sirve para eliminar las proteínas no deseadas y anormal.

En conclusión, es evidente que las diversas formas de daño y ajustes celulares descritas en este capítulo
cubren una amplia gama de adaptaciones que incluyen tamaño, el crecimiento y las funciones celulares;
formas daño celular reversible e irreversible, aguda; muerte celular regulada por apoptosis; cambios
patológicos en los orgánulos celulares, y las formas menos dañinas de los depósitos intracelulares,
incluyendo pigmentos.

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