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F ACULDADE DE M EDICINA DA U NIVERSIDADE DO P ORTO Instituto de Farmacologia e

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO

Instituto de Farmacologia e Terapêutica

FARMACOLOGIA

Notas sobre a classificação dos receptores muscarínicos

Conhecem-se cinco genes que codificam a síntese de cinco glicoproteínas com as propriedades de receptores muscarínicos. Estes genes foram clonados e determinou- se a sua sequência de nucleotídeos bem como a sequência de aminoácidos das proteínas em que se exprimem. Aceita-se, assim, actualmente cinco subtipos de receptores muscarínicos, designados M 1 , M 2 , M 3 , M 4 e M 5 , embora a actividade funcional dos dois últimos seja ainda pouco clara.

Os receptores de todos estes subtipos são proteínas com sete hélices intramembranares associadas a proteínas G. No entanto há diferenças estruturais importantes na terceira ansa intracelular que condicionam diferenças no tipo de proteína G a que se associam. Assim, os receptores M 1 , M 3 e M 5 activam proteínas G

da família Gq enquanto que os receptores M 2 e M 4 activam proteínas G da família Gi.

Qualquer destas famílias de proteínas G é um agregado de três subunidades proteicas (alfa, beta e gama). A subunidade alfa fixa os nucleotídeos de guanina, GDP ou GTP. Na situação de repouso, a subunidade alfa está ligada ao GDP e associa-se às duas outras subunidades constituindo a forma trimérica, inactiva, da proteína G. A activação do receptor provoca uma troca do GDP pelo GTP na subunidade alfa, que perde afinidade e se dissocia do complexo deixando um dímero beta-gama. A subunidade alfa da proteína Gq activa a fosfolípase C da membrana celular que cataliza a

formação de trifosfato de inositol e diacilglicerol a partir da hidrólise dos fosfatilinositóis que fazem parte dos fosfolipídeos da membrana celular. O trifosfato de inositol fixa-se

a receptores específicos na membrana do retículo endoplasmático em cujo interior

estão contidos depósitos intracelulares de cálcio. A activação dos receptores do

trifosfato de inositol provoca abertura de canais iónicos permeáveis ao cálcio que se movimenta do interior do retículo endoplasmático para o citossol por um gradiente de concentrações. A concentração de cálcio no citossol aumenta 10 a 100 vezes o que causa contracção do músculo liso, estimulação da exocitose nas glândulas secretoras

e nos terminais nervosos e activação da síntese do óxido nítrico nas células endoteliais.

As proteínas Gi têm uma subunidade alfa que, ligada ao GTP, inibe a adenilil cíclase.

A síntese de AMP cíclico diminui, as suas concentrações baixam e a actividade das

cínases dependentes do AMP cíclico baixam também. Há proteínas que deixam de ser fosforiladas com perda de actividade, como, por exemplo, a proteína dos canais L de cálcio do coração, com consequente diminuição da entrada de cálcio durante a despolarização e consequentemente redução da actividade cardíaca. A subunidade alfa-GTP e o dímero beta-gama da proteína Gi associada ao receptor M 2 podem ainda

actuar directamente sobre canais de potássio da membrana celular cardíaca e provocar abertura destes canais. O resultado é uma saída da célula de mais potássio com consequente perda de partículas electricamente positivas e hiperpolarização com redução da excitabilidade cardíaca. Este mecanismo contribui também para a redução

da função cardíaca provocada pela activação dos receptores muscarínicos.

A distribuição tecidular dos subtipos de receptores muscarínicos está ainda mal

caracterizada mas parece desde já claro que muitos tecidos exprimem misturas de

receptores, pelo que os efeitos dos fármacos podem ser confusos.

Num quadro simplificado e resumido, pode-se considerar que os receptores M 1 ("neuroniais") são funcionalmente importantes para a activação neuronial lenta causada pela acetilcolina (a activação neuronial rápida pela acetilcolina é mediada por receptores nicotínicos) que se pode observar quer no sistema nervoso central quer em gânglios vegetativos. Os receptores M 1 medeiam também à estimulação vagal da secreção gástrica. Este efeito foi o primeiro a ser atribuído a um subtipo específico de receptor muscarínico. A pirenzepina, desenvolvida como medicamento antiulceroso por volta de 1980, é um antagonista muscarínico que inibe muito a secreção gástrica em concentrações que não produzem inibição importante da secreção salivar e da contracção do músculo liso (efeitos dependentes sobretudo da activação M 3 ). Ainda não é claro se os receptores M 1 se localizam nas células parietais do estômago ou se situam nos gânglios intraparietais. A activação de receptores muscarínicos de subtipo M 1 bem como de outros subtipos muscarínicos e, seguramente de receptores nicotínicos, está comprometida na doença de Alzheimer. Há uma melhoria marginal que atrasa em alguns meses a deterioração mental destes doentes quando se usam inibidores das colinestérases com a tacrina e o donepezil. Embora o benefício clínico destes compostos seja pequeno ou nulo ou mesmo inferior aos efeitos tóxicos (hepatotoxicidade frequente com a tacrina, e inibição generalizada das colinestérases com broncoconstrição, diarreia e cólicas abdominais, micções involuntárias, sudorese, sialorreia, aumento das secreções brônquicas, bradicardia e redução da condução auriculoventricular) são as únicas substâncias conhecidas com acção documentada sobre os sintomas da doença de Alzheimer. Trouxeram pelo menos a esperança de se desenvolver alguma terapêutica para uma doença de evolução até agora desesperada. Sabe-se também que a escopolamina, antagonista muscarínico sem selectividade de subtipo, provoca perda de memória.

A activação de receptores muscarínicos do sistema nervoso central (M 1 e outros)

provocam trémulo marcado (a oxotremorina é uma agonista muscarínico usado para provocar trémulo experimental em animais de laboratório no rastreio de compostos potencialmente úteis para o tratamento de doenças do movimento como o parkinsonismo) enquanto que o seu bloqueio alivia o trémulo dos doentes parkinsónicos (antagonistas muscarínicos como o tri-hexifenidilo, o biperideno ou a benzatropina, são medicamentos adjuvantes no alívio sintomático do trémulo parkinsónico) e reduz a ataxia, as vertigens e os vómitos desencadeados pelo movimento (cinetoses ou enjoo do movimento) (sobretudo a escopolamina e vários anti-histamínicos H 1 com potente acção antimuscarínica e boa penetração no sistema

nervoso central, como a difenidramina, a prometazina ou o dimenidrato).

Os receptores cardíacos de subtipo M 2 são os responsáveis pelas acções inibitórias da acetilcolina sobre a frequência cardíaca, a velocidade de condução e a inotropia.

Os receptores M 3 contribuem para a contracção do músculo liso, para a secreção glandular e para a secreção endotelial de NO. É através da produção de NO endotelial que a acetilcolina tem efeitos vasodilatadores in vivo. É também um mecanismo importante da erecção. O NO actua por estimulação da guanilil cíclase da fracção solúvel do citoplasma, que provoca a transformação de GTP em GMP cíclico, que é o segundo mensageiro responsável pelo efeito relaxante vascular. As fosfodiestérases são uma família vasta de enzimas que inactivam os nucleotídeos cíclicos. O sildenafil,

usado no tratamento da incapacidade eréctil, é um inibidor de algumas fosfodiestérases e, por isso, potencia o efeito das substâncias que activam a guanilil cíclase como o NO formado por activação dos receptores muscarínicos pela acetilcolina libertada pelos nervos parassimpáticos sagrados.

A importância funcional dos receptores M 4 e M 5 é desconhecida.

Em conclusão, há receptores muscarínicos de, pelo menos, cinco subtipos. No entanto, não há agonistas selectivos para cada um desses subtipos. Há antagonistas com afinidades diferentes para alguns dos subtipos. No entanto, o grau de selectividade é baixo porque as diferenças das concentrações que reconhecem os diferentes subtipos são pequenas e porque nenhum dos antagonistas reconhece selectivamente um único subtipo, isto é, são todos parcialmente selectivos. Com excepção da pirenzepina, ou do seu derivado telenzepina, todos os medicamentos antimuscarínicos em uso clínico corrente têm efeitos dependentes do bloqueio de todos os subtipos de receptores muscarínicos. O uso médico da pirenzepina é actualmente reduzido, quer pela maior potência de outros inibidores da secreção gástrica, como o omeprazol ou os anti-histamínicos H 2 , quer pela confirmação da eficácia da terapêutica antimicrobiana sobre o Helicobacter pylori no controlo das recidivas da úlcera péptica.

D.M.