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Herpes virus 8:
Sarcoma de Kaposi, enfermedad
de Castleman y linfoma de efusión
primario

Palabras clave: Virus herpes humano 8, José Roberto Barba Evia

VHH-8, sarcoma de Kaposi, enfermedad de
Castleman, linfoma de efusión primario, sín- Servicios Auxiliares de Diagnóstico y Tratamiento del Hospital Regional de
drome de inmunodeficiencia humana, sida. Alta Especialidad de la Península de Yucatán. Secretaría de Salud.

Key words: Human herpes virus 8, HHV-8,
Castleman´s disease, Kaposi´s sarcoma,
primary effusion lymphoma, acquired immu-
nodeficiency syndrome, AIDS.
Recibido: 19/12/2011
Aceptado: 26/01/2012
Correspondencia: José Roberto Barba Evia
Calle 37 A No. 318 entre 24 y 26.
Fracc. Montealban. C.p. 97114.
Mérida Yucatán, México.
Tel: (01999) 9-22-56-56, ext. 61680 y 61681
E-mail: dr_barba@hotmail.com 43

Este artículo puede ser consultado en versión

completa en: http://www.medigraphic.com/
patologiaclinica

Resumen Abstract

Desde la aparición de la pandemia del sida a finales del siglo From the appearance of the pandemic of the AIDS to ends of
pasado, surgió el interés por el aumento en la incidencia del last century, the interest for the increase in the incidence of
sarcoma de Kaposi. Diversos estudios permitieron descubrir Kaposi´s sarcoma (SK) arose. Diverse studies allowed to dis-

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el agente etiológico causal de esta patología y de otras dos
enfermedades linfoproliferativas no comunes. En la actualidad
se ha logrado establecer la relación entre estas enfermedades
neoplásicas y la infección con el virus herpes humano 8 (VHH-
8) también llamado virus herpes asociado a sarcoma de Kaposi.
En el presente trabajo se plantean las principales características
del virus, así como las de las patologías antes mencionadas.
covery the causal agent of this pathology as well as of another
two illnesses linfoproliferative not common. At the present
time have been able to establish the relationship between
these neoplastic illnesses and the infection with the human
herpes virus 8 (HHV-8) called also herpes virus associated
with SK. Presently work thinks about the main characteristic
of the virus as well as of the pathologies before mentioned.

Rev Latinoamer Patol Clin, Vol. 59, Núm. 1, pp 43-55 • Enero - Marzo, 2012
 Barba EJR. Herpes virus 8

Introducción amplio grupo de virus considerados en la actualidad

como oncogénicos (cuadro I).8

D esde finales del siglo XX, agentes infecciosos,

en la gran mayoría virus, han sido implicados
como uno de los agentes etiológicos conocidos de
El VHH-8 es, por lo tanto, el agente etiológico
del sarcoma de Kaposi y también se le ha implicado
en la patogénesis de dos desórdenes linfoprolifera-
diversos tipos de cánceres en humanos, y que con- tivos raros asociados a SIDA: algunas formas de la
tribuyen a una variedad de malignidades alrededor enfermedad plasmablástica multicéntrica de Castle-
del mundo, principalmente en pacientes inmunode- man (EC) y linfoma de efusión primario (LEP).1,10-27
primidos. El virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) es un lentivirus miembro de la familia de los Características del virus herpes
retrovirus. Históricamente, a estos virus no se les humano tipo 8 (VHH-8)
considera como agentes causantes de cáncer en
humanos; sin embargo, la patogénesis de las malig- Los herpesvirus pertenecen a la familia Herpes-
nidades asociadas al síndrome de inmunodeficiencia viridae, subfamilia Gammaherpesvirinae tipo 2 (el
adquirida (sida) es resultado de la proliferación de un primer rhadinovirus humano conocido). Son virus
agente oportunista en combinación con un estímulo envueltos (nucleocápside); contienen un núcleo
oncogénico, así como de la depresión del sistema (core) denso cuyo genoma consta de una doble
inmune. Uno de los aspectos para considerar estos cadena de ADN, con un tamaño aproximado de
hallazgos se dio en la década de los 80 con el rápido 110 nm los cuales se encuentran ampliamente
incremento en la incidencia del sarcoma de Kaposi
(SK) preferentemente entre varones homosexuales. Cuadro I. Virus que causan de 15 a 20% de todos los
cánceres en humanos. 9
44 En 1990 se propone la transmisión sexual del agente
infeccioso relacionado con el sarcoma de Kaposi Virus Tipo de cáncer
asociado a sida; pero fue hasta 1994 cuando Chang
identificó dos pequeños fragmentos de ADN de un Virus de la
hepatitis B (VHB) Carcinoma hepatocelular
nuevo virus como la causa primaria en todos los Virus de la
tipos epidemiológicos de sarcoma de Kaposi (SK): hepatitis C (VHC) Carcinoma hepatocelular
a) SK epidémico o asociado a sida; b) SK clásico; Virus Epstein-Barr
(VEB) Linfoma de Burkitt
c) SK endémico o africano y d) SK postrasplante o Linfoma de Hodgkin
iatrogénico. Linfomas postrasplante
Después de dos años de su descubrimiento, el Cáncer nasofaríngeo
Carcinoma gástrico?
genoma de este virus, formado por 165 kilobases,
Papilomavirus
fue totalmente secuenciado mediante técnicas humano Cáncer de cérvix
de reacción de polimerasa en cadena (PCR). La (tipo alto riesgo) Cáncer anal
determinación de la secuencia de estos nucleó- Cáncer de pene
Carcinoma de cabeza y cuello
tidos virales reveló que codifica para numerosas HTLV 1 Leucemia de células T del adulto
proteínas homólogas a proteínas celulares, las Linfoma no Hodgkin en pacientes VIH+
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cuales regulan diversas vías celulares, entre las que
Herpes virus 8
Otros sarcomas de Kaposi asociados
Sarcoma de Kaposi
podemos mencionar: control de la progresión del Linfoma primario de efusión
ciclo celular y la apoptosis.1-7 Enfermedad multicéntrica de Castleman
Este nuevo virus fue denominado como virus Poliomavirus,
KV, JCV, SV40 ? Carcinoma de células Merkel
herpes humano tipo 8 (VHH-8) o virus herpes aso-
Tumores de cerebro?
ciado al sarcoma de Kaposi, el cual forma parte del

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Barba EJR. Herpes virus 8
distribuidos en la naturaleza y una gran cantidad
de ellos son causantes de muchas enfermedades
humanas. Son virus linfotróficos y, por lo tanto,
pueden estar presentes en células mononucleares
CD19+ de la sangre periférica, lo que les confiere
gran habilidad para infectar células humanas dentro
de las que se incluyen a los siguientes tipos: endo-
teliales, linfoides T y B, dendríticas, queratinocitos
y fibroblastos. Este virus se encuentra relacionado
con otros  herpesvirus como el virus del Epstein-
Barr (VEB) y potencialmente se le considera ser
la causa de hipertensión pulmonar primaria.10,28-35
Este virus codifica para un gran número de pro-
teínas o genes homólogos a los celulares que imitan:
la regulación del ciclo celular (ciclina D, IRF-1),
control de apoptosis (bcl-2, proteínas del dominio
DED), interacción célula-célula (OX2), inmunorre-
gulación (CD46+/CR1,CR2), y proteínas de señal
de citocinas (CC quimiocinas, CXC receptor de
quimiocinas, IL6), las cuales han sido involucradas
en la patogénesis del sarcoma de Kaposi, ya que
pueden actuar de manera similar a los oncogenes.37
Como todos los herpesvirus, VHH-8 exhibe dos
fases distintas en su ciclo de vida: una lítica y una la-
tente. La de latencia es la fase que le permite al virus
evadir la respuesta inmune y con ello establecer la
infección viral persistente. Durante la latencia no
se produce progenie viral infectante, persistiendo
el largo genoma quiesciente como un episoma ex-
tracromosoma en el núcleo de la célula infectada.
Condiciones desfavorables, como el estrés celular,
pueden ser el disparador de la reactivación, indu-
ciendo al ciclo lítico con lo que se completa el ciclo
de vida viral. En los hospederos sanos, las células
infectadas de manera latente forman un reservorio
hermético de infección viral crónica controlado
por el sistema inmune. Durante esta etapa, el virus
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es capaz de liberar una serie de proteínas líticas
asociadas al ciclo lítico temprano denominadas
K-bZIP o K8, las cuales se encuentran localizadas
en los dominios oncogénicos. Otras proteínas
liberadas durante este ciclo se les ha denominado
«latentes mayores» dentro de las que se incluyen
Rev Latinoamer Patol Clin, Vol. 59, Núm. 1, pp 43-55 • Enero - Marzo, 2012
las siguientes: antígeno nuclear asociado a latencia,
ORF-50, ORF-59, ORF-65, K2, K8.1, K10, la ciclina
viral, enzima convertidora asociada al dominio de
muerte FAS-IL-1B, proteína inhibidora, kaposina A/
K12, v-ciclina/ORF72, antígeno nuclear asociado a
latencia (LANA1/ORF73), v-FLIP/ORF71, micro-
ARNs viral y factor regulador del interferón viral.
El virus es capaz también de producir proteínas
que permiten regular la transición de la fase de la
latencia al ciclo lítico, dentro de las que se incluyen:
la interleucina 6 viral (IL-6v) y la proteína G viral;
sin embargo, IL-6v también puede ser encontrada
en células infectadas de manera latentes. Esta IL-
6v exhibe aproximadamente 25% de similitud con
los aminoácidos de la IL-6 celular. IL-6 celular es
una citosina pleiotrópica con un amplio rango de
actividades biológicas, entre las que se incluyen:
regulación inmune, hematopoyesis, inflamación y
oncogénesis. IL-6v induce señales intracelulares
de la misma manera que la IL-6 celular; ambas
proteínas se unen a la gp130 donde se traducen
ciertas señales que fosforilan a la gp130. Estudios 45
experimentales en ratones han demostrado que la
expresión de IL-6v recombinante acelera la hema-
topoyesis e induce factor de crecimiento vascular
endotelial, lo cual se ha implicado en la patogénesis
de las patologías asociadas a infección con VHH-8.
La infección de nuevas células endoteliales da por
resultado la replicación lítica temporal, la cual se
caracteriza por la transcripción completa de todos
los genes virales (inmediato temprano, temprano,
y tardío) de manera temporal. Una vez realizada la
replicación viral y el ensamblado del virión, continúa
la descarga de la descendencia infecciosa. Durante
este ciclo lítico, VHH-8 expresa tres ligasas tipo E3:
K3 (MIR 1), K5 (MIR2) y RTA (Orf50). Tanto K3
como K5 tienen como blanco al complejo mayor
de histocompatibilidad, lo que le permite impedir
la presentación de los antígenos virales.8,14,38-50
Al igual que el virus linfotrófico humano de cé-
lulas T, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis
C, papilomavirus y virus del Epstein-Barr, el VHH-8
es capaz de inducir tumores malignos en humanos.

De la misma manera, como ocurre con esos virus
oncogénicos, el VHH-8 ha sido implicado en varios
mecanismos para la transformación e inmortaliza-
ción celular. Como se ha mencionado anteriormen-
te, uno de los mecanismos implicados radica en
el contenido de diversos genes en su genoma, los
cuales son homólogos a los protooncogenes (genes
celulares capaces de inducir tumores malignos).51
La respuesta inmune responsable del control y
prevención de la infección con el VHH-8 no está
clara; sin embargo, la inmunidad mediada por cé-
lulas T, principalmente por medio de las células T
CD8+, juega un papel importante en el control de la
infección y de las enfermedades asociadas a ésta.13,52
Estudios seroepidemiológicos han establecido
que la prevalencia de la infección con VHH-8 varía
geográficamente y está influenciada por factores
de riesgo ambientales. La infección en países no
endémico (Estados Unidos, norte de Europa, Asia
con seroprevalencia de 1 a 3%) esencialmente
ocurre en varones homosexuales y bisexuales;
46 en esta población, los mayores factores de riesgo
específicos identificados para contraer la infección
son los siguientes: seropositividad o coinfección con
el VIH, múltiples parejas sexuales y antecedentes
de enfermedad de transmisión sexual sugestiva de
contaminación con VHH-8 durante el acto sexual.
En esos países, la contaminación de manera hetero-
sexual con este virus es relativamente infrecuente;
sin embargo, se ha reportado una prevalencia
importante en mujeres con los mismos factores
de riesgo antes mencionados, pero con valor más
bajo comparado con pacientes homosexuales
masculinos infectados con VIH. Otro hecho que
hace sospechar que la infección con este virus
puede ser transmitida por vía sexual radica en
la prevalencia del ADN del VHH-8 en próstata
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y semen medidos mediante PCR, el cual ha sido
reportado en diversos estudios realizados con un
rango tan amplio que va de 0 a más de 90%. En
contraste, en países endémicos (Mediterráneo,
África, América del Sur con seroprevalencia de
20 a 70%), existe una alta seroprevalencia para el
Rev Latinoamer Patol Clin, Vol. 59, Núm. 1, pp 43-55 • Enero - Marzo, 2012
Barba EJR. Herpes virus 8
VHH-8 principalmente en individuos cuyas edades
fluctúan entre 1 a 15 años, lo que significa que la
mayoría de ellos adquirieron la infección durante
la infancia; esto sugiere la existencia de una ruta de
transmisión no sexual, particularmente se ha pro-
puesto la transmisión materno-fetal, lo que afianza
la hipótesis de una transmisión a través de contacto
estrecho de persona a persona, principalmente
por la saliva, transfusión sanguínea (incidencia de
VHH-8 en donadores de sangre 2 a 5%), así como
un bajo pero significante riesgo asociado con el uso
de drogas intravenosas.10,12,31,53-63
El análisis de secuencias de la región altamente
variable (ORF K1) han permitido la identificación
de cuatro subtipos mayores de VHH-8 (A, B, C,
D), los cuales se encuentran distribuidos de ma-
nera diferente alrededor del mundo: en Europa
y Estados Unidos predominan los subtipos A y C,
mientras que el subtipo B predomina en África y
el D está presente en las islas del Pacífico. Otros
subtipos han sido identificados recientemente los
cuales son: E, presente en poblaciones antiguas
tipo indios americanos brasileños; Z, detectado en
niños de Zambia y F, identificado en la tribu Bantu
de Uganda.64
Los signos y síntomas que se presentan son
inespecíficos, entre ellos se incluyen: fiebre, ar-
tralgias, edema, artrosinovitis, esplenomegalia,
linfadenopatía, diarrea, fatiga y rash eritematoso,
los cuales han sido reportados en asociación con la
seroconversión de los anticuerpos a VHH-8, tanto
en pacientes inmunocomprometidos como en suje-
tos sanos. Se ha observado una fuerte correlación
entre las manifestaciones clínicas y los niveles de
replicación viral.10,12
Dentro de las herramientas diagnósticas con
las que se cuentan para detectar la infección con
VHH-8 se encuentran las siguientes:
a. PCR, la cual amplifica del genoma viral. La se-
cuencia de ADN más comúnmente utilizada para
la detección en muestras clínicas mediante PCR
es el pequeño locus ORF26.51,65-69
Barba EJR. Herpes virus 8
b. Hibridación mediante técnica de southern blot
(se utiliza como una prueba adicional confirma-
toria).51,65-69
c. Debido a la localización tisular del virus, en la
actualidad se encuentran en desarrollo técnicas
inmunohistoquímicas e hibridación in situ.51,65-69
d. Diversas pruebas serológicas de diagnóstico han
sido descritas y son frecuentemente utilizadas
en ensayos de laboratorio de investigación:
inmunofluorescencia indirecta utilizando líneas
celulares infectadas con VHH-8, inmunoenzimá-
ticos o inmunoblot basados en proteínas recom-
binantes; sin embargo, muy pocas se encuentran
disponibles comercialmente, además de estar
limitadas por su sensibilidad y especificidad.51,65-69
No ha sido establecido un método sensible y
específico que sea considerado como “estándar
de oro” para identificar individuos infectados.51,65-69
Sarcoma de Kaposi
La angiogénesis se define como la formación de
una nueva red microvascular de vasos sanguíneos
agregada a la preexistente. Esta neoformación
es importante para muchos procesos fisiológicos
normales como son desarrollo de órganos y cu-
ración de heridas. Muchos tumores usurpan este
proceso, convirtiéndose en el evento central para
el crecimiento tumoral y la metástasis. Sarcoma
de Kaposi es un tumor vascular muy inflamatorio y
angiogénico el cual expresa altos niveles de factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor
del crecimiento de fibroblastos ([bFGF]/ FGF-2),
necesarios para el mantenimiento de esta lesión.70
En 1872, el dermatólogo húngaro Moritz Kaposi
describió por primera vez esta patología. Es la
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neoplasia más común que se presenta en pacien-
tes con sida. Los pacientes con estas patologías
asociadas típicamente presentan un bajo conteo
de células CD4+ (< 150 células/mm3), así como
una elevada carga viral para VIH (> 10,000 copias/
mm3). Por lo tanto, sarcoma de Kaposi se define
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como una enfermedad angioproliferativa de celu-
laridad mixta de origen multifactorial que ocurre
predominantemente en la piel, vísceras y nódulos
linfáticos. Las lesiones del sarcoma de Kaposi
involucran desde lesiones tipo parche o placa en
los estadios tempranos hasta lesiones nodulares
características de los estadios tardíos. La lesión es
histológicamente compleja; existe proliferación de
células en forma de huso de origen endotelial, las
cuales son características y son consideradas como
las células tumorales de estas lesiones. A pesar
de su homogeneidad morfológica, estas células
en huso representan una población heterogénea
dominada por células mononucleares endoteliales
activadas, mezcladas con fibroblastos, células de
músculo liso, células de origen dendrítico y mono-
cítico, así como infiltrado de células plasmáticas y
abundantes espacios neovasculares abiertos. Estos
vasos sanguíneos prominentes y edema son formas
peculiares del sarcoma de Kaposi, principalmente
en estadios tempranos. La regresión de estas
lesiones se ha reportado que ocurren dentro de 47
los siguientes ocho meses de iniciada la terapia
antirretroviral, paralelamente al incremento en el
conteo de células CD4+ y descenso en la carga
viral de VIH, lo que indica el marcado éxito de la
terapia.8,12,51,71-76
La ruta definitiva de transmisión continúa en
debate; sin embargo, han sido consideradas las for-
mas: horizontal (sexual), vertical (sanguínea, duran-
te el nacimiento, saliva o por contacto de persona
a persona) o a través de órganos trasplantados. Al
inicio de la década de los 90, diversos estudios su-
girieron que el sarcoma de Kaposi que se presenta
en pacientes infectados con el VIH1 se encontraba
relacionado a un agente infeccioso transmitido por
vía sexual. Aunque la infección con VIH es el factor
o cofactor etiológico mayor de riesgo para el desa-
rrollo de sarcoma de Kaposi, estudios epidemioló-
gicos sugieren la presencia de otros cofactores de
riesgo (posiblemente transmitidos por vía sexual)
los cuales jueguen un papel importante en la etio-
logía del tumor. En la actualidad existe suficiente

evidencia acumulada que demuestra que el VHH-8
es el agente causal de todas las formas de sarcoma
de Kaposi (SK). Como se ha mencionado anterior-
mente, esta enfermedad ocurre en cuatro formas
epidemiológicas diferentes: SK clásico, SK Africano,
SK iatrogénico y SK asociado a sida. A pesar de las
diferencias epidemiológicas, los rasgos histológicos
de todas las formas de sarcoma de Kaposi son simi-
lares; sin embargo, muchas diferencias pueden ser
reconocidas. La forma clásica se presenta predomi-
nantemente en varones jóvenes descendientes de
mediterráneos o europeos orientales, la lesión se
desarrolla lentamente, y por lo general inicia e invo-
lucra primariamente sólo la piel. La forma endémica
del sarcoma de Kaposi (rango de incidencia de 1
a 5 por 100,000 habitantes) se constituye como
el tumor que con mayor frecuencia se presenta
en varones de ciertos países de África Central; sin
embargo, desde el advenimiento de la pandemia
del sida se presenta con la misma frecuencia en
ambos sexos en el continente Africano, con una
48 disminución significativa en la relación hombre-
mujer de 19:1 a 1.7:1, especialmente en el este de
África. El sarcoma de Kaposi que ocurre después
de la administración de terapia inmunosupresiva,
especialmente en receptores de trasplantes, tien-
de a ser clínicamente agresiva. En áreas de alta
prevalencia alrededor de 5% de receptores de
trasplantes son afectados; estos pacientes exhiben
lesiones más extensas que pueden ser: linfáticas y
orales y frecuentemente pueden desarrollar lesio-
nes viscerales de tipo fatal.8,10,12,51,53,71,73,77-78
Enfermedad multicéntrica de
Castleman (EC)
En 1954, el Dr. Benjamín Castleman, patólogo
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del Hospital General de Massachusetts, describió
un desorden benigno inusual caracterizado por
la hiperplasia del tejido linfoide. Un par de años
después, se publicaron más casos de crecimiento
masivo benigno de los nódulos linfáticos similares
a los descritos por el Dr. Castleman, por lo que la
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Barba EJR. Herpes virus 8
patología se le denominó como enfermedad de
Castleman (EC) también denominada hiperplasia
linfoide angiofolicular. Desde 1996, la enfermedad
de Castleman asociada con infección por VIH ha
sido ligada a coinfección con VHH-8.79-81
Se trata de una entidad clinicopatológica rara,
perteneciente a los desórdenes linfoproliferativos
localizado en la zona del manto de los ganglios
linfáticos y el bazo, de etiología desconocida. Se
caracteriza histológicamente por una marcada linfo-
proliferación de tipo folicular que afecta a los nodos
linfáticos (linfadenopatía recurrente), hiperplasia
angiofolicular usualmente asociada con prolifera-
ción linfocítica policlonal, fiebre, hepatoesplenome-
galia, pérdida de peso, sudoración excesiva, anemia
hemolítica, edema y neuropatía; frecuentemente
progresa a linfoma no Hodgkin por infiltración de
células plasmáticas. También puede asociarse con
síndrome de POEMS, amiloidosis e insuficiencia
renal. Muchos de los casos de esta enfermedad se
asocian a infección con VHH-8, lo que virtualmente
ocurre en 100% de los casos asociados además con
infección por VIH+ y en 40 a 50% de los casos
VIH-. La producción irregular de IL-6 humana ha
sido considerada como el factor pivote en la pa-
togénesis de esta enfermedad, y la neutralización
in vivo de IL-6 mediante un anticuerpo anti-IL6 es
la causa de las manifestaciones sistémicas de esta
enfermedad. La interleucina 10 (IL-10) también se
ha demostrado que participa como un factor de
crecimiento del linfoma de células B asociado a
infección con VIH. La enfermedad se clasifica en
dos formas: localizada y multicéntrica.39,74,79,82-87
Flendring describió tres tipos histológicos de
esta enfermedad: dos tipos de variantes mayores
(vascular hialino y célula plasmática) y una variante
mixta o intermedia. Keller definió a estos patrones
diferentes histopatológicamente.79-80,85
En 1995, McCarty propuso un sistema para
clasificar la heterogeneidad de la enfermedad. Ésta
fue hecha para distinguir entre las formas uni y
multicéntricas de la enfermedad. Dicha clasificación
correlaciona realmente las variantes histopatológi-
Barba EJR. Herpes virus 8
cas: el tipo vascular hialino es principalmente uni-
céntrica, mientras que el tipo celular plasmático y
la variante mixta son principalmente multicéntricas.
El tipo originalmente descrito es el vascular hialino
(localizado en 70% de los casos en el mediastino),
el cual se caracteriza por presentarse en niños y
adultos de edad media (30 años), quienes presen-
tan una gran masa solitaria en el mediastino o un
marcado agrandamiento de los nódulos linfáticos
periféricos o abdominales y que histológicamente
se caracterizan por hiperplasia folicular linfoide que
involucra los centros germinales, los cuales son re-
emplazados parcial o totalmente con material hiali-
no que penetra rápidamente a los vasos sanguíneos,
dando a la estructura la forma característica de
“paleta de caramelo”, en más de 90% de los casos
sin síntomas constitucionales. La segunda variante
fue definida como la de tipo célula plasmática con
hiperplasia folicular, largos centros germinales en
los cuales las áreas interfoliculares están ocupadas
por largas hojas de células plasmáticas.79,88
La forma multicéntrica de la enfermedad se
presenta como una linfadenopatía difusa frecuen-
temente asociada con hepatoesplenomegalia y ma-
nifestaciones sistémicas como son astenia, pérdida
de peso y fiebre.82
No existen marcadores biológicos específicos
de esta enfermedad; sin embargo, en la forma
multicéntrica puede encontrarse elevación del
rango de sedimentación, anemia, trombocitopenia
e hipergammaglobulinemia policlonal.82,85
La opción de tratamiento para la forma locali-
zada es la resección quirúrgica completa con una
fuerte posibilidad de curación sin presencia de
recaída.82
En la forma multicéntrica no existe consenso te-
rapéutico, pero diversos autores en muchos casos
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recomiendan la utilización de radio o quimioterapia,
corticosteroides, interferón alfa o anticuerpos mo-
noclonales anti-CD20+ (antirreceptor IL-6), ácido
retinoico y ganciclovir. Esplenomegalia dolorosa
o citopenia periférica pueden requerir esplenec-
tomía. La terapia no ha mostrado una reducción
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de la exacerbación o la prevención de secuelas a
largo plazo. El pronóstico de esta forma es menos
favorable, con cifras de curación de tan sólo 20%
de los casos. 82-83,85
Linfoma de efusión primario
(LEP)
Descrito por primera vez en 1989 en un pacien-
te VIH+, inicialmente se le denominó “linfoma
asociado a cavidad corporal”. En 1995, Cesarman
identificó genoma de ADN de VHH-8 en linfoma
no-Hodgkin relacionado a pacientes con sida lo-
calizados en efusiones linfomatosas en cavidades
del cuerpo como pleura, peritoneo y pericardio.
Estos tumores fueron designados como linfomas
de efusión primario para distinguirlos a estos
tumores de otras efusiones linfomatosas secun-
darias. Posteriormente, estos agresivos linfomas
fueron agregados a la clasificación europea y
americana revisada de linfomas. En el año 2001
LEP se incluyó como una entidad distinta de las 49
enfermedades neoplásicas de los tejidos hema-
topoyéticos y linfoides en la clasificación de la
Organización Mundial de la Salud.89-93
LEP se define como un raro linfoma de células
B no-Hodgkin asociado a coinfección VHH-8 de
baja incidencia y pobre pronóstico, el cual se de-
sarrolla principalmente en cavidades serosas sin
presencia de masas tumorales palpables, siendo
su peculiar patrón linfoproliferativo el crecimiento
de fase líquida. Se presenta en pacientes inmuno-
deprimidos, preferentemente infectados con VIH
(incidencia de 3 a 4%) o en pacientes con sida en
estado avanzado. Clínicamente se presenta como
un crecimiento linfomatoso en fase líquida como
se ha mencionado antes, el cual afecta principal-
mente: pleura, peritoneo y pericardio. Muchas de
las células tumorales son pleomórficas, por lo que
pueden ser del tipo inmunoblastos; sin embargo,
pueden estar presentes algunos linfocitos anaplá-
sicos con numerosos o multilobulados núcleos si-
milares a las células Reed-Sternberg. El diagnóstico

mediante fenotipo puede ser difícil debido a que el
marcador restringido al linaje es compartido tanto
para linfocitos B como T. Las células tumorales
presentan positividad a los siguientes marcadores:
CD30+, CD38+, CD45+, CD71+ y CD138+/
sindecan-1 o simplemente no expresan marca-
dores de superficie lo que por lo general ocurre
por un rearreglo genético. Estas formas sugieren
que estas células probablemente representan un
estadio preterminal de diferenciación de linfocito
B hacia célula plasmática.51,59,91,94-105
Un estado de inflamación crónico es común en
muchos de los pasos de la génesis tumoral; meca-
nismo que se cree está involucrado en el inicio de
esta enfermedad, con el consecuente incremento
de citoquinas proinflamatorias que pueden ser las
responsables de la activación del mesotelioma, el
cual a su vez secreta quimiocinas y expresa molé-
culas de adhesión.91
Como sucede con el sarcoma de Kaposi, en esta
patología el VHH-8 por lo general está presente
50 en forma latente y con frecuencia los pacientes se
coinfectan con VEB. 106
El diagnóstico de esta enfermedad descansa
en el análisis patológico del tejido involucrado,
usualmente realizado en preparaciones citológi-
cas provenientes de fluido de efusión, biopsias de
cavidades corporales, las cuales pueden también
mostrar un pequeño número de células neoplásicas
adheridas a las superficies mesoteliales.59
Morfológicamente las células neoplásicas son
largas, poseen un núcleo irregular redondeado,
nucléolo prominente y cantidades variables de
citoplasma que de vez en cuando está vacuolado.59
El diagnóstico se basa en la utilización de criterios
morfológicos, inmunofenotípicos, moleculares y
virológicos.59
www.medigraphic.org.mx
El pronóstico de supervivencia en todos estos
pacientes es muy pobre (cuatro a seis meses), ya
que raramente responden a los esquemas conven-
cionales de quimioterapia, por lo que las expectati-
vas de vida una vez establecido el diagnóstico son
muy cortas.91,107-108
Rev Latinoamer Patol Clin, Vol. 59, Núm. 1, pp 43-55 • Enero - Marzo, 2012
Barba EJR. Herpes virus 8
Conclusiones
El cáncer representa una de las fuentes de mayor
morbilidad en humanos. Infecciones virales persis-
tentes han sido establecidas como el agente causal
en 15 a 20% de todos los canceres humanos, lo
que significa que aquellas personas con ausencia
de infecciones virales particulares no desarrollarán
cáncer.9
Como ya se ha mencionado, el VHH-8 es miem-
bro de la familia de los gamma herpes virus, los
cuales se distinguen por su habilidad de transfor-
mar las células hospederas infectadas. Dentro de
los factores de riesgo para adquirir la infección se
enlistan los siguientes: inmusupresión, perturbación
en la expresión de ciertas citoquinas y el efecto de la
infección del VIH-1 sobre la proteína Tat. Por otra
parte, los factores que se encuentran relacionados
con el desarrollo de sarcoma de Kaposi incluyen:
tiempo de coinfección con VIH y VHH-8, cantidad
de carga viral de VIH y VHH-8, homosexualidad
(seroprevalencia 20 a 60%) y grado de inmunosu-
presión. La evidencia de la transmisión de manera
heterosexual es menos consistente.109-111
Los tumores que se asocian con la infección
con el VHH-8 incluye a los siguientes: sarcoma de
Kaposi, linfoma de efusión primario y enfermedad
de multicéntrica de Castleman. En estos cánceres,
la mayoría de las células tumorales se encuentran
infectadas de manera latente, lo que asegura la
supervivencia viral. La tumorogénesis requiere la
presencia de ciertas proteínas de latencia de origen
viral, mismas que mantienen el genoma viral, así
como de otros factores asociados a coinfección
con VIH+, tales como: pobre reserva de médula
ósea, linfopenia a expensas de linfocitos T CD4+ e
infección oportunista, lo que proporciona un pobre
pronóstico a este tipo de pacientes.112-114
En todas estas enfermedades se cree que las
señales provenientes de la IL-6 juegan un papel
importante o un conductor del crecimiento
celular y supervivencia o como un inductor de
angiogénesis.115-119
Barba EJR. Herpes virus 8
Cuadro II. Comparación de virus herpes humano tipo 8 (VHH-8) asociado a desórdenes linfoproliferativos.120
Característica LEP
Presentación clínica En pacientes inmunocomprometidos con
síntomas sistémicos
Sitios Cavidades corporales, sitios extranodales
Morfología Inmunoblastos con núcleos pleomórficos
y abundante citoplasmaplasma citoide
Expresión citoplásmica Ig Ausente
CD30 Positivo
Antígenos de células B Ausente
Mutación en genes Ig Mutado en la mayoría
Origen celular Centro germinal o centro postgerminal
de células B
Abreviaturas: LEP = Linfoma de efusión primario. EC = Enfermedad de Castleman.
Existen similitudes y también importantes
diferencias entre la asociación del VHH-8 con
linfoma de efusión primario (LEP) y enfermedad
de Castleman (EC) (cuadro II). Estas entidades
predominantemente se presentan en individuos
inmunodeprimidos y por lo común siguen un curso
clínico agresivo, ya que la respuesta es pobre al
tratamiento.120
Los estudios serológicos se han convertido en
una herramienta invaluable para el estudio de la
susceptibilidad, transmisión e historia natural de la
infección con el VHH-8.121
Referencias
1. Dupin N, Fisher C, Kellam P, Ariad S, Tullizer M, Franck N, van
Marck E et al. Distribution of human herpesvirus-8 latently infected
cells in Kaposi`s sarcoma, multicentric Castleman´s disease, and
primary effusion lymphoma. Proc Natl Acad Sci 1999; 96: 4546-
4551.
2. Carbone A, Cesarman E, Spina M, Gioghini A, Schulz T. HIV-
associated lymphomas and gamma-herpesviruses. Blood 2009;
113: 1213-1224.
3. Lynnette T, Jackson O, Patrick K, Wilson B, Stefano P. EBV, HHV8
Infect Agents Cancer 2010; 5: 12-19.
www.medigraphic.org.mx
and HIV in B cell non Hodgkin lymphoma in Kampala, Uganda.
4. Casper C, Krantz EM, Corey L, Kuntz SR, Wang J, Selke S, Ham-
ilton S, Meei-Li Huang, Wald A. Valganciclovir for suppression of
human herpesvirus–8 replication: A randomized, double-blind,
placebo-controlled, crossover trial. J Infect Dis 2008; 198:23–30.
5. Ichikawa S, Otawa M, Teishikata Y, Yamada K, Fujimuro M, Yoko-
sawa H, Matsuda A. 9-(2-C-Cyano-2-deoxy--D-arabino-pento-
furanosyl)guanine, a potential antitumor agent aginst B-lymphoma
Rev Latinoamer Patol Clin, Vol. 59, Núm. 1, pp 43-55 • Enero - Marzo, 2012
EC
Predominantemente en pacientes inmunodeprimidos
con síntomas sistémicos, pobre pronóstico
Nodos linfáticos, bazo
Plasmablastos, preferentemente residentes de la zona
del manto
Elevada, siempre del tipo IgM
Débilmente positivo
Débil o ausente
Ausente
IgM expresado en células B
infected with Kaposi´s sarcoma-associated herpesvirus. Nucleic
Acids Symposium Series 2009; 53: 95-96.
6. Grzegorz S, Päivi MO. p53 reactivation kills KSHV lymphomas
efficiently in vitro and in vivo. New hope for treating aggressive
viral lymphomas. Cell Cycle 2007; 6 (18): 2205-2209.
7. Schulz TF. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (human her-
pesvirus-8). J General Virology 1998; 79: 1573–1591.
8. Sunill M, Reid E, Lechowicz MJ. Update on HHV-8-associated
malignancies. Curr Infect Di Rep 2010; 12: 147-154. 51
9. Karl-Henning Kalland, Xi-Song Ke, Anne Margrete Oyan. Tumour virol-
ogy – history, status and future challenges. APMIS 2009; 117: 382–399.
10. Dagna L, Broccolo F, Paties CT, Ferrarini M, Sarmati L et al. A
relapsing inflammatory syndrome and active human herpesvirus
8 infection. N Engl J Med 2005; 353 (2): 156-163.
11. Corbellino M, Bestetti G, Scalamogna C, Calattini S, Galazzi M,
Meroni L et al. Long-term remission of Kaposi sarcoma-associated
herpesvirus-related multicentric Castleman disease with anti-
CD20 monoclonal antibody therapy. Blood 2001; 98: 3473-3475.
12. Plancoulaine S, Abel L, Trégouët D, Duprez R, van Beveren M,
Torteoye P, Froment A, Gessain A. Respective roles of serological
status and blood specific antihuman herpesvirus 8 antibody levels in
human herpesvirus 8 intrafamilial transmission in a highly endemic
area. Cancer Res 2004; 64: 8782-8787.
13. Wang OJ, Huang XL, Rappocciolo G, Jenkins FJ, Hildebrand WH,
Fan Z, Thomas EZ, Rinaldo CR. Identification of an HLA A*0201-
restricted CD8+T-cell epitope for the glycoprotein B homolog
of human of human herpesvirus 8. Blood 2002; 99: 3360-3366.
14. Aoki Y, Yarchoan R, Wyvill K, Shin-Ichiro Okmoto, Little RF, Tosato
G. Detection of viral interleukin-6 in Kaposi sarcoma-associated
herpesvirus-linked disorders. Blood 2001; 97 (7): 2173-2176.
15. Davis DA, Singer KE, Reynolds IP, Haque M, Yarchoan R. Hypoxia
enhances the phosphorylation and cytotoxicity of ganciclovir and
zidovudine in Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus–infected
cells. Cancer Res 2007; 67 (14): 7003–7010.
16. Lubyova B, Kellum MJ, Frisancho JA, Pitha PM. Stimulation of c-
Myc transcriptional activity by vIRF-3 of Kaposi sarcoma-associated
herpesvirus. J Biol Chem 2007; 282 (44): 31944–31953.
17. Boulanger E, Meignin V, Oksenhendler E. Bortezomib (PS-341)
in patients with human herpesvirus 8-associated primary effusion
lymphoma. Br J Haematol 141: 557–563.

18. Marshall V, Parks T, Bagni R, Dian Wang C, Samols MA, Hu J, Wyvil
KM, Aleman K, Little RF, Yarchoan R, Renne R, Whitby D. Conser-
vation of virally encoded microRNAs in Kaposi sarcoma–associated
herpesvirus in primary effusion lymphoma cell lines and in patients
with Kaposi sarcoma or multicentric Castleman disease. J Infect
Dis 2007; 195: 645–59.
19. Rinat Abada, Tsofia Dreyfuss-Grossman, Yifat Herman-Bachinsky,
Haim Geva, Shiri Rivka Masa, Ronit Sarid. SIAH-1 Interacts with
the Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus-Encoded ORF45
Protein and Promotes Its Ubiquitylation and Proteasomal Degra-
dation. Journal of Virology, 2008; 82 (5): 2230–2240.
20. Sang-Hoon Sin, Debasmita Roy, Ling Wang, Michelle R. Staudt,
Farnaz D. Fakhari, Dhavalkumar D. Patel, David Henry, William
J. Harrington Jr, Blossom A. Damania, Dirk P. Dittmer. Rapamycin
is efficacious against primary effusion lymphoma (PEL) cell lines in
vivo by inhibiting autocrine signaling. Blood 2007; 109: 2165-2173.
21. Ferry JA, Sohani AR, Longtine JA, Schwartz RA, Harris NL.
HHV8-positive, EBV-positive Hodgkin lymphoma-like large B-cell
lymphoma and HHV8-positive intravascular large B-cell lymphoma.
Modern Pathol 2009; 22: 618–626.
22. Di Bartolo DL, Cannon M, Yi-Fang Liu, Renne R, Chadburn A,
Boshoff C, Cesarman E. KSHV LANA inhibits TGF- signaling
through epigenetic silencing of the TGF- type II receptor. Blood
2008; 111: 4731-4740.
23. Gregory SM, West JA, Dillon PJ, Hilscher C, Dittmer DP, Damania
B. Toll-like receptor signaling controls reactivation of KSHV from
latency. PNAS 2009; 106 (28): 11725–11730.
24. Sarek G, Kurki S, Enbäck J, Iotzova G, Haas J, Laakkonen P, Laiho
M, Ojala PM. Reactivation of the p53 pathway as a treatment
modality for KSHV-induced lymphomas. J Clin Invest 2007; 117
(4): 1019-1028.
52 25. Sarek G, Järviluoma , Moore HM, Tojkander S, Vartia S, Biberfeld
P, Laiho M, Ojala PM. Nucleophosmin phosphorylation by v-cyclin-
CDK6 controls KSHV latency. PLoS Pathogens 2010; 6 (3): 1-13.
26. Tomlinson CC, Damania B. Critical role for endocytosis in the
regulation of signaling by the Kaposi’s sarcoma-associated her-
pesvirus K1 protein. J Virol 2008; 82 (13): 6514–6523.
27. Yan-Jin Zhang, Bonaparte RS, Patel D, Stein DA, Iversen PL.
Blockade of viral interleukin 6 expression of Kaposi’s sarcoma-
associated herpesvirus. Mol Cancer Ther 2008; 7 (3): 712–720.
28. Mesri EA, Cesarman E, Arvanitakis L, Rafii S, Moore MAS et al.
Human herpesvirus-8/Kaposi´s sarcoma-associated herpesvirus
is a new transmissible virus that infects B cells. J Exp Med 1996;
183: 2385-2390.
29. Corbellino MB, Scalamogna C, Calattini S, Galazzi M, Meroni L,
Manganaro D, Fasan M, Moroni M, Galli M, Parravicini C. Long-
term remission of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus-related
multicentric Castleman disease with anti-CD20 monoclonal anti-
body therapy. Blood 2001; 98: 3473-3475.
30. Du Ming-Qing, Diss TC, Liu H, Ye H, Hamoudi RA, Cabecadas J,
Dong HY, Harris NL, Chan JKC, Rees JW, Dogan A, Isaacson PG.
KSHV- and EBV-associated germinotropic lymphoproliferative
disorder. Blood 2002; 100: 3415-3418.
31. Cool CD, Rai PR, Yeager ME, Hernandez-Saavedra D, Serls AE,
www.medigraphic.org.mx
Bull TM, Geraci MW, Brown KK, Routes JM, Tuder RM, Voelkel
NF. Expression of human herpesvirus 8 in primary pulmonary
hypertension. N Engl J Med 2003; 349: 1113-1122.
32. Durrington HJ, Upton PD, Hoer S, Boname J, Dunmore BJ, Yang J,
Crilley TK, Butler LM, Blackbourn DJ, Nash GB, Lehner PJ, Morrell
NW. Identification of a lysosomal pathway regulating degradation
of the bone morphogenetic protein receptor type II. J Biol Chem
2010; 285 (48): 37641-37649.
Rev Latinoamer Patol Clin, Vol. 59, Núm. 1, pp 43-55 • Enero - Marzo, 2012
Barba EJR. Herpes virus 8
33. Subramanian R, D’Auvergne O, Kong H, Kousoulas KG. The
cytoplasmic terminus of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus
glycoprotein B is not essential for virion egress and infectivity. J
Virol 2008; 82 (14): 7144–7154.
34. Grzegorz S, Päivi MO. p53 reactivation kills KSHV lymphomas
efficiently in vitro and in vivo. New hope for treating aggressive
viral lymphomas. Cell Cycle 6: 18, 2205-2209.
35. Judde JG, Lacoste V, Brie`re J, Kassa-Kelembho E, Clyti E, Coup-
pie´ P, Buchrieser C, Tulliez M, Morvan J, Gessain A. Monoclonality
or oligoclonality of human herpesvirus 8 terminal repeat sequences
in Kaposi’s sarcoma and other diseases. J Natl Cancer Inst 2000;
92: 729–736.
36. Schulz TF. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (human her-
pesvirus-8). J Gen Virol 1998; 79: 1573–1591.
37. Tisdale JF, Stewart AK, Dickstein B, Little RF, Dube I, Cappe D,
Dunbar CE, Brown KE. Molecular and serological examination
of the relationship of human herpesvirus 8 to multiple myeloma:
ORF 26 sequences in bone marrow stroma are not restricted
to myeloma patients and other regions of the genome are not
detected. Blood 1998; 92 (8): 2681-2687.
38. Kishimoto Tadamitsu. IL-6: From its discovery to clinical applica-
tions. Internat Immunol 2010; 22 (5): 347-352.
39. Hong L, Nicholas J. Identification of amino acid residues of gp130
signal transducer and gp80  receptor subunit that are involved
in ligand binding and signaling by human herpesvirus 8-encoded
interleukina-6. J Virol 2002; 76 (11): 5627-5636.
40. Gómez Román JJ, Ocejo VG, Sánchez VP, Hernández NE, Leyva CF,
Val Bernal JF. Presence of human herpesvirus-8 DNA sequences
and overexpression of human IL-6 and cyclin D1 in inflammatory
myofibroblastic tumor (inflammatory pseudotumor). Lab Invest
2000; 80: 1121-1126.
41. Ye J, Gradoville L, Daigle D, Miller G. De novo protein synthesis is
required for lytic cycle reactivation of Epstein-Barr virus, but not
Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, in response to histone
deacetylase inhibitors and protein kinase C agonists. J Virol 2007;
81 (17): 9279–9291.
42. González CM, Wang L, Damania B. Kaposi’s sarcoma-associated
herpesvirus encodes a viral deubiquitinase. J Virol 2009; 83 (19):
10224-10233.
43. Petre CE, Sang-Hoon Sin, Dittmer DP. Functional p53 signaling in
Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus lymphomas: Implications
for therapy. J Virol 2007; 81 (400): 1912–1922
44. Cloutier N, Flamand L. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus
latency-associated nuclear antigen inhibits interferon beta (IFN-)
expression by competing with IFN regulatory factor-3 for binding
to IFN- promoter. www.jbc.org by guest, on June 11, 2011.
45. Günther T, Grundhof A. The epigenetic landscape of latent Kaposi
sarcoma-associated herpesvirus genomes. PLoS Pathogens 2010;
6 (6): 2-19.
46. Punjabi AS, Carroll PA, Chen L, Lagunoff M. Persistent activation of
STAT3 by latent Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus infection
of endothelial cells. J Virol 2007; 81 (5): 2449–2458.
47. Wies E, Mori Y, Hahn A, Kremmer E, Stürzl M, Fleckenstein B,
Neipel F. The viral interferon-regulatory factor-3 is required for
the survival of KSHV-infected primary effusion lymphoma cells.
Blood 2008; 111: 320-327.
48. Dyson OF, Oxendine TL, Hamden KE, Ford PW, Akula SM. Dif-
ferential regulation of the attachment of KSHV infected human B
cells to ECM by KSHV encoded gB and cellular V integrins. Cell
Microbiol 2008; 10 (7): 1546–1558.
49. Dalton-Griffin L, Wilson SJ, Kellam P. X-box binding protein 1
contributes to induction of the Kaposi’s sarcoma-associated
Barba EJR. Herpes virus 8
herpesvirus lytic cycle under hypoxic conditions. J Virol 2009; 83
(14): 7202–7209.
50. Marcos-Villar L, Lopitz-Otsoa F, Gallego P, Muñoz-Fontela C,
González SJ, Campagna M, Shou-Jiang G, Rodríguez MS, Rivas C.
Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus protein LANA2 disrupts
PML oncogenic domains and inhibits PML-mediated transcriptional
repression of the survivin gene. J Virol 2009; 83 (17): 8849–8858.
51. Sarid R, Klepfish A, Schattner A. Virology, pathogenetic mecha-
nisms, and associated diseases of Kaposi sarcoma-associated
herpesvirus (human herpesvirus 8). Mayo Clin Proc 2002; 77:
941-949.
52. Lepone L, Rappocciolo G, Knowlton E, Jais M, Piazza P, Jenkins
FJ, Rinaldo CR. Monofunctional and polyfunctional CD8+ T cell
responses to human herpesvirus 8 lytic and latency proteins. Clin
Vaccine Immunol 2010; 17 (10): 1507–1516.
53. Plancoulaine S, Gessain A, van Beveren M, Tortevoye P, Abel
L. Evidence for a recessive major gene predisposing to human
herpesvirus 8 (HHV-8) infection in a population in which HHV-8
is endemic. JID 2003; 187: 1944-1950.
54. Sam M. Mbulaiteye, Ruth M. Pfeiffer, Denise Whitby, Glen R. Brub-
ker, John Shao, Robert J. Biggar. Human Herpesvirus 8 Infection
within Families in Rural Tanzania. JID 2003; 187: 1780-1785.
55. Xing W, Bin H, Zhaoxia Z, Tao L, Hui W, Xu L, Qiong Z, Ke L,
Xiaomei L, Hao W. Human herpesvirus-8 in northwestern China:
epidemiology and characterization among blood donors. Virol J
2010; 7: 62-68.
56. Greenblatt R, Jacobson L, Levine A, Cohen M, DeHovitz J, Young
M, Burns D, Miotti P, Koelle D. Human herpesvirus 8 infection and
Kaposi´s sarcoma among human immunodeficiency virus-infected
and –uninfeceted women. J Infect Dis 2001; 183: 1130-1134.
57. Pellett PE, Spira TJ, Bagasra O, Boshoff C, Corey L, de Lellis L,
Huang ML, Lin JC, Matthews S, Monini P, Rimessi P, Sosa C, Wood
C, Stewart LA. Multicenter comparison of PCR assays for detection
of human herpesvirus 8 DNA in semen. J Clin Microbiol 1999; 37
(5): 1298-1301.
58. Gambús G, Bourboulia D, Esteve A, Lahoz R, Rodriguez C, Bolao
F, Sirera G, Muga R, del Romero J, Boshoff C, Whitby D, Casabona
J. Prevalence and distribution of HHV-8 in different subpopulations,
with and without HIV infection, in Spain. AIDS 2001; 15: 1167-1174.
59. Chen YB, Rahemtullah A, Hochberg E. Primary effusion lymphoma.
Oncologist 2007; 12: 569-576.
60. Queiroga EM, Gualco G, Chioato L et al. Viral studies in Burkitt
Lymphoma. Association With Epstein-Barr virus but not HHV-8.
Am J Clin Pathol 2008; 130: 186-192.
61. Mark R. Howard, Denise Whitby,Gulam Bahadur, Fiona Suggett,
Chris Boshoff, Melinda Tenant-Flowers, Thomas F. Schulz, Stuart
Kirk, Steve Matthews, Ian V.D. Weller, Richard S. Tedder, Robin
A. Weiss. Detection of human herpesvirus 8 DNA in semen from
HIV-infected individuals but not healthy semen donors. AIDS 1997:
11: F15–F19.
62. Melbey M, Cook PM, Hjalgrim H, Begtrup K, Simpson GR, Big-
gar RJ, Ebbesen P, Schulz TF. Risk factors for Kaposi´s-sarcoma-
associated herpesvirus (KSHV/HHV-8) seropositivity in a cohort
of homosexual men, 1981–1996. Int J Cancer 1998; 77: 543–548.
www.medigraphic.org.mx
63. Engels EA, Atkinson JO, Graubard BI, McQuillan GM, Gamache
C, Mbisa G, Cohn S, Whitby D, Goedert JJ. Risk factors for hu-
man herpesvirus 8 infection among adults in the United States and
evidence for sexual transmission. J Infect Dis 2007; 196: 199–207.
64. Mancuso R, Biffi R, Valli M, Bellinvia M, Athanasia T, Ferrucci S,
Brambilla L, Delbue S, Ferrante P, Tinelli C, Clerici M. HHV-8 A
subtype is associated with rapidly evolving classic Kaposi’s sarcoma.
J Med Virol 2008; 80 (12): 2153–2160.
Rev Latinoamer Patol Clin, Vol. 59, Núm. 1, pp 43-55 • Enero - Marzo, 2012
65. Zong JC, Kajumbula H, Boto W, Hayward GS. Evaluation of global
clustering patterns and strain variation over an extended ORF26
gene locus from Kaposi’s sarcoma herpesvirus. J Clin Virol 2007;
40 (1): 19–25.
66. Tedeschi R, De Paoli P, Schulz TF, Dillner J. Human serum antibod-
ies to a major defined epitope of human herpesvirus 8 small viral
capsid antigen. J Infect Dis 1999; 179: 1016–1020.
67. Rabkin CS, Schulz TF, Whitby D, Lennette ET, Magpantay LI, Chat-
lynne L, Biggar RJ. Interassay correlation of human herpesvirus 8
serologic tests. J Infect Dis 1998; 178: 304–309.
68. Renwick N, Halaby T, Weverling GJ, Dukers NHTM, Simpson GR,
Coutinho RA, Lange JMA, Schulz TF, Goudsmit J. Seroconversion
for human herpesvirus 8 during HIV infection is highly predictive
of Kaposi’s sarcoma. AIDS 1998; 12: 2481–2488.
69. Sullivan RJ, Pantanowitz L, Casper C, Stebbing J, Dezube BJ.
Epidemiology, pathophysiology, and treatment of Kaposi sarcoma–
associated herpesvirus disease: Kaposi sarcoma, primary effusion
lymphoma, and multicentric Castleman disease. Clin Infect Dis
2008; 47: 1209–1215.
70. Ling W, Blossom D. Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus
confers a survival advantage to endothelial cells. Cancer Res 2008;
68 (12): 139-143.
71. Zhong W, Wang H, Herndier B, Ganem D. Restricted expression
of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus
8) genes in Kaposi sarcoma. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:
6641-6646.
72. Davis MA, Stürzl M, Blasing C, Schereier A, Guo HG, Reitz M,
Opalenik SR, Browning PJ. Expression of human herpesvirus 8-en-
coded cyclin D in Kaposi´s sarcoma spindle cells. J Natl Cancer
Inst 1997; 89: 1968-1974.
73. Blasig C, Zietz C, Haar B, Neipel F, Esser S, Brockmeyer NH,
Tschachler E, Colombini S, Ensoli B, Stürzl M. Monocytes in 53
Kaposi´s sarcoma lesions are productively infected by human
herpesvirus 8. J Virol 1997; 71 (10): 7963-7968.
74. Du MQ, Liu H, Diss TC, Ye H, Hamoudi RA, Dupin N, Meignin V,
Oksenhendler E, Boshoff C, Isaacson PG. Kaposi sarcoma-asso-
ciated herpesvirus infects monotypic (IgM)but polyclonal naïve
B cells in Castleman disease and associated lymphoproliferative
disorders. Blood 2001; 97:2130-2136.
75. Toby M, Ponte M, Leslie K. HIV-associated Kaposi´s sarcoma with
a high CD4 count and a low viral load. N Engl J Med 2007; 357
(13): 1352-1353.
76. Martró E, Esteve A, Schulz TF, Sheldon J, Gambús G, Muñoz R,
Whitby D, Casabona J. Risk factors for human Herpesvirus 8 infec-
tion and AIDS-associated Kaposi’s sarcoma among men who have
sex with men in a European multicentre study. Int J Cancer 2006;
120: 1129–1135.
77. Plancoulaine S, Abel L, van Beveren M, Gessain A. High titers of
anti-human herpesvirus 8 antibodies in elderly males in an endemic
population. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1333-1335.
78. Skalsky RL, Samols MA, Plaisance KB, Boss IW, Riva A, Lopez
MC, Baker HV, Renne R. Kaposi’s sarcoma-associated herpes-
virus encodes an ortholog of miR-155. J Virol 2007; 81 (23):
12836–12845.
79. de Vries IAC, van Acht MMS, Demeyer TBJ, Lybeert MLM, de
Zoete JP, Niuwenhuijzen GAP. Neoadjuvant radiotherapy of
primary irresectable unicentric Castleman´s disease: A case
report and review of the literature. Radiation Oncology 2010; 5
(7): 1-6.
80. Casper C. The etiology and management of Castleman disease at
50 years: translating pathophysiology to patient care. Br J Haematol
2004; 129: 3-17.

81. Soulier J, Grollet L, Oksenhendler E, Cacoub P, Cazals-Hatem D,
Babinet P, d’Agay MFG, Clauvel JP, Raphael M, Degos L, Sigaux FG.
Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in
multicentric Castleman’s disease. Blood 1995; 86 (4): 1276-1280.
82. Montani D, Achouch L, Marcelin AG, Viard JP, Hermine O,
Canioni O, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Case study.
Reversibility of pulmonary arterial hypertension in HIV/HHV8-
associated Castleman´s disease. Eur Respir J 2005; 26: 969-972.
83. Corey C, Nichols WG, Huang L, Corey L, Wald A. Remission of
HHV-8 and HIV-associated multicentric Castleman disease with
ganciclovir treatment. Blood 2004; 103: 1632-1634.
84. Oksenhendler E, Carcelain G, Aoki Y, Boulanger E, Maillard A,
Clauvel JP, Agbalika F. High levels of human herpesvirus 8 viral
load, human interleukin-6, interleukin-10, and C reactive protein
correlate with exacerbation of multicéntrica Castleman disease
in HIV-infected patients. Blood 2000; 96: 2069-2073.
85. Guihot A, Couderc L-J, Agbalika F, Galicier L, Bossi P, Rivaud E,
Scherrer A, Zucman D, Katlama C, Oksenhendler E. Pulmonary
manifestations of multicéntrica Castleman´s disease in HIV
infection: A clinical, biological and radiological study. Eur Respir
J 2005; 26: 118-125.
86. Montani D, Achouh L, Marcelin AG, Viard JP, Hermine O, Canioni
D, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Reversibility of pulmo-
nary arterial hypertension in HIV/HHV8-associated Castleman´s
disease. Eur Respir J 2005; 26: 969-972.
87. Hassman LM, Ellison TJ, Kedes DH. KSHV infects a subset of
human tonsillar B cells, driving proliferation and plasmablast
differentiation. J Clin Invest 2011; 121 (2): 752-768.
88. McClain K, Natkunam Y, Swerdlow S. Atypical cellular disorders.
Hematology 2004; 283-296.
89. Fadi B, Rene´ PM, Karim K, Manon A. Primary effusion lym-
54 phoma. A series of 4 cases and review of the literature with
emphasis on cytomorphologic and immunocytochemical dif-
ferential diagnosis. Cancer 2007; 111: 224–233.
90. Niino D, Tsukasaki K, Torii K, Imanishi D, Tsuchiya T, Onimaru
Y, Tsushima H, Yoshida S, Yamada Y, Kamihira S, Tomonaga M.
Human herpes virus 8-negative primary effusion lymphoma with
BCL6 rearrangement in a patient with idiopathic CD4 positive
T-lymphocytopenia. Haematologica 2008; 93: e21-e22.
91. Calabro ML, Gasperini P, Di Gangi IM, Indraccolo S, Barbierato M,
Amadori A, Chieco-Bianchi L. Antineoplastic activity of lentiviral
vectors expressing interferon- in a preclinical model of primary
effusion lymphoma. Blood 2009; 113: 4525-4533.
92. O’Hara AJ, Wang L, Dezube BJ, Harrington WJ Jr, Damania B, Dit-
tmer DP. Tumor suppressor microRNAs are underrepresented
in primary effusion lymphoma and Kaposi sarcoma. Blood 2009;
113: 5938-5941.
93. Boulanger E, Hermine O, Fermand JP, Radford-Weiss I, Brousse
N, Meignin V, Gessain A. Human herpesvirus 8 (HHV-8)-
associated peritoneal primary effusion lymphoma (PEL) in two
HIV-Negative Elderly Patients. Am J Hematol 2004; 76:88-91.
94. Boulanger E, Gérard L, Gabarre J, Molina JM, Rapp C, Abino JF,
Cadranel J, Chevret S, Okenhendler E. Prognostic factors and
outcome of human herpesvirus 8-associated primary effusion
4380.
www.medigraphic.org.mx
lymphoma in patients with AIDS. J Clin Oncol 2005; 23: 4372-
95. Hocqueloux L, Agbalika F, Okesenhendler E, Molina JM. Long-
term remission of an AIDS-related primary effusion lymphoma
with antiviral therapy. AIDS 2001; 15(2): 280-282.
96. Ikebe T, Amemiya Y, Saburi M, Ando T, Kohno K, Ogata M, Hi-
ramatsu K, Kadota J. Rare primary effusion lymphoma associated
with HHV-8 in Japan. Inter Med 2010; 49: 1303-1306.
Rev Latinoamer Patol Clin, Vol. 59, Núm. 1, pp 43-55 • Enero - Marzo, 2012
Barba EJR. Herpes virus 8
97. Terasaki Y, Okumura H, Saito K, Sato Y, Yoshino T, Ichinohasama
R, Ishida Y. HHV-8/KSHV-negative and CD20-positive primary
effusion lymphoma successfully treated by pleura drainage fol-
lowed by chemotherapy containing rituximab. Inter Med 2008;
47: 2175-2178.
98. Wang HY, Fuda FS, Chen W, Karandikar NJ. Notch1 in primary
effusion lymphoma: a clinicopathological study. Modern Pathology
2010; 23: 773–780.
99. Meloa NCV, Salesb MM, Santanab ANC, Costalongaa EC, Pe-
dreiraa AB, Ianheza LE. Pleural Primary Effusion Lymphoma in a
Renal Transplant Recipient. American Journal of Transplantation
2008; 8: 906–907.
100. Harbell JW, Dunn TB, Fauda M, John DG, Goldenberg AS,
Tepermana LW. Transmission of anaplastic large cell lymphoma
via organ donation after cardiac death. Am J Transplant 2008; 8:
238–244.
101. Hussain AR, Al-Jomah NA, Siraj AK, Manogaran P, AlHussein K,
Abubaker J, Platanias LC, Al-Kuraya KS, Uddin S. Sanguinarine-
dependent induction of apoptosis in primary effusion lymphoma
cells. Cancer Res 2007; 67 (8): 3888–3897.
102. Rimessi P, Bonaccorsi A, Stürzi M, Fabris M, Brocca-Cofano E,
Caputo A, Melucci-Vigo G, Falchi M, Cafaro A, Cassai E, Ensoli
B, Monini P. Transcription pattern of human herpesvirus 8 pen
reading frame K3 in primary effusion lymphoma and Kaposi
sarcoma. J Virol 2001; 75 (15): 7161-7174.
103. Nun TK, Kroll DJ, Oberlies NH, Soejarto DD, Case RJ, Piskaut P,
Matainaho T, Hilscher C, Wang L, Dittmer DP, Gao SJ, Damania
B. Development of a fluorescence-based assay to screen antiviral
drugs against Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus. Mol
Cancer Ther 2007; 6 (8): 2360–2370.
104. Boulanger E, Meignin V, Afonso PV, Duprez R, Oksenhendler E,
Agbalika F, Gessain A. Extracavitary tumor after primary effusion
lymphoma: Relapse or second distinct lymphoma? Haematologica
2007; 92: 1275-1276.
105. Simonelli C, Spina M, Cinelli R, Talamini R, Tedeschi R, Gloghini
A, Vaccher E, Carbone A, Tirelli U. Clinical features and outcome
of primary effusion lymphoma in HIV-infected patients: A single-
institution study. J Clin Oncol 2003; 21: 3948-3954.
106. Chen D, Sandford G, Nicholas J. Intracellular signaling mecha-
nisms and activities of human herpesvirus 8 interleukin-6. J Virol
2009; 83 (2): 722–733.
107. O’Hara AJ, Vahrson W, Dittmer DP. Gene alteration and precur-
sor and mature microRNA transcription changes contribute to
the miRNA signature of primary effusion lymphoma. Blood 2008;
111: 2347-2353.
108. Chen D, Choi YB, Sandford G, Nicholas J. Determinants of
secretion and intracellular localization of human herpesvirus 8
interleukin-6. J Virol 2009; 83 (13): 6874–6882.
109. Xu D, Coleman T, Zhang J, Fagot A, Kotalik C, Zhao L, Trivedi P,
Jones C, Zhang L. Epstein-Barr virus inhibits Kaposi’s sarcoma-
associated herpesvirus lytic replication in primary effusion
lymphomas. J Virol 2007; 81 (11): 6068–6078.
110. Rhodes DA, Boyle LH, Boname JM, Lehner PJ, Trowsdale J.
Ubiquitination of lysine-331 by Kaposi’s sarcoma associated
herpesvirus protein K5 targets HFE for lysosomal degradation.
PNAS 2010; 107 (37): 16240–16245.
111. Wilson SJ, Tsao EH, Webb BLJ, Ye H, Dalton-Griffin L, Tsantoulas
C, Gale CV, Du MQ, Whitehouse A, Kellam P. X Box binding
protein XBP-1s transactivates the Kaposi’s sarcoma-associated
herpesvirus (KSHV) ORF50 promoter, linking plasma cell dif-
ferentiation to KSHV reactivation from latency. J Virol 2007; 81
(24): 13578–13586.
Barba EJR. Herpes virus 8
112. Boulanger E, Marchio A, Hong SS, Pineau P. Mutational analysis
of TP53, PTEN, PIK3CA and CTNNB1/b-catenin genes in
human herpesvirus 8-associated primary effusion lymphoma.
Haematologica 2009; 94 (8): 1170-1174.
113. Liu J, Martin H, Shamay M, Woodard C, Tang QQ, Hayward SD.
Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus LANA protein downreg-
ulates nuclear glycogen synthase kinase 3 activity and consequently
blocks differentiation. J Virol 2007; 81 (9): 4722–4731.
114. Rainbow L, Platt GM, Simpson GR, Sarid R, Gao SJ, Stoiber H, Her-
rington CS, Moore PS, Schulz TF. The 222- to 234 kilodalton latent
nuclear protein (LNA) of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus
(human herpesvirus 8) is encoded by orf73 and is a component of the
latency-associated nuclear antigen. J Virol 1997; 71 (8): 5915-5921.
115. Emilie D, Wijdenes J, Gisselbrecht C, Jarrousse B, Billaud E,
Blay JY, Gabarre J, Gaillard JP, Brochier J, Raphael M, Boue F,
Galanaud P. Administration of an anti-interleukin-6 monoclonal
antibody to patients with acquired immunodeficiency syndrome
and lymphoma: Effect on lymphoma growth and on B clinical
symptoms. Blood 1994; 84 (8): 2472-2479.
116. Boulanger E, Gérard L, Gabarre J, Molina JM, Rapp C, Abino JF,
Cadranel J, Chevret S, Oksenhendler E. Prognostic factors and
outcome of human herpesvirus 8–associated primary effusion
lymphoma in patients with AIDS. J Clin Oncol 2005; 23: 4372-4380.
www.medigraphic.org.mx
Rev Latinoamer Patol Clin, Vol. 59, Núm. 1, pp 43-55 • Enero - Marzo, 2012
117. Grossman Z, Iscovich J, Schwartz F, Azizi E, Klepfish A, Schattner
A, Sarid R. Absence of Kaposi sarcoma among Ethiopian immi-
grants to Israel despite high seroprevalence of human herpesvirus
8. Mayo Clin Proc 2002; 77: 905-909.
118. Mounier N, Spina M, Gabarre J, Raphael M, Rizzardini G, Gol-
fier JB, Vaccher E, Carbone A, Coiffier B, Chichino G, Bosly A,
Tirelli U, Gisselbrecht C. AIDS-related non-Hodgkin lymphoma:
final analysis of 485 patients treated with risk-adapted intensive
chemotherapy. Blood 2006; 107: 3832-3840.
119. Nun TK, Kroll DJ, Oberlies NH, Soejarto DD, Case RJ, Piskaut P,
Matainaho T, Hilscher C, Wang L, Dittmer DP, Gao SJ, Damania
B. Development of a fluorescence-based assay to screen antiviral
drugs against Kaposi’s sarcoma– associated herpesvirus. Mol
Cancer Ther 2007;6(8):2360–2370.
120. Du MQ, Diss TM, Liu H, Ye H, Hamoudi RA, Cabecadas J, Dong
HY, Harris NL, Chan JKC, Rees JW, Dogan A, Isaacson PG. KSHV-
and EBV-associated germinotropic lymphoproliferative disorder.
Blood 2002; 100: 3415-3418.
121. Durrington HJ, Upton PD, Hoer S, Boname J, Dunmore BJ, Yang
J, Crilley TK, Butler LM, Blackbourn DJ, Nash GB, Lehner PJ,
Morrell NW. Identification of a lysosomal pathway regulating
degradation of the bone morphogenetic protein receptor type
II. J Biol Chem 2010; 285 (48): 37641–37649.
55