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Osteoinductores en ortopedia
F. Sailhan, A. Courvoisier, O. Laffenêtre, L. Obert

Los materiales osteoinductores son motivo de numerosos estudios de investigación

experimental y clínica desde hace varias décadas, debido a la perspectiva terapéutica
que representan en las diversas situaciones de dificultades de consolidación que suelen
observarse en ortopedia. Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) son las únicas
moléculas que hasta ahora han demostrado poseer auténtico potencial osteoinductor.
Para las BMP recombinantes producidas por ingeniería genética (BMP-7 y BMP-2)
existen aplicaciones clínicas restringidas (con autorizaciones de comercialización). Se
presenta aquí el estado actual de la investigación sobre estas moléculas, así como los
principales estudios clínicos de las BMP recombinantes disponibles en el mercado.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Osteoinductores; BMP; Consolidación ósea

Plan • la intervención de factores químicos de diferenciación

¶ Osteogénesis y osteoinducción: definiciones
¶ Otras vías de investigación sobre la formación ósea
Células madre mesenquimatosas (CMM)
Factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF)
o plasma rico en plaquetas (PRP)
Factor de crecimiento y diferenciación 5 (GDF-5)
o proteína morfogenética de cartílago 1 (CDMP-1)
Molécula tipo Nel 1 (Nell-1), candidata
a la osteoinducción
Matriz ósea desmineralizada
¶ Proteínas morfogenéticas óseas o proteínas
morfógenas del hueso o proteínas osteoinductoras
Reseña histórica
Identidad de las proteínas morfogenéticas óseas
Proteínas morfogenéticas óseas y formación ósea
Proteínas morfogenéticas óseas comerciales:
autorización de comercialización y características
Proteínas morfogenéticas óseas y tumores óseos:
contraindicaciones
¶ Conclusión
■ Osteogénesis
y osteoinducción: definiciones
La osteogénesis es un mecanismo biológico complejo
que necesita de la intervención de numerosos factores
físicos y químicos. Su definición, según la Société
Française de Recherche en Chirurgie Orthopédique et
Traumatologique (SOFROT), es «la construcción de la
matriz ósea por células osteoformadoras».
Requiere tres condiciones indispensables:
• la participación de células «osteoformadoras» capaces
de producir los osteoblastos;
y proliferación celulares, capaces de orientar la
diferenciación celular hacia las series osteoblásticas y
1
de multiplicar esta población celular. Es la capacidad
2 de osteoinducción;
2 • la presencia de una matriz que permite la adhesión,
la proliferación y la diferenciación celulares, sobre la
2 cual se hace la síntesis ósea. Es la capacidad de
osteoconducción.
3 El principio de la osteogénesis se resume en la mara-
villosa síntesis de Reddi: «The matrix provides the
3 substratum for attachment of cells and the conducive
3 microenvironment for local bone induction by tightly
associated but soluble proteins» [1].
3
3
4
6 “ Punto clave
10
SOFROT
13 • Osteoconducción: propiedad pasiva de un
material para recibir la regeneración ósea, por
14
invasión vascular y celular a partir del tejido óseo
receptor que entra en contacto con este material.
• Osteoinducción: capacidad de inducir una
diferenciación celular para sintetizar una matriz
ósea mineralizable.
• Osteoformación u osteogénesis: construcción
de la matriz ósea por células osteoformadoras.
Así, es fundamental entender que la osteoinducción
no es una capacidad celular, sino que es atribuible a una
molécula química, como una proteína. En cambio, una
célula puede calificarse como osteogénica o como
osteoformadora.

Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología 1

E – 44-013 ¶ Osteoinductores en ortopedia
Los estudios de investigación sobre la síntesis ósea
toman tres direcciones distintas y complementarias: un
enfoque orientado a la matriz osteoconductora, un
enfoque celular y un enfoque químico basado en el
estudio de los factores osteoinductores.
■ Otras vías de investigación
sobre la formación ósea
Existen cientos de publicaciones experimentales o
clínicas referidas a los factores que intervienen en la
consolidación ósea. La distinción debe hacerse en
primer lugar entre los factores cuya capacidad de osteo-
inducción ha sido científicamente demostrada y los
demás factores implicados de forma directa o indirecta
en el proceso de la consolidación ósea, pero cuyas
propiedades osteoinductoras no están establecidas con
claridad.
Células madre mesenquimatosas
(CMM)
Puesto que las publicaciones son numerosas y a
menudo los términos difieren, cabe recordar que los
términos «célula madre mesenquimatosa» y unidad
formadora de colonias de fibroblastos (CFU-F) son
equivalente y designan las mismas células (células
madre pluripotentes todavía indiferenciadas). Estas
células pueden dar, tras la proliferación y la diferencia-
ción, series celulares óseas, cartilaginosas, de tejido de
sostén hematopoyético y adiposas.
En cambio, las células de médula ósea (BMC) o
células estromáticas de médula ósea (BMSC) son CMM
que ya están orientadas hacia la diferenciación ósea.
“ Para recordar
Las células madre no son, por definición,
osteoinductoras. Son osteógenas u osteofor-
madoras.
Todo el interés de la vía de investigación celular en
bioingeniería tisular reside en la posibilidad de aplicar
células osteogénicas directamente en el sitio deseado [2].
Las cuatro estrategias experimentales principales son:
• la aportación de médula ósea fresca;
• la aportación de CMM tras purificación y multiplica-
ción celular;
• la aportación de una población celular ya orientada
en la vía de diferenciación escogida (osteoblastos o
condrocitos ya diferenciados);
• la aportación de células genéticamente modificadas
que pueden expresar una proteína morfogenética ósea
(BMP) recombinante humana (rh-BMP).
Cualquiera que sea la técnica escogida, las células
puede acoplarse a distintos tipos de soporte.
Aportación de médula ósea autóloga fresca
en sitio propio
Fue la primera técnica empleada. Se basa en el hecho
de que la médula contiene los progenitores celulares de
la osteogénesis (CMM, BMSC). El método de referencia
consiste en extraer la médula del paciente de la cresta
ilíaca y luego inyectarla en el sitio óseo diana, con o sin
soporte celular (carrier) [3]. La técnica es simple y de bajo
coste.
Esta técnica tiene algunos límites: la cantidad de
médula ósea disponible no proporciona suficiente
BMSC. En las mejores condiciones (paciente joven sin
2 Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología
enfermedad ósea), las BMSC representan el 0,001% de
las células nucleadas de la médula adulta [4]. Además, la
concentración y la calidad de las CMM en la médula
varían de forma considerable con la edad y según el
tipo de enfermedad ósea [5, 6].
Células madre mesenquimatosas
Se las aísla fácilmente a partir de la médula fresca,
gracias a sus moléculas de adhesión de superficie. La
población celular puede multiplicarse más de
1.000 millones de veces en medio específico sin que se
pierdan las capacidades de diferenciación en osteoblas-
tos [7]. En varios estudios experimentales se han demos-
trado las capacidades osteógenas de estas células
trasplantadas en una zona de pérdida de sustancia ósea
crítica, sobre un soporte celular de tipo hidroxiapatita/
tricalcio fosfato [8, 9]. La población celular necesaria para
obtener una osteoformación es de alrededor de 7,5 106
células/ml.
Cultivo
El cultivo de las CMM en algunos medios específicos
(dexametasona, ácido ascórbico, etc.) permite orientar
su diferenciación hacia las series osteogénicas [2]. Las
células se implantan en la fase de osteoblastos [10]. Los
estudios de Okumura [11] y de Yoshikawa [12] , entre
otros, han demostrado que estas células, ya diferencia-
das e implantadas en un sitio subcutáneo, producen una
síntesis ósea más rápida y abundante que las CMM no
diferenciadas.
Última vía de investigación
Combina la capacidad de orientar la expresión celular
con el dominio de los factores osteoinductores recom-
binantes (rh-BMP): la terapia génica. Uno de los prime-
ros en usar esta técnica para estimular la síntesis ósea
fue Lieberman [13]. La célula se modifica en su patrimo-
nio genético a raíz de la introducción de un vector (por
ejemplo, adenovirus) que le proporciona a la célula la
secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) que
codifica una rh-BMP. La célula se deposita en el sitio
diana y expresa una proteína osteoinductora. Las células
indiferenciadas del sitio receptor se diferencian por
efecto de la BMP producida por las células implantadas.
La célula no hace más que liberar un osteoinductor, una
BMP.
Factores de crecimiento derivados
de las plaquetas (PDGF) o plasma rico
en plaquetas (PRP)
El interés por las plaquetas en el campo de la conso-
lidación ósea deriva del hecho de que poseen un gran
número de factores de crecimiento almacenados en sus
gránulos: PDGF, factor transformador de crecimiento
beta (TGF-b) 1 o 2, factor de crecimiento tipo insulina
(IGF), factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)
y las BMP. El PRP corresponde al «plasma sanguíneo rico
en plaquetas», recuperado por centrifugación de la
sangre venosa. El objetivo es usar este plasma con alta
concentración de plaquetas que contiene los factores de
crecimiento plaquetarios.
Varios autores han demostrado que estos factores
parecen estimular la proliferación y la diferenciación de
series osteoblásticas en la cadena de acontecimientos
que conducen a la síntesis del tejido óseo.
Sin embargo, la capacidad de los PRP para inducir
una diferenciación de las BMSC es controvertida. Según
Arpornmaeklong y Ogino, los PRP estimulan la prolife-
ración pero inhiben la diferenciación de las BMSC [14,
15]. Dallari et al [16] han demostrado que estos mismos
PRP, asociados a células de tipo BMSC, aceleran la
consolidación y la remodelación ósea en situación de
pérdida de sustancia ósea en el conejo. Sin embargo,
esto no supone capacidad osteoinductora. Estos factores

de crecimiento se encuentran normalmente en los
gránulos plaquetarios y se activan sólo durante la
desgranulación, lo que plantea la cuestión de su eficacia
tras centrifugación y almacenamiento durante varias
horas o días antes de la implantación [17].
Además, la capacidad del PRP para estimular la
consolidación ósea es muy variable de una persona a
otra, puesto que las concentraciones plaquetarias en
factores varían en función de las personas, la edad y el
sexo [18].
Las capacidades estrictamente osteoinductoras de los
factores contenidos en el PRP (los PDGF) no se han
demostrado.
En cambio, puede mencionarse el efecto estimulante
de los PDGF sobre la angiogénesis local, que es un
hecho previo indispensable de la consolidación ósea.
Los PDGF potenciarían la consolidación ósea a través de
su efecto sobre la invasión vascular [17].
Factor de crecimiento y diferenciación
5 (GDF-5) o proteína morfogenética
de cartílago 1 (CDMP-1)
El GDF-5 pertenece a la familia de los TGF-b y al
subgrupo de las BMP. Interviene en la osificación
endocondral, la formación de las articulaciones, los
tendones y los ligamentos, así como en la odontogéne-
sis [19, 20]. Para convencerse de la implicación del GDF-
5 en la esqueletogénesis, basta recordar que se han
identificado mutaciones de su gen codificador en varias
enfermedades vinculadas a anomalías de la condrogéne-
sis: la condrodisplasia de Grebe, la condrodisplasia
acromesomélica de Hunter-Thompson (autosómicas
recesivas) o la braquidactilia de tipo C (autosómica
dominante) [20].
En estudios in vitro se ha demostrado que el GDF-
5 podía inducir la diferenciación de las CMM hacia las
series condrogénicas y osteogénicas [19]. Las propiedades
del GDF-5 están resumidas por los siguientes estudios:
• el rh-GDF-5 estimula la proliferación de los osteoblas-
tos, las células periósticas y los fibroblastos in
vitro [19];
• la consolidación de una zona de pérdida de sustancia
ósea de la tibia de babuino se acelera por la introduc-
ción de rh-GDF-5 en un soporte colágeno, con un
efecto dependiente de la dosis [21];
• en 2006, Yoshimoto señaló las «capacidades de oste-
oinducción» de 20 µg de rh-GDF-5 con un soporte
colágeno por la vía de la osificación endocondral [19].
El único límite que puede atribuirse a este estudio es
el sitio de implantación de la proteína: bajo el cuero
cabelludo, en contacto con el periostio.
Así, las capacidades osteoinductoras del GDF-5 no
han sido claramente demostradas hasta ahora. Buxton
advierte que la actividad de esta proteína debe distin-
guirse de la de las otras BMP. El GDF-5 actúa esen-
cialmente sobre la condrogénesis y sus vías celulares
de acción serían distintas a las de las BMP
osteoinductoras [20].
Molécula tipo Nel 1 (Nell-1),
candidata a la osteoinducción
Nell-1 es una proteína fuertemente expresada por el
tejido nervioso. El interés de esta proteína es que su
secreción está regulada por Runx2/Cbfa1, un gen esen-
cial en la regulación de la formación del tejido óseo.
Además, Nell-1 actúa de manera muy específica sobre
los osteoblastos, a diferencia de las BMP, que tienen un
modo de acción más global e intervienen en varios
niveles en la cadena de diferenciación.
In vitro, Nell-1 puede acelerar la diferenciación
ósea [22]. In vivo, Lu ha demostrado que un adenovirus
que codifica Nell-1, depositado en un soporte de matriz
ósea desmineralizada (DBM) e implantada en los arcos
posteriores de vértebras de rata, aumenta el índice de
Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología
Osteoinductores en ortopedia ¶ E – 44-013
consolidación [22] . Los análisis mediante tomografía
computarizada (TC), radiografía e histología muestran
un 70% de fusión para el grupo Nell-1, frente al 20%
para el grupo de control. La propiedad osteoinductora
de Nell-1 no se ha demostrado en este estudio, que hace
de esta molécula una candidata a la osteoinducción.
Matriz ósea desmineralizada
Las DBM se produjeron y comercializaron a partir del
descubrimiento por Urist del potencial osteoinductor de
la matriz ósea desmineralizada. Estas DBM son produci-
das a partir de huesos de banco tratados con ácido. Son
aloinjertos en el sentido estricto del término que no
contienen más que colágeno de tipo I, factores de
crecimiento (mezcla de numerosos tipos de proteínas) y
proteínas no colágenas. Distintos modelos in vitro e in
vivo, preclínicos y clínicos, han demostrado el potencial
osteoinductor de estas DBM asociadas a diversos sopor-
tes (varias formas comerciales: gel, gránulos, compresa,
etc.). El poder osteoinductor de una preparación de
DBM sólo depende de la cantidad de factor de creci-
miento inductor realmente presente en la preparación
(de BMP, de TGF-b1, etc.). Hay que decir que esta
cantidad es extremadamente variable de un donante a
otro, en función de su edad, el método de preparación
o el volumen.
Hasta hoy, los estudios clínicos son escasos y de bajo
nivel de prueba (retrospectivos, no controlados, etc.).
Wildemann et al [23] compararon algunas de las DBM
comercializadas y encontraron varios grupos: Grafton,
Allomatrix y DBX Putty, que tienen en promedio la
misma cantidad de BMP-2; DBX Putty, que tiene la
mayor cantidad de TGF-b1 y de factor de crecimiento
fibroblástico alfa (FGF-a); Allomatrix, que tiene más
IGF-1, y Grafton, que tiene más PDGF. La BMP-4 y el
FGF no se detectaron en las partidas investigadas. El
poder osteoinductor es comparable.
En cambio, al considerar un solo producto (Grafton,
Allomatrix o DBX Putty), Wildemann et al demuestran
que la cantidad de las proteínas inductoras y, por
consiguiente, su potencia osteoinductora es muy varia-
ble y poco controlable entre partidas, pero sólo en tres
de las DBM comercializadas [23]. En la práctica clínica,
significa que la eficacia de las partidas es aleatoria.
Un solo estudio prospectivo y controlado, realizado
con la DBM Grafton, señala un índice de fusión equi-
valente para una artrodesis vertebral entre el grupo
grafton + autoinjerto (relación 2:1) por un lado y el
autoinjerto solo por el otro [24].
■ Proteínas morfogenéticas
óseas o proteínas morfógenas
del hueso o proteínas
osteoinductoras
Hasta hoy, las BMP son los únicos factores osteoin-
ductores conocidos.
Reseña histórica
En 1928, Leriche y Policard escribieron que en pre-
sencia de un «estímulo apropiado», las células precurso-
ras no osteoformadoras podían adquirir potencial
osteogénico: describieron el principio de la osteoinduc-
ción por una BMP, demostrada algunos años después
por Urist.
El doctor Marshall Urist, cirujano ortopedista, fue el
primero en demostrar la síntesis de novo de un tejido
óseo en sitio heterotópico, a partir de una matriz ósea
desmineralizada: la DBM [25].
La comprensión de este estudio permite por sí sola
captar claramente la idea de «factor osteoinductor».
3
E – 44-013 ¶ Osteoinductores en ortopedia
Fragmentos de 1-2 cm de hueso largo de conejo (de
ratón, de carnero o de humano) eran descalcificados
con ácido clorhídrico (HCl) y luego implantados en sitio
extraóseo (intramuscular) en el conejo, la rata o el
cerdo. La matriz ósea tenía estas características: acelular,
desvitalizada y descalcificada [25]. Entre la 4.a-6.a
semana, dentro de una membrana ricamente vasculari-
zada aparecía un tejido óseo neoformado [25]. Urist llegó
a la siguiente conclusión: «The evidence for osteogenesis by
autoinduction is entirely morphological but, nevertheless,
substancial».
La capacidad osteoinductora de esta matriz descalcifi-
cada estaba demostrada: «Bone formation occurs in
extraskeletal implants of decalcified bone matrix and the
new osteoblasts are derived not from the elements of the
donor tissue but from proliferating pleuripotent ingrowing
cells of the host». Dicho de otro modo, la osteogénesis no
es inducida por aportación de células osteógenas, sino
por una diferenciación de las células madre del huésped
en osteoblastos por efecto de un agente osteoinductor
todavía desconocido.
La continuación de estos estudios ha demostrado que
esta capacidad osteoinductora derivaba de la parte
orgánica de la matriz calcificada y, de forma más espe-
cífica, de las proteínas que contiene [26, 27]. Urist pro-
pone lógicamente la denominación «proteína
morfogenética ósea». La palabra «osteoinducción» fue
usada por primera vez en 1971 [28].
Numerosos equipos intentaron entonces aislar estas
proteínas en el seno de soluciones proteínicas no
purificadas. A partir de varios kilogramos de tejido óseo
y a pesar de las tentativas de purificación, no se obtu-
vieron más que algunos microgramos de proteínas. Se
han identificado varios factores de crecimiento implica-
dos en la formación de tejido óseo, como FGF, PDGF,
TGF-b1, TGF-b2, IGF I y II, pero en ningún estudio in
vivo se demostró el efecto osteoinductor.
Hoy se comprenden las dificultades de la purificación
de las proteínas, pues se sabe que el hueso está com-
puesto por un 65-70% de minerales (fosfato de calcio,
carbonato de calcio, sodio, magnesio, etc.) y un 30-35%
de matriz orgánica, a su vez compuesta por un 90% de
colágeno y un 10% de otras moléculas, como las proteí-
nas no colágenas, entre éstas las BMP.
Entre 1981 y 1988, los tres principales equipos de
investigación dirigidos por Urist, Reddi y Wozney
identificaron las primeras BMP, entre ellas la osteoge-
nina (BMP-3) por Reddi, la primera BMP con nombre
propio [29-33]. En la década de 1990 se identificaron y
clonaron los genes que codifican varias BMP (de BMP-
2 a BMP-8). Estas proteínas se asemejan entre sí y
pertenecen a la familia de los TGF-b.
La prueba indiscutible de su capacidad de osteoinduc-
ción fue aportada por la explotación de las BMP recom-
binantes. Una vez conocida la secuencia codificante de
una BMP bovina, pudo investigarse e identificarse la
secuencia humana por analogías gracias a las técnicas de
biología molecular. Esta secuencia codificante se intro-
duce entonces con ayuda de un vector en una serie
celular que expresa la BMP humana. La proteína se
recupera y luego se trasplanta in vivo para una «prueba
de osteoinducción» en sitio extraóseo.
La rh-BMP-2 fue, en 1990, la primera BMP recombi-
nante que logró inducir en sitio extraóseo la formación
de un tejido cartilaginoso y óseo. La proteína recombi-
nante era necesaria y suficiente para provocar una
osteoinducción.
Por analogías de secuencias, otros genes fueron
identificados e incluidos en la familia de las BMP. Éstas
se encuentran en la mosca, el gusano, la rana, el ser
humano, etc. Es interesante señalar que las BMP cum-
plen un papel esencial durante la embriogénesis de los
vertebrados.
4 Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología
RXXR c cc cc cc
Líder Prodominio Dominio maduro
(15-25 aa) (50-375 aa) (110-140 aa)
A
NH2
C
X
X C
C X
X C COOH
C C C
C
COOH C X C C
C
C X C
X
X NH2
C
B
Figura 1. Representación esquemática de la estructura de una
proteína factor transformador de crecimiento beta (TGF-b) [34].
A. Los TGF-b están constituidos por una secuencia prodominio o
prorregión, necesaria para la síntesis y la secreción de la proteína.
Le sigue una región madura activa carboxiterminal. Bajo esta
forma, es inactiva. La prorregión inhibidora es liberada por efecto
de una enzima o en un pH ácido.
B. Enlace entre dos monómeros para formar un dímero.
Identidad de las proteínas
morfogenéticas óseas
Superfamilia de los factores
transformadores de crecimiento β
Estas glucoproteínas son factores de proliferación y
diferenciación celular con una secuencia común de
aminoácidos.
Son dímeros (homo o heterodímeros) divididos en
tres grupos, b1, b2 y b3. El dímero está constituido por
la reunión de dos monómeros por su región carboxiter-
minal. Los TGF son secretados como forma inactiva
(precursor) con una región madura y una prorregión (o
«prodominio»). La prorregión es necesaria para la
secreción y la síntesis de la proteína. Su región activa
(madura) corresponde a la parte carboxiterminal (Fig. 1).
La prorregión inhibidora es liberada por una enzima
proteolítica extracelular [34] o por un bajo pH (en
situación de acidosis). Además, después de la secreción,
los TGF-b también pueden unirse a proteínas de latencia
(LBP) que retrasan o limitan su efecto. Estos fenómenos
participan en la regulación de la acción de los TGF-b in
vivo.
La región madura de la proteína conserva una gran
homología en el seno de los subgrupos de los TGF-b, lo
que permite reconocer la pertenencia de una proteína al
subgrupo de las BMP, por ejemplo.
Los TGF-b intervienen en el desarrollo embrionario, la
regulación del sistema inmunitario o de la síntesis ósea.
Andrades [35] demuestra, sin embargo, el importante
matiz entre el efecto de los TGF-b y de las BMP: el TGF-
b1-F2 orienta precozmente (in vitro) la diferenciación de
las BMSC hacia las series osteoblásticas; estas células
implantadas (in vivo) en sitio heterotópico producen
cartílago y hueso en pequeña cantidad. En cambio, con
el mismo modelo, las rh-BMP (2 y 7) demuestran una
auténtica capacidad de osteoinducción (sin necesidad de
pasar por la etapa experimental in vitro) e inducen la
maduración y la expresión de células más avanzadas en
la cadena de la diferenciación osteoblástica.
Las BMP pertenecen a la superfamilia de los TGF-b,
cuyas características comparten.

GDF10
BMP3 osteogenina
BMP9
Dorsalina-1 (pollo)
BMP10
Vgr2/GDF3
GDF5 (braquipodismo)
BMP13/GDF6
BMP12/GDF7
BMP5 (short ear)
BMP6/Vgr1
BMP7/OP1
BMP8a/OP2
BMP8b (ratón)
60A (drosófila)
BMP2
BMP4
Dpp (drosófila)
Vg1 (xenopus)
Univin (erizo de mar)
GDF1
Screw (drosófila)
Nodal
Figura 2. Árbol de homología de secuencia entre distintas
proteínas miembros de la familia de las proteínas morfogenéticas
óseas (BMP). Por ejemplo, la BMP-2 y la BMP-4 tienen una
secuencia muy parecida, con más del 90% de homología para su
región madura [36].
Clasificación y mecanismo de acción
de las proteínas morfogenéticas óseas
La familia de las BMP agrupa más de 30 miembros. La
homología entre las distintas BMP es variable. El análisis
de las secuencias de aminoácidos de las BMP permite
clasificarlas en subgrupos (según su grado de analogía)
(Fig. 2). Algunos ejemplos:
• las BMP-2 y BMP-4, muy parecidas, que sólo difieren
por su región aminoterminal; tienen un 90% de
homología de su región madura;
• las BMP-5, BMP-6, BMP-7 (proteína osteogénica 1
[OP-1]) y BMP-8 (OP-2); son más voluminosas que las
precedentes y su secuencia es idéntica en el 70%;
• la BMP-3 u osteogenina, de secuencia más alejada
(tiene el 50% de analogía con las otras BMP).
Las BMP son mediadoras extracelulares. Como tales,
se unen a receptores de membrana que dan origen a la
transducción de esta señal en la célula. La BMP se fija a
un receptor proteínico heterodimérico, compuesto por
dos receptores transmembrana serina-treonina cinasa.
Este heterodímero está compuesto por la asociación de
dos receptores BMP, llamados receptor BMP (BMPR) de
tipo Ia, Ib o de tipo II [37-39].
Los receptores de tipo I tienen una gran afinidad por
las BMP, mientras que los receptores de tipo II aislados
ligan las BMP con una baja afinidad [40]. El enlace de
una BMP a un receptor de tipo I, más fácil, genera la
asociación de la parte intracelular de los receptores de
tipos I y II. El receptor de tipo II, fosforilado de forma
constitutiva, fosforila entonces el dominio yuxtamem-
brana rico en glicina del receptor de tipo I, llamado
GS-box. Este dominio es común a todos los receptores
de tipo I.
Los receptores BMPR-Ia, BMPR-Ib y BMPR-II pueden
ser expresados solos o en la forma de un complejo
heterooligomérico y/u homooligomérico en la superficie
celular [41]. Esto implica que el modo de oligomerización
de los receptores en la superficie celular determina
modalidades de activación que orientan las vías de
señalización río abajo. Por ejemplo, la BMP-2 tiene dos
opciones para unirse a los receptores. Puede ligarse a un
Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología
Osteoinductores en ortopedia ¶ E – 44-013
BMP-2
BRII BRI BRII BRI
Complejo
preformado BISC
Z
X
Y
Vía Vía
intracelular intracelular
Smad p38
Genes diana
Smad
ALP-inducción
Figura 3. Representación esquemática de dos posibles confi-
guraciones de los receptores de proteínas morfogenéticas óseas
(BMP-2). A la izquierda: la BMP-2 se une a un complejo heterooli-
gomérico constituido por un receptor BMP (BMPR) I y un
BMPR-II para activar una vía intracelular Smad. A la derecha: la
BMP-2 se une a un receptor de gran afinidad homooligomérica
(BMPR-I) que recluta otro receptor BMPR-II para formar un nuevo
complejo heterooligomérico llamado BMP induced signaling
complex (BISC). La vía intracelular activada es distinta, de tipo
p38 [41].
receptor de gran afinidad (BMPR-Ia o BMPR-Ib), que
recluta BMPR-II para formar un complejo heterooligo-
mérico denominado BMP induced signaling complex
(BISC). La otra alternativa es ligarse de forma simultánea
a complejos heterooligoméricos preformados, o prefor-
med complex (PFC), constituidos en al menos un recep-
tor de tipo I y de tipo II (Fig. 3). Este complejo activa
entonces la vía Smad (cf infra) [41].
De forma esquemática, el receptor activado desenca-
dena la fosforilación de los factores de transcripción
Smad 1, 5 u 8. Los Smad fosforilados forman un hete-
rodímero con Smad 4 en el núcleo celular, que desen-
cadena la expresión de los genes diana [42]. Estos genes
desencadenan entonces, según la célula diana y la BMP
implicada, la proliferación, la diferenciación y la migra-
ción celulares o la secreción de otras moléculas en el
medio.
Los factores Smad, de los cuales se encuentran ocho
tipos distintos en los vertebrados, se identificaron en un
principio como factores de transcripción de genes que
reprimen las mutaciones del gen mother against decapen-
taplegic (MAD), que codifica un TGF-b en Drosophila
melanogaster. El mismo gen fue encontrado en el nema-
todo Caenorhabditis elegans: se trata del gen Sma (de
spinal muscular atrophy protein producing gene). La con-
tracción de «Sma» y «MAD» produce «Smad». Estas
proteínas ubicuas han sido preservadas a través de la
evolución y relevan la respuesta de las proteínas de la
superfamilia TGF-b/activina/BMP.
Las proteínas Smad pueden clasificarse en tres grupos:
Smad activadas por los receptores (R-Smad), Smad
cofactores (Co-Smad) y Smad inhibidoras (I-Smad). Las
tres R-Smad que intervienen en la vía BMP (Smad 1,
Smad 5 y Smad 8) pueden ser fosforiladas por los
receptores BMP de tipo I, mientras que una sola
Co-Smad (Smad 4) se ha aislado en los mamíferos. Las
I-Smad (Smad 6 y Smad 7) inhiben la vía de señaliza-
ción de la familia de los TGF-b y previenen la activación
de R-Smad y Co-Smad.
Funciones de las proteínas morfogenéticas
óseas
Es imposible resumir en algunas líneas las funciones
y la implicación de las BMP en el desarrollo de un
5
 E – 44-013 ¶ Osteoinductores en ortopedia
Cuadro I.
La expresión endógena de las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) varía por efecto de la aportación exógena de la rh-BMP-2, de
anticuerpos anti-BMP-2 o de Noggin (antagonista de la BMP-2 endógena).
BMP-8A BMP-6 BMP-5
Control 100 100 100
Anti-BMP-2 53 182 88
Noggin 37 238 24
Rh-BMP-2 170 80 105
Ejemplo: la expresión de la BMP-6 es estimulada por el suministro de anticuerpos anti-BMP-2 o de Noggin, pero la inhibe la aportación de rh-BMP-2
GDF: factor de crecimiento y diferenciación.
organismo vertebrado desde su concepción y creci-
miento hasta el proceso de la consolidación ósea.
A escala celular, los estudios genéticos y experimen-
tales han demostrado sus capacidades para inducir
(según las condiciones experimentales) la proliferación,
la diferenciación, la apoptosis o la migración celulares.
A escala tisular, en los vertebrados, estas proteínas son
ubicuas en el tiempo (de la embriogénesis a la apoptosis
celular) y en el espacio (en todos los tejidos del orga-
nismo). Intervienen en la formación del sistema ner-
vioso, de los somitas, del pulmón, del riñón, de la piel
y de las gónadas, así como en la estructura y la polari-
zación embrionaria [34]. Las BMP influyen en el futuro
de varias líneas celulares durante la embriogénesis y
determinan el eje dorsoventral del cuerpo [43].
Así, la profundización de los conocimientos sobre las
BMP ha demostrado que el término «BMP» (heredado
del modo de hallazgo de estas proteínas) es simplista
con relación a las funciones de estas proteínas.
Durante el desarrollo embrionario, es evidente que las
BMP desempeñan un papel crucial en la formación del
tejido esquelético. La diferenciación osteogénica está
regulada por una interacción compleja de las BMP.
Edgar [44] ha demostrado que las BMP-2, 3, 4, 5, 6 y 8A
parecen controlar la diferenciación osteogénica por
efectos de variación de las dosis y por autorregulación
de la secreción celular (autocrina). La BMP-2 cumple
una función crucial en estos procesos auto y paracri-
nos [44] (Cuadro I).
Cepas de ratones genéticamente modificados por una
.
deleción del gen que codifica una BMP definida han
permitido definir el nivel de implicación de algunas de
esas cepas.
Así, algunas BMP intervienen de forma específica en
la formación de uno o varios órganos (como el ojo y el
riñón en el caso de la BMP-7), mientras que otras son
expresadas más precozmente en la embriogénesis (BMP-
2 y BMP-4).
Sin embargo, la acción de las BMP durante la embrio-
génesis no puede reducirse a la mera consecuencia de la
presencia o ausencia de un ligando a su receptor. Su
mediación está modulada por la formación y el mante-
nimiento de gradientes químicos. En la gastrulación, por
ejemplo, las placas neurales se forman en regiones de
baja concentración de BMP, mientras que las zonas de
concentración media inducen la formación de la cresta
neural y las regiones de alta concentración producen
tejido ectodérmico. También se encuentra una concen-
tración elevada de BMP-2 en las regiones de formación
del pericondrio y del periostio. En cambio, en las
extremidades distales de las estructuras cartilaginosas, la
BMP-2 induce la apoptosis celular, cumpliendo el papel
de un factor de inhibición indispensable en la forma-
ción de las articulaciones [45].
Proteínas morfogenéticas óseas
y formación ósea
Generalidades
El papel de las BMP en la consolidación de una
fractura ha sido estudiado ampliamente.
6 Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología
BMP-4 GDF-10 BMP-3 BMP-2 BMP-1
100 100 100 100 100
149 102 54 46 65
140 ND 24 11 103
61 58 132 160 166
[44].
En el proceso inflamatorio consecutivo a la fractura se
liberan localmente numerosas moléculas de señaliza-
ción: interleucina 1 (IL-1) e IL-6, TGF-b, IGF, FGF, PDGF
y numerosas BMP [46].
En el sitio de fractura
Las acciones de estos factores de crecimiento pueden
esquematizarse así:
• los TGF-b, liberados por las plaquetas y la matriz del
hueso y el cartílago, son factores de crecimiento
pleiotrópicos responsables de la estimulación de las
CMM;
• los FGF, liberados por los macrófagos, las CMM, los
condrocitos y los osteoblastos, ejercen una acción
mitógena sobre las CMM, los condrocitos y los oste-
oblastos;
• el IGF, liberado por la matriz ósea, los osteoblastos y
los condrocitos, estimula la proliferación y la diferen-
ciación de las células osteoprogenitoras;
• el PDGF, liberado por las plaquetas y los osteoblastos,
ejerce una acción mitógena sobre las CMM y los
osteoblastos;
• las BMP son liberadas por las células osteoprogenito-
ras, los osteoblastos y la matriz extracelular ósea para
estimular la diferenciación de las CMM en condroci-
tos y osteoblastos [46-48].
Las BMP-2, 4 y 7 (estudio en la rata con un modelo
de fractura del fémur) son expresadas en las células
osteogénicas del periostio en las fases precoces de la
consolidación de la osificación intramembranosa [49, 50].
A continuación, la expresión decrece rápidamente. La
expresión de estas tres proteínas también es fuerte en las
células progenitoras del cartílago y los condrocitos en
fase de proliferación en torno al foco de fractura, en la
osificación endocondral (desde el 7.° día) [47]. Su expre-
sión decrece con la diferenciación y la maduración de
los condrocitos [47, 48]. La expresión de las BMP-2 y 4 se
detecta durante toda la consolidación en el tejido
cartilaginoso, mientras que la de BMP-7 desaparece casi
por completo desde el 14.° día posterior a la fractura. La
expresión de las BMP en el proceso de la consolidación
es variable en tiempo y espacio dentro del callo de
fractura.
En sitio extraóseo, las BMP también orientan la
diferenciación celular de las CMM indiferenciadas hacia
las series osteoblásticas [51]. La introducción in vivo de
una BMP en medio extraóseo desencadena una serie de
sucesos celulares (a partir de las células circundantes del
huésped) que terminan en la síntesis del tejido óseo: es
la osteoinducción.
La mayoría de las BMP son osteoinductoras. Sólo la
BMP-1 parece incapaz de inducir una neoformación
ósea [52]. La BMP-3 inhibe la actividad osteogénica de las
BMP-2, 4, 6, 7 y 9 [53, 54]. La BMP-3 (u osteogenina) es,
además, la BMP que se encuentra en concentraciones
más altas en la DBM (alrededor del 65% de las BMP).
Probablemente cumple un papel regulador (más bien
inhibidor) de la osteoinducción y entraría en competi-
ción con las otras BMP en los mismos receptores
celulares [53].
En el proceso de osificación, las BMP intervienen en
dos niveles: tanto en la diferenciación, con relación a la

proliferación de las series celulares, como en la forma-
ción de la matriz ósea y, seguidamente, en su minerali-
zación. En la compleja sucesión de los acontecimientos
que conducen a la osteoinducción, el efecto de una
BMP depende del tipo celular sobre el cual actúa (CMM,
células osteoprogenitoras, osteoblastos, etc.), de la BMP
de que se trata, del medio celular, de la concentración
de BMP y de muchos otros factores aún no dominados
o desconocidos.
Los primeros ensayos clínicos con las BMP se efectua-
ron en situaciones clínicas críticas de falta de consolida-
ción ósea: una de las primeras tentativas fue la
comunicada por Johnson [55, 56], quien aplicó extractos
de BMP humana (no purificada) asociada a alo o auto-
injerto sobre seudoartrosis intervenidas varias veces. En
su serie, 11 de los 12 casos operados alcanzaron la
consolidación en 4,7 meses de promedio [55, 56].
Potencia osteoinductora y efecto
dependiente de la dosis
Los efectos de una BMP varían según las
concentraciones.
Así, la rh-BMP-2 puede desencadenar, según las
situaciones: osificación endocondral, diferenciación
celular en condrocitos, resorción cartilaginosa, osifica-
ción intramembranosa o remodelación ósea [36].
Cook ha demostrado con distintos modelos el efecto
dependiente de la dosis de la rh-BMP-7 (OP-1) sobre la
estimulación de la síntesis ósea [57, 58]. Según las publi-
caciones, las dosis investigadas (en modelos de rata,
carnero, etc.) varían de 100 a 2.000 µg de rh-BMP.
El efecto dependiente de la dosis se ha podido
demostrar gracias a la posibilidad de síntesis de las BMP
recombinantes. Wang ha demostrado claramente la
correlación entre las cantidades de tejido cartilaginoso y
de tejido óseo, obtenidas con dosis bajas y luego con
dosis altas de rh-BMP-2 (de 0,5 a 115 µg) [59].
“ Punto clave
• Osificación endocondral: es responsable de la
formación de los huesos largos y de una parte de
la base del cráneo. La formación de los huesos
implica una forma inicial cartilaginosa. El cartílago
es destruido por un tejido conjuntivo de invasión
que se osifica.
• Osificación membranosa o perióstica,
responsable de la formación de los huesos planos,
la bóveda del cráneo y los huesos de la cara. La
osificación se produce directamente a partir del
tejido conjuntivo, sin pasar por una etapa
cartilaginosa.
En lo que se refiere a la potencia osteoinductora, los
efectos de las BMP-2 (Inductos), 6 y 7 (OP-1) sobre un
soporte de DBM implantado en la rata son idénticos [60,
61]: los procesos celulares que conducen a la osteoinduc-
ción son iguales para dosis iguales. En cambio, la dosis
de BMP-5 debe ser claramente superior para lograr los
mismos efectos.
En 2003, Cheng et al analizaron la actividad (o la
«potencia») osteoinductora de 14 BMP identificadas en
el ser humano [54]. Las capacidades de las BMP para
inducir la osteogénesis se pusieron a prueba en CMM,
en progenitores osteoblásticos y en osteoblastos. Estas
poblaciones celulares fueron infectadas por adenovirus
que expresan cada una de las BMP. La intensidad de la
proliferación y diferenciación celulares hacia las series
osteoblásticas se mide determinando las fosfatasas
alcalinas con el tiempo en el medio de cultivo. La
Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología
Osteoinductores en ortopedia ¶ E – 44-013
medición analítica de la osteocalcina permitía evaluar la
diferenciación de los osteoblastos maduros. En este
estudio se demuestra que:
• las BMP-2, 6 y 9 tienen los potenciales osteoinducto-
res más altos en las fases precoces de la diferenciación
celular (sobre las CMM);
• las BMP-2, 4, 6 y 9 estimulan la proliferación y la
diferenciación de los progenitores osteoblásticos. La
BMP-7 también ejerce una acción estimulante, pero
más débil y más tardía;
• todas las BMP puestas a prueba, con excepción de las
BMP-3 y 12, estimulan los osteoblastos maduros.
Además, el análisis de las capacidades de las BMP para
inducir y estimular la mineralización de la matriz ósea
(por las CMM y seguidamente por los progenitores
osteoblásticos), ha demostrado que las más eficaces eran
las BMP-2, 6 y 9 y a continuación las BMP-4 y 7.
Las BMP-6 y 9 serían las que más expectativas
despiertan en cuanto a sus capacidades osteoinduc-
toras [62, 63].
“ Para recordar
Las BMP ejercen efectos estimulantes sobre las
series celulares osteógenas; estos efectos varían de
forma considerable en naturaleza e intensidad
según la célula diana y la BMP implicada. En un
proceso de consolidación ósea fisiológica, la
intervención ósea concomitante y simultánea de
varias BMP parece evidente en cada una de las
etapas de la formación del hueso.
Liberación local de la proteína
morfogenética ósea. Función y tipo
del soporte
El modo de liberación de la BMP en el medio deseado
tiene su importancia, pues influye en el potencial
osteoinductor.
Soporte colágeno
Numerosos estudios han demostrado el efecto osteo-
inductor de las BMP (en especial, las BMP recombinan-
tes rh-BMP-2 y 7) obtenido in vivo [64-67] por aplicación
de la molécula sobre soportes variados, pero, en la
mayoría de los casos, de naturaleza colágena.
El soporte debe responder a varias condiciones: ser
biodegradable, ser biocompatible, retener la BMP en el
sitio, pero también permitir su difusión local (liberación
progresiva o rápida) y tener un efecto osteoconductor
y/o una interacción favorable con las células diana de la
BMP.
El soporte clásico de las BMP recombinantes es el
colágeno bovino de tipo I. El objetivo de este soporte es
captar la BMP y mantenerla en el sitio diana, pues se
sabe que una baja retención local disminuye el efecto
osteoinductor [68] . El colágeno es un componente
natural de la matriz ósea, que de este modo tiene la
ventaja de ser degradado por el huésped progre-
sivamente.
Según la preparación del soporte colágeno, la reten-
ción (y, por tanto, la biodisponibilidad) de la BMP
puede variar de forma considerable [68]. El punto iso-
eléctrico de la proteína modifica igualmente de forma
significativa el plazo de retención de la molécula en el
sitio de implantación: según el tipo de rh-BMP puesto a
prueba, el tiempo de retención de la dosis varía según
un factor de 100 [69].
Terapia génica
La terapia génica ha permitido desarrollar otro
método de liberación local de BMP: el dominio de la
7
E – 44-013 ¶ Osteoinductores en ortopedia
expresión génica de las células. Las células introducidas
son genéticamente modificadas por la introducción de
un vector de gen que posee la secuencia que codifica
una BMP. Este vector es viral (adenovirus o retrovirus) o
no viral (plásmido).
Esta técnica se ha aplicado a los osteoinductores para
compensar los límites de la aplicación directa de la BMP
exógena en el medio diana: en este sentido, la dosis
aplicada se definía de entrada y era única, la molécula
era diluida en el medio del huésped (sangre, serosidades,
linfa, tejidos en contacto, etc.), la semivida de las BMP
era corta y el soporte asociado a la BMP tenía riesgos
infecciosos. La idea era prescindir del soporte y hacer
intervenir por un tiempo prolongado en el sitio diana a
células que secretan la proteína escogida [70].
Para expresar la BMP pueden emplearse dos técnicas:
terapias in vivo [71] o ex vivo [72]:
• el modo in vivo tiene la ventaja de la simplicidad y
consiste en introducir el vector infectante, cargado
con su gen, directamente en el sitio diana. El vector
infecta las células adyacentes del huésped, las cuales
expresan entonces la BMP. En algunos estudios expe-
rimentales se ha visto la posibilidad de estimular la
consolidación ósea mediante la aportación in vivo de
adenovirus que codifican una BMP. El efecto que se
obtiene depende de la dosis [73]: el vector viral se
inyecta por vía percutánea en la zona de pérdida de
sustancia diafisaria (fémur de rata) y la consolidación
es proporcional a la dosis. En cambio, la estructura
del hueso neoformado no es idéntica a la del hueso
nativo;
• el modo ex vivo consiste en extraer (por biopsia en el
paciente diana) en una primera etapa las células que
se desea modificar, introducirles el vector del gen y
luego volver a introducir las células en el sitio diana.
Esta técnica permite un mejor control sobre la difu-
sión del vector en las células y pone a prueba estas
células antes de reimplantarlas (control de calidad).
Las células candidatas a la manipulación genética son
células de músculo esquelético, de las CMM, de los
fibroblastos de la piel, etc., de modo que cualquier
tipo celular es un candidato potencial.
Musgrave señala que las BMSC, los fibroblastos, las
células musculares o los condroblastos pueden inducir
una osteoinducción (con prueba histológica) mediante
secreción de BMP-2 tras haber sido infectados por un
adenovirus que codifica la BMP-2 [74]. En cambio, la
cantidad de hueso producido es variable: en las radio-
grafías, la osificación sólo es visible en caso de implan-
taciones de BMSC y de células musculares modificadas.
La interpretación de los resultados está sujeta a discu-
sión, pues algunas de las cepas investigadas son poten-
cialmente osteógenas por naturaleza (las BMSC y las
células musculares por simple diferenciación). En este
mismo estudio, es más interesante constatar que los
fibroblastos maduros (incapaces de diferenciación
osteogénica espontánea), modificados y luego implanta-
dos, desencadenan una osteoinducción mediante secre-
ción de la BMP-2 (además, estas células se obtienen en
gran cantidad por simple biopsia cutánea) [74].
Las células de músculo esquelético infectadas por otro
vector (un retrovirus) y transportadoras del gen de la
BMP-2 también pueden inducir la formación del tejido
óseo tras la reimplantación en sitio extraóseo [70].
Adenovirus/retrovirus
Usar un adenovirus para la transducción del gen
permite que la BMP sea expresada durante un corto
período por las series celulares infectadas. Su genoma no
se integra en el genoma de la célula diana y, tras varias
mitosis, el gen se pierde, pues no se transmite a las
células hijas. Sin embargo, la producción y la secreción
de la proteína por las células infectadas por un adeno-
virus lleva de algunos días a algunas semanas, que
pueden bastar para obtener o acelerar la consolidación
ósea [72].
8 Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología
El retrovirus integra su genoma en el de la célula
infectada y hace posible una expresión prolongada por
la serie celular.
Diez años atrás, Lieberman comprobó que una pér-
dida de sustancia diafisaria podía rellenarse por efecto
de BMSC (5 106 células) que expresan la BMP-2 (técnica
ex vivo, vector adenovirus), colocadas en un soporte de
DBM (matriz ósea desmineralizada) [72]. Un segundo
grupo recibió 20 µg de rh-BMP-2 sobre el mismo soporte
y condujo igualmente al relleno de la pérdida de sus-
tancia, pero con un callo menos diferenciado al cabo de
2 meses (análisis histológico y radiográfico). Sin
embargo, las pruebas mecánicas para la rotura no
mostraban una diferencia significativa entre ambos
grupos. Por último, los dos grupos controlados del
estudio (BMSC no modificadas y BMSC que expresan
una b-galactosidasa) no permitieron obtener el relleno
de la pérdida de sustancia ósea.
Más recientemente, un equipo puso a prueba in vivo
las posibilidades osteoinductoras de un implante de
CMM de médula ósea infectadas por un adenovirus que
codifica la BMP-2, colocadas sobre un soporte de colá-
geno (G1) [75]. El efecto se comparó con un grupo cuyo
implante está compuesto por CMM no infectadas,
colocadas sobre el mismo soporte, pero en este caso
impregnado con rh-BMP-2 (G2). La osteoinducción en
el sitio subcutáneo entre los grupos G1-G2 es idéntica.
En este modelo, que la BMP-2 sea depositada en el sitio
o secretada por las CMM no modifica el resultado.
Cuando los mismos implantes (pero con un soporte no
colágeno, de hidroxiapatita) se depositan en una zona
de pérdida de sustancia femoral en la rata, los autores
comprueban un relleno óseo superior en el grupo con
las CMM que expresan la BMP-2.
En 2003, Hidaka demostró que las BMSC modificadas
por un adenovirus que codifica la BMP-7 aceleran la
fusión vertebral en la rata. En el grupo tratado, la
artrosis se confirmó en el 70% de los casos con radio-
grafía y en el 80% de los casos con pruebas mecánicas
(frente al 0% de los casos para los grupos control). La
expresión del gen rh-BMP-7 del adenovirus era máxima
al 3.er día y prácticamente indetectable a los 4 días de
la implantación, lo que indica una expresión corta e
intensa [76].
Conviene recalcar que se detectaron reacciones inmu-
nitarias a la implantación de los vectores o de las células
infectadas, que es probable que deban tenerse en cuenta
en la calidad de la osteoinducción [77].
En estas técnicas de manipulaciones celulares deben
considerarse otros límites: las células deben ser extraídas
del paciente receptor, pero el número de células presen-
tes en una muestra extraída, así como su capacidad
osteogénica y de secreción proteínica, disminuyen con
la edad [78] . Cuando las células provienen de otro
donante o de un animal, se plantean problemas de
inmunocompatibilidad.
Polímeros y nanoesferas (NE)
Hoy se conoce cuán importante es la estructura del
tejido extracelular (bidimensional [2D], tridimensional
[3D]) para el desarrollo y la expresión celular [79]. Esto
debe tenerse en cuenta en los nuevos soportes de los
osteoinductores o de las células que los expresan. Los
hidrogeles permiten reconstituir esta estructura 2D o
3D; actualmente son producidos a partir de polímeros
naturales (colágeno, gelatina, alginato, etc.) o
sintéticos [79].
Los polímeros biorreabsorbibles sintéticos están
hechos a base de ácido láctico o de ácido glicólico.
Además, permiten usar la BMP en forma inyectable.
Estos polímeros solubles y termorreversibles le sirven de
soporte a la proteína por enlace químico o por «encar-
celamiento» durante el tiempo de transporte en el
sitio [68]. Estos soportes poliméricos no modifican el
efecto osteoinductor de la rh-BMP-2 en sitio ectópico en
la rata [80].

100
80
60
PLGA50-6.5K NS-scaffold
40
PLGA50-64K NS-scaffold
PLGA75-113K NS-scaffold
20
0 dular [83]. Se obtiene una aceleración de la consolidación
0 14 28 42 56 70
Tiempo (días)
Figura 4. La velocidad de liberación de la rh-BMP-7 contenida
en las nanoesferas (NE) puede controlarse por la composición de
las NE. Cada color corresponde a una NE distinta y bien definida
en su composición. Por ejemplo, comparación de las curvas azul
y roja: el 90% de la rh-BMP-7 se libera a los 42 días (rojo), frente
a sólo el 50% en el mismo momento para una composición
distinta de NE (azul) [81]. PLGA: ácido poliláctico glicólico.
Figura 5. Aspecto en el microscopio electrónico de la matriz
porosa del ácido L poliláctico (PLLA) cubierto por nanoesferas de
ácido poliláctico glicólico (PLGA) que contienen rh-BMP-7 (dis-
tintos aumentos) [81].
Las NE producidas por biología molecular se están
investigando como soporte de las BMP in vitro e in
vivo. Se trata de un soporte tridimensional poroso con
capacidad de liberar una molécula de forma progresiva
y controlada en el tiempo (principio de la esfera hueca
provista de una proteína).
La rh-BMP-7 es captada en una NE de ácido polilác-
tico glicólico (PLGA) de 300 nm de diámetro [81]. Estas
NE son depositadas a continuación en un soporte
macroporoso de ácido L-poliláctico (PLLA). In vitro, la
liberación de la rh-BMP-7 está controlada (difusión más
o menos rápida) por las propiedades químicas de la NE
(el 48% de la BMP se libera el primer día y el 78% a las
2 semanas, lo cual puede modificarse por la composi-
ción de la NE) (Figs. 4 y 5). In vivo (en la rata, sitio
subcutáneo), la osteoinductividad de la rh-BMP-7 se
preserva y controla en el tiempo gracias a la liberación
progresiva de la molécula por las NE [81].
Estudios similares fueron realizados con un implante
inyectable de rh-BMP-2 en NE, sobre un soporte de
fosfato de calcio [82]. La liberación de la BMP depende
del pH del medio y de la composición de la NE.
Las últimas técnicas de «bioingeniería ósea» usan y
asocian varios de los principios que se acaban de
detallar para terminar en la síntesis ósea: células de tipo
CMM o BMSC implantadas en un soporte 3D de hidro-
gel de polímero, provisto de hidroxiapatita y BMP-2 en
dosis de 100 ng/ml [79]. Así, el implante contiene el
soporte osteoconductor, las células madre y la proteína
osteoinductora. Las CMM son encapsuladas en macro-
cápsulas de hidrogel termorreversibles (liberación según
las condiciones de temperatura local).
Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología
Osteoinductores en ortopedia ¶ E – 44-013
Vía inyectable
Como se ha señalado antes, algunos soportes permi-
ten usar las BMP de forma inyectable. Esta vía permitiría
suministrar la proteína en el sitio deseado mediante una
técnica percutánea, simple y poco costosa. Evitaría una
intervención quirúrgica y permitiría administrar la
molécula en el momento deseado, por ejemplo, durante
el seguimiento de una fractura si se comprueba un
retraso en la consolidación.
Einhron utiliza 80 µg de rh-BMP-2 por vía subcutánea
sin ningún soporte, inyectados algunas horas después de
haber provocado una fractura del fémur en la rata. La
fractura se trata por osteosíntesis con clavo centrome-
84
de las fracturas en el grupo BMP y, además, un incre-
mento de la rigidez ósea en las pruebas de rotura: los
valores normales de rigidez se alcanzan más rápida-
mente con la BMP y la rotura ocurre en el 42% de los
casos sólo en el sitio inicial de la fractura (frente al 85 y
el 92%, respectivamente, en los dos grupos control), lo
que sugiere la formación de un callo más sólido. El
estudio finaliza 4 semanas después de la fractura, lapso
en el que ninguna de las fracturas del grupo control ha
logrado consolidarse. Además, en este mismo estudio,
en un trabajo preliminar (modelo idéntico) se había
comparado el efecto de la rh-BMP-2 inyectada sin
soporte, con el de la rh-BMP-2 inyectada con soporte de
colágeno bovino de tipo I. A las 2 semanas de la con-
solidación, los fémures del grupo BMP sola eran más
rígidos que los del grupo BMP con soporte de colágeno.
El estudio histológico mostraba así mismo una mayor
cantidad de hueso en el grupo BMP sola y el callo sólo
formaba puente sobre la fractura en este mismo
grupo [83].
Blokhuis llegó a conclusiones muy parecidas en un
estudio que analizó los efectos de la rh-BMP-7 sobre la
consolidación de la tibia de oveja: la rh-BMP-7 sola
estimulaba la consolidación de la fractura, pero este
efecto no se observaba cuando se le asoció un soporte
de colágeno [84]. El soporte de colágeno podría disminuir
el efecto de la rh-BMP cuando ésta se administra por vía
inyectable.
Se han probado otros soportes: Seeherman [85, 86]
comparó el efecto de la rh-BMP-2 sobre varios soportes
por vía inyectable: gelatina, pasta o gel de hialuronano,
cemento de fosfato de calcio, asociado o no al fosfato
tricálcico (TCP) para incrementar la retención local de la
rh-BMP-2 y suministrar un osteoconductor. Estos sopor-
tes se han comparado con el soporte de colágeno
clásico. El modelo es una osteotomía bilateral del cúbito
en el conejo. La dosis de rh-BMP-2 es de 100 µg para
todos los soportes. El análisis se hace a las 4 semanas de
consolidación por micro-TC, radiografías, pruebas
mecánicas e histología. Las conclusiones son las
siguientes:
• la retención local más larga se obtiene en el grupo
hialuronano/pasta/TCP: presencia del 37% de la
molécula a las 4 semanas;
• los resultados de las pruebas mecánicas son mejores
en los grupos cemento de fosfato de calcio y esponja
de colágeno;
• el grupo cemento de fosfato de calcio produce los
mejores resultados radiográficos, histológicos y mecá-
nicos;
• la rh-BMP-2 inyectada sin soporte no acelera la
consolidación de forma significativa (en contradic-
ción con los estudios de Einhorn y Blokhuis).
Los autores coinciden en que los soportes con gran
poder de retención son aquellos que se reabsorben
menos, por lo que pueden ser un obstáculo para la
formación del callo. Así mismo, la excesiva afinidad del
soporte por la proteína limita su liberación local.
9
E – 44-013 ¶ Osteoinductores en ortopedia
Cuadro II.
Encabezamiento de las autorizaciones de comercialización de las
proteínas morfogenéticas óseas humanas recombinantes (rh-
BMP) 2 y 7.
Encabezamiento de la autorización de
comercialización
Rh-BMP-2 Alternativa al autoinjerto óseo para
(Inductos) la artrodesis lumbar anterior a un solo nivel
en adultos afectados por una discopatía
degenerativa y previamente sometidos
a un tratamiento no quirúrgico al menos
durante 6 meses debido a esta afección
Tratamiento de las fracturas abiertas
de la tibia en el adulto, como complemento
al tratamiento estándar compuesto por re-
ducción y fijación con clavo centromedular
Rh-BMP-7 Tratamiento de las fracturas no consolida-
(Osigraft, OP-1) das (seudoartrosis) de la tibia desde hace
por lo menos 9 meses, secundarias
a un traumatismo, en adultos, en los casos
en que un tratamiento anterior por autoin-
jerto ha fracasado o cuando es imposible
usar un autoinjerto
Actualmente Artrodesis posterolateral lumbar en
en desarrollo: la espondilolistesis de pacientes adultos,
rh-BMP-7 (Opg- en los que un autoinjerto ha fracasado o
enra) está contraindicado
Proteína morfogenética ósea
genéticamente modificada
En 2007, Chen et al [87] propusieron modificar la
secuencia de la rh-BMP-2 agregándole (en la sección
N-terminal) un péptido con la propiedad de fijarse al
colágeno, que aumenta la afinidad de la BMP por su
soporte. La «rh-BMP-2-v» se fija entonces sobre un
soporte DBM. El poder osteoinductor (in vivo) de este
nuevo implante sería superior al de la rh-BMP-2 fijada
sobre un soporte DBM habitual [87].
Proteínas morfogenéticas óseas
comerciales: autorización
de comercialización y características
(Cuadro II)
BMP-2 (Inductos) y BMP-7 (Osigraft, OP-1
y Opgenra)
Descripción
En el mercado existen dos BMP recombinantes que
tienen una autorización de comercialización: la
rh-BMP-2 (Inductos en Europa e Infuse en Estados
Unidos) y la rh-BMP-7 (Osigraft u OP-1). Un laboratorio
ha lanzado hace poco una nueva forma galénica para la
rh-BMP-7 a modo de pasta maleable: Opgenra. Esta
forma está disponible en Estados Unidos con autoriza-
ción temporal y ya tiene autorización de comercializa-
ción para Europa.
Estas dos rh-BMP son proteínas recombinantes huma-
nas producidas por ingeniería genética. Reproducen la
secuencia y la estructura de la proteína humana nativa.
Rh-BMP-2 (dibotermina alfa). Se utiliza sobre un
soporte (carrier) llamado absorbable sponge carrier (ACS) o
esponja de colágeno biorreabsorbible, que es una matriz
de colágeno. Esta esponja está constituida por colágeno
bovino de tipo I. Se utiliza para recibir la rh-BMP-2
(líquida) y mantenerla en el sitio deseado (hay que
evitar la dispersión del líquido en el campo quirúrgico).
El principio activo (la dibotermina alfa) es producido
por células recombinantes de ovario de hámster chino.
Rh-BMP-7 (eptotermina alfa). Se utiliza sobre un
soporte presentado en forma de gránulos biorreabsorbi-
bles muy finos (polvo) de colágeno bovino de tipo I.
10
Este soporte está ligado a la rh-BMP-7. Antes de la
implantación, el cirujano reconstituye una «pasta» con
la consistencia de la arena mojada.
.
El principio activo (la eptotermina alfa) es producido
por células recombinantes de ovario de hámster chino.
Las autorizaciones de comercialización de estos dos
productos guardan relación con una publicación de
referencia. Cada uno de estos estudios debe consultarse
para que cada cirujano sepa exactamente lo que puede
esperar de estas moléculas en una situación clínica.
Análisis de los estudios que condujeron
a la autorización de comercialización
En el estudio de Friedlaender [88] se compararon, a los
2 años, los resultados clínicos y radiográficos de dos
grupos de pacientes con seudoartrosis de la tibia (tras
9 meses) y tratados con OP-1 (1 mg/ml) o autoinjerto
(64 y 61 pacientes). Este estudio fue prospectivo, alea-
torizado y multicéntrico (17 centros). Se llegó a la
conclusión de que con la OP-1 se logra la consolidación
de una seudoartrosis de la tibia en idénticas proporcio-
nes y en los mismos intervalos que con un autoinjerto
(sin diferencia significativa entre ambos grupos), con el
75% de consolidaciones para el grupo BMP-7 y el 84%
para el grupo de control.
En cambio, el 21% de los pacientes tratados con
autoinjerto desarrolló una infección en la zona interve-
nida, frente al 3% en el grupo OP-1 (p = 0,002). Los
resultados clínicos en el último control fueron compa-
rables entre ambos grupos.
Para la interpretación de este estudio deben señalarse
algunos límites: todos los pacientes recibieron una
osteosíntesis con clavo centromedular pero, según cada
cirujano, se cambiaba o no el clavo y se realizaba o no
calibrado o bloqueo. Además, se implantaban una o dos
dosis de OP-1. Por último, los dos grupos no pudieron
compararse respecto al tipo de seudoartrosis y al taba-
quismo de los pacientes.
El estudio de Govender [89] es prospectivo, aleatori-
zado y multicéntrico (49 centros, 11 países). Se compa-
raron tres grupos de 421 pacientes con fractura abierta
de la tibia: clavo centromedular y desbridamiento-
sutura en función del estado cutáneo (G1), lo mismo
con implantación de 0,75 mg/ml de rh-BMP-2 (G2) y lo
mismo con 1,5 mg/ml de rh-BMP-2 (G3). La evaluación
se basó en la necesidad de efectuar o no una segunda
intervención («fracaso») a 1 año. Para el G3 se encuen-
tra:
• el índice más bajo de reintervenciones al cabo de
1 año de seguimiento;
• el plazo de consolidación es significativamente más
corto (p = 0,0022);
• el índice de infecciones también es más bajo en este
G3 para los Gustillo III (p = 0,0219);
• el índice de fracaso de la osteosíntesis es más bajo (p
= 0,0174);
• por último, la cicatrización de las heridas de la pierna
también se adelanta a 6 semanas en el G3 (el 83%
frente al 65%, p = 0,0010).
Sin embargo, la interpretación de los resultados es
difícil si se consideran algunos límites: la proporción de
los pacientes operados con calibrado es del 27% en el
G1 frente al 41% en el G3, el bloqueo se deja a criterio
del cirujano, la edad promedio de los pacientes es de
5 años menos en el G3 y las conductas intra y postope-
ratorias (plazo para el apoyo, etc.) son muy variables en
los 49 centros participantes. Los autores coinciden, sin
embargo, de modo estadísticamente significativo, en el
efecto favorable de la rh-BMP-2 sobre la consolidación
de estas fracturas y la cicatrización de los tejidos blan-
dos. Con todo, este cuadro (fractura abierta de la tibia
en una persona joven) no corresponde al de una seu-
doartrosis reintervenida en un contexto alterado (taba-
quismo, osteopenia, inmunodepresión, seudoartrosis
congénita, etc.), para la cual estos resultados son difícil-
mente extrapolables.
Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología

El estudio de Burkus [90] es prospectivo, aleatorizado y
multicéntrico. Se comparan los resultados clínicos,
radiográficos y tomográficos de la artrodesis lumbar
intersomática a un solo nivel por vía anterior, con jaula
y autoinjerto o jaula y rh-BMP-2/ACS. Se hizo un
control a los 2 años para 143 pacientes del grupo
rh-BMP-2 y para 136 pacientes del grupo autoinjerto. El
índice de artrodesis fue del 94,5% en el grupo de BMP,
frente al 88,7% en el grupo de autoinjerto. Las otras
diferencias atañen a los efectos secundarios vinculados
a la unión del injerto (el 5,9% de los casos) y las
pérdidas sanguíneas (109,8 ml con la BMP, frente a
153,1 ml con el autoinjerto). Los resultados clínicos y
radiográficos son idénticos. En conclusión, la rh-BMP-2/
ACS en dosis de 1,5 mg/ml permite prescindir de la
toma de un autoinjerto en las tentativas de fusión
intersomática por discectomía e impactación de jaula en
un solo nivel.
Otros estudios clínicos sin autorización
de comercialización
Artrodesis raquídea
Baskin et al [91] publicaron en 2003 el único trabajo
clínico en el que se evaluaba una BMP (rh-BMP-2) en
estudio controlado y aleatorizado sobre la artrodesis
cervical anterior a uno o dos niveles (con discectomía y
síntesis con placa anterior) por hernia discal con radi-
culopatía y/o mielopatía. El injerto intersomático se
realizó con aloinjerto en anillo y rh-BMP-2 o con
aloinjerto en asociación a un autoinjerto de cresta ilíaca.
Ambos grupos tuvieron una evolución favorable, sin
diferencia en términos de índice de consolidación de la
artrodesis. En cambio, la puntuación clínica fue mejor
para el grupo rh-BMP-2 (p < 0,03) a los 2 años de la
intervención (índice de discapacidad cervical y dolor en
el miembro superior) [91]. Así, la rh-BMP-2 permite evitar
una extracción de cresta ilíaca para un resultado similar.
Merece citarse otro estudio reciente [92] en el que se
analizó la eficacia de la rh-BMP-2 en pacientes fumado-
res: 148 pacientes con artrodesis posterior en un solo
nivel lumbar con instrumentación. El análisis clínico y
radiográfico al cabo de 2 años de seguimiento comparó
los fumadores con los no fumadores que habían reci-
bido una dosis de rh-BMP-2 o un autoinjerto ilíaco. La
rh-BMP-2 se presentó en un soporte de hidroxiapatita/
TCP con una matriz colágena sólida, asociado a 20 mg
de rh-BMP-2 a cada lado (concentración de 2 mg/ml).
Los índices de artrodesis a 2 años fueron: el 100% para
los no fumadores-rh-BMP-2, el 94,1% para los no
fumadores-autoinjerto, el 95,2% para los fumadores-rh-
BMP-2 y el 76,2% para los fumadores-autoinjerto. La
rh-BMP-2 parece mejorar el índice de fusión en los
fumadores, pero la diferencia no es estadísticamente
significativa. En cambio, la diferencia es significativa
entre los no fumadores-autoinjerto y los fumadores-
autoinjerto. Aunque el grupo de fumadores rh-BMP-
2 tiene un mejor índice de fusión que el de los no
fumadores-autoinjerto, las puntuaciones clínicas siempre
son peores en los fumadores en el último control. En
resumen, este estudio revela que dejar de fumar es la
única variable para aumentar las posibilidades de
artrodesis en los fumadores.
En 2009, Dawson et al [93] publicaron un trabajo
prospectivo aleatorizado y multicéntrico en el que
estudiaron los efectos de la rh-BMP-2 con soporte de
colágeno, asociado a un osteoconductor (10 ml de
gránulos de cerámica) sobre la artrodesis posterolateral
instrumentada a un solo nivel (25 pacientes). A este
grupo se lo comparó con otro que recibió un autoinjerto
(21 pacientes). Las puntuaciones funcionales (ODI,
SF-36, etc.) mejoraron significativamente en ambos
grupos. El índice de fusión vertebral era superior en el
grupo BMP: en un 22% a los 6 meses y un 25% a
24 meses con relación al grupo control (p = 0,174) [93].
Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología
Osteoinductores en ortopedia ¶ E – 44-013
Este estudio piloto muestra resultados interesantes que
necesitan una validación con un estudio prospectivo
más amplio.
Distracción ósea o callotasis
La distracción ósea (de un hueso largo) es una técnica
quirúrgica ampliamente utilizada en las desigualdades
adquiridas o congénitas de longitud de los miembros,
las correcciones de los ejes o baja estatura constitucional
y las acondroplasias. Una vez efectuado el alargamiento,
el período de consolidación del segmento alargado
comienza con las potenciales complicaciones debidas al
uso prolongado del fijador externo (infecciones en los
puntos de salida de los clavos, osteítis, rigidez articular,
repercusión psicológica). La consolidación a veces es
difícil de obtener (retraso de consolidación o seudoar-
trosis) o puede ser defectuosa desde el punto de vista
mecánico y exponer a riesgos de fractura.
Las publicaciones más recientes han sido contrastadas
con la eficacia de las BMP en este campo.
Mizumoto aplicó 20 µg de rh-BMP-7 en forma
líquida, implantada en la rata el mimo día de la osteo-
tomía. Tras 10 mm de distracción y 4 semanas de
consolidación, se demostró una clara superioridad
(significativa) de los criterios tomográficos, radiográficos
y mecánicos en el grupo BMP-7 [94].
En el conejo, Li aplicó 75 µg de rh-BMP-2 sobre
soporte colágeno o los inyectó en el callo en forma
líquida por vía percutánea, al final del período de
distracción ósea. Los análisis radiográficos y tomográfi-
cos demostraron una aceleración de la velocidad de
consolidación en los dos grupos BMP-2 [95]. Al final del
estudio (a los 28 días de la consolidación), los resultados
entre los grupos BMP-2 y control fueron equivalentes. El
efecto es claramente el de una aceleración de la conso-
lidación y no un aumento en valor absoluto del volu-
men o de la densidad del callo. Este trabajo también
demostró que la BMP-2 inyectada (líquida) o aplicada
sobre un soporte sólido, produce en este modelo de
distracción los mismos efectos.
Con un modelo idéntico, pero usando dosis más altas
(0, 100 y 250 µg/kg de rh-BMP-2), nosotros hemos
podido demostrar los efectos estimulantes de la
rh-BMP-2 (soporte colágeno) sobre la consolidación ósea
tras callotasis. La BMP se aplicó el día de la osteotomía
(d0). El interés de este trabajo fue poner de manifiesto:
• un efecto dosis significativo sobre la cantidad de
tejido óseo producido, a juzgar por el análisis radio-
gráfico y absorciométrico;
• los efectos secundarios observados con dosis elevadas
de rh-BMP-2 (250 µg/kg): fusión prematura que
impidió llevar a término la distracción ósea [96].
En cambio, otros estudios publican resultados que
invitan a reflexionar sobre las modalidades de aplicación
de las BMP en la distracción ósea (dosis, forma galénica,
fecha de aplicación) y aplacan el entusiasmo que des-
pertaron los primeros usos de las BMP en este campo [97,
98]. En el conejo, Hamdy inyectó dosis crecientes de
rh-BMP-7 (OP-1) (0, 80, 800 y 2.000 µg) después de
3 semanas de distracción. A las 3 semanas de consolida-
ción, los parámetros radiográficos, tomográficos e
histológicos entre los grupos eran iguales. Los autores
explican este fracaso por la expresión precoz de los
receptores BMPR-IA, IB y II en los primeros días de la
distracción [97].
Sin embargo, se efectuó un estudio comparable [98]
con 70 µg de rh-BMP-7 (OP-1), esta vez aplicados el
mismo día de la osteotomía, antes del comienzo de la
distracción (para aprovechar la presencia de los recepto-
res de las BMP al inicio de la distracción). Después de
3 semanas de distracción y de otras 3 semanas de
consolidación, los parámetros radiográficos, tomográfi-
cos e histológicos demostraron que el grupo BMP-
7 tuvo un retraso de consolidación en relación con el
grupo de control. En más del 90% de los animales del
grupo BMP-7 se desarrolló un quiste dentro del callo [98].
11
E – 44-013 ¶ Osteoinductores en ortopedia
“ Punto clave
En resumen, faltan estudiar y optimizar varios
parámetros esenciales para la aplicación de las
BMP en la distracción ósea: la fecha de aplicación
de la molécula, la presentación (líquida o sólida),
el soporte (esponja de colágeno, pasta, etc.) y la
dosis de BMP (que varía entre 50-500 µg/kg).
Seudoartrosis congénita de la pierna (SCP)
Los mejores resultados publicados respecto al trata-
miento de las SCP en la infancia se refieren a: clavo
centromedular según la técnica de Williams, con un
autoinjerto (éxito en alrededor del 90% de los casos), el
fijador externo de Ilizarov (estudio multicéntrico de la
European Pediatric Orthopedic Society [EPOS]), aunque
con técnicas asociadas muy variables según los centros,
y la transferencia de peroné vascularizado [99] (éxito en
11 de 12 casos).
En pocos estudios clínicos se ha evaluado la eficacia
de las BMP en el tratamiento de las SCP del niño.
El primer caso de uso de rh-BMP-7 en una SCP fue
publicado en 2006, sobre un varón de 13 años afectado
por una neurofibromatosis de tipo I que había sufrido
nueve cirugías a causa de la SCP [100]. La consolidación
radiológica se obtuvo en 5 semanas tras la colocación de
un clavo centromedular, un aporte de OP-1 y un auto-
injerto. El apoyo completo se autorizó a los 5 meses.
Otro caso se refiere a la consolidación de una SCP a
los 5 meses en un varón de 3 años y medio tras la
aplicación de OP-1; 12 intervenciones previas no habían
permitido lograr la consolidación. El tratamiento asoció
la resección amplia de la seudoartrosis, aportación de
OP-1 y transferencia ósea del tercio proximal de la tibia
con un fijador de Ilizarov [101].
En 2006, Young [102] informó sobre los resultados de
un estudio prospectivo sobre el efecto de la rh-BMP-7
(OP-1) en cinco pacientes con una edad promedio de
6 años (7 meses-13 años) y una SCP. El tratamiento de
las seudoartrosis asociaba avivamiento-exéresis de los
tejidos fibrosos, aloinjerto óseo sobre el sitio, una
osteosíntesis mediante clavo centromedular y fijador
externo (monoplano o de Ilizarov) y, por último, la
aplicación de rh-BMP-7 en el sitio de la seudoartrosis.
Las seudoartrosis eran de tipos III o IV de Crawford. La
aportación de 3,5 o 7 mg de OP-1, además de las
medidas quirúrgicas habituales, no permitió alcanzar la
consolidación en cuatro de las cinco SCP. El aloinjerto
y la rh-BMP-7 se reabsorbieron de forma progresiva en
las placas radiográficas de control. La gammagrafía ósea
no mostró captación en la zona injertada.
De estos cuatro casos publicados no puede extraerse
ninguna conclusión definitiva.
Las dramáticas situaciones clínicas planteadas por las
SCP necesitan que se recurra a todas las posibilidades
terapéuticas disponibles, incluso fuera de la autorización
de comercialización, pues la alternativa es la
amputación.
Paso a la circulación, toxicidad, anticuerpos
anti-BMP
Paso a la circulación y toxicidad
Las BMP tienen índices séricos medibles. Estos índices
séricos de BMP endógenas han sido medidos por
Urist [103] en sus primeros estudios: son sólo de pocos
nanogramos por mililitro de sangre. En cambio, estos
índices aumentan en el niño en crecimiento o en los
pacientes afectados por la enfermedad de Paget. Al
contrario, son muy bajos en las mujeres que han desa-
rrollado una intensa osteoporosis posmenopáusica. Se
constatan, pues, variaciones en función de las situacio-
nes fisiológicas o patológicas de los tejidos óseos.
12
El aclaramiento de la rh-BMP-2 es rápido (t 1/2 =
16 min en la rata y 6,7 min en el mono) tras un inyec-
ción intravenosa (McKay, comunicación personal). El
tiempo medio de retención tras la implantación sobre
su soporte colágeno es de 4-8 días en la rata (McKay,
comunicación personal).
El descubrimiento de las BMP recombinantes y su
desarrollo han llevado necesariamente a la implementa-
ción de pruebas de toxicidad (aguda y crónica). Estas
pruebas han demostrado ser seguras, por lo que se han
conseguido las autorizaciones de comercialización para
las rh-BMP-2 y rh-BMP-7. A modo de ejemplo, resulta
útil conocer la biodistribución de la rh-BMP-2 en la rata:
el 82,4% de la dosis inyectada por vía intravenosa es
captada de inmediato por el hígado, el riñón, el bazo y
los pulmones en 1 minuto. A los 5 minutos, el 75% de
la dosis se almacena en el hígado; se detecta en el
organismo el 0,5% de la dosis a las 24 horas; el 92% de
la dosis se excreta por la orina antes de 24 horas.
Las rh-BMP-2 y 7 no han podido detectarse en la
sangre tras una aplicación local en sitio óseo.
Anticuerpos
Algunos de los estudios clínicos informan de índices
séricos positivos de anticuerpos dirigidos contra el
colágeno de tipo I (contenido en el soporte del princi-
pio activo de las BMP-2 y 7) en los pacientes tratados:
el 5% de los pacientes en la serie de Friedlaender sobre
las seudoartrosis de tibia tratadas con OP-1 [88]. También
se encontraron de forma transitoria anticuerpos anti-OP-
1 en el 10% de los pacientes que recibieron la molécula,
pero los autores no dan los índices ni la velocidad de
desaparición. No se ha comunicado ningún efecto
clínico. Todos los pacientes que desarrollaron estos
anticuerpos alcanzaron la consolidación ósea.
Sin embargo, otra fuente da un índice de anticuerpos
dirigidos contra la rh-BMP-7 del 38% en los pacientes
que recibieron la molécula (European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products. Commitee for Proprietary
Medicinal Products. European Public Assessment report on
Osteogenic Protein 1. 2001).
Lo más sorprendente es el resultado comunicado por
Burkus en un estudio clínico de pacientes sometidos a
una artrodesis lumbar por vía anterior [90]: el 0,8% de
los pacientes del grupo control produjo anticuerpos
anti-rh-BMP-2 (pese a no haber recibido la molécula),
frente al 0,7% de los pacientes tratados con rh-BMP-
2 sobre soporte colágeno.
Boden [104] encuentra anticuerpos anticolágeno de
tipo I bovino en 3 de 11 pacientes que recibieron una
dosis de Inductos para una fusión intervertebral
anterior.
La presencia de anticuerpos anticolágeno de tipo I no
modifica en el animal la eficacia local de la BMP-2 o 7
(McKay, comunicación personal).
Efectos indeseables
En 2002 se efectuó un estudio completo acerca de los
potenciales efectos secundarios de las rh-BMP-2 y
7 empleadas en cirugía vertebral. Se mencionan varias
situaciones clínicas.
En la artrodesis vertebral sin laminectomía no se han
demostrado riesgos de estenosis iatrogénica del con-
ducto raquídeo inducida por la aplicación de rh-BMP-
2 [105]. Así mismo, la artrodesis intervertebral por vía
anterior (ALIF, anterior lumbar interbody fusion) con
aportación de rh-BMP-2 no se acompaña de un
aumento del riesgo de estenosis del conducto raquídeo
o de los agujeros intervertebrales [106]. En cambio, se ha
demostrado que, después de una fusión intervertebral
por vía posterior (PLIF) con adición de rh-BMP-2,
podían verse osificaciones intraductales por detrás de la
jaula (aunque sin manifestaciones clínicas) [106].
La extensión de la artrodesis (no deseada) a un nivel
adyacente se ha señalado en las artrodesis posterolate-
rales con rh-BMP-2 [105] . El papel del soporte (y su
Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología

incapacidad para retener la proteína en el sitio diana)
sería fundamental para el desarrollo de este efecto
secundario [107].
La artrodesis posterolateral con aportación de rh-BMP-
2 tras laminectomía para descompresión no iría seguida
de una recidiva de la estenosis o de nuevo crecimiento
óseo en modelos experimentales en el mono [105, 108].
Sin embargo, se comprueba una «reestenosis» cuando la
rh-BMP-2 se deposita sobre la duramadre, pero sin una
compresión real del saco dural [109].
En cambio, en el perro, la aportación de rh-BMP-
7 después de laminectomía y artrodesis posterolateral
provoca una recidiva significativa de la estenosis,
cualquiera que sea el sitio de implantación de la BMP
(procesos transversos o duramadre) [110].
Sin embargo, tras 2 años de control, Patel no ha
comunicado ninguna complicación de este tipo en
12 pacientes operados (laminectomía y artrodesis poste-
rolateral, con OP-1 y un autoinjerto) (Patel, comunica-
ción personal).
En una serie de cinco casos de fracturas vertebrales
torácicas inestables, Laursen informó el 100% de fracaso
de consolidación tras la aplicación de OP-1 en el sitio de
la fractura [111]. Jeppsson comunica una experiencia
similar (falta de fusión) con OP-1 en una artrodesis
cervical posterior en cuatro pacientes [112].
En cirugía maxilofacial, Boyne [113] observó efectos
secundarios en forma de edema facial, eritema oral,
dolores y rinitis tras la aplicación de rh-BMP-2 con
soporte colágeno (Inductos) a modo de sustituto de un
injerto óseo maxilar en 12 casos. Estas manifestaciones
se atribuyen a una reacción alérgica sin modificación de
los parámetros sanguíneos.
Así, en el ser humano deben tenerse en cuenta los
riesgos teóricos de recidiva de la estenosis y de compre-
sión por posicionamiento defectuoso de la proteína
(BMP-2 o 7) o dispersión de ésta más allá de los límites
de su soporte.
Proteínas morfogenéticas óseas
y tumores óseos: contraindicaciones
Proteínas morfogenéticas óseas y tumores
La implicación de las BMP en la formación o el
desarrollo de los tumores óseos es tema de discusión y,
con razón, fuente de preocupaciones para los ortopedis-
tas. Las BMP son factores de crecimiento ubicuos. Es
perfectamente lógico encontrarlos, por tanto, en los
análisis químicos realizados con relación a un contexto
tumoral.
Numerosas publicaciones hablan de un efecto inhibi-
dor de las BMP sobre la proliferación celular tumoral y
otras tantas aluden a un efecto estimulante.
Los primeros estudios en citar la expresión de las BMP
por series celulares tumorales fueron efectuados en las
décadas de 1970 y 1980 con el objetivo de encontrar
series celulares capaces de expresar las BMP y, por tanto,
aislar una o varias de estas BMP [114].
Urist [115] y Amitani fueron los primeros en demostrar
la capacidad osteoinductora de un tejido tumoral de
osteosarcoma desvitalizado. Los autores esperaban, con
razón, encontrar BMP en los tumores osteogénicos. Las
BMP extraídas producían por osteoinducción un tejido
óseo no tumoral que indicaba la expresión de BMP
normales por los tumores (la célula está enferma, pero
la proteína no lo está). En 1994, Yoshikawa demostró
que la BMP-4 parece participar en la formación de las
espículas en «rayo de sol» que se observan en las
radiografías de algunos osteosarcomas. El mismo autor
muestra la presencia de BMP-2 y 4 en los sarcomas
óseos o de los tejidos blandos.
Con todo, las BMP también son expresadas en tumo-
res no osteogénicos, como sarcomas de Ewing, heman-
giomas o carcinomas metastásicos [116] . Las BMP se
encuentran en gran cantidad en el citoplasma de células
Técnicas quirúrgicas en ortopedia y traumatología
Osteoinductores en ortopedia ¶ E – 44-013
de osteosarcoma y de condrosarcoma, pero están ausen-
tes en los fibrosarcomas. Se expresan en el cáncer de
mama y de páncreas o en los gliomas malignos [117].
Para algunos, la intensidad de la expresión de las
BMP en los osteosarcomas parece dar una indicación
pronóstica: en un estudio a partir de 20 osteosarcomas
humanos, los tumores que expresan las BMP responden
menos a la quimioterapia y la mayoría desarrolla metás-
tasis pulmonares (el 83% frente al 44% para las formas
que no expresan las BMP) [118, 119] . Los índices de
supervivencia a 5 años eran del 33,3% en los casos que
expresaban las BMP y del 54,6% en los demás casos.
Guo et al [120], al estudiar 36 osteosarcomas, observaron
una correlación entre la expresión de los receptores
BMPR-II y el desarrollo de metástasis (p = 0,03). Las
mismas correlaciones se observan en los sarcomas
sinoviales (p = 0,02) y los condrosarcomas desdiferen-
ciados (p = 0,002) [120]. Las BMP-2, 4 y 6 son expresadas
por las series tumorales, mientras que la expresión de la
BMP-7 es pobre.
Una de las hipótesis es que algunas BMP y los TGF-b
intervienen en el desarrollo tumoral de los osteosarco-
mas por un mecanismo paracrino y autocrino.
Cualquiera que sea el mecanismo de acción, la expre-
sión intensa de las BMP se asocia, según Yoshikawa, a
un pronóstico desfavorable en los osteosarcomas.
En un estudio clínico más reciente [121] con 47 osteo-
sarcomas, se llegó a una conclusión contraria: la res-
puesta a la quimioterapia y el nivel de expresión de las
BMP no correlacionan. Así mismo, la expresión de las
BMP investigadas (BMP-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8) no correla-
ciona con el índice global de supervivencia o la progre-
sión tumoral. En cambio, los autores demuestran que las
BMP-7 y 8 se expresan especialmente en los osteosarco-
mas y que la expresión de la BMP-6 es un indicador de
diferenciación cartilaginosa. Este estudio concluye en
que el análisis de la expresión de las BMP en los osteo-
sarcomas no ofrece una indicación pronóstica [121].
Un estudio in vitro analizó la expresión de las BMP-
2 y 4, así como del VEGF, por cepas de osteosarcomas
poco o fuertemente metastásicas, y el efecto de la
añadidura de Noggin (proteína antagonista de las BMP)
en el medio celular [122]:
• las BMP-2 y 4 son fuertemente expresadas por las
series fuertemente metastásicas;
• la BMP-7 no es expresada por las series metastásicas
o por las otras series tumorales;
• el VEGF es fuertemente expresado por las series
fuertemente metastásicas;
• la adición de Noggin reduce el tamaño y la movilidad
de las células tumorales. También aumenta la apopto-
sis celular de todas las cepas sometidas a prueba.
Los autores sugieren que la expresión de BMP-2 y
4 sería un indicador del potencial metastásico de los
osteosarcomas y que, en el futuro, deberán considerarse
las terapias anti-BMP (Noggin).
Las BMP son expresadas igualmente en las series
celulares de la displasia fibrosa o de los fibromas
osificantes [123].
En resumen, es difícil establecer con claridad una
relación causa-efecto directa entre una BMP y el com-
portamiento o la agresividad tumoral. ¿Es una BMP un
factor que estimula la proliferación y la agresividad
tumoral o su expresión por el tumor no es más que el
reflejo de su agresividad?
Lo que puede asegurarse es la implicación de las BMP
(como muchas otras proteínas) en el comportamiento
local y sistémico de numerosos tipos de tumores malig-
nos (sarcomas óseos, liposarcomas, histiocitoma fibroso
maligno, otros sarcomas no óseos) y benignos (displasia
fibrosa).
La naturaleza de la función desempeñada por las BMP
en el desarrollo de los tumores es desconocida. Varía de
forma considerable según la BMP de que se trate, la serie
celular y el medio celular y fisicoquímico [117].
13
E – 44-013 ¶ Osteoinductores en ortopedia
En el estado actual de los conocimientos, parece
razonable no utilizar las BMP recombinantes disponibles
en el mercado para las reconstrucciones óseas después
de una resección tumoral. La BMP exógena podría
estimular el crecimiento de las células tumorales restan-
tes en una exéresis incompleta. Aun en caso de exéresis
completa, también podría desencadenar un proceso
tumoral local en células huésped no tumorales (CMM,
fibroblastos, células musculares) dotadas de un patrimo-
nio genético que predisponga a la diferenciación tumo-
ral. Así mismo, y a pesar del bajo y transitorio paso
sistémico de la rh-BMP tras una aplicación en un sitio
periférico óseo, se recomienda incluir los antecedentes
carcinológicos del paciente como contraindicación.
Proteína morfogenética ósea y embarazo
Estudios experimentales en la rata y el conejo (inyec-
ciones intravenosas de rh-BMP-7) no han demostrado
un efecto teratógeno de la OP-1 sobre el desarrollo
embriológico y fetal (Reali, comunicación personal).
El paso de la OP-1 desde la placenta hacia el feto es
inferior al 1% tras una inyección intravenosa (Reali,
comunicación personal).
Las mismas observaciones se desprenden de las prue-
bas con la rh-BMP-2 sobre el desarrollo embrionario y
fetal (McKay, comunicación personal).
Para las dos BMP comercializadas, debido a la falta de
datos clínicos en humanos, los fabricantes contraindi-
can desde luego su empleo en las mujeres embarazadas.
Contraindicaciones según los fabricantes
• BMP-2 Inductos: inmadurez del esqueleto, tumor
evolutivo o paciente tratado por un tumor maligno,
infección activa del sitio, síndrome compartimental
persistente o secuelas neurovasculares de síndrome
compartimental, fractura patológica como en la
enfermedad de Paget o metastásica, hipersensibilidad
a uno de los productos, embarazo.
Precauciones: debe prolongarse una anticoncepción
12 meses después de la implantación de BMP-2 en una
mujer en edad de procrear. La lactancia no se reco-
mienda en caso de implantación de BMP-2.
• BMP-7, Osigraft, OP-1: inmadurez del esqueleto,
hipersensibilidad a uno de los productos, enfermedad
autoinmunitaria (incluidos artritis reumatoide, lupus,
esclerodermia, síndrome de Sjögren, dermatomiositis/
polimiositis), una infección activa en el sitio, una
infección sistémica activa, un revestimiento cutáneo
o una vascularización inadecuados del sitio óseo,
sobre fracturas vertebrales, fracturas patológicas
debidas a tumores o a enfermedades óseas metabóli-
cas, un tumor cercano al sitio, quimioterapia, radio-
terapia o un tratamiento inmunosupresor, embarazo.
Precauciones: debe prolongarse una anticoncepción
12 meses después de la implantación de BMP-7 en una
mujer en edad de procrear. La lactancia no se reco-
mienda en caso de implantación de BMP-7.
■ Conclusión
Los materiales osteoinductores están representados
por la familia de las BMP. Las propiedades osteoinduc-
toras de estas proteínas se demostraron en la década de
1970 tras los primeros estudios de Urist. Luego, estas
proteínas fueron aisladas y caracterizadas; actualmente,
se producen por ingeniería genética. Dos de ellas se
comercializan con indicaciones para cirugía ortopédica
(BMP-2 Inductos y BMP-7 Osigraft). Las BMP pueden
sustituir hoy con eficacia y seguridad a un autoinjerto
en algunas artrodesis raquídeas o una seudoartrosis de
hueso largo (cf autorización de comercialización). Las
numerosas investigaciones efectuadas en los últimos
30 años demuestran que la potencia osteoinductora de
las BMP varía de una proteína a otra según las
14
condiciones locales de su expresión, según las caracte-
rísticas bioquímicas y físicas de su soporte y según el
medio celular.
Las BMP forman parte del arsenal terapéutico del
cirujano ortopedista. Su uso debe hacerse de forma
razonada y como parte de una conducta terapéutica
«clásica». Son un «plus» aportado al proceso de la
consolidación, pero no una revolución; en ningún caso
son un sustituto al procedimiento quirúrgico habitual
para la indicación que se considere.
.
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F. Sailhan, Chirurgien orthopédiste, secrétaire général du groupe de travail et d’étude sur les bone morphogenic proteins en orthopédie
[GTEBO] (dr.sailhan@gmail.com).
Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014, Paris, France.
A. Courvoisier, Chirurgien orthopédiste, responsable bibliographie du GTEBO.
Centre hospitalier universitaire de Grenoble, boulevard de la Chantourne, B.P. 217, 38043 Grenoble cedex 9, France.
O. Laffenêtre, Chirurgien orthopédiste, vice-coordonnateur du GTEBO.
Centre hospitalier universitaire de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon,33076, Bordeaux, France.
L. Obert, Chirurgien orthopédiste, coordonnateur du GTEBO.
Centre hospitalier universitaire de Besançon, 2, boulevard Fleming, 25030 Besançon, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Sailhan F., Courvoisier A., Laffenêtre O., Obert L.
Ostéo-inducteurs en orthopédie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Techniques chirurgicales - Orthopédie-Traumatologie, 44-013, 2010.

Disponible en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Vídeos / Aspectos Información Informaciones Autoevaluación Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias clínico

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