LA ÉTICA DE CONDUCIR AUTOPSIAS MOLECULARES EN CASOS DE MUERTE SÚBITA EN

LOS JÓVENES

En un esfuerzo por identificar la causa de muerte súbita, especialmente en los jóvenes (SDY), la
Asociación Nacional de Examinadores Médicos (NAME) recomienda retener muestras para
pruebas genéticas en todos los casos donde se realiza una autopsia (Middleton et al., 2013). El
30 de septiembre de 2014, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, en
colaboración con los Institutos Nacionales de Salud, lanzaron un ambicioso esfuerzo para
abordar el impacto devastador de SDY al proporcionar fondos a 10 estados para expandir el caso
de muerte infantil súbita inesperada. Registro en un registro SDY integral y para mejorar el valor
de ese recurso para la salud pública y fines de investigación, principalmente a través de la
introducción de un protocolo de autopsia estandarizado y la recolección de muestras biológicas
para el análisis de ADN (http://www.nhlbi.nih.gov/news / press-releases / 2014 / nih-and-cdc-
announce-grantees-sudden-deathyoung-registry)

Esta colección de sangre y tejido para análisis de ADN, o la "autopsia molecular", es una
herramienta cada vez más penetrante en la investigación de casos de DEP, la mayoría de los
cuales están dentro de la categoría de muerte súbita cardíaca (MSC) (Semsarian y Hamilton
2012; Farrugia et al. al. 2015; Wang et al. 2015). Sin embargo, hay varias cuestiones éticas y de
política no resueltas que deben abordarse para la realización responsable de las autopsias
moleculares como parte de una investigación de la muerte por el médico forense o las oficinas
del forense (ME / C). Por ejemplo, bajo la mayoría de las leyes estatales, el ME / C tiene la
obligación legal de investigar las muertes inesperadas y la autoridad para proceder sin informar
a la familia sobre el alcance de la investigación. Además, los informes de autopsias pueden estar
sujetos a requisitos de divulgación pública que toman muy poco en cuenta las implicaciones para
los miembros de la familia, mientras que los protocolos para divulgar los resultados genéticos a
los miembros de la familia potencialmente afectados siguen en conflicto (Elger et al., 2010;
Boers et al. 2015) A medida que las autopsias moleculares se integran más ampliamente en las
investigaciones de muertes públicas, se necesita orientación sobre la mejor manera de manejar
estos problemas. Hay muchas diferencias jurisdiccionales matizadas en la ley y cómo se realizan
las autopsias moleculares. Hemos publicado un análisis más detallado de las leyes estatales y las
implicaciones de las diferencias en otros lugares (Moore et al., 2016). En este artículo,
describimos las experiencias y reflexiones del Consorcio de Autopsia Molecular de Houston
(MATCH), una colaboración entre el Instituto de Ciencias Forenses del Condado de Harris (una
operación integrada que incluye servicios de Médico Forense y servicios del Laboratorio del
Crimen) y Baylor College of Medicine, que condujo el análisis genético en una gran cohorte de
351 infantes, niños y adultos jóvenes fallecidos (rango de edad 0-37) en un esfuerzo por
determinar la causa y la forma de muerte (Methner et al., 2016).

Aunque existen diferencias jurisdiccionales sobre cómo se realizan las autopsias moleculares,
proponemos recomendaciones generales para abordar los desafíos éticos y de políticas
planteados (Recuadro 1), basados en nuestra experiencia como un consorcio multidisciplinario
con experiencia en patología, genética médica, ciencia del genoma, asesoramiento genético ,
bioética y derecho (con la consulta de expertos en cardiología). El enfoque de este trabajo es
sobre DEG porque es más probable que estos casos caigan dentro de la jurisdicción de ME / C y
porque la ausencia de cualquier hallazgo fisiológico en la autopsia estándar es más común en
niños, necesitando una autopsia molecular para determinar la manera y causa de la muerte. No
obstante, los problemas son similares para los adultos, y nuestro enfoque no difirió entre los
niños y los adultos jóvenes de nuestra cohorte. También limitamos el alcance de este artículo a
las autopsias moleculares realizadas durante una investigación de muerte por un ME / C, aunque
reconocemos que las autopsias moleculares pueden ocurrir en diferentes circunstancias, como
en el contexto de autopsias privadas solicitadas por miembros de la familia.

Consentimiento

En los ámbitos clínico y de investigación, la importancia de obtener el consentimiento informado

antes de proceder con las pruebas genéticas es ampliamente reconocida como una cuestión de
derecho y ética (con excepciones limitadas). Esta práctica se basa en el respeto por la autonomía
y la consideración de las consecuencias de las pruebas. Sin embargo, si se realizan pruebas para
determinar la causa y el modo de muerte, no se requiere consentimiento como una cuestión de
ley, y algunos sugieren que puede no ser éticamente necesario si las pruebas genéticas son
cruciales para una investigación de muerte (MacLeod et al., 2013) . Además, un ME / C puede
tener preocupaciones legítimas de que permitirle a las familias la oportunidad de vetar un
aspecto de la investigación de la muerte estaría en desacuerdo tanto con la responsabilidad
profesional como con el deber legal de un funcionario público con un cargo específico. Estos
marcos legales y éticos dispares chocan cuando las pruebas genéticas se realizan como parte de
una investigación de muerte, pero luego se utilizan como base para programas de investigación
y salud pública. Aunque las preocupaciones sobre la autonomía individual y la privacidad están
atenuadas o ausentes en el contexto de las pruebas genéticas post mortem, los resultados de
una autopsia pueden ser relevantes para los parientes biológicos vivos, con potencial para
beneficio y daño de terceros (Forrest et al., 2007; Semsarian et al. 2015). Los beneficios
potenciales de la autopsia molecular pueden incluir tranquilidad y pruebas y tratamientos
tempranos para familiares biológicos (Sexton y Metcalf 2008). Los posibles daños podrían incluir
el descubrimiento de una paternidad mal atribuida, con posibles ramificaciones para la familia,
así como una preocupación excesiva y ansiedad sobre las mutaciones en otros niños. La
divulgación de los planes para realizar una autopsia molecular es un reconocimiento de los
intereses de la familia y las posibles preocupaciones. La divulgación también puede ayudar a
asegurar la aceptación desde el principio, ya que la interpretación correcta de los resultados de
las pruebas genéticas a menudo requiere la prueba de parientes biológicos. La inclusión
temprana también puede preparar a los miembros de la familia para los resultados de las
pruebas genéticas, les permite buscar asesoramiento genético y pruebas clínicas recomendadas,
y aumentar la participación en la investigación (Sexton y Metcalf 2008). La notificación a los
padres de las pruebas genéticas no debe interferir con la investigación de la muerte realizada
por el ME / C. Aproximadamente 27 jurisdicciones requieren una investigación de muerte cada
vez que un niño (generalmente menor de 18 años) muere, y los estados restantes requieren una
investigación cuando la muerte es sospechosa o inesperada
(http://www.cdc.gov/phlp/docs/coroner/table1). -investigación.pdf). El mero hecho de
notificar a los padres o tutores de un plan para realizar pruebas genéticas no proporcionaría
información adicional que permita a los padres impedir la investigación. Además, las pruebas
genéticas podrían proporcionar evidencia exculpatoria que respalde la inocencia de los padres
y, por lo tanto, no deberían generar una reacción negativa de su parte. También existe la
posibilidad de que las pruebas genéticas realizadas sin el conocimiento de la familia socaven la
confianza pública, incluso cuando el consentimiento informado no se requiere legalmente,
como lo ilustran las recientes controversias. El Alder Hey Children's Hospital en Liverpool,
Inglaterra, se convirtió en un foco de crítica cuando salió a la luz su práctica de realizar pruebas
genéticas en tejidos y órganos retenidos a partir de autopsias infantiles (Sexton y Metcalf 2008).
En respuesta a la indignación pública, la ley se modificó para restringir la retención de tejido
para pruebas o investigaciones posteriores (Sexton y Metcalf 2008). De manera similar, en
Minnesota y Texas, los departamentos de salud estatales fueron demandados por almacenar
muestras de sangre recolectadas para cribado de recién nacidos indefinidamente y usarlas para
investigación y otros fines sin el consentimiento o conocimiento de los padres (Lewis et al., 2012)

Millones de especímenes tuvieron que ser destruidos, y ambos estados ahora tienen leyes que
dan a los padres la opción de limitar el almacenamiento y uso de la muestra (Lewis et al., 2012)
.8 A la luz de estas consideraciones, aunque no se requiere legalmente para conducir un
autopsia, recomendamos que, a menos que comprometa la investigación de la muerte, se
realicen esfuerzos razonables para notificar a la familia del difunto antes de realizar el análisis
genómico como un aspecto de una investigación de muerte o cuando se obtenga un resultado
positivo (Recomendación 1.1). Esto aumentaría la transparencia sin obstaculizar indebidamente
el logro de los objetivos de ME / C, agencias de salud pública e investigadores. Tal conversación
debe usarse como una oportunidad para (1) solicitar consentimiento para obtener muestras de
parientes biológicos de primer grado, si están disponibles, para realizar pruebas de
confirmación, (2) ofrecer a familiares y parientes biológicos la oportunidad de optar por no
recibir la prueba genética resultados, y (3) discutir oportunidades para la participación en la
investigación (Recomendación 1.2).

Confidencialidad

Una consideración notable para las autopsias moleculares es la posibilidad de que los resultados
genéticos se conviertan en parte del informe oficial de la autopsia, que en última instancia puede
acceder el público en virtud de la Ley de Libertad de Información (en adelante, SFOIA). Estas
leyes estatales se inspiran en la Ley federal de libertad de información (FOIA) y sirven para
mantener la transparencia y la rendición de cuentas en el gobierno. El gobierno abierto debe
equilibrarse con los intereses de privacidad, y cada ley estatal proporciona alguna versión de la
excepción federal a la divulgación de información contenida en archivos personales, médicos o
similares cuando su publicación constituiría una "invasión injustificada de la privacidad
personal". 9 Algunos estados, como Nueva York, van más allá y eximen específicamente los
informes de autopsia de su SFOIA, con excepciones solo para la aplicación de la ley, parientes
más cercanos y por razones de seguridad pública.10 Otros estados, como Texas, permiten
explícitamente la divulgación pública de los informes de la autopsia según su SFOIA.11 En los
casos en que se realiza una autopsia molecular, los resultados de las pruebas genéticas
relacionadas con la causa de la muerte se convertirán en parte de la declaración de la causa de
la muerte y el informe de la autopsia. Sin embargo, debido a que la información genética es
identificable, puede revelar información predictiva sobre futuros riesgos de enfermedad y es
familiar por su propia naturaleza, la divulgación de dicha información podría causar daño (por
ejemplo, discriminación genética, estigmatización) a las familias, que compensa el interés
público en la divulgación . Incluso en ausencia de daño, las familias y parientes biológicos tienen
un interés de privacidad que merece protección. El Tribunal Supremo de los Estados Unidos
reconoció el derecho de las familias a la privacidad personal con respecto a las imágenes de la
muerte de su pariente cercano en un caso que involucraba una solicitud de fotografías de la
escena de la muerte del abogado adjunto del presidente Clinton, Vincent Foster.12 El Tribunal
Supremo estuvo de acuerdo con el Tribunal de Distrito que las fotografías de la autopsia estaban
exentas de divulgación bajo la FOIA federal porque su liberación constituiría una "invasión
injustificada de la privacidad personal" que no fue superada por la evidencia del interés
público.13 Incluso los estados con la política pública más fuerte que favorecen el gobierno
abierto han excluido la autopsia fotografías de divulgación pública, y muchas personas
consideran que la información genética es tan privada como las imágenes gráficas, lo que
justifica protecciones similares.

Aunque los resultados de las pruebas genéticas pueden formar parte de la declaración de causa
de muerte y de la autopsia, recomendamos que la publicación de los resultados de las pruebas
genéticas post mortem se trate como una "invasión injustificada de la privacidad personal"
exenta de divulgación bajo las FOIA estatales y federales. (Recomendación 2). De acuerdo con
las leyes estatales de autopsia, la liberación a los tutores y padres del niño fallecido no se vería
afectada por esta exención, y se podrían promulgar otros límites a la exención para dar cuenta
de los intereses de los miembros de la familia extendida y otros parientes biológicos. También
se podrían promulgar excepciones limitadas a la no revelación para permitir la revelación de
resultados de pruebas genéticas post mortem para investigación y para funcionarios de salud
pública, un enfoque ya adoptado por algunos estados con fuertes protecciones de privacidad.14
No estamos proponiendo el caso por caso aplicación de nuestra recomendación por ME / Cs, ya
que eso crearía una carga indebida. Por el contrario, creemos que los estados deberían crear
una guía legal sobre la publicación de los resultados de la autopsia molecular, como ya se ha
hecho con las fotografías de autopsias.

Análisis

Se ha estimado que las pruebas genéticas de los fallecidos o de sus familiares pueden identificar
una enfermedad cardíaca hereditaria en hasta el 30% de las muertes súbitas cardíacas recientes
(Tester y Ackerman 2006). Sin embargo, no existen estándares para el análisis o la interpretación
genómica, lo que resulta en un número inaceptablemente grande de falsos positivos (MacArthur
et al., 2014). Los casos de SDY son particularmente desafiantes porque a menudo no hay
hallazgos patológicos en la autopsia, las muestras de los padres pueden no estar disponibles
para las pruebas de confirmación, y las ME / C pueden tener información limitada sobre la
historia familiar. Con el fin de mitigar el potencial de falsos positivos, recomendamos un proceso
integral para determinar la causalidad de cualquier variante genética que incluya (1) revisión de
la literatura, (2) curación manual cuidadosa de múltiples bases de datos (p. Ej., OMIM, HGMD,
dbSNP, ESP, ClinVar), (3) validación del hallazgo por un método independiente (generalmente
secuenciación de Sanger, si se utilizó la secuenciación de próxima generación), (4) si se lleva a
cabo en un laboratorio de investigación, confirmación del resultado en un CLIA / Laboratorio de
diagnóstico certificado CAP, (5) colaboración multidisciplinaria, y (6) otros métodos útiles
(Recomendación 3.1). Los procesos rigurosos y los estándares probatorios para la causalidad son
importantes porque un hallazgo genómico positivo para un niño con muerte súbita inexplicada
puede conducir a una cascada costosa y potencialmente dañina de pruebas de seguimiento y
detección de parientes biológicos (Deyo 2002). Nuestro grupo se benefició de la discusión
multidisciplinaria vigorosa entre los miembros de MATCH, incluyendo ME / C, patólogos
anatómicos, genetistas médicos, científicos del genoma, bioéticos, abogados y asesores
genéticos, al decidir qué variantes informar a la familia. También nos reunimos con un equipo
de cardiólogos para analizar los hallazgos y las recomendaciones de seguimiento para la familia
antes de emitir un informe escrito, y en adelante, sugerimos que estos especialistas participen
desde el principio. Somos afortunados de estar ubicados en un gran centro médico académico
urbano y reconocemos que otros ME / C pueden tener que contactarse para colaborar con
personas con experiencia relevante. En nuestro estudio, no realizamos pruebas de validación de
parientes biológicos, pero como lo confirmaron estudios previos, las pruebas de validación y el
examen de los historiales médicos familiares pueden ayudar a informar la interpretación
(Bagnall et al., 2014; Miles y Behr, 2016). Por ejemplo, los hallazgos de una variante genética en
un pariente claramente no afectado podrían ser cautelosos, aunque debido a que existe
penetrancia variable con muchos de estos genes, no se descartaría la causalidad. A medida que
el campo avanza hacia la secuenciación del genoma completo y del exoma completo (WG /
WES), vemos un número creciente de individuos sanos que presentan genotipos de
enfermedades totalmente penetrantes, lo que dificulta la comprensión de la relación causal de
variantes genéticas Como comprender la causalidad es tan crucial para la investigación de la
muerte, recomendamos la realización de pruebas de validación de los parientes biológicos de
primer grado disponibles siempre que sea posible (Recomendación 3.2).

Divulgación a las familias

Los resultados positivos que se confirman y determinan como causantes o posiblemente

causantes se deben divulgar a los parientes biológicos de primer grado y de primer grado que
han enviado muestras para la prueba de validación. El riesgo potencial para otros parientes
biológicos debería comunicarse claramente (Recomendación 4.1). Los parientes que envían
muestras para las pruebas de validación también deben saber si llevan la variante identificada
en el fallecido. También puede ser importante comunicar los resultados negativos, pero las
familias deben recibir asesoramiento sobre las limitaciones de nuestro conocimiento y
tecnología actuales para detectar todos los factores de riesgo genéticos para DEP
(Recomendación 4.2). Las autopsias moleculares tienen el potencial de revelar una paternidad
mal atribuida y, dependiendo de la tecnología utilizada, incluso casos de consanguinidad.
Aunque existe algún debate sobre si divulgar estos hallazgos (Palmor y Fiester 2014; Chandler
2015), las pautas actuales sugieren evitar la divulgación a menos que "haya un claro beneficio
médico que supere los posibles daños" (Botkin et al., 2015). Cuando se lleva a cabo un análisis
genómico, la información sobre la paternidad mal atribuida puede ser crucial para la
interpretación de los hallazgos y las recomendaciones para las pruebas clínicas de seguimiento,
que deben considerarse al sopesar los riesgos y los beneficios potenciales de la divulgación. A
medida que el costo de la secuencia disminuya, las autopsias moleculares se realizarán cada vez
más utilizando tecnologías más nuevas como WG / WES. Esto tiene el potencial de revelar
hallazgos incidentales no relacionados con la muerte súbita. En genética clínica, se recomienda
que los laboratorios informen y los médicos comuniquen ciertos hallazgos incidentales
clínicamente significativos a los pacientes que se someten a WG / WES y han dado su
consentimiento para la divulgación (Green et al., 2013). Sin embargo, debido a que las autopsias
para SDY son obligatorias por el estado para identificar la manera y la causa de la muerte y el
ME / C no tiene una relación médico-paciente con el difunto o los familiares del difunto,
excedería el alcance de su obligación profesional de exigirles que informen los hallazgos no
relacionados con la investigación de la muerte. Incluso sin la divulgación de hallazgos
incidentales, aconsejar a las familias de las víctimas de DEP sobre los resultados de una autopsia
molecular es complejo y desafiante. Por lo tanto, recomendamos que la discusión de divulgación
incluya un asesor genético o genetista clínico (Recomendación 4.3). En general, los objetivos
principales del asesoramiento deberían incluir la explicación del hallazgo en un lenguaje que la
familia comprenderá, la identificación de otros parientes en riesgo y la provisión de derivaciones
para el seguimiento según sea necesario. Se debe considerar la obtención de un pedigrí de tres
generaciones. Además, recomendamos referir a todos los parientes de primer grado del difunto
con una presunta variante patogénica a un especialista en genética familiarizado con problemas
en la secuenciación de ADN de diagnóstico y la interpretación de los informes de laboratorio, y
un especialista clínico familiarizado con el trastorno específico y experiencia en evaluación,
seguimiento y manejo de estos trastornos poco comunes (Recomendación 4.4). Quienes
participan en la atención posterior a la prueba de los familiares sobrevivientes deben considerar
cuidadosamente las limitaciones de los resultados de la autopsia molecular para determinar su
significado y cómo usarlos. El tipo de prueba que se realizó (por ejemplo, panel versus WG /
WES), el contexto en el que se realizó (por ejemplo, laboratorio de investigación versus
laboratorio clínico) y la experiencia de los que realizan el análisis deben tenerse en cuenta.
Finalmente, todo este proceso debe ser un esfuerzo de colaboración, con el ME / C aún después
de la divulgación porque el seguimiento de las pruebas genéticas de los parientes biológicos
podría afectar la determinación de la causa y la forma de muerte del difunto (Recomendación
4.5).

Conclusión

El análisis genómico se ha vuelto cada vez más importante para aclarar la contribución de las
condiciones hereditarias a SDY y potencialmente prevenir la muerte súbita en parientes
biológicos. A medida que las autopsias moleculares se integran en las investigaciones de muerte
realizadas por ME / C, es esencial que se realicen de forma ética y de conformidad con la
legislación pertinente. Esperamos que las recomendaciones generadas por nuestro consorcio
multidisciplinario estimulen una discusión nacional más sólida y contribuyan al desarrollo de
estándares de consenso para la integración más rutinaria de las autopsias moleculares en los
casos de muerte súbita en los jóvenes.