Rev. Col Anest.
7: 259, 1979
Las Endorfinas
Introducción Histórica
El OPIO (del griego Opión = jugo
de adormidera) es quizá el más anti-
guo medicamento conocido por el
hombre para calmar el dolor y se han
hallado vestigios en el Asia Menor.
Así que aparece la escritura cuneifor-
m e , en Sumer, en el milenio n i , la
adormidera está representada en las
tablillas de arcilla de la ciudad de Gil-
magesh por dos signos: Gil y Hull (1).
Fuera de los Sumerios, los efectos
sicológicos producidos por el opio
fueron conocidos por los Egipcios. Se
ha logrado descfirar por intermedio
del papiro de Ebers, fórmulas donde
se explica cómo preparar remedios a
base de frutos de adormidera (2).
Entre los Griegos, era constituyente
del Nepente, "Bebida que produce
olvido del dolor y el infortunio".
Mnemósine, hermana de Cronos y de
Océano, madre de las musas, puede
ser identificada como la Diosa de las
adormideras que veneraban los Cre-
tenses (1).
Jesús, en la cruz, recibió una espon-
ja empapada en vinagre según los
*Profesor Cátedra de Anestesiología y Reanima-
ción. Hospital Universitario San Vicente de Paúl.
Universidad de Antioquia, Medeliín.
ISS - Medeliín.
Dr. Tiberio Alvarez E.*
evangelistas Mateo, Lucas y Juan,
pero Marcos afirma que era mirra y
vino y la rechazó. Algunos historiado-
res suponen que podría tener una
mezcla de opio y mandragora, pero el
Mesías, dispuesto a continuar su cal-
vario, volvió la cara y se entregó al
dolor (3).
Jan Baptista Van Helmont (1577-
1644) decía que el opio " E s el don es-
pecífico del Creador'' (4).
En 1604 el médico inglés Thomas
Sydenham escribía: "Entre los reme-
dios que Dios ha dado al hombre para
mejorar sus sufrimientos, ninguno es
tan universal ni tan eficaz como el
opio" (4).
En 1803 un joven farmacista alemán
Friederich Serturner, aisló un alcaloi-
de que denominó morfina en honor de
Morfeo el dios griego de los sueños.
Con este alcaloide y a partir de esta
época, se empezó a utilizar la morfina
pura en forma amplia decayendo las
preparaciones antiguas de opio crudo
pero al tiempo que mejoraba más es-
pecíficamente el dolor y el sufrimiento
eran más notables los efectos de su
toxicidad y adicción. La falta o escasez
de otras drogas que tuvieran una
acción analgésica tan potente estimuló
una intensa investigación para obte-
ner opioides sintéticos que produje-
259
ran los ' 'efectos benéficos y no los ma-
léficos".
La toxicidad y adicción de la morfi-
na fue reconocida sólo cuando la droga
vino a ser un hecho plenamente es-
tablecido en la clínica médica. La ad-
ministración de opiáceos por los ciru-
janos franceses durante la guerra 18
70-1871» hecho que fue imitado por los
alemanes y norteamericanos en casos
de amputaciones y más tarde por co-
sas banales llevó a la aparición de un
verdadero problema social. Lo ante-
rior obligó a investigar otras drogas
sintéticas no aditivas, lo cual hasta el
presente ha sido un fracaso. Drogas
derivadas de la morfina que se utiliza-
ron inicialmente para tratar de comba-
tir este problema resultaron al final
que tenían acciones tanto o más peli-
grosas. Como ejemplos tenemos la
heroína (heroisch, remedio enérgico
para la tuberculosis como se creyó
inicialmente) introducida por la casa
Bayer en 1890 (5), la codeína, la te-
baina, la papaverina, etc.
En 1939 se introdujo el Demerol con
idéntico fin, pero el gran número de
adictos al Demerol obligó a la oficina
de narcóticos de E. U. a tenerla bajo
control. Quizá las únicas drogas que
han ofrecido cierta particularidad son
las Benzomorfas (Everette L. May)
siendo el prototipo la Pentazocina (So-
segón-talwin), una droga ampliamente
utilizada como analgésico opioide
pero que no está sujeta a la regulación
de "droga peligrosa". A pesar de la
larga historia del opio y sus derivados,
de sus acciones (abolición del dolor,
euforia, sueño, catalepsia, disminu-
ción del ritmo respiratorio) poco es lo
que se sabe de su modo de producir
los efectos característicos. Sin embar-
go, en los últimos años empieza a dilu-
cidarse este problema y a abrir nuevos
horizontes y cambios en la medicina.
260
El concepto de receptor
Es sabido que las drogas, hormonas
y neurotransmisores, producen sus
efectos altamente selectivos a bajas
concentraciones. Se ha aceptado en
general, que actúan en un sitio re-
ceptor, muy específico, formado de
grandes moléculas y localizado en la
superficie extema de la célula del
órgano "diana o target". Como dice
el Dr. Snyder (5) se tiene evidencia de
que estos "receptores específicos"
existen. Algunas de las razones para
ello son:
A. Todos los opiáceos y sus agonistas
(igual acción) muestran grandes
similaridades en su molécula ar-
quitectural. Cuando se modifica la
molécula de la morfina, aún pe-
queños cambios tienen profundos
efectos farmacológicos.Muchas
veces los agonistas opiáceos sin-
téticos son considerablemente más
potentes que el producto original.
Como ejemplo tenemos la Ethorfi-
na que es 5.000 10.000 veces más
potente que la morfina y con dosis
de 0.0001 mgrs. produce analgesia
y euforia siendo una droga más po-
tente que el LSD. Se concluye que
para una droga sea tan potente a
dosis tan pequeñas, debe tener un
sitio receptor específico (5), (6).
B. Los morfínicos, como numerosos
compuestos orgánicos naturales,
pueden existir bajo dos formas que
son casi idénticas, como si la una
fuera un espejo de la otra o como
dice el Dr. Eric Simón, la misma
relación entre el guante de la mano
derecha y la izquierda pero al igual
que los guantes, las moléculas de
morfina no se pueden superponer
y por ello son diferentes. De
estas dos sustancias "similares"
una de ellas es analgésica. Esta
estereoespecificidad da pie para
concluir que debe existir un recep-
tor específico,
C. Los agonistas opioides pueden ser
transformados en antagonistas,
sustancias que bloquean específi-
camente las acciones analgési-
cas y eufóricas de la morfina como
ocurre con la nalorfina y similares,
las cuales ocupan el sitio de los
receptores opiáceos no producien-
do ninguna acción por sí mismos
pero bloquean la acción morfínica.
Se concluye que un efecto tan
dramático y rápido implica un sitio
común de acción (receptores).
Por las razones farmacológicas an-
teriores, desde hace unos 20-30
años se ha asumido que existen re-
ceptores específicos para la morfi-
na en el cerebro y posiblemente
en otros tejidos (Snyder),
La paternidad del concepto de re-
ceptor se le debe a Claude Bernard,
quien en la segunda mitad del siglo
pasado tenía ' 'la idea'' en sus trabajos
con el curare y la morfina pero con es-
ta última droga fracasó quizá debido a
que el animal preferido para su expe-
rimentación era la rana y parece que
este animal es muy sensible a los efec-
tos estimulantes de la morfina y poco
o nada sensible a la analgesia morfíni-
ca. ¿Tiene o no endorfinas?. ¿Cuá-
les? (6).
En 1971 el Profesor Avram Golds-
teim, de la cátedra de farmacología de
la Universidad de Stanford, describió
un método para detectar los recepto-
res de la morfina en el cerebro de ra-
tas y más tarde (1973) el Dr. Eric J.
Simón, de la Universidad de Nueva
York, utilizando la ethorfina, demos-
tró la existencia de dichos receptores
opiáceos en el cerebro de ratas. Por
esta misma época, el Dr. Salomón H.
Snyder y su alumno Candace B. Pert
siguiendo la técnica de Pedro Cuatre-
casas para identificar el receptor de la
insulina, demostraron los puntos de
unión de alta afinidad de los opiáceos
en las membranas celulares del cere-
bro de rata e intestino de conejillo de
indias. Para ello utilizaron Naloxona
como antagonista (5).
Localización de los receptores en el ce-
rebro
El Dr. Eric Simón y colaboradores
trataron de identificar los sitios de
unión de los morfínicos y su distribu-
ción interior del cerebro, lo cual
reforzaría los argumentos en favor de
la existencia de los receptores. Para la
investigación utilizaron cerebros hu-
manos procedentes de autopsias del
instituto médico-legal de Nueva York
en los cuales examinaron unas 40 re-
giones anatómicas con ayuda de la
Ethorfina (2).
Con el estudio anterior se demostró
lo que antes se había sospechado, es
decir, que las regiones con más alta
capacidad de ligación están o se aso-
cian con el sistema límbico o cerebro
emocional, una serie de regiones pri-
mitivas en el centro del cerebro y
que están básicamente comprometi-
das con el olfato en los vertebrados
inferiores y con el despertar de las
emociones en el hombre. La alta con-
centración de receptoes en el sistema
límbico (amígdalas, cuerpo estriado e
hipotálamo) sugiere que es allí donde
los opiáceos ejercen sus acciones
euforizantes y que las sustancias in-
ternas similares, como veremos más
adelante, pueden tener un papel pri-
mordial, modificando el componente
emocional del dolor (5).
Se descubrió además una cuestión
muy interesante (Pert-Snyder-Simon)
y fue llamado Efecto del Sodio en los
receptores significando con ello la im-
portancia de la presencia o no del so-
dio, de tal manera que si el sodio es
abundante (como ocurre en el organis-
mo) la fijación es más fácil para el an-
tagonista y si el sodio está disminuido
es el agonista el de más afinidad por el
receptor.
261
 Los receptores fueron también estu-
diados en la médula espinal y fueron
localizados en la sustancia gelatinosa
{relacionada con la información senso-
rial del dolor) lo cual refuerza la idea
previa de que los opiáceos actúan no
sólo a nivel central sino periférico.
Dentro del cerebro, los receptores
pueden localizarse en zonas especia-
les llamadas "Núcleos solitarios" que
explica por qué los opiáceos calman la
tos, reducen la secreción gástrica e in-
ducen la náusea y el vómito (área pos-
trema (5).
Se ha notado, además, en la materia
gris periventricular, una alta afinidad
de ligación; si esta área se estimula
eléctricamente (anestesia eléctrica) o
se le inyecta morfina, se produce una
poderosa analgesia.
Finalmente, se piensa que la etapa
siguiente a la unión del morfínico con
su receptor es quizá una modificación
del metabolismo intracelular del
AMPC (adenosín monofosfato cíclico)
llamado también "segundo mensa-
jero".
Descubrimiento de las endorfinas
Una vez descubiertos y localizados
los receptores de la morfina, los inves-
tigadores se preguntaron por qué el
cerebro contenía receptores específi-
cos para la adormidera y más teniendo
en cuenta que la inmensa mayoría de
las especies animales durante su exis-
tencia no han tenido ni tendrán con-
tacto alguno con estas drogas. Enton-
ces, ¿por qué la existencia y persis-
tencia de estos receptores?
La respuesta lógica era de que si
existían deberían llenar una determi-
nada función fisiológica. La presencia
en todos los vertebrados de receptores
específicos indicaba fuertemente que
debería existir una sustancia ' 'como la
morfina" en el cerebro, tratándose
posiblemente de un neurotransmisor
262
que actúa en esos sitios. Las investi-
gaciones concluyeron en el descubri-
miento de pequeños péptídos morfi-
nomiméticos.
Vale la pena destacar a los doctores
John Hugues y Hans W. Kosterlitz de
la Universidad de Aberdeen (Escocia),
Lars Terenius y Wahlstron, Univer-
sidad de Upsala (Suecia) y a Pasternak
y Snyder (E. U.) por haber aislado un
péptido morfinomimético de la hipófi-
sis de buey.
La fecha central de estas investiga-
ciones ocurrió el 18 de diciembre de
1975 cuando Hugues y colaborado-
res publicaron su descubrimiento en
la revista Nature de dos pentapépti-
dos que tenían la secuencia siguiente:
Tyr-gly-gly-phe-met y Tyr-gly-gly-
phe-leu. A estas sustancias les dieron
el nombre de ENKEFALINAS ("en la
cabeza") y según el último aminoáci-
do de la secuencia las denominaron
Met-enkefalina o Leu-enkefalina (8),
(9).
Posteriormente fueron identificados
otros péptídos morfinomiméticos por
los Dres. Guillemin y C. H. Li (Cali-
fornia). Para evitar una confusión ma-
yor, el Dr. Eric Simón acuñó el térmi-
no ENDORFINA (endo = interno, Gr-
ima = morfina) término ampliamente
utilizado hoy día.
¿Qué son las endorfinas?
Las endorfinas son polipéptidos que
tienen una secuencia de aminoáci-
dios similar a la hormona hipofi-
siaria llamada beta lipoproteína (beta
LPH) descubierta en 1964 por el Dr.
Choh Hao Li cuando estudiaba la cor-
ticotropina o ACTH siendo un produc-
to totalmente diferente de todas las
hormonas pituitarias, conocidas hasta
entonces (9).
La hormona adrenocorticotrófica
(ACTH- adrenocorticotropina - corti-
cotropina) es la encargada de llevar la
información biológica del lóbulo ante-
rior de la pituitaria a la corteza adre-
nal y a otras partes del organismo.
Hasta hace muy poco tiempo la ACTH
era utilizada en medicina por su valor
terapéutico (insuficiencia pituitaria,
artritis, alergias, encefalitis, myaste-
nia Gravis, etc.) pero hoy día los in-
vestigadores están intrigados por las
posibilidades que ofrece el ACTH y
numerosos derivados y análogos para
observar el mecanismo de acción hor-
monal, el papel de AMPC, de la vali-
dez de las modernas teorías del recep-
tor (10).
Se puede concluir que la situación
de unos pocos años atrás, cuando se
creía que la ACTH era un polipéptido
único, bien definido en tamaño y es-
tructura lo mismo que en actividad
biológica, aparece ahora como el ele-
mento central de una extensa familia
de polipéptidos relacionados (11), par-
tiendo de un precursor de alto peso
molecular hasta llegar a moléculas
tales como la alfa melanotropin (alfa
MSH) y CLIP (corticotropin like inter-
medíate lobe peptide) para las cuales
el ACTH es el mismo precursor.
La familia de péptidos pueden ser
divididos en dos grandes grupos
según Lowry y Silman;
A. ACTH y péptidos relacionados. El
ACTH tiene una secuencia de 39
aminoácidos y es el péptido más
grande y característico de este
grupo. La alfa MSH tiene una
secuencia igual a ACTH. En este
grupo se incluye además la
CLIP (I).
B. Las beta melano tropinas y pépti-
dos relacionados. La beta lipopro-
teína es un polipéptido con 91
aminoácidos. La gama LPH (lipo-
proteína) tiene 58 aminoácidos. El
fragmento NH2 (1-38) y el grupo
COOH (61-91) tienen la misma es-
tructura de la beta LPH (ver grá-
fica) en la secuencia de aminoáci-
dos mencionados en el fragmento
terminal COOH de la beta LPH se
puede incluir las enkefalinas por
tener una secuencia común de
aminoácidos que son la Met-glu-
his-phe-arg-trp-gly.
Es muy posible que la ACTH y la
beta LPH deriven de una molécula
precursora común (12).
Cuando el Dr. Li y colaboradores
(1964) descubrieron el nuevo polipép-
tido, lo llamaron hormona lipotrópica
(LPH) o Lipotropina debido a su acti-
vidad lipolítica y fueron pocos los in-
vestigadores que la tuvieron en cuenta
hasta el año de 1975 cuando se descu-
brieron las Enkefalinas que las lipo-
tropinas saltaron al primer plano.
La beta LPH están también muy re-
lacionadas con la hormona del creci-
miento, la secretina y la pro-insulina
(13).
Una vez que Hugues y Kosterlitz in-
formaron que la secuencia de aminoá-
cidos de las enkefalinas era igual a un
segmento de la betalipotropinas, los
doctores Li y Avram Goldsteim empe-
zaron a investigar la actividad opio-
idea de la hormona. Para ello y si-
guiendo las sugerencias de un médico
de Irán de que el camello insensible al
dolor podría ser una fuente buena de
obtención de un analgésico endógeno,
importaron 500 hipófisis de camello y
extrajeron un segmento de 31 amino-
ácidos que llamaron beta endorfina
(48 veces más potente que la morfina).
Luego aislaron la alfa endorfina, la
gama y delta endorfina. Encontraron
además que el principal origen de las
endorfinas es la parte intermedia de
la hipófisis (14),
¿Cuál será la relación entre betali-
potropinas, endorfinas y enkefalinas?.
Posiblemente, luego de la síntesis de
la beta LPH, ésta se rompe en frag-
263
mentes dando origen a las enkefali-
nas, las cuales se distribuyen de prefe-
rencia en cerebro y médula espinal
mientras que la betaendorfina juega
un papel principal en la pituitaria (5),
Cómo actúan las endorfinas
Parece que tuvieran una actividad
inhibitoria neural en algunos sistemas
bloqueando la entrada al sodio que
ha sido estimulado a entrar a la célula
por un neurotransmisor, bloqueo que
se debe a una acción directa sobre los
"canales del sodio" (Zieglgansber-
ger-Herz), Otro modo de acción sería
por un bloqueo a nivel del AMPC y el
GMPC.
En resumen, la interacción de las
endorfinas con el receptor tendría
como resultado una inhibición en la
transmisión de los mensajes, dolo-
rosos.
Actividades biológicas de las endorfi-
nas,
Estas acciones se pueden resumir
en lo siguiente;
1. Efecto antinociceptivo (analgesia
potente).
2. Efectos de tolerancia, dependencia
física y adicción similares a la mor-
fina. Se cree que un déficit de en-
dorfinas genéticamente determi-
nado podría predisponer a los in-
dividuos a la adicción narcótica
(15). Es de agregar una posible to-
lerancia y dependencia física cru-
zada con la morfina.
3. Según los investigadores Loh y Li,
las endorfinas inhiben la liberación
de neurotransmisores del SNC
como ocurre con la dopamina, la
acetilcolina y la norepinefrina.
4. Parece que ejercieran un control
sobre la hormona del crecimiento y
estimularan la ADH.
264
5. Cuando estas sustancias se inyec-
tan directamente en el cerebro,
producen una intensa sedación y
un estado de inmovilidad sin pará-
lisis motora. Según la dosis, se
adquieren posturas anormales. Es-
te estado de catalepsia y catatonía
se antagoniza con Naloxone. El
adquirir estas posturas anormales
(rigidez muscular, pérdida del re-
flejo corneal y palpebral, y la
ausencia total de movimientos es-
pontáneos) tiene cierta reminis-
cencia con la esquizofrenia.
6. Producen hipotermia y aumentan
la salivación.
7. Es posible que ligeros cambios en
los mecanismos bioquímicos o
fisiológicos regulados normalmen-
te por las betalipotropinas (endor-
finas) podrían romper la homeos-
tasis y producir signos y síntomas
de enfermedad mental. Es posible
también (Guillemin) que un papel
sicofisiológico tan potente podría
ser equilibrado con los antagonis-
tas morfínicos. Se ha visto que la
inyección de Naloxone a esquizo-
frénicos crónicos, mejoraban de
sus alucinaciones auditivas (Te-
renius).
8. Las endorfinas podrían ser estimu-
ladas con la acupuntura y la anes-
tesia eléctrica, lo cual podría expli-
car el modo de acción de estas
técnicas. El doctor Pomeranz
ha informado que si se aplica Nalo-
xone previamente a la acupun-
tura, ésta no produce analgesia.
9. Como es posible que sean las en-
dorfinas las responsables del con-
trol del dolor y del placer, se ten-
drán problemas de limitación mo-
ral, problemas políticos, sociales,
legales, etc.
10. Finalmente, existe la posibilidad
de que las endorfinas tendrían
 precisamente un papel opuesto a
la sustancia P, es decir, de mode-
ración o inhibición de la señal do-
lorosa.
La sustancia P (power) descubierta
por Von Euler en 1931 es un péptido
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la médula espinal relacionada con la
primera señal en el sistema nervioso
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neurotransmisor en la médula espinal.
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