Sei sulla pagina 1di 51

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.

2009-2010) 1
Introduzione
Le prime mielinizzazioni avvengono verso il terzo mese, solo ad un anno e mezzo si arriva all’autocoscienza,
in pratica si ha l’accensione, l’attivazione di tutto il sistema. L’autocoscienza ci differenzia dagli altri
animali, che sono dotati di sola coscienza : l’autocoscienza include il concetto di sé, così come i concetti di
“cane”, o di qualsiasi altro oggetto. Questa è molto fortemente associata al linguaggio, laddove ogni parola
deve assumere un significato e deve riferirsi a qualcosa.
Coscienza ⇒ formazione reticolare, strutture tronco encefaliche : funzionalità automatica, autonoma..
Autocoscienza ⇒ strutture encefaliche superiori
§
Neurofisiologia nella storia
 Filosofi Greci : Aristotele poneva la sede dell’anima e della personalità nel cervello e nel cuore, se
andiamo invece a leggere un famoso testo di Ippocrate egli credeva risiedesse tutto
nel cervello: le emozioni, la memoria, le paranoie, la follia.
 Jean Ferneils (VI sec) : il primo ad usare il termine “fisiologia”: il discorso sulla natura dell’uomo
 Vesalio (1543) : Padova. Descrive per primo le circonvoluzioni cerebrali1.
 Cartesio (1600), artefice del “dualismo”, della separazione dei concetti di “cervello” e “mente”.
Se la mente non è dentro il cervello ma vi si insinua dall’esterno, lo spiritualismo è
dietro l’angolo. Ancora oggi si ritrova questa tendenza a separare il pensiero, le emozioni,
dalle strutture fisiche, dai processi neurologici cerebrali.
 Galvani (1798) : fu il primo a descrivere l’elettricità animale (le attività neuromuscolari delle
rane). L’elettroencefalogramma2 è la registrazione su carta dell’attività elettrica
del cervello.
 Aldini (1800) : suo nipote, che provò ad elettrostimolare la corteccia esposta dei decapitati.
Il problema era che dopo pochi minuti si ha la morte cerebrale, e i neuroni non sono
più responsivi. Anche se fosse stato più veloce, si ha comunque l’instabilità del
punto corticale: in certi momenti l’effetto c’è, ed in altri, no.
Questo a lungo tempo fece credere che il tessuto non fosse stimolabile.
 Pierre Broca (1850): individuò nelle aree 44-45 delle lesioni trombotiche in un paziente con
deficienze linguistiche grazie ad una autopsia sul suo cervello. Grazie a questa
prima esperienza si diede il via ad una serie di studi per la localizzazione di altre
aree funzionali.
 William James (1870 c.a) : è con lui che comincia la moderna neurofisiologia, sosteneva che la
mente fosse un processo, non una sostanza, alla base della quale stavano i
collegamenti tra i vari elementi.
 Wernike (1880) proseguì lo studio di Broca3, ma ampliando la filosofia localizzazionistica: secondo
lui era un evento corollario dipendente dall’interconnessione di diverse aree
(è un’impostazione frenologica, che ora sta tornando in auge
 Penfield (1900) : gli si deve la definizione di mappe della citoarchitettonica funzionale, allo
scopo di eseguire asportazioni mirate in caso di eventi tumorali. Questi studi ci
iniziarono anche allo studio delle aree cerebrali connesse con i sistemi della
memoria (lobo temporale, sistema limbico..)…
 Brodmann (1909) : divise la corteccia nelle famose aree attraverso la citoarchitettonica, ma non
funzionale.
NB: la suddivisione di Brodmann va imparata a memoria

1
Alcuni animali non hanno le circonvoluzioni, e sviluppano molta meno superficie : noi abbiamo 1,5m2 di corteccia
cerebrale, per 1500g (il cervelletto invece ha 0,75 m2 per 1/3 del peso
2
Il merito reale della scoperta dell’EEG è da attribuire a Caiton. Egli scrisse un articolo, ma in mancanza all’epoca
dell’apparecchiatura fotografica i suoi studi non ricevettero particolare attenzione.
3
non è quasi mai stato possibile evocare la parola tramite stimolazione elettrica dell’encefalo, magari solo mediante
stimolazione di nuclei talamici interni, che porta acqua al mulino dell’ipotesi centro-encefalica secondo la quale la
corteccia è “debitrice” dell’azione dei nuclei interni.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 2


 Sherrington (1900) : è il punto d’inizio della neurofisiologia moderna.
Nasce il concetto di sinapsi. Ciò genererà una scissione fra…
o neuronismo ⇒ Ramon de Cajal: neurone come un’entità indipendente interconnessa
con le altre; da qui nasce l’idea di una polarità trasmittente e di una ricevente
o reticularismo ⇒ Camillo Golgi: si ha soluzione di continuità tra i neuroni: sinapsi
elettriche. Ad ogni operazione psichica si ha la mozione di tutto il
cervello. Ora si sta tornando a questa scuola di pensiero, con il
neo-reticularismo.
A Charles Sherrington va l’intuizione del concetto di final commmon path:
(via finale comune): sarebbe costituita dal motoneurone.. questo è un concetto
anche filosofico: il motivo d’essere è l’agire, l’azione.
Egli ipotizzò anche le connessioni sinaptiche, i fenomeni d’innervazione
reciproca tra muscoli antagonisti. Fu il primo a stabilire, attraverso lo studio
degli scimpanzé una topografia, una divisione in precisi settori del SNC :
procedette alla stimolazione delle zone prerolandriche, rendendosi conto della
diversa area dedicata a diverse parti del corpo (faccia e mani sono più
rappresentate p.es). Approfondì anche il riflesso di grattamento nel cane,
che è strettamente collegato con la deambulazione (il camminare non è altro
che un alternarsi di flessione/estensione, con processi di inibizione/stimolazione di
antagonisti/agonisti).
 Loewi & Dale (1936): scoprono i neurotrasmettitori
 Shannon & Weawer (’40): Alla base dell’AI (Artificial Intelligence), della cibernetica.
tra gli anni ’60 e ’70 si ha il fermento di conoscenze : dentriti, neurotrasmettitori,
molecole varie, anche grazie alle immagini computerizzate, i legami della genetica
con le patologie; gli anni ’90 vennero definiti “la decade del cervello”, dove si
sarebbero dovuti risolvere i suoi misteri… ovviamente non è stato così…
§
Richiami di neuroanatomia
Ricordiamo in particolare alcune nozioni:
1) cervelletto: ha una superficie totale di 0,75 m2 ed 1/3 della massa del cervello: vi troviamo lobuli (lobulatura),
folia. A differenza dell’encefalo, che presenta invece emisferi, circonvoluzioni…
2) centri pontini: il ponte è un gate, una porta d’accesso ai centri superiori, ma possiede anche
proiezioni frontali, occipitali (riflessi visivo - motori)
3) corpo calloso, importante via inter-emisferica possiede 200 mln di fibre. E’ un elemento
sessualmente dimorfico: nel sesso femminile si presenta del 10% più grande
- Agenesia del corpo calloso consiste nella mancanza del corpo calloso su basi genetiche: questi
soggetti subiscono fenomeni di plasticità: attraverso commessure anteriori/posteriori, corpi
intermedi talamici.. in questo modo si ha lo ristabilimento di queste connessioni per altre vie (si
nota soprattutto nelle popolazioni geneticamente isolate, dove si ha un’incidenza di malattie
genetiche che risulta superiore).
- split Brain (cervello diviso): è la divisione dei due lobi per escissione del corpo calloso, che si
effettuava ancora negli anni ‘60/’70 per evitare l’espansione di focolai epilettici; i due emisferi,
non comunicando tra di loro vanno incontro ad esperienze diverse..
4) diaschisi: l’incrociamento delle fibre, che viene a mancare solo nel nervo olfattivo, che è tralaltro
l’unico a non passare per il talamo. Ferrier fu il primo a individuare questi fenomeni sulle
scimmie, in particolare studiando l’emiplegia : egli sosteneva che fosse incurabile. A
Roma invece, Luigi Luciani provò a mantenere le scimmie vive per mesi, e concluse che
le lesioni potessero subire un recupero (plasticità neuronale), che oggi si applica nella
fisioterapia riabilitativa.

5) somatotopia: permette di tracciare mappe cerebrali (che oggi si sa essere multiple): associandole a
diverse funzioni si può avere una base per la neuroriabilitazione.
Queste mappe, che si basano su specifici collegamenti neuronali si devono probabilmente
Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 3
a meccanismi Ag Ab simili, che permette
ai terminali di specifici neuroblasti di
collegarsi selettivamente con i terminali
corretti.
⇒ intelligenza collettiva è alla base del concetto che un
neurone, singolarmente non può nulla, in gruppo è in
grado di assolvere a molte funzione. Vale la stessa cosa
per gli insetti, per esempio (colonie di formiche vs la
singola formica).
6) stereo tassia sarebbe il concetto della fissazione del
cranio durante interventi neurochirurgici :
è stato fondamentale nello studio della
neurofisiologia, ma lo è anche nella neurochirurgia, per avere riferimenti precisi delle
masse cerebrali.
Ci sono quindi diverse Teorie organizzazionistiche
1) localizzatrice ⇒ un’area, una funzione
2) totipotente ⇒ può essere giustificata in fondo grazie alla plasticità neuronale, particolarmente
osservabili nei sordi e/o nei ciechi
3) associazionista e collaborazionista ⇒ diverse aree collaborano attraverso collegamenti neuronali
per giungere ad un particolare risultato

§
tecniche di neuroimmagine
 PET (Positron Emission Tomography)
Onde γ prodotte per esempio dall’isotopo radioattivo H2O15 (iniezione intravenosa, se possibile
interaracnoidea), viaggiano per la struttura cerebrale per tratti di pochi cm, e appena incontrano un elettrone
negativo si annichiliscono producendo fotoni, registrabili da una macchina specializzata,
che li rileva alla massima potenza a patto che si muovano a 180° rispetto al rilevatore.
E’possibile eseguire un esperimento sulla memoria legata ad esperienze visive,
proiettando nel campo visivo sinistro. Bisogna tenere presente che l’integrazione tra i due
campi visivi richiede4 c.a 30ms.
Si chiede al soggetto: pensa a qualcosa di verde, ma non lo dire. Ciò scatena delle
memorie: si studia quindi come il soggetto richiama mnemonicamente dall’input elementi
corrispondenti alla richiesta.
La cosa interessante è che i localizzazionisti hanno torto: non si attiva una sola area, ma tante zone
discrete: l’ippocampo, il lobo parietale5, temporale. i corpi mammillari6. Fondamentalmente si parla
dell’emisfero sinistro: quello opposto al campo visivo.

 SPET (Single Photon Emission computed Tomography)

4
tecniche tachiscoscopiche possono essere utilizzate per venire a capo delle dominanze emisferiche, utilizzando un
unico campo visivo ed attivando un unico emisfero
5
l’erba, le foglie, fanno parte dello spazio : questo implica anche problemi di localizzazione spaziale, che si risolvono
nel lobo parietale. L’agnosia spaziale può generarsi a partire da lesioni del lobo parietale.
6
Ricevono le Fimbrie dai settori del fornice, quindi dall’ippocampo (è uno dei due output dell’ippocampo, l’altro è
mirato a rafforzare la memoria).

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 4


Legata allo Xenon133, che è in grado di liberare singoli fotoni, e non gruppi di essi (per cui la PET rilevava
solo quelli a 180°). Sono le tecniche scintigrafiche, già citate. E’ più semplice e lineare,
legata agli anni ’80.
Si noti la scintigrafia di un uomo a riposo (REST), si dice in veglia tranquilla, nella quale
il lobo frontale è il 20% più irrorato (si lascia vagare la mente..). Le zone nere sono il
60%, le bianche il 40%, e su questa base si notano tutte le mutazioni della distribuzione
della circolazione dipendentemente dall’azione svolta…

ripasso : Vasodilatazione
l’immagine di seguito si riferisce alla teoria classica
della vasodilatazione da metabolismo: gli ioni H
prodotti attivano l’antiporto H+/Ca2+ ⇒ Ca2+int↓.
La teoria moderna prevede l’interazione
CO2 - COX/NOS, e la produzione di PGI. Tutte
queste cose provocherebbero la vasodilatazione.
Anche il potassio ed il calo di ATP hanno un loro
ruolo :
↓ATP, Kcell↑ ⇒ iperpolarizzazione ⇒ chiusura
canali Ca2+ volt dept ⇒ Ca2+ cell

 MRI (Magnetic Resonance Imaging)


Sfrutta il fatto che ogni atomo è in grado, immesso in un campo magnetico (misurato
in T: Tesla), di modificare lo spin dei suoi atomi. Si parla di 2000 - 3000 T.
Fatto sta che si ha una risposta in radiazioni elettromagnetiche (da cui la
“risonanza”). Le zone ricche di neuroni sono irrorate tre volte le altre, e sono
quindi più ricche di acqua (H2O = 90% del plasma), questo fa si che restituiscano
una maggior risposta in onde elettromagnetiche7 così ché la sost. grigia appare
bianca8.
Facendo risuonare altri atomi che l’idrogeno (quindi l’H2O), si ottengono ovviamente
risultati diversi, e ciò è ottenibile con tecniche radiologiche, o di neuroimmagine.
 f MRI (MRI funzionale)

7
La cavità orbitaria, i ventricoli cerebrali, appaiono decisamente scuri, ed infatti sono ricchissimi di acqua, la quale
contenendo l’idrogeno restituisce più energia.
8
bisogna considerare un effetto positivo/negativo : una cosa è la lastra stampata, una la lastra tout court vista
controluce… ovviamente una è il negativo dell’altra… per cui a volte è il contrario

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 5


Non è quella statica, che serve per cercare lesioni, ma serve per monitorare l’attività di certe aree in
relazione all’aumentato flusso (che è metabolismo dipendente).
Le Bold tecniques, sono un’f MRI anche loro, sfruttanti la de-ossigenazione del sangue al passaggio in una
zona particolarmente attiva. La difficoltà sta nel tarare gli strumenti: capire qual è il livello di consumo
basale

 NIRS (Near Infra Red Spettropscopy)


Sfrutta, tramite gli infrarossi, i bambini prima del settimo anno d’età, nei quali la scatola
cranica ancora non è completamente ossificata ed è più sottile. Sfrutta la diversa
rifrazione degli infrarossi da zone più o meno de-ossigenate.

Sovrapposizione : si possono usare tecniche come la PET su immagini ottenute con l’MRI,
per esempio per effettuare uno studio campimetrico (per analizzare l’attivazione delle aree
visive sui due emisferi in base che l’attenzione sia dalla parte controlaterale9 del campo
visivo; immagine ⇒ ⇒ ⇒ ⇒

 MEG (Magneto Encefalo Grafia)


Studia i fenomeni magnetici associati all’attività elettrica cerebrale.
Richiede strumenti sensibilissimi, e precise schermature magnetiche:
i campi elettromagnetici generati dall’attività cerebrale si aggirano su
femto-Tesla (x10-15), quindi sarà necessario schermare anche il
campo magnetico terrestre. Poche sono le strutture ad averla, ed è
per esempio un buon strumento per la diagnosi dell’epilessia, oltre
che per studi neurofisiologici.

9
la generalizzata diaschisi delle fibre, anche discendenti (come i fasci piramidali), può trovare spiegazione p.es che se
le informazioni visive proveniente da destra richiedono certi riflessi, è opportuno che sia lo stesso lobo a provocare la
mozione dell’arto controlaterale.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 6


Scariche corollarie
Le scariche corollarie trovano applicazioni in diversi meccanismi nervosi, sostanzialmente consistono in
“copie” di segnali in uscita dal sistema nervoso, che invece che finire all’elemento esecutore (muscoli vocali,
oculomotori…) rimangono all’interno del SNC informandolo di cosa sta avvenendo… hanno diverse
applicazioni, tra cui…
• oculomozione
a. movimenti microsaccadici: avvengono di continuo, e sono utili ad evitare l’esaurimento dei
neurotrasmettitori retinici. Durante il micro-movimento dell’occhio, grazie ad una scarica corollaria,
avviene una temporanea inibizione della trasmissione sensitiva: quando l’occhio si muove è cieco.
b. percezione del movimento reale: se un oggetto si muove nel campo visivo, e quindi sulla retina, i
casi sono due: si è mosso l’oggetto o si è mossa la retina. L’informazione riguardo lo spostamento
dell’occhio è garantito da scariche saccadiche..

• Motion Theory of Speech Perception: scaturisce dal fatto che “percepiamo” una parola solo nel
momento in cui sappiamo dirla: in pratica dicendola, rimane
lo schema motorio nel cervello.
Su questa base, la sequenza di impulsi che corrisponde alla
parola “cane” proveniente dal nervo otico, s’impatta con lo
schema motorio per pronunciarla, e lì avviene il
riconoscimento: ricordiamo infatti che a livello cerebrale, la
sequenza di movimenti per sillabare la parola e le
informazioni derivanti dall’orecchio, sono solamente
sequenze di impulsi elettrici, non parole.
• Active Touch: consiste nell’esplorazione di un oggetto tramite il senso del tatto, grazie ad una serie
di scariche corollarie che prevedono una manipolazione dell’oggetto stesso.

I neuroni specchio, in questo contesto sono importantissimi nell’apprendimento imitativo: questi neuroni,
prodromi dell’area di Broca nella scimmia nell’area F5, ci portano ad imitare i nostri simili (ciò presuppone
quindi un comportamento sociale, che veda l’individuo a confronto con suoi simili).
Fatto sta che fare le cose vuole anche dire impararle, proprio perché il “fare” una cosa, rilascia scariche
corollarie che “istruiscono” il cervello di sequenze di impulsi. Quando poi si rivede qualcun altro eseguire lo
stesso movimento, le informazioni combaciano con i programmi motori che sono stati “registrati” dalla
scarica corollaria.
Il semantic bootstrap sarebbe un’auto catalisi dovuta alle aree di Broca e di Wernike, per cui sequenze
di impulsi corrispondenti ad una parola vengono associati ad un oggetto. Questo porta ad una esplosione
concettuale, che ci porta a “sapere di sapere”, all’autocoscienza.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 7


Il linguaggio del Cervello

Le afferenze somestesiche si sa, fanno riferimento al talamo, che viene ad essere diviso in tre porzioni :
 intralaminare o non specifica ⇒ fanno parte del sistema anterolaterale o spinotalamico: risposta
a reclutamento, graduale (come nell’induzione del sonno)
 specifica (tt i nuclei esterni: MD, VPM, VPL, VL, VA, LP LD ) ⇒ risposte ad aumento
 d’associazione: nuclei posteriore, medialis, pulvinar…
Considerando il sistema
lemniscale (figura ↑), che verrà
trattato nella III dispensa,
mediante microelettrodi (visibili
in figura, ∅ 1µm in punta) posso
misurare l’attività elettrica sia a
livello del primo neurone che di
porzioni superiori della catena.

⇒ l’energia meccanica dell’aria


che flette il pelo viene trasdotta
lungo i nervi come potenziale
elettrico. Il recettore assume
quindi le caratteristiche di un
trasduttore, che trasforma
un’energia in un’altra.
Si tratta di una codificazione
bioelettrica di un segnale
trasdotto.
Gli impulsi vengono quindi
condotti o propagati, NON
TRASMESSI, dove si
parlerebbe di sinapsi.
Le onde quadre (o rettangolari), schematizzate nell’immagine sono inviate da stimolatori a strutture
nervose: la forma rettangolare esprime le due caratteristiche…
- intensità (altezza) 1000-1500 µA
- durata (lunghezza) fino a 1 msec

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 8


La stimolazione elettrica del cervello era eseguita p.es da Penfield. Di recente non c’è più la necessita di
aprire la calotta, ma si sfrutta la TMS (Trans cranic Magnetic Stimulation), che con un meccanismo ad ansa
(a cerchio o a 8) scatena dei campi magnetici, in grado di fornire stimolazione

Il “potenziale d’azione” è l’essenza


dell’impulso : una brusca modificazione del
potenziale di riposo che si propaga.
Nelle cellule eccitabili questo potenziale va
da -70 a -90 c.a. lo “spike” o “overshoot”
rappresenta un capovolgimento del potenziale
di riposo oltre lo zero, che apparirà come una
punta.
Nell’immagine si vedono però una serie di linee
che ne attraversano una isoelettrica. Questo
dipende dal fatto che si sta misurando
extracellularmente (nel volume conduttore) :
ogni neurone infatti si comporta come un bipolo,
l’elettrodo vede quindi un campo elettrico che si
avvicina e chi si allontana, assumendo un
carattere bifasico, e nella registrazione si vede
quindi una linea orizzontale (la porzione sopra la
linea isoelettrica sarà l’avvicinamento, quella sotto l’allontanamento), dovuta alla lenta velocità di scorrimento della
registrazione (si tratta di un oscilloscopio). Eseguendo la registrazione con una velocità superiore il profilo diventerebbe
quello tipico del potenziale d’azione.
La sequenza registrata altro non è che il linguaggio con cui comunica il SNC. Le varie lettere rappresentano i
vari tipi di registrazione effettuabili (tatto, dolore, pressione, calore…): quello che si modifica è il pattern di
scarica, il codice.
Nella sua completezza il potenziale d’azione segue infatti la legge del tutto o nulla, quello che può variare è
la frequenza, che rappresenta il “linguaggio macchina”: un codice binario tecnicamente detto “codice di
scarica”, nel quale ha un’importanza probabilmente anche lo sfasamento temporale di scarica di due
diversi nervi, magari per lo stesso impulso, dato da caratteristiche fisiche della diverse fibre.

§
Struttura della Corteccia
La “gerarchia” è un concetto che a livello di cellule nervose è abbastanza vetusto..
- nel sogno i segnali partono da zone del tronco: elementi filogeneticamente recentissimi come il
sonno REM hanno il loro centro di controllo a livello di elementi centrali creduti “rettiliani”, e quindi
gerarchicamente inferiori
- La teoria centro encefalica, non pone più a livello della corteccia il “vertice” della
gerarchia. La teoria associazionistica attinge a questa filosofia: se non è il singolo neurone
che dà il salto di qualità, l’abilità all’astrazione e al pensiero, le funzioni più avanzate,
è l’insieme dei neuroni, a farlo

 struttura laminare
La trilaminarità è alla base di diverse strutture, il cervelletto e l’ippocampo sono un esempio: si
sono sviluppati con significati differenti, ma hanno una struttura tutto sommato comparabile legata a
circuiti di fissamento mnemonico (non di deposito):
 cervelletto ⇒ memorie implicito-motorie (sequenze di movimenti)
 ipocampo ⇒ memorie esplicite
L’esalaminarità (6 strati) è tipica della neocorteccia, ed è predisposta alla rielaborazione, più che
allo storage delle info, ed è di natura più recente…
La colorazione di Nissl è utile in questo contesto in quanto colora solo il soma, permettendo di
distinguere meglio le varie fasce della stratificazione

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 9


Se dovessimo ricercare una sede per
un’attività neuronale assimilabile a quella di
un calcolatore (si/no), queste sarebbero le
spine dendritiche, che come unità
morfologica sono alla base dei processi
mnemonici, con modalità ancora
sconosciute.
A livello sinaptico divido:
- inibizioni (no) ⇒ soma
- eccitazioni (si) ⇒ dendriti
Nell’immagine è ben rappresentato
(A) l’aumentare delle spine eccitatorie man
mano che ci si allontana dal soma
(B) l’aumentare delle giunzioni GABAergiche
(inibitorie) che ha un profilo inverso.
Ogni neurone può essere considerato un
micro campo elettrico, un micro-dipolo:
con l’arrivo dell’eccitazione a livello
dendritico si ha una depolarizzazione:
quell’area pur rimanendo negativa, sarà
meno negativa delle altre ⇒ dipolo

La geometria dei neuroni risponde specificatamente alla loro funzione:


- forma sferica ⇒ (formata dai dendriti verso il soma) è molto adatta a raccogliere stimoli in
afferenza, come nelle cellule talamiche
- geometria biplanare ⇒ i rami delle purkinje possono così accostarsi (come in una vigna),
contenendo un maggior numero di cellule nello stesso spazio
- cellule piramidali ⇒ nella corteccia: si sviluppano in altezza, trapassando tutti i sei strati.
Sono adatte ad integrare l’attività dei vari livelli

 struttura modulare
Negli anni ’60 si sviluppò l’idea della struttura modulare della
corteccia : si parla di “colonne”:
unità i cui elementi (1000c.a) sono disposti lungo un asse ortogonale
rispetto alla superficie, e risultano connessi con lo stesso
meccanismo talamo-corticale.
Si tratta di moduli, dotati di una o poche uscite, vie di output, che
vanno a connettersi ad un altro modulo, non a caso.
L’unità elaborativa si sposterebbe in questo modo dal neurone alla
colonna, contraddicendo il reticularismo. Questo infatti sviò dal
concetto del singolo neurone, dove la superiorità delle funzioni di un
encefalo umano rispetto ad uno felino (p.es) starebbe nel numero
(c.a 100 milioni di elementi contro il singolo milione del gatto),
piuttosto che nella qualità delle singole cellule.
Si individuano micro (∅ 60-90 µm) e macro (∅ 600-800 µm) colonne: elementi che se distrutti
portano ad una perdita di giudizio da parte dell’animale (classica decorticazione: l’animale sarà
governato esclusivamente dagli impulsi più primordiali: p.es se affamato attaccherà automaticamente
anche chi gli porta il cibo…)

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 10


 Dendroni e Psiconi
E’ l’ipotesi di John Eccles: nella corteccia i dendriti tendono a raccogliersi in mazzi, in
fasci (dendroni). E’ in fondo una disposizione sempre modulare, composta di 40-50 dendriti.
Sarebbe alla base dello Psicone: l’unità fondamentale dell’elaborazione mentale. (vd. figura ↑).

§
Nuclei del SNC
 Formazione Reticolare
Se ne cominciò a parlare nei tardi anni ’50. E’ una porzione filogeneticamente antica del tronco
encefalico la cui struttura è costituita da un aggregato diffuso di cellule di vario tipo e nuclei spesso
non ben distinti […] i nuclei della FR costituiscono tre colonne che attraversano affiancate l’intero
tronco encefalico […] lungo tutta la FR si rinvengono numerosi neuroni caratterizzati da una ricca
arborizzazione dendritica che si estende radialmente al pirenoforo in un piano ortogonale all’asse
del tronco encefalico […] gli assoni di numerosi neuroni reticolari ascendono o discendono per
lunghe distanze,inviando numerose proiezioni collaterali. (Anastasi). La funzione di questa struttura
sarebbe di avere quindi due facce:
• verso vie discendenti (vie reticolo spinali): connesse col tono posturale e con la
modulazione della nocicezione (anche grazie alla connessione con
il PAG)
• verso vie ascendenti… RAAS (Reticular Ascending Activating System): attivante
nello specifico gli elementi centrali, propri dell’autocoscienza. Si
dice essere un input desincronizzante (cfr. §EEG): queste fibre a 90°
che si portano dalla FR alla corteccia avrebbero funzioni
autorisveglianti, di auto-interessarsi
(vie cortico reticolo - reticolo corticali).
Il Nucleo Magno del Rafe (colonna mediana) in particolare è serotoninergico, e sarebbe alla base
① dell’induzione del sonno ② della modulazione del dolore10.
 Nuclei Olivari
 olive inferiori o bulbari ⇒ vie olivo cerebellari: rielaborano
la vasta gamma di info ricevute per
trasmetterle al cervelletto, dove esse
vengono impiegate nel controllo motorio.
Vi troviamo inoltre le paraolive: l’oliva
accessoria mediale e dorsale, sempre connesse con il cervelletto…
 oliva superiore ⇒ interposta alle vie acustiche: da essa nasce la via olivo-cocleare di
Rasmussen, importante via di controllo delle vie acustiche ad opera dei
sistemi olivo cocleari, e le afferenze del corpo trapezoide, grazie a
collegamenti con nuclei motori, è alla base di riflessi acustici…
 Nuclei del Setto (settali)
Hanno una struttura caratteristica a cipolla (onion skin like pattern): sono un’importante sorgente di
controllo dell’ippocampo, importante per la memorizzazione.
Vengono divisi in laterale e mediale, e si trovano in vicinanza dell’amigdala e del nucleo del
Meynert, nell’area, così detta, “del setto”, appunto.
Si sfruttano colorazioni particolari: ChAT positive neuron: l’Ach ha bisogno della Ach trasferasi
(Choline Acetil Traferase), marcata appunto da questa colorazione.
In questo modo si scoprono i neuroni colinergici, che risultano quindi importanti a questo livello.

10
L’input dolorifico dipende anche dalle componenti emozionali, dai meccanismi dell’attenzione, della speranza, della
fiducia : il medico deve influire positivamente.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 11


§
Maturazione del SNC
Nell’immagine, la zona più scura è l’area che più velocemente si
mielinizza durante lo sviluppo. Ricordiamo che il cervello è maturo
solo verso i 20 anni. La prima zona è nell’area motrice
(grasping reflex), sempre veloci a maturare sono anche le
aree sensoriali.
Quelle che invece risultano più lente, sono per esempio
le aree super-associative, o quelle per il
riconoscimento dei volti11, che maturano
tardivamente. L’instabilità e la fragilità emotiva
dell’adolescenza rappresenta una mancata
mielinizzazione delle aree prefrontali, che vanno a
gestire i segnali, le emozioni che si sviluppano a
livello del sistema limbico (infatti le oscillazioni EEG
della corteccia di questi soggetti ha frequenze assai simili a quelle del
prosencefalo: sist. limbico & co.)

A lato un’altra schematizzazione di


questa diversa velocità a maturare: p.es si
impara a camminare presto, ma la fluidità
arriva solo verso i 3-4 anni, a causa della
maturazione dei peduncoli cerebellari
medi (il cervelletto ancora non è
propriamente attivo).
Dallo schema si nota che il grosso dello
sviluppo avviene tra i 3 mesi e i 3 anni.
Essendo questi fenomeni di plasticità
neuronale, risulta molto importante il
contesto nel quale il bambino viene a
formarsi.

Si parte con 100 miliardi di neuroni alla


nascita, ad 80/90 anni ne sono rimasti
solo 70: in certi individui questo non
provoca particolari decadimenti delle
facoltà, in quanto, come si sa, il flusso è metabolismo dipendente, e più flusso vuol dire più nutrimento e
meno decadimento. Si può dire che il cervello scambi la quantità con la qualità: un cervello attivo subisce
effetti di plasticità neuronale.
 Sviluppo delle Scissure
Scissura del Silvio: non è un solco, ma è l’organizzatore di una serie di strutture fondamentali.
Si va sviluppando dai sei mesi di gravidanza e più a sinistra che a destra (almeno nell’80% dei
casi, secondo la teoria del planum temporale). Sarebbe proprio a sei mesi che nascerebbe la
reattività a stimoli esterni, in particolare alla voce della madre, che a partire dal diaframma
avrebbe un accesso privilegiato verso l’utero.
Scissura di Rolandro: è un importante centro organizzatore, che va a generare la dicotomia
fondamentale tra la porzione anteriore, col lobo frontale (atto ad elaborare ed accogliere le nuove
idee e situazioni), e le porzioni posteriori, dove si hanno zone del cervello atte alla memoria, ai
pattern, alla ripetitività…

11
la prosopagnesia è una malattia per cui il paziente non è in grado di riconoscere i volti.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 12


 Peso del Cervello
Non dovrebbe mai scendere al di sotto del
kilo, nel qual caso si avrebbe microcefalia,
una situazione patologica.
Anche la forma del viso (a seconda che uno sia
longitipo o brachicefalico) è importante, più
che altro per la localizzazione delle zone
interne: si avranno localizzazioni
stereotassiche diverse tra i vari individui…
(ogni intervento è infatti altamente personalizzato)

 Fattori Neurotrofici: Sprouting e Prouning


La carenza di diramazioni osservabile nell’autismo potrebbe essere causata dalla mancanza di
fattori neurotrofici, come l’NGF, l’NT3 il BDNF INT4/5, oppure il glutammato, l’aspartato, la
presenza di semaforine (individuata tra talamo e corteccia), cellule corridoio, in grado di guidare la
direzione di sviluppo dei neuroni.
Infatti esperimenti con fattori neurotrofici hanno dimostrato la capacità di quest’ultimi di indurre lo
sviluppo dei dendriti, e sembrano anche coinvolti recettori di membrana come l’NMDA e l’AMPA,
in grado di indurre lo “sprouting” (l’espandersi dell’albero dendritico).
Quando invece un ramo in crescita involve o muore si ha il “prouning”: questo può avvenire
• per fattori specifici (semaforine)
• come semplice della legge dei frattali di Murray, dove qualsiasi derivazione di troppo non
riceve nutrimento e muore (legge applicabile dalla botanica alla neurobiologia).
Immagine ↓(prouning)

Da un punto di vista dello sviluppo sono importanti i concetti di esuberanza (legato ai prolungamenti) e di
ridondanza (legato al soma), che poi altro non sono che lo sprouting e il prouning.

Un esperimento critico è stato fatto con gli embrioni di


pollo : mediante tecniche di microchirurgia si è
asportato l’abbozzo di una zampa dall’embrione di un
pulcino : sezionando poi il midollo di questo pulcino
(dopo averlo fatto nascere, ovviamente), si nota una
particolare scarsezza di motoneuroni : è mancato il
target, le fibre muscolari da raggiungere, che
avrebbero permesso la sopravvivenza di questi
neuroni.
Al contrario, se impianto un arto in più (formando una
chimera), si ha ridondanza : cioè più fibre muscolare
vuol dire più target, vuol dire più sopravvivenza per
più cellule: difatti il midollo della chimera possiede il
20% in più di motoneuroni. I motoneuroni collegati
infatti tramite il trasporto retrogrado portano al soma
segnali di sopravvivenza: avviene una “sbozzatura”
del materiale in più.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 13


 Difetti dello Sviluppo
• sindrome di down: trisomia YXX
• sindrome di Williams: determinata dalla delezione di alcuni geni (Chr6) che causano un’alterata
modalità di rapportarsi con gli altri (eccessivamente espansivi), una facies
tipica, ritardo mentale, ed una serie di altri sintomi…
• autismo (chiusura verso elementi al di fuori dell’individuo stesso): non è uno stato patologico ben
definito ancora, le cui cause prime rimangono ignote; Si sono fatte però diverse ipotesi:
- malformazioni dendritiche
si rilevano chiaramente (carenza di collaterali p.es), andrebbero influire sulle facoltà
interpersonali12 e sull’apprendimento
- neuroni specchio
sembrano, secondo recenti teorie, sottosviluppati in questi bambini : si ha difficoltà
nell’imitare comportamenti altrui, isolamento.
- geni
l’AHI1 sembra coinvolto in una mancata connessione tra corteccia e midollo
spinale di alcune fibre.
- modifiche strutturali a lungo termine & apprendimento
Avverrebbero inoltre modificazioni legate all’mRNA ed alla sua espressione.
In particolare di proteine legate alla struttura citoscheletrica (MAPP &
neurotubuli), oppure di un’attività di sintesi tesa a rinnovare elementi datati.
⇒ nei dendriti ci può quindi essere anche sintesi proteica.
Diciamo quindi che possono avvenire modificazioni neurochimiche importanti per
l’apprendimento, il comportamento, legate a modifiche strutturali a lungo termine.
Nb: Parlando di Dendriti, bisogna far presente come una disposizione basale o apicale degli stessi possa indurre
reazioni diverse nel neurone; Questo si nota soprattutto nel talamo specifico o aspecifico, che proiettando verso
dendriti posti in sedi diverse è in grado di evocare anche risposte diverse da parte dei neuroni piramidali della
corteccia…

 Lesioni & Recupero


Cellule staminali nel SNC si possono individuare nella zona sub ventricolare (SVZ : Sub Ventricolar
Zone), ma anche nell’ippocampo; quantitativamente dovrebbero rappresentare c.a il 3% del totale;
la loro attivazione dipende dall’FGF-2 (Fibroblast GF) e EGF.
La microglia è alla base dell’impossibilità di recupero dei collegamenti: ha una derivazione che
va ricercata a livello mesodermico; difatti non è in grado di riconoscere i neuroni, e rilascia dei
“fattori no go” in grado di inibire il recupero del tessuto.
Infatti il recupero sarebbe permesso dal tessuto che rimane a valle della sezione: questo,
degenerando, rilascerebbe fattori quali l’NGF, attraendo l’assone a monte verso un recupero. Il fatto
è che la microglia, coi fattori no-go pone poi un muro a questa ricrescita, e forma la cicatrice.

Nb: anche le cellule di Schwann hanno un ruolo importante nella rigenerazione, che si vedrà
più avanti (cfr § mielina & nodi di Ranvier)

12
P.es a livello dell’ippocampo, il settore CA3 (Corno d’Annone) smista le afferenze, quindi emette fibre:
 ai corpi mammillari, attraverso il fornice
 a CA1 attraverso i collaterali di Schaffer : l’info ritorna alla corteccia (fase neurale dell’apprendimento)

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 14


Il Famoso NGF è uno degli elementi che possono guidare
verso il target. Le chemorepulsine (SPLIT-2) possono
generare effetti di chemorepulsione.
Questa crescita avviene a partire da un “cono di
accrescimento”, la cui struttura di sostegno ha basi
actiniche, e quindi questa “repulsione” ed “attrazione” si
esplicita proprio nel favorire o meno l’assemblamento di
queste molecole. Anche i microtubuli hanno un ruolo
nell’accrescimento delle fibre.
Le cellule corridoio fanno parte della glia radiata, e
sembrano coinvolte nell’indirizzamento dello sviluppo di
neuroni coinvolti nelle unità colonnari a livello della
corteccia, costituendo una vera e propria guida, per
l’accrescimento e la migrazione.
Riguardo i fattori di crescita neuronali si ricordano in particolare (9):
 NGF (Nerve GF)  FGF (Fibroblast GF)
 BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)  IGF (Insulin-like GF)
 NT 3 - 5 (Neuro Trophin)  NPY (Neuro Peptide Y)
 IL (InterLeuchine)  Sostanza P (Pain)
 EGF (Epidermal GF)

Vi troviamo anche numerosi (10) peptidi che sono coinvolti nella regolazione della fame e della sazietà13 :
• CCK (CholeCystoKinin) • GLP (Glucagone Like Peptide)
• GIP (Gastro Intestinal Peptide) • Insulina
• Gastrina • Pancratic polipeptide
• GRP (Gastrin Releasing Peptide) • Secretina
• Glucagone • VIP (Vasoactive Intestinal Peptide)

La neuroglobina è sempre legata al fissaggio dell’ossigeno (assieme all’Hb ed alla Mb) ed assomiglia alla
mioglobina. Ovviamente è localizzata all’interno del cervello, ed ha più o meno la stessa funzione: in
carenza di O2 è in grado di cederlo.
Neuropilo: la parte dinamica, plastica, del sistema nervoso, firmato dai bottoni sinaptici, dai terminali
assonici, dalle spine dendritiche.
 Fenomeni Neuroplastici
Durante l’epoca giovanile si assiste all’esuberanza: un’enorme quantità di sinapsi (misurata in
sinapsi/100µm2), che verrà corretta fino ai 3 anni, fenomeno, la correzione, che avviene anche nella
ridondanza, che è un concetto differente legato al soma, dove chi non è connesso, o chi è connesso
impropriamente, muore.
Questo implica il concetto di morte neurale “programmata”; si tratta di una competizione : chi
primo arriva primo si connette, primo alloggia: il neurone che trova le sinapsi già occupate non si
connette.
Dopo di ché, con la vecchiaia si arriva a perdere fino alla metà dei nostri neuroni (50 miliardi): la
memoria si mantiene probabilmente grazie al concetto di mappe multiple, anche se la memoria
sembrerebbe relegata c.a nelle aree 37-38, probabilmente il tutto è affidato ad una rete molto
distribuita nella corteccia. Il danno, a livello funzionale è contenuto dalla plasticità.

13
trattata nel dettaglio nella terza dispensa

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 15


L’apoptosi si risolve schematicamente :
 liberazione di enzimi lisosomiali
 liberazione di tanatine (in grado di attaccare diversi elementi cellulari)
 [Ca2+] ↑
Lavorando sul midollo spinale ci si è accorti che lo sport aumenta l’attività
neuropilica, quindi è associata ad un’aumentata plasticità. Avviene
quindi un’acquisizione di abilità. Sappiamo infatti che la maturazione
neuronale non è un processo legato all’aumento del numero di elementi
neuronali, ma al numero di ramificazioni (vd.figura ).
Nell’Alzheimer si ha la perdita delle spine: è una situazione
assimilabile p.es alla rimozione di un occhio o del corpo genicolato
laterale (o GL: è solo una delle efferenze retiniche).
La degenerazione neuronale a valle (dendritica) è di gran lunga peggiore rimuovendo l’occhio che ledendo il
GL: rimangono p.es il nucleo soprachiasmatico14, le afferenze al cervelletto (tratto ottico accessorio), al
pretetto e quindi al pulvinar (centro talamico di associazione), nel qual caso il paziente è ancora in grado di
distinguere il buio dalla luce, o di accedere ad altre funzioni del sistema visivo, e si ha una minore
degenerazione del tessuto neuronale. Sostanzialmente meno elementi rimangono senza afferenza.
Altresì, un ratto allevato al buio presenta una degenerazione dei dendriti: l’assenza degli stimoli attiva
chinasi che vanno a demolire la struttura dei dendriti: si tratta di cAMP non più reclutato ma libero:
la luce, nell’esempio dell’occhio, grazie alla presenza dei neurotrasmettitori e al funzionamento della sinapsi,
impegna diversamente il cAMP lasciando inattiva la chinasi.

Osservando al microscopio
elettronico la struttura dendritica,
ci si accorge come siano
composti da elementi filamentosi:
neurotubuli e neurofilamenti
che sono tenuti insieme in
ordine alternato dalle proteine
MAPP.

Nell’Alzheimer si ha una demenza precoce, fisiologica verso i


70-80 anni: le circonvoluzioni diminuiscono la loro ampiezza, a
causa della morte degli elementi cellulari.
Come si vede nell’immagine diverse zone hanno diverse
entità di perdita di elementi: in particolare si notino
l’ippocampo, abbastanza conservato (memorie), il nucleo
di Meynert (completamente degenerato nell’Alzheimer),
anche il locus coeruleus viene colpito: viene a mancare
l’unica fonte di catecolammine del SNC, e le cellule di Betz,
che risaltano particolarmente in quanto molto grosse e facili
da studiare15.

14
legato ai ritmi circadiani, l’alternarsi di giorno e notte.. attraverso il nucleo sovra chiasmatico.
15
i microelettrodi, per quanto “micro”, sicuramente non permettono lo studio di piccole entità cellulari, che
evidentemente rimangono uccise da un elemento che dal loro punto di vista è troppo grande.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 16


§
Stereotassia e Neurochirurgia
Con tecniche stereotassiche di immobilizzazione del cranio, si può studiare più approfonditamente questi
meccanismi. P.es tramite un microelettrodo, portato fin in una zona particolare del cervello dell’animale, si
può studiare cosa succede in dati neuroni nel momento in cui l’animale esegua un’azione come spingere un
bottone che diventa verde (dietro ricompensa zuccherina: quando si ha la visione di un colore, passano 100ms prima
dell’azione, l’accoppiamento elettromeccanico poi richiede 30ms.. Questo in un contesto si attenzione).
La stereotassi nell’uomo è utile in neurochirurgia: il casco stereotassico viene posto in modo di essere
allineato con determinati punti di repere: per avere i punti di riferimento, viene eseguita un’MRI con una
copia non metallica del casco, ed il piano scelto è quello passante tra i meati acustici e il nasion (posto in
mezzo agli occhi, a livello del seno frontale).
In questo modo vado a millimetrare tutte le strutture cerebrali del soggetto, ed utilizzo le misure
(elaborate in maniera computerizzata, in confronto con quelle stereotassiche classiche) per eseguire
l’intervento col casco (intraoperatorio) d’acciaio e microalluminio, ove si trova un micromanipolatore, che
eseguirà 4 fori nel cranio, e procederà ad inserire il microelettrodo all’interno.

Individuato in maniera assolutamente precisa il punto scelto si può scendere con il microelettrodo: man
mano che avviene la discesa si controllano le reazioni del paziente (formicolii, tremori..)…
Esempio: eliminazione del NST (Nucleo Sub Talamico): quando ci si trova a c.a 5mm dal bersaglio si
comincia a registrare :
 attività fasica, con incrementi e decrementi
 attività tonica, con scariche regolari
 finalmente nel NST si nota un’attività di scarica ad alta frequenza
 si prosegue oltre il NST per
individuarne i limiti (SNr)
Sicuri del punto in cui ci si trova, si cuoce il
tessuto (p.es) neoplastico tramite il microelettrodo
(conduce solo in punta).
Nb: L’elettrocoagulazione del NST è una delle
possibili terapie del morbo di Parkinson, la
sua distruzione elimina queste cellule malate
migliorando soprattutto la situazione legata ai
tremori. E’ importante evitare di ledere
eventuali fibre di passaggio all’interno del
nucleo.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 17


Il potenziale, gli Ioni, le Fibre
§
Il Sodio e la Na/K
I neuroni come si sa sono eccitabili e polarizzati elettricamente (dai -90 delle purkinje ai -70 di altre
cellule); le cariche e le variazioni di potenziale, sono date dalla perdita o alla acquisizione di cristalloidi: si
tratta di atomi, ioni, elementi solubili quali Na+, K+, H+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3-, dei quali solo alcuni sono
rivolti all’attività elettrica a livello nervoso: c’è una compartimentalizzazione quindi attraverso la membrana
cellulare, che è in grado di discriminare, e che vede lo spostamento di questi ioni tramite canali o pompe
ATPasiche (Na+/K+, H+, Ca2+, H+/K+, HCO3-).
La membrana viene ad essere selettivamente permeabile, cioè permette ad alcuni ioni piuttosto che ad altri
di oltrepassarla, secondo un gradiente di concentrazione (legge di Fick)16.
Il potenziale di membrana è calcolabile ovviamente tramite l’equazione di Nernst, che tiene conto della
concentrazione degli ioni più importanti attraverso la membrana: infatti vi si tiene conto sia delle forze
osmotiche che elettriche, in relazione alla concentrazione di uno ione da una parte e dall’altra della
membrana.
Questo permise di calcolare il potenziale a riposo prima di poterlo misurare con elettrodi: ovviamente questa
misura però risultò imprecisa, a causa della presenza delle pompe attive, che provocano un accumulo
intracellulare di sodio, così ché invece che -97mV se ne trovarono (p.es nei neuroni) -70mV. Questi valori
generali sono straordinariamente conservati anche in forme di vita inferiori, assieme allo ione fondamentale
Na+; questo fa pensare ad un origine dall’ambiente salino marino. Dal momento che il Mg2+ è bivalente, l’H+
e l’HCO3- sono coinvolti nell’equilibrio A/B, e così via, sembra che utilizzare Na+ per la regolazione elettrica
sia stato un passo obbligato.
Nb : Il potenziale elettrico è creato da un fenomeno passivo (effetto Gibbs Donnan) e mantenuto da uno
attivo (Na/K ATPasi).

Una membrana che perda il suo


potenziale, è di una cellula morta.
Ricordiamo che
canale ⇒ passaggio idrofilico
attraverso cui possono
trovare passaggio gli ioni
pompa ⇒ lega specificamente un
elemento, e può controllare
la quantità che passa la
membrana in un certo tempo
Il fatto di possedere gate, porte
ioniche “chiudibili”, dona un
controllo enorme sul movimento, sul flusso di ioni. Questo da luogo a fenomeni :
• capacitativi: la capacità di aprire la porta nella voltaggio dipendenza, grazie all’accumulo di cariche
ai due lati e la presenza di AA carichi nella struttura del canale
• resistivi: il passaggio di ioni dovuto alle diverse forze descritte dall’equazione di Nernst
K e Cl sono circa in equilibrio di Nernst, mentre l’Na+ è proprio sbilanciato: tende solo che ad entrare, sia
+ -

osmoticamente che elettricamente. Secondo Nernst il punto di equilibrio dell’Na+ sarebbe a +67mV
all’interno delle cellule : questo è verificabile tramite voltage clamp e radioisotopi: clampando la cellula a
+67 mV, il sodio radioattivo non penetra più nella cellula.

16
la selettività dei canali si basa sul concetto dell’idratazione: uno ione si idrata in maniera inversamente
proporzionale al suo peso atomico, per cui un Na+ ha una dimensione diversa da un Ca2+. Si ricorda che la struttura
dell’acqua la rende un elemento dipolare: viene quindi attratta da particelle cariche

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 18


Per mantenere questo gradiente, le pompe Na/K vanno a bruciare c.a 1/3 dell’energia totale delle cellule. Il
mantenimento del potenziale quindi favorisce l’ingresso di substrati a livello intestinale e renale, e il
funzionamento di una miriade di pompe e trasportatori secondari, oltre che impedire la lisi della cellula per
fattori osmotici.
La Na/k è formata da 1021 AA (subunità α), con
una attività di c.a 10’000 cicli/s, maneggiando
3Na+e 2K+ attraverso le subunità α e β, dove la
prima, più importante, ha origini ancestrali
batteriche come semplice pompa al K+ o al Ca2+,
dove si ritrovano spezzoni peptidici identici
proprio a queste due pompe. Si ricorda che la sua
regolazione è direttamente proporzionale alla
quantità di cAMP.
L’Oubain, o glicoside cardiaco, è utilizzato nelle
cellule cardiache, bloccando la Na/K (con una
certa misura: dosaggio !!), provoca l’inversione
della Ca/Na ⇒ [Ca2+]cell↑ ⇒ contrattilità ↑
L’indagine sulle modalità di funzionamento della
pompa sono state effettuate anche grazie proprio al sito di legame di questa molecola.

§
Canali Voltaggio dipendenti
 Canali Na & K
Quello al Sodio (Na+) è probabilmente il più studiato; La glicoproteina appare infatti formata da
quattro domini transmembrana simili tra loro, contrassegnati da numeri romani, disposti
circolarmente a formare un poro: il IV dominio ha una forte carica positiva, e il suo legame con il
III è implicato con sua funzione voltaggio dipendente. Sono tornati utili al suo studio…

1) Veleni ⇒ quello del pesce palla, la Tetradotossina (TTX), marcata con sostanze fluorescenti
2) Anestetici locali (LA) ⇒ p.es la xilocaina ad uso odontoiatrico, in grado di penetrare fino ai canali
tanto più piccola è la fibra17, una volta nel canale bloccherà il flusso ionico, nonostante l’apertura
della porta avvenga.
Quindi questi studi hanno
sottolineato la differenza tra
l’apertura della porta, e il
flusso ionico, tra il fenomeno
capacitativo e il fenomeno
della conduttanza, che
determina l’apertura: in altre
parole, allo stato aperto e
chiuso, si aggiunge quello
inattivato. Questi tre momenti
funzionali sono tipici di molti
altri canali.

17
infatti la sensibilità vibratoria, essendo legata a fibre con ∅ maggiore, in genere rimane: si sente l’azione del trapano,
ma non il dolore.
Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 19
L’immagine a lato () mostra le reazioni
di un canale di membrana all’Na e al K,
dove dall’alto al basso vediamo l’onda
quadra applcata sulla membrana dallo
strumento, la somma delle correnti degli
ioni attraverso la membrana, e le correnti
nei singoli canali. Si notano:
1) fenomeni di adattamento (Na):
mantenendo l’onda quadra (cioè una
corrente in uscita depolarizzante),
inizialmente s’instaura una corrente in
entrata di ioni Na+, dopo un po’ invece
non ho più risposta: stato inattivato.
2) tutto o nulla: nella natura intima del
tessuto nervoso e dei singoli canali
esiste sempre questo fenomeno, per cui lo stato inattivato è molto simile al chiuso; da un punto di
vista dello funzionale, identico, ragione per cui nei singoli canali si registrano onde quadre.
3) rettificazione ritardata (K): la gK (conduzione al K) infatti si attiva con leggero ritardo, ma sebbene
presenti continue oscillazioni (come si nota nel diagramma), alla fine non si inattiva col
mantenimento della depolarizzazione, e la sua apertura si aggira sulla durata media di 5ms.
Nel plateau dei cardiomiociti ciò è ulteriormente esasperato (200ms), in quanto calcio impedisce
l’ingresso del K.
 Canali Ca
Il Calcio è molto poco presente intra-
cellularmente, e come sappiamo ha
compiti di secondo messaggero.
Anche in questo caso abbiamo una
cinetica che vede 3 stati, ed
un’oscillazione tale da determinare
un’apertura a gruppi.
Alla base il tracciato della corrente
totale.
Iniettando adrenalina18⇒ iCa2+↑
ha quindi un effetto indiretto
metabotropico con apertura del
canale che avviene dall’interno.
Esistono in ogni caso diversi tipi di
canali al calcio, alcuni più veloci,
altri più lenti, quello che è sicuro è
che subisce inattivazione (cfr.
immagine..), ma sicuramente più
lentamente di quello al sodio.
⇒ fenomeni rapidi  sodio
⇒ fenomeni a lungo termine (memoria ad es) o periferici (soprattutto nei dendriti)  calcio

18
L’esperimento è condotto su cardiomiociti: l’ormone agirà su recettori β1 cAMP dept. Si tratta di un meccanismo
di neuro modulazione che vede anche il coinvolgimento di una G-protein. L’ACh al contrario agisce su recettori
M2 (sempre a livello cardiaco), che provocano l’apertura di canali al K inward rectifier ⇒ rallentamento peacemaker

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 20


Sono importanti i canali al Ca2+
 HVA (High Voltage Activated): si attivano in seguito a depolarizzazione dell’ordine di -20mv, nei
cardiomiociti, nei vasi coronarici, o nei dendriti dei neuroni dove si hanno depolarizzazioni ad
opera del calcio, su stimoli quali:
 ingresso Na+
 fuoriuscita Cl-
 LVA (Low VA): attivati a basso voltaggio (-60/-40mV), sono particolarmente efficaci se si parte da
una iperpolarizzazione, e possono rappresentare una base per arrivare all’apertura di altri
canali, come quelli sodici, che richiedono maggiori depolarizzazioni.
Sembrerebbero coinvolti, a livello del SNC con le scariche di tipo ciclico, burnst...

Anche a livello encefalico infatti il calcio dà luogo a fenomeni di


eccitazione ritmica simile a quelli presenti a livello del muscolo
cardiaco, soprattutto a livello talamico nel caso di tremori, o durante
il sonno, dove gran parte dei neuroni talamici (come si nota in
animali cui venga inoculato uretano, immagine ) passano da un
pattern di tipo tonico (di origine sodica) ad un comportamento
oscillante (di origine calciogena:
Si è abbastanza certi che questo tipo di scariche preveda tre correnti:
a) depolarizzante lenta ⇒ canali Ca2+ LVA: si tratta infatti di canali aperti anche a potenziali
negativi, che si manterrebbero aperti anche durante la fase di spikes
ravvicinati a causa della loro dinamica lenta (non fanno a tempo a chiudersi)
b) spikes ⇒ di origine forse sodica
c) ripolarizzazione ⇒ canali al K, Ca2+dept: man mano che gli spikes di un burst vanno avanti si
accumula calcio intracellulare (LVA), fino a che si aprono i canali al K…
sappiamo che questo ione tende ad uscire, ri-polarizzando la cellula
(meno cariche ⊕ all’interno)

Da un punto di vista dell’evoluzione si è abbastanza sicuri che il primo canale ad essere mai stato prodotto
fosse quello al potassio, ione fondamentale per controllare il potenziale e quindi iper o de - polarizzare la
membrana. Segue quello al calcio (il meccanismo Ca-cAMP dipendente è molto antico) e tutti gli altri canali
sembrano discendere da quest’ultimo. Da notare che il canale che si trova negli assoni è diverso da quello
primordiale. Un altro ancora è il canale al K Ca-dept, che troviamo nei cardiomiociti.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 21


§
la Membrana come un Circuito
La natura ionica (non elettronica) dell’energia biologica dona una caratteristica
fondamentale a questi sistemi: in soluzione gli ioni seguono la direzione
convenzionale19.
La membrana nel suo complesso può essere sintetizzata in un circuito :
• membrana bilayer = condensatore20
Le membrane sono come sappiamo bi laminari, ed in questo risiede la loro capacità di comportarsi
come un condensatore, impedendo per certi versi il passaggio delle cariche attraverso essa e
provocandone un accumulo a livello superficiale (“correnti di capacitanza”).
• canali ionici = resistenze
Si tratta appunto della resistenza al flusso ionico delle cariche: in primo luogo, per avere passaggio
di cariche, bisogna che il canale sia effettivamente aperto;
in un secondo momento si può poi avere il passaggio delle cariche.
Questi due elementi sono interdipendenti: quando la membrana è attraversata da corrente si carica,
proprio come un condensatore: una faccia della membrana diventa positiva, l’altra è negativa, perché il
potassio ancora non riesce ad attraversarla, e si accumula, generando cariche positive in corrispondenza
dell’anodo, a livello superficiale della membrana.
I canali volt dept quindi funzionano grazie ai fenomeni capacitativi della membrana, in grado di
separare per un certo tempo ai suoi due lati le cariche negative e positive.
• stimolo / overshoot = generatore
L’overshoot genera un anodo (corrente entrante): la zona subito avanti, ancora a -70mV, vede
infatti l’instaurarsi di una differenza di potenziale (costituendo il catodo). Quindi ho il generarsi di
un dipolo, tra le zone depolarizzate, e le zone ancora polarizzate. L’overshoot, il potenziale
d’azione, diventa lui stesso il generatore della differenza di potenziale, consentendo la
propagazione. Questo bipolo attira quindi K+ a livello del catodo, che a sua volta attira il Cl- sul lato
esterno, azzerando la carica totale e lasciando l’Na+ libero di migrare verso l’anodo, che va
accumulando cariche ⊕ all’esterno della fibra.

Il campo elettrico è un concetto fondamentale in questo contesto:


è proprio questo tipo di fenomeno, la
generazione di un campo che provoca
la modificazione degli elementi carichi
trans membrana, in virtù del micro
dipolo che viene a costituirsi quando
una eccitazione scaturisce dalla
periferia e si porta al soma.

19
Normalmente infatti la direzione convenzionale di una corrente è opposta a quella effettiva degli elettroni: i cationi
invece, differentemente dagli anioni, circoleranno nella direzione convenzionale, dal ⊕ verso il  .
20
Un condensatore è formato da due conduttori isolati, definiti piatti o armature del condensatore, che viene definito
carico nel momento in cui i suoi piatti possiedano cariche uguali ed opposte, così che quella totale sia zero. Questo
accumulo di carica q provoca una differenza di potenziale ΔV tale che q = C⋅ΔV dove C = capacità dipende dalle
caratteristiche fisico-geometriche del condensatore. (Fondamenti di Fisica, D.Halliday, R.Resnik, J.Walker, 5° ed, Zanichelli © 2001)
Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 22
§
Conduzione Passiva: un fenomeno locale
Le membrane non sono grandemente isolate, e sono in grado di condurre passivamente (come un materiale
conduttore passivo, un filo di rame…) un segnale a 4mm di distanza: sembra poco, ma si tratta di 4000µm:
localmente è una distanza ottima per creare potenziali locali elettrotonici, modificazioni di eccitabilità
locali, che caratterizzano le sinapsi neuromuscolari o interneuronali, l’eccitabilità dei recettori, la natura
dell’EEG …
La conduzione si mantiene passiva se la depolarizzazione a livello del catodo non supera la soglia per
l’apertura dei canali dell’Na+, caso in cui si passerebbe alla conduzione attiva (potenziale d’azione):
il primo è un fenomeno puramente fisico, che riguarda canali comunque aperti, il secondo è di natura
squisitamente biologica: la conduzione passiva è rappresentata non già da uno spike poco appuntito, sotto la
soglia, ma da una parziale depolarizzazione, che arrivati appena sotto
alla soglia, raggiunge una distanza, dal punto di applicazione, di 4mm
(che va a definire la costante di spazio, cfr sotto), questa zona di 4 mm
sarà esponenzialmente più reattiva quanto più ci si avvicina al punto
d’applicazione dell’ellettrotono.
 τ : costante di tempo della membrana
è legata al fatto che applicando un anodo e un catodo ad
una membrana, occorre del tempo perché questa si
carichi: è dovuta a fenomeni capacitativi della
membrana.
⇒ τ ∝ 1/eccitabilità
 λ : costante di spazio
è legata alla diffusione passiva, cioè fino a che distanza viene trasmesso l’elettrotono:
ovviamente poi influenzerà anche la velocità dell’evento biologico attivo di trasmissione.
Questo concetto è strettamente collegato con la proporzionalità inversa che lega la
dimensione di un neurone e la sua eccitabilità. In pratica, applicando un elettrotono in un
punto della membrana, il turbamento del potenziale di riposo si espanderà dal punto di
applicazione dell’elettrotono fino alla periferia, in modo che arrivati in prossimità della soglia
limite tra il fenomeno passivo e il potenziale d’azione, l’area interessata sarà di 4mm, e l’entità
della depolarizzazione aumenterà esponenzialmente avvicinandosi verso l’elettrodo.

§
Potenziale d’Azione
Uno stimolo può trasformare il potenziale di riposo in un potenziale d’azione, che risulta essere:
 un evento digitale standard, che va a definire quindi un codice binario
 uno spike, una punta: correlato grafico della variazione brusca e successiva della conduttanza a
sodio e potassio che si propaga lungo la fibra nervosa ad una velocità che può raggiungere i 120m/s.
 un anodo viaggiante, come un generatore che si sposta lungo la fibra, generando dipoli al livello del
“circuito membrana”, un po’ come un elettrotono, ma che arriva alla soglia di attivare i canali di
membrana
Il sistema di registrazione testimonia una variazione di 1m, con un overshoot: il
potenziale cioè si ribalta oltre lo zero. L’unico ione in grado di dare questo effetto è
il sodio (fenomeno confermato da esperimenti con isotopi radioattivi), in quanto
risulta attratto all’interno da entrambe le forze della formula di Nernst : sia osmotica
che elettrica.
Si ha quindi l’apertura dei suoi canali e l’ingresso ingente di ioni, che prosegue fino
a +35mV: a questo punto avviene l’inattivazione della conduttanza all’Na:

a) meccanismi voltaggio dipendenti che chiudono i canali


b) il potassio esce (di nuovo, verificato con isotopi) secondo gradiente, non più trattenuto dal potenziale

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 23


Facendo riferimento alla figura a lato () si nota
l’andamento delle conduttanze (gK+, gNa+).
L’apertura del canale all’Na+ (gNa↑) dura c.a 0,5ms21,
dopodiché si ha la sua chiusura, mentre i canali al potassio
si aprono e rimangono aperti più a lungo (gK↑)
⇒ ripolarizzazione, fino ad arrivare ad una
“iperpolarizzazione postuma”, durante la quale la cellula
non è in grado di generare un nuovo spike:
• uni direzionalità della propagazione (lo stimolo
non può tornare indietro)
• frequenze di scarica: che teoricamente potrebbero
raggiungere i 1000 Hz, in questo modo si
attestano massimo a 300Hz
I canali all’Na e al K hanno dinamiche cinetiche diverse, nel momento in
cui quelli al K hanno una apertura più lenta, ma più duratura, inoltre la glia
ha tra le sue funzioni quella di restituire il potassio ai neuroni (in seguito al
potenziale d’azione): in questo modo tramite l’omeostasi del potassio ha
un controllo sulla ripolarizzazione e sull’eccitabilità dei neuroni.

E’ possibile misurare e classificare le correnti


legate al potenziale d’azione mediante il controllo
delle correnti ioniche: si tratta di nA. Tramite
bloccanti dei canali:
• tetraetilammonio o TEA
• tetradotoxina o TTX
si è potuto discernere tra le correnti ioniche misurate:
TTX ⇒ scompare la prima fase, che quindi era dovuta
all’Na (cioè allo ione il cui canale viene
ostruito dalla TTX )
TEA ⇒ scompare la seconda fase della corrente,
dovuta evidentemente al K.

Con la tecnica del patch clamp (immagine ) si è potuto misurare addirittura la


corrente (pAmpere22) attraverso il singolo canale: questa rappresenta una evoluzione
degli anni ’90 del voltage clamp (anni ’50), dove si può “risucchiare” una porzione di
membrana con una pipetta (1µm ∅ c.a), e studiare le correnti entro i canali (o il canale)
in quella porzione, oppure rompere la membrana e controllare il voltaggio interno
(come in un patch clamp).
Grazie agli esperimenti col patch clamp (oltre che con quelli mediante tossine) si è associato definitivamente
il ruolo dei canali di membrana nel determinare le conduttanze della membrana a specifici ioni.

21
Bloccando infatti sperimentalmente il canale all’Na (in posizione aperta) lo ione fluisce fino ad arrivare al suo punto
isoelettrico : +65mV, mentre fisiologicamente i canali si richiudono già a +30mV.
22
nano : 10-9; pico : 10-12

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 24


Nell’immagine  si nota un’assone (nello specifico è
gigante: di calamaro). Penetrandovi si registra una
carica negativa, mentre al suo esterno la carica è 0
(“penetrazione nell’assone”).
L’intervallo tra lo stimolo (S) e il potenziale è la
latenza, inversamente proporzionale all’eccitabilità
del tessuto.

Il gate si apre quando la corrente è in uscita


(cataelettrotono, opposto all’anaelettrotono, che
rappresenterebbe un’inibizione23). Raggiunta una certa
soglia, si arriva ad un cataelettrotono di una tale intensità da
permettere l’apertura del canale e far fluire il sodio, un
fenomeno biologico attivo. Si nota a lato () la reazione di
una membrana ad una serie di stimoli: alle onde quadre
risponde con una certa lentezza, dovuta a τ (costante di
tempo: § conduzione passiva), prima con iperpolarizzazioni
(E.), poi con due depolarizzazioni successive (U.), che
andandosi a sommare causano un potenziale d’azione.

Come è già stato detto, gli spikes sono dovuti a ioni positivi:
• cuore (purkinje) / muscolatura liscia ⇒ Ca2
• resto dell’organismo ⇒ Na+;
• Il K+ invece è deputato alla ripolarizzazione: gK↓24 ⇒ iK (in uscita)↓ ⇒ ⊕ eccitabilità

lunghezza d’onda (λ) del potenziale d’azione = segmento di assone coinvolto:


• fronte Na-dept
• coda K-dept
Può trattarsi di tratti anche di 5cm ! Questa coda iperpolarizzata impedisce al potenziale di retrocedere.
I flussi ionici a livello della fronte del potenziale sono favoriti dall’aumentata permeabilità della
membrana dovuta al potenziale, che crea una sorta di “shock” permeabilizzante la membrana, che
favorisce il procedere autonomo dello stimolo.
⇒ conduzione indifferente: dell’assone stimolato al centro: partono due spikes nelle due direzioni. Non
avviene fisiologicamente
⇒ conduzione ortodromica: nel caso si vada dal soma alla periferia. L’unica fisiologica.
⇒ conduzione antidromica: sarà in senso inverso, ma fisiologicamente non avverrà mai
§
Mielina e Nodi di Ranvier

Questi fenomeni sono legati ai nodi di Ranvier: la conduzione è


più veloce perché è saltatoria (la depolarizzazione avviene a
livello dei nodi di Ranvier). La fessura della mielina si aggira sui
100µm massimo. In queste sedi si ha la formazione di un dipolo,
dove le due polarità sono localizzate ai due lati della cellula di
schwann, tra due nodi successivi.

23
come quando l’ACh si lega agli M2, il K+ esce, e la cellula si iperpolarizza
24
gK : esprimibile in Siemens, anche se la si può trovare sui testi come “moh”, l’inverso di “hom”.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 25


Nei nodi si ritrova una densità di canali particolarmente alta, questi vanno infatti raccogliendosi in
corrispondenza di questi punti durante lo sviluppo, secondo il concetto di plasticità dei nodi di Ranvier, che
sembrerebbe indotta proprio dalle cellule di schwann:
- fibra originaria: 20 canali/µm2
- fibra a termine (nel nodo): 2000 canali/µm2
Si sa che la costante di tempo τ = R ⋅ C
• C ⇒ dipende dalla la guaina mielinica (spessore↑ ⇒ C↓)
• R ⇒ dipende dallo spessore della fibre ( ∅↑ ⇒ R↓)
 in sostanza le fibre mieliniche sono più eccitabili, si ha maggior spessore (R↓) e guaine spesse (C↓) e
quindi basse costanti di tempo (τ).
Nelle fibre mielinizzate il diametro può aumentare solo grazie all’aumento di asso plasma
⇒ resistenza longitudinale ↓
La costante di Hursh dimostra che…
basta moltiplicare la costante di 6m/s per le fibre mieliniche, e 2m/s per le amieliniche
per ogni µ m di ∅ per ottenere la velocità di conduzione25 ⇒ non diminuisce la capacità
(C), ma la resistenza trasversale (r).
In pratica il rapporto tra ∅ e velocità è diretto, può essere rappresentato da una retta con una inclinazione
diversa per le fibre mieliniche ed amieliniche (alla base del 6 e del 2).
Le cellule di Schwann in periferia sono indipendenti (ricordiamo che gli oligodendrociti centrali super
avvolgono più elementi nervosi), questo fa si che nel momento in cui venga tranciato un nervo periferico
(p.es durante un’operazione), questi faranno da guida alla fibra in via di rigenerazione (evidentemente il
troncone di assone a valle della lesione andrà degenerando, il troncone collegato al soma sarà in caso in
grado di andare in contro a crescita e rigenerazione. Questo non avverrà nel SNC, per esempio nel midollo,
dove in seguito alla lesione non si potrà avere in nessun caso rigenerazione, in quanto gli oligodendrociti non
comporranno quella specie di “filo d’Arianna”.
§
Classificazione delle Fibre
Le fibre vanno a distinguersi secondo diverse modalità di classificazione; Lloyd individuò 4 classi (I-IV),
mentre Erlanger e Gasser tre classi A, B, C, dove la prima contiene le sottoclassi α β γ δ :

25
tornano i conti, se si considera che il max ∅ è di c.a 20µm per le mieliniche : 6m/s ⋅ 20µm = 120m/s, che sappiamo
essere la velocità di conduzione massima. Al contrario le amieliniche in genere conducono a 10m/s = 2m/s ⋅ 5µm

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 26


Lloyd ⇒ Lavorava a livello anatomico : prendeva le radici dorsali, le sezionava e le catalogava: si accorse
che era possibile individuare quattro “picchi” di frequenza, corrispondenti alle sue classi :
• Ia ⇒ fusi neuromuscolari
⇒ Aα
• Ib ⇒ organi muscolo tendinei
• II ⇒ meccanocettori fini (cutanei) ⇒ Aβ
• III ⇒ sens. tattile grossolana
o dolorifica puntiforme ⇒ Aδ
o termica
• IV ⇒ sensibilità ⇒ C (amieleiniche)
o dolorifica
o termica
o al prurito
o tattile grossolana

Erlanger & Gasser ⇒ Lavoravano a livello fisiologico, stimolando


attraverso un nervo (lo sciatico per esempio) fibre di diverso diametro :
notarono infatti che
1) allontanandosi tra stimolazione (S) e registrazione (mm: 25,
50, 75…) aumentava la latenza, dovuta al tempo impiegato
dall’impulso a percorrere la fibra
2) aumentando ancora la distanza tra Sorgente e Registrazione
apparivano oltre allo spike principale, anche onde successive
(α,β,γ,δ…) che evidentemente erano condotte da fibre con ∅
minore e quindi con velocità di conduzioni decrescenti
Questi, lavorando funzionalmente, individuarono gruppi particolari di
fibre pregangliari.
 gruppo A: del SN di relazione: Si dividono in Aα (sensibilità epicritica e motoneuroni), Aβ …
 gruppo B: pur essendo mieliniche conducono più lentamente.. (>3µm ∅)
⇒ pregangliari bianche (vago, pelvico, splancnici26)
 gruppo C: (IV Lloyd) SNA & sensitive post gangliari
(p.es le fibre simpatiche che uscendo dai gangli prevertebrali come post-g si uniscono al
nervo spinale e si portano perifericamente all’organo)
Nb: vantaggi costituiti da avere le fibre dolorifiche caratterizzate da un minor diametro:
a) ernia del disco: si ha uno stimolo compressivo, e in questa sede vengono inibite prima le fibre di
grosso calibro: quelle dolorifiche quindi possono ancora transitare, mettendoci “in
guardia”.
b) anestesia: le fibre dolorifiche sono facilmente infiltrate dagli anestetici locali, proprio per via del
minor calibro

26
I nervi splancnici sono quei rami comunicanti bianchi molto lunghi in grado di servire di fibre pregangliari non i
gangli della catena laterale, ma direttamente l’organo interessato, come nel caso della midollare del surrene: vi
giungono fibre simpatiche pre-g e quindi ACh-ergiche in grado di stimolare in via diretta il rilascio di E/NE

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 27


Canali a Porta Chimica
Abbiamo visto quindi i canali voltaggio dipendenti, ancora in Fisio I quelli stretch-dipendeti, come
nell’effetto Bayliss (nel caso del Ca2+). In quelli a porta chimica in particolare, l’apertura può essere:
 Metabotropica o indiretta ⇒ delay (qualche ms), con effetti persistenti. Questi tipi di stimoli
possono derivare dall’interno come dall’esterno, ed utilizzare
messaggeri (come il Ca2+) secondari, terziari… lo stesso calcio in
un meccanismo può essere messaggero secondario, in un altro
terziario (come quando si lega a calmoduline) e così via.
In particolare il calcio può essere responsabile della memoria:
o modificazione di proteine
o modificazione dell’espressione genica27
 Ionotropica o diretta, dall’esterno ⇒ immediato, fulmineo, rapido (ACh & recettori nicotinici)

Distinguo quindi due eventi diversi :


 Neurotrasmissione: apertura dall’esterno, diretta, ionotropica (ACh su recettori nicotinici)
 Neuromodulazione: si parla di un’apertura dall’interno, metabotropica, indiretta
(ACh su recettori muscarinici, adrenalina su β1…)

 Canale nicotinico
La Ach ha due tipi di mediatori, due tipi di canali, tra cui il nicotinico, che è appunto a porta chimica.
Presenta due subunità α esposte esternamente con i recettori alla nicotina, poi ci sono la β, γ, δ.
Nb: la nicotina…
1) è termolabile (si libera infatti sulla punta della sigaretta accesa)
2) essendo liposolubile attraversa la barriera alveolo-capillare, e la BBB
3) può legarsi al recettore nicotinico. Non è fisiologico, ma ne ha determinato il nome…
Questo canale si può presentare sotto due forme
• nervoso: SNC, molto presente. Si tratta ovviamente di recettori colinergici.
• muscolare: (sinapsi neuromuscolare) ricordiamo solo che la subunità α è quella cui si lega la Ach:
due ACh provocano l’apertura.
L’apertura è simultanea ai due lati, così che il K+ si
sposta all’esterno, l’Na+ all’interno, con un rapporto
di 1:2 (l’Na è come al solito spinto da un doppio
gradiente). Si ha una permeabilità contemporanea
per Na e K, al contrario che nel potenziale
d’azione. Questo provoca una parziale
depolarizzazione, non esplosiva, secondo un
fenomeno detto di potenziale di placca, che si
trasmette quindi passivamente a 4mm.

MIR (Main Immunogenic Region) ⇒ è la porzione, la sequenza AAcidica alla quale si legano gli Ab nel
caso di una miastenia gravis, una patologia autoimmune contro le placche neuromuscolari. La terapia
(palliativa) prevede stigmine, anticolesterasici: bloccano la degradazione della ACh potenzio le sinapsi.

Sinapsi
Sono il punto di contatto funzionale dei neuroni dove avviene la trasmissione del segnale. Concettualmente
furono introdotte da Sherrington nel secolo scorso per indicare un rapporto di contiguità tra neuroni.

27
tramite CAM, Calmoduline, le MAP, KAM.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 28


§
sinapsi elettriche
Si connettono tra loro tramite proteine chiamate connessoni, presentano uno spazio sinaptico di 50Å28
(250Å quelle chimiche). Sono estremamente rapide: non dipendono da un fenomeno di trasduzione
chemo-elettrica (dove si passa da un segnale digitale, ad uno analogico/chimico, a uno digitale).
Sono stereotipate: non prevedono rielaborazioni, non sono plastiche. Sta proprio nel passaggio analogico,
la potenza della sinapsi chimica, la sua plasticità, la sua capacità di trasformare la risposta da un impulso 0/1
in un “forse”. La sinapsi elettrica invece ha una risposta di tipo “go-no go”.
Le GAP junctions in particolare hanno funzioni sincronizzanti.
Il nucleo soprachiasmatico vede una sincronizzazione mediata da questo tipo di giunzioni, p.es, in relazione
ai ritmi circadiani, essendo in collegamento con l’ipotalamo, ha quindi funzioni regolatorie nei livelli
ormonali.
§
sinapsi chimiche
 asso dendritiche
 asso assoniche : una collaterale assonica fa sinapsi con un altro assone: sono la base strutturale
dell’inibizione pre sinaptica
 asso somatiche
 somato somatiche & dendro dendritiche ⇒ avrebbero compiti di sincronizzazione, similmente
alle sinapsi elettriche.
l’elemento presinaptico è caratterizzato da mitocondri e vescicole (troviamo da 1000 a 10000 molecole):
o chiare e rotonde ⇒ ACh
o chiare e ovali ⇒ GABA
o scure ⇒ ammine biogene (indistinguibili tra serotonine/NE/Dopamin-ergiche)
L’esocitosi avviene sulla base di moti Browniani come “microsecrezioni spontanee”, quando poi si ha il
potenziale d’azione ciò aumenta esponenzialmente: si ha una amplificazione del fenomeno.
Ovviamente a livello quantitativo questo fenomeno è esacerbato dal calore, dalla quantità di vescicole,
fattori considerati dalle leggi del caso e della termodinamica. Quantitativamente, il potenziale d’azione
richiede la mobilitazione di c.a 100 vescicole, che ovviamente possono vedere una sommazione: in
particolare le microsecrezioni spontanee ne forniscono 5, il potenziale 95. Questo è in grado di trasformare
fenomeni digitalici come i potenziali d’azione (0/1) in fenomeni analogici.
 Spine: apprendimento e memoria
Le spine dendritiche, come si è già detto sono state associate a funzioni mnemoniche, suggerite
dalla loro degenerazione nell’Alzheimer.
L’apprendimento e la memoria sono sicuramente collegati a questo
dualismo tra info elettrica e chimica, dove quella chimica, legata alle
spine dendritiche, al calcio, ha la possibilità di immagazzinare, di
rendere qualitativo, analogico, il segnale; Il calcio poi, è stato detto, è
alla base degli spikes a livello dendritico, proprio nelle regioni in cui
troviamo le spine: troppo calcio, troppe spine, possono
essere associate a convulsioni, epilessia, mentre si
nota un mancato sviluppo in aree visive di topi
mantenuti al buio.

Ora, si è visto come stimolando l’ippocampo


mediante stimoli elettrici tetanici, ripetuti (Long Term Potentiation) si ha potenziamento e neoformazione
di spine dendritiche, con un potenziamento della trasmissione (dovuto sia all’aumento della superficie della
spina, sia ad un aumento del loro numero).

28
1 Å = 1x10-10 metri = 0,1nm

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 29


Quindi anche gli stimoli del mondo esterno, si pensa possano indurre aumenti numerici e di dimensioni,
come si nota nella neuro genesi, dove effetti chemio tropici avvengono tra assoni e spine, quest’ultime in
particolare mostrano un attività filopodiche.

 Trasporto assonico
I neuromediatori si formano comunemente nel soma29: lo stesso neurone in genere produce sempre
lo stesso neurotrasmettitore tutta la vita (principio di Dale), però soprattutto se si parla di
produzione di ammine biogene (E,NE,5OHTrp) questo è stato in parte smentito. Infatti come ben si
sa la via che dalla tirosina porta alla adrenalina passa anche per la dopamina, ma anche il triptofano
che ha funzioni di per se, può essere rielaborato a serotonina.
Comunque è chiaro come avvenga un trasporto, che è di natura bidirezionale :
• anterogrado ⇒ chinesina
• retrogrado ⇒ dineina
Una volta eseguita l’esocitosi, la struttura proteica, le sinapsine, vengono riportate nel soma e
riutilizzate; Le sinapsine sembrerebbero coinvolte nella regolazione del numero di vescicole
coinvolte nell’esocitosi: ancorerebbero le vescicole al citoscheletro, venendo inattivate in seguito
a fosforilazione ad opera dei complessi Ca-calmodulina (che si formano in seguito a [Ca2+]↑,
durante il potenziale d’azione a livello dendritico30).
Il trasporto (tramite dineine e chinesina), sfrutta una piccola differenza di potenziale (pochi mV)
tra soma ( ) e terminale (⊕), anche se poi ovviamente il trasporto effettivo è sempre ATP dept
su neurotubuli, strutture dell’ordine di 20nm, contenenti la tubulina (55kD), formata da dimeri
dipolari, a carica alternata.
Alterazioni della tubulina sono state associate a degenerazioni neurologiche tipiche
dell’Alzheimer, tali da far pensare che questi dipoli, questa struttura, siano associati al libero
pensiero, all’indeterminazione delle scelte ed alla capacità di intendere e di volere.
 Alzheimer
Nelle fasi terminali dell’Alzheimer non c’è nemmeno più il riconoscimento di se stessi, compresi i
ricordi, le facce dei familiari, le cose del mondo.
La malattia ha inizio sulle membrane dei neuroni: la proteina APP (Amyloid β Precurssor Protein)
viene troncata dalla β secretasi: il moncone verrà ulteriormente sezionato (γ secretasi),
generando l’αβ-peptide. Questo andrà a formare aggregati nell’ambiente extraneuronale: si
formano dei filamenti in grado di uccidere (in coltura) i neuroni o di minarne le connessioni.
Da un punto di vista terapeutico si sono provati diversi approcci
 immunoterapia: dotare il sistema di Ab in grado di indurre la microglia ad attaccare i
filamenti. Disassemblati questi complessi (sempre in vitro) i neuroni
sopravvivono
 inibitori della β o γ secretasi
 Agenti anti-aggreganti
La loro azione patologica minerebbe l’azione delle proteine TAU (addette a stabilizzare, tenere uniti
i filamenti di tubulina di tubuli l’uno vicino all’altro) rendendo quindi i neurotubuli instabili e soggetti
a disgregazione.

29
Ci si è resi conto recentemente che nel terminale assonico può effettivamente avvenire rigenerazione delle vescicole
(re sintesi);
30
fonte: WikiENG, non prof.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 30


Le demenze possono essere indotte da diversi elementi (7):
 Depressione ⇒ depotenziamento dei sistemi monoaminergici (ACh, NE, E…)
 Ictus
 Parkinson (Deperimento della SN, sistemi dopaminergici)
 Deficit di vit. B12 (cobalamina): il complesso di B1 (tiamina31), B6 (piridossina32), B12 sono neuro
protettivi
 patologie tiroidee ⇒ l’ormone tiroideo attiva il metabolismo attivando la Na/K, sue disfunzioni
possono portare a depressione dell’attività di scarica neuronale
 carcinomi
 neurosifilide (l’insieme delle manifestazioni neurologiche della sifilide, tipicamente dello stadio terziario)

§
Funzionamento delle sinapsi
1) depolarizzazione: l’arrivo dell’impulso.. la sinapsi è infatti un trasduttore elettro-chimico
2) Ingresso Ca2+: un fatto importante, si nota che all’arrivo del potenziale d’azione è il primo
fenomeno osservabile nel terminale, attraverso l’apertura di canali specifici.
3) legame Ca-calmodulina
4) Questo fa passare le vescicole da uno stato di gel a uno di sol, si aumenta l’agitazione browniana:
per questo gli animali a sangue caldo sono più attivi (più calore ⇒ più agitazione).
5) docking: “attracco”.. alla membrana, mediato da Rab3, SNARE
6) priming: “preparazione”, è lo step biochimico che precede la fusione della vescicola e la liberazione
del neurotrasmettitore; preparerebbe sembrerebbe il sistema al legame del calcio, mediato
da proteine SNARE, SNAP
7) Fusione: della vescicola con la membrana, che avviene grazie all’esposizione di un dominio
idrofobico, il tutto mediato da proteine CSP e sinaptotagmine.
8) Liberazione neuromediatore (trasmettitore o modulatore che sia); di qui si ha una cascata:
a. volume transmission: teoria che vedrebbe la diffusione del neurotrasmettitore anche al di là
dello spazio sinaptico, fino a 50-100µm.
b. enzimi catalitici possono rielaborare, smaltire il trasmettitore: p.es la sinapsi colinergica
contiene la AChE: inibendola si potenzia l’ACh.
c. reuptake: recettori presinaptici possono legare il neurotrasmettitore; in questo modo viene
ridotta la potenza del neuromediatore di c.a il 20% in media, ma è utile al
darwinismo neurale, per retro informare il neurone sul funzionamento della
sinapsi. Molti psicofarmaci e droghe agiscono, come ben si sa, a questo livello.
Il prozac agisce in questo senso: è un SRI (Serotonin Reuptake Inhibitor).
9) recettori post sinaptici: metabotropici o ionotropici, con relativi effetti a valle
(potenziali -10..-, innesco di cascate metaboliche..-10/11a-)

31
La tiamina pirofosfato (TPP) è il coenzima delle decarbossilasi dei chetoacidi e delle transchetolasi:
 decarbossilazione ossidativa del piruvato e dell'α-chetoglutarato nel ciclo di Krebs
 reazione transchetolasica nel ciclo dei pentosi fosfato (⇒ NADPH, ribosio 5-fosfato)
32
Anch’essa un coenzima fondamentale per transaminazioni o decarbossilazioni di aa, metabolismo del triptofano,
metabolismo lipidico (importante per la produzione di guaine mieliniche), glicogenolisi, sintesi di vari
neurotrasmettitori.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 31


Le immagini di microscopia della sinapsi sono ricavate da campioni criogenati con azoto liquido e sottoposti
a freezing fracture. La fusione dura 2ms al massimo, entro 5ms dallo stimolo.
 meccanismi di trasduzione
sempre i soliti, riassunti qui in un paio di schemi:

Da notare come il calcio faccia, nella cascata del PLC da terzo messaggero.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 32


 Neurotrasmettitori
Classici :
 aspartato ⇒ simile al GABA  Serotonina
 taurina ⇒ interneuroni spinali  Dopamina
 glicina ⇒ sostituisce il GABA a livello  Ach
spinale  Glutammato
 istamina ⇒ alcune aree ippocampiche  GABA
 noradrenalina

Non Classici (Neuropeptidi) :


Queste molecole sono spesso prodotte dalla glia, e rappresentano tutta una serie di modalità di comunicazione
all’interno del SNC finora non considerate..
 AT II  Secretina
 CCk  Vasopressina (ADH)
 Gastrina  sostanza P (Pain): sinapsi tra il primo e il secondo neurone
 Insulina (periferiacentro), può generare iperalgesia,
 endorfine endogene e quindi dolori cronici dell’artrite; E’ attivata
agiscono su recettori µ dalle prostaglandine.
- Dinorfina
- β endorfina
§
La Glia
astroglia ⇒ BBB: nutre/isola i neuroni. Origine ectodermica
(cresta neurale)
microglia ⇒ di origine connettivale (mesodermica), difatti tende a
cicatrizzare, avendo anche funzioni immunitarie, dal
momento che ha proprietà fagocitiche (nel bene e nel
male).
La specializzazione delle cellule ectodermiche in neuroni piuttosto
che cheratinociti cutanei, per dire, è dovuta ovviamente a fattori di
crescita specifici (cfr immagine ), come il LIF o il BMP.
La glia è quindi parte del sistema extraneuronale, e si trova in una
posizione in grado di esercitare un controllo p.es sul potassio, in
quanto in grado di modificare la propria gK. Hanno potenziali in
DC (corrente continua), con ampiezze di 50-60mV di tipo
elettrotonico. Non possiedono però canali al sodio, il che gli
impedisce di dare luogo a spikes, e in generale non di tipo voltaggio
dept nemmeno per il potassio.
Con l’età tra la BBB e i neuroni si crea un intrico di micro fibrille
che rende più difficile la funzione di trasporto dei nutrienti degli
astrociti (glucosio, aa..): il cervello risulta meno nutrito.
 La Glia e le sinapsi
Si diceva una volta che la glia sigillava lo spazio sinaptico. Ma
recentemente si è sviluppato il concetto di trasmissione non
sinaptica: volume transmission. Sarebbe importante per “azioni di
massa”, come il sonno , la fame, l’umore.. L’NO oltre al CO ha a che fare con la LTP (che come si è visto
sarebbe in grado di indurre spine dendritiche), che potrebbero essere coinvolte a loro volta con la volume
transmission. Ci sono oppositori a questa teoria, che propendono a considerare sempre l’ipostesi neuronale,
che prevede, nella comunicazione comunque un contatto sinaptico.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 33


Neurotrasmettitori
§
ACETILCOLINA (ACh)
E’ sintetizzata dalla Choline Acetil Transferase (ChAT): colina + ACoA  CoA + ACh. Fisiologicamente è
presente a livello della primo neurone di SNA sia orto che para, e del secondo neurone del para-s.
 recettore nicotinico ⇒ sinergico, canale: apre simultaneamente a sodio e
potassio: (nell’immagine si vede solo una carica ⊕ che
entra: è il movimento di carica totale). Ne esistono due
isoforme molto somiglianti:
• NN ⇒ nervosi (centrali)
- Nicotina: simula l’azione dell’ACh, che ha effetti attivanti a livello
di meccanismi mnemonici episodici a livello ippocampale
- Malattie Mentali: Parkinson, Alzheimer, Schizofrenia... si riscontra
33
un eccesso di ACh , come confermano (1) l’efficacia come farmaco
della rivastigmina, un AChE bloccante, (2) studi scintigrafici
(nicotina marcata con C11) (3) esami PET
• NM ⇒ muscolari (periferici)

 recettore muscarinico (M1-5) ⇒ apertura interna metabotropica grazie ad un II messaggero


• Centrali (nel SNC) ⇒ tutti attivanti: chiudono un canale al K ⇒ depolarizzazione

• Periferici ⇒ M1,…,4: quelli pari sono inibitori34, quelli dispari eccitatori.

 Sistemi Colinergici centrali


a. Basal Forebrain o Proencefalo Basale:
Formato da diversi nuclei, che risultano fortemente compromessi in molte malattie mentali:
a. Meynert
b. banda diagonale di Broca
c. del setto
Rilasciano prolungamenti colinergici che si dirigono
 verso la corteccia (senza relè talamico)
 verso l’ippocampo (attraverso il fornice), con funzioni anche connesse
con la memorizzazione p.es di stimoli olfattivi..

b. Area Tegmentale Dorso Laterale (LDT)


Si trova nel ponte, da qui (oltre che dal nucleo del peduncolo pontino, PTT) si generano le
così dette onde PGO, che segnano l’inizio, ogni ora e mezza, del sonno desincronizzato
(REM), caratterizzato da una tipica attività elettrica, che è stata riscontrata anche in stati
alterati quali la schizofrenia per esempio (dove si hanno visioni oniriche, appunto). Le PGO
quindi, attraverso il fascicolo tegmentale proiettano al talamo (precisamente al GL).
Il soggetto vede quindi una attivazione elettrica della corteccia: gli occhi si muovono a
causa di collaterali delle PGO che si stanno dirigendo verso il talamo (e quindi la
corteccia), che deviano verso i centri oculomotori.

c. Nucleo Paragiganto Cellulare (PGN)


Sempre colinergico, tipico centro REM-OFF (inattivo nella fase REM). Ha anche funzioni
attivanti il locus coeruleus.

33
Ovviamente non è l’unica teoria, alcuni pensano che abbia un pesante ruolo la dopamina o il glutammato (per cui in
clinica si useranno diversi farmaci).
34
l’innervazione vagale è ACh su M2 ⇒ [K+]cell ↓ ⇒ iperpolarizzazione ⇒ effetto cronotropo negativo

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 34


 Sonno ed attività biochimica cerebrale
Normalmente, da un punto di vista di attività nervosa, durante il sonno REM l’individuo presenta
una paralisi, un’atonia, dalla testa in giù: sono attivi solo i nervi cranici; Questo sarebbe dovuto
all’azione di zone vicine al locus coeruleus (cfr dispensa III, § fasi del sonno, fase rem).
L’ACh è fondamentale sia per la veglia attenta (cosciente) che per il sogno REM. Si crea una coppia
di sistemi:
• Basal Forebrain ⇒ nella veglia attenta & nel sonno REM
• locus coeruleus ⇒ sempre nella veglia attenta, ma non nella fase REM. (REM-off cell)
 Circuiti risveglianti
- vie estrinseche: sveglia che suona  afferenze cocleari che si smistano alla FR:
RAAS (Reticolar Ascending Activating System)  PGN 
 locus coeruleus  basal forebrain  (ACh) corteccia
- vie intrinseche: Il basal forebrain può anche essere attivato attraverso
vie glutaminergiche discendenti dalla corteccia anteriore:
auto-risveglianti (p.es quando qualcosa desta attenzione).
- Basolateral Amigdala: presenta connessioni attivanti (Glutammato) col Basal
Forebrain che giustificano l’aumento dell’attenzione, il
risveglio, in situazioni emozionalmente coinvolgenti,
soprattutto per la paura.

§
Catecolamine
L’adrenalina in particolare è un neuromodulatore ⇒ agisce per via indiretta interna metabotropica,
tramite i classici recettori α 1-2, β 1-2.
L’origine della molecola è dalla Tirosina: è una ammina biogena, smaltita dalle
MAO (Mono Ammino Ossidasi) o le COMT (Catecol-O-Metil Trasferasi).
 Sinapsi α
① sintesi: Tyr  DOPA  Dopamina  NE E

② trasporto e storage  <= Reserpina (un farmaco): inibisce la sinapsi

③ esocitosi ⊕ <= anfetamine: stimolano la sinapsi


Nb: può essere rilasciata contemporaneamente encefalina: un neuro peptide che
si comporta da regolatore, presente anche nel contesto del controllo del dolore.

④ α1 post-s eccitatori ⇒ apre i canali al Ca2+↑↑ (IP3 & DAG)


⇒ vasocostrizione ⇒  sistema GI
α2 post-s inibitori ⇒ adenilato ciclasi: cAMP↓⇒ chiude canali K+
⇒ Ca2+↑: vasocostrizione, insulina↓
⑤ α2 pre-s inibitori ⇒ modulazione canali al K+: reuptake (20%)
 Sinapsi β
β1⇒ eccitanti: calcio agonisti; fosforilazione cAMP mediata ⇒ Ca2+ ↑
⇒ effetto cronotropo positivo ⇒ renina↑ ⇒ ⊕ memorie implicite cerebellari (cfr sotto)
β2⇒ inibenti, rilassanti. Presenti anche sulla glia.
⇒ relax muscolature lisce
β3 ⇒ lipolisi (cAMP↑)

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 35


agiscono sulle sinapsi monoaminergiche:
 cocaina: agisce collateralmente potenziando la sinapsi, sempre inibendo il reuptake.
 corticosterone: come la cocaina, agisce sul reuptake
 yohimbina ⇒ β2 bloccante usato come coadiuvante sessuale negli anni ’50: si ricorda che
solo le prime fasi delle relazioni sessuali sono di natura simpatica, la fase
legata all’orgasmo però è parasimpatica. Ha un po’ lo stesso effetto
dell’alcool quindi: stimola il desiderio ma diminuisce la prestazione.
 Catecolamine e memorizzazione cerebellare
Sappiamo che il cervelletto è l’elaboratore di memorie motore, che vengono poi proiettate nell’area
prefrontale (6). Si tratta di memorie legate p.es all’abilità ciclistica, o sciistica.
Il sistema β1 sembrerebbe quindi coinvolto nel ruolo da terzo messaggero del calcio nei sistemi
mnemonici del cervelletto, per l’elaborazione di sequenze motorie di tipo implicito.

§
Serotonina (5HT)
E’ una ammina biogena (solita azione inibente della reserpina) derivante dal Triptofano, importante nel
sogno e negli stati alterati di coscienza ma non solo: avrebbe anche funzioni antidepressive (5-HT6):
diminuiti livelli di serotonina comportano depressione: in questo caso il reuptake può essere bloccato da
diversi farmaci, tra cui:
• Imipramina (che ha effetto su numerosi neurotrasmettitori)
• Fluoxetina (Prozac): un SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)
Nb: è riconosciuta nella patogenesi anche una depressione dei
sistemi dopaminergici e noradrenergici).
Può avere funzione di neurotrasmettitore o neuromodulatore,
dipendentemente dal recettore:
- 5HT1 (a,b…) ⇒ azione inibente indiretta, come
neuromodulatore, interessati nei meccanismi sonno
- 5HT2 ⇒ effetto eccitante, con apertura di canali al Ca2+
- 5HT3,4,…,7 ⇒ potrebbero eccitare, agendo da antidepressivi, in
particolare il 6 sembrerebbe modulare la trasmissione
Dopaminergica.

l’LSD è un allucinogeno, il cui effetto esaltante è dovuto al sistema serotoninergico: la 5HT sembra coinvolta
negli stati modificati di coscienza, come nella meditazione e nell’ipnosi. Questo si è visto anche tramite
EEG (cfr. dispensa III).
 Sistemi Serotoninergici Centrali
a. Nucleo magno del raphe (sempre parte del fascio telencefalico centrale)
⇒ proiezioni cerebellari (effetto modulante, e anche coinvolto nel sonno)
⇒ ha proiezioni endorfinergiche35 per la sostanza gelatinosa di Rolandro, alla base
dell’analgesia che si può indurre con l’ipnosi
b. fascicolo telencefalico
⇒ investe di serotonina tutti i sistemi talamici intralaminari e l’ipotalamo ant, non come
relè, ma come bersagli finali; sono vie coinvolte nel sonno..
Nb: i barbiturici: potenzierebbero l’azione serotoninergica, inducendo il sonno, ma un sonno senza fase
REM, non realmente ristoratore.

35
Negli animali che sono tipicamente prede (erbivori, maiali..) questi sistemi di riduzione del dolore sono stranamente
più sviluppati (natura provvida ??)

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 36


§
Dopamina
si avvale di recettori metabotropici
D1 ⇒ eccitatori: Gs ⇒ ⊕ adenilato ciclasi ⇒ cAMP↑
D2 ⇒ inibitori: Gi ⇒  adenilato ciclasi ⇒ cAMP↓
azione diretta (apertura) su canale: K+cell↓
 Reserpina: stesso effetto di inibizione alla sintesi e storage
dell’E e NE; Infatti la via di sintesi è sempre
quella della ammine biogene.
 CCk: un potenziatore della sinapsi dopaminergica; molti
sostengono che la dieta onnivora sia molto importante:
una dieta con una porzione proteica importante
fornisce la tirosina necessaria per la produzione
della dopamina.
 Apomorfina: D1/2 agonista: potenzia la sinapsi agendo
tipicamente sul reuptake.
 Aldoperidolo: D2 bloccante è in grado di ridurre i
comportamenti violenti, viene utilizzato nelle
psicosi

 Sistemi Dopaminergici centrali


- Nigro Striatale (SNc)
Il centro di produzione è la Substanzia Nigra, che si divide in:
 pars compacta (SNc) ⇒ Dopamina (regolazione dei nuclei della base)
 pars reticolata (SNr) ⇒ GABA, inibitoria
- Mesolimbico
Troviamo l’Area tegmentale ventrale che col fascicolo telencefalico mediale (o fascio pro
encefalico) si proietta nelle aree frontali sovra orbitarie (11, 12, 47) o associative
frontolimbiche (caratteristiche comportamentali del soggetto36), attraverso il nucleo accumbens,
parte dei basal ganglia, importante centro di regolazione dell’appagamento, del piacere, che vede
l’interferenza di droghe:
- cocaina si lega ai pre-s della dopamina, bloccando il reuptake
⇒ potenzia senza sbilanci se usata “correttamente”, perché si
lega sia ai D1 che ai D2.
- eroina invece blocca il GABA
⇒ disinibisce
⇒ crea una iperproduzione
⇒ esalta:  D2: viene a mancare l’azione regolatoria inibente di
questa classe di recettori
Rende quindi la droga più appetibile ma altamente sbilanciante. La
dipendenza è data dal fatto che senza il GABA si “bruciano le
scorte”, e poi i neuroni hanno bisogno tempo per recuperare..

36
infatti ricevono afferenze anche dal limbico ⇒ valutazione fattori emozionali, istinti primordiali che si uniscono a
quelli dell’attività decisionale razionale dell’area frontale

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 37


 Competenze lobari sinistre
Si pensa che nell’emisfero sinistro vi sia la sede di abilità tipicamente dopaminergiche, che si sono
sviluppate solo in seguito ad un maggiore apporto proteico (quindi ad una maggior disponibilità di
tirosina per la sintesi di monoammine)… In particolare si tratta di ①pianificazione motoria
②working memory ③ flessibilità cognitiva ④ragionamento astratto ⑤analisi / sequenziamento
temporale ⑥cure parenterali…
§
GABA
Alla sua sintesi partecipano attivamente le cellule gliali, è l’inibitore centrale per eccellenza: nel midollo
(dal collo in giù) l’effetto inibitore è invece della glicina.
Schizofrenia: anche se l’ipotesi dopaminergica ha le sue basi ed e è la più probabile, stanno emergendo
ipotesi di più ampio respiro, multifattoriali, che vedono il coinvolgimento anche di
monoammine, glutammato e GABA. Normalmente infatti i farmaci antipsicotici mirano al
blocco dei recettori D2 (aloperidolo), ma si è visto come in molti pazienti schizofrenici ci sia
anche una disfunzione dei recettori NMDA (glutamminergici), ed in trials, come farmaci
potenzianti questi elementi abbiano effetti marcatamente positivi, affiancati ai D2 bloccanti.
I suoi recettori inibiscono tramite meccanismi diversi:
- GABA B ⇒ esce K+ (metabotropico indiretto)
- GABA A ⇒ entra Cl- (ionotropico diretto); il canale è formato da 5 subunità, su cui agiscono,
legandosi a siti diversi (da cui i diversi effetti) sostanze eccitanti o inibitori:
anestetici generali ⇒ ⊕ (GABA A)
barbiturici ⇒ ⊕ (GABA A)
alcool (nella fase eccitante) ⇒  (GABA A)
benzodiazepine ⇒ ⊕ (GABA A)

Per quanto riguarda l’alcol, si individuano 4 livelli d’azione dell’etanolo, che si inducono a dosi crescenti
I. effetto euforizzante disinibente ⇒ chiusura canali al cloro centrali
II. effetto deprimente ⇒ apertura al canale al cloro
III. debilitazione motoria ⇒ sist. di controllo motori mesencefalici (vestibolo spinale..)
IV. paralisi dei centri cardio-respiratori ⇒ coma etilico

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 38


§
Glutammato
Se il GABA è l’inibitore per eccellenza, il glutammato è l’eccitatore: questi vanno a generare infatti
rispettivamente IPSP e EPSP. Tutte le vie di uscita della corteccia sono glutamminergiche, eccitanti: si
tratta quindi dei fattori “GO”. I fattori “NO-GO” invece sarebbero GABAergici.
Ovviamente poi esistono circuiti brevi, dove proiezioni eccitanti sono rivolte ad interneuroni inibitori.
Ci sono diversi recettori:
 AMPA (attivati dall’Amino Metil Propionic Acid, omologo del glutammato) detti anche NON-NMDA
- sono come i nicotinici, solo depolarizzanti ionotropici (tramite iNa e iK)
 altri NON-NMDA:
- all’Acido Cainico
- al quisqualatoB: ancora oggetto di ricerca, potrebbe giustificare sempre un’attivazione dei
meccanismi del calcio da parte del glutammato, bypassando però lo ione (attiva
direttamente la cascata che porta alla PKC… vd. dopo)
 NMDA (bloccati dall’N-Metil Di Aspartato)
- normalmente bloccati da ioni Mg2+, smaltiti solo da una lieve depolarizzazione, in genere
fornita dagli AMPA (20/30 mV)
- permettono il passaggio di Na+, K+ e Ca2+, che ha un grande potere come secondo
messaggero ⇒ sono quindi parte integrante del sistema di conversione della memoria
da breve a lungo termine:
- frequenti nel sistema cortico-limbico
- se inibiti danno effetti tipici della schizofrenia (psicosi37)

§
teoria del SINK SOURCE
Ci sono segnali analogici derivanti da stimoli elettrici, generati dall’apertura contemporanea di canali Na
e K, come abbiamo visto; Non avvenendo processi di picco (spikes) non si ha trasduzione attiva, ma solo un
elettrotono locale che si diffonde per 4mm al massimo, generando EPSP o IPSP: iper o ipopolarizzazione.
Non c’è un comportamento esplosivo, il tutto è regolato da costanti di spazio e tempo del tutto analoghe
dell’eccitamento fisico (λ e τ : 4mm al culmine, degradanti, max per 50ms).
Ricordiamo che gli spikes elettrici, i potenziali d’azione richiedono canali voltaggio dipendenti successivi e
selettivi. All’arrivo del potenziale, il neurone viene a comportarsi (già detto) come un micro-dipolo, dove i
dendriti hanno una carica ⊕ ed il soma e il muticolo assonico  ;
⇒ corrente eccitante in uscita al livello del muticolo, con conseguente eccitazione all’apertura di gate
voltaggio dipendenti e prosecuzione dell’impulso. Questo risponde alla TEORIA DEL SINK SOURCE, che vede
la generazione di un campo elettrico a livello del soma neuronale che vede cariche positive (⇒ correnti in
uscita) a livello del muticolo dove troviamo un’alta densità di canali al sodio voltaggio dipendenti
(correnti capacitative, cui seguono quelle resistive -già trattato-).

37
ricordiamo che per nevrosi s’intendono patologie meno gravi, tipicamente ossessive.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 39


Quindi è importante considerare che l’ordine di eccitazione NON E’ dendrita - soma - muticolo, bensì:
1) dendrita (depolarizzazione)
⇒ bipolo, campo elettrico
2) muticolo assonico (depolarizzazione)
⇒ evento retroattivo di correnti
3) soma (depolarizzazione)
⇒ evento somato dendritico in via retrograda;
4) dendrita (anaelettrotono iperpolarizzante ⇒ inibizione verso
uno stimolo che si ripresenti troppo presto).
Ora, questa depolarizzazione “dipoliforme” può originare anche a livello
sinaptico, tramite EPSP, fenomeni elettrotonici: se poi si arriva almeno a
10mV ⇒ pot. d’azione. EPSP non sufficienti ma consecutivi possono
sommarsi, portando ad una depolarizzazione totale sufficiente da
generare i 10mV limite. Questo è alla base della analogicità del
potenziale sinaptico: l’intensità del “bombardamento sinaptico” può
segnare il grado di depolarizzazione, a seconda che venga attivato un
singolo bottone (SB) o una intera singola fibra (SF) o se si hanno tutte le
afferenze (COMPOSITE). Si noti, nell’immagine, l’unità di misura: µV,
non mV. Si tratta infatti di una terminazione sinaptica. A livello della fibra nervosa ci si trova sui mV, e
sempre di µV si parla nell’EEG, dove al massimo si arriva a 500µV.
Questo ci porta a separare i concetti di inibizione pre o post sinaptica:
- inibizione presinaptica ⇒ selettiva, si limita ad inibire solamente le afferenze contattate,
costituendo un vantaggio evolutivo. Può avvenire una parziale
depolarizzazione inibitoria: livello sinaptico un parziale
ingresso di sodio ⇒ gradiente Na↓ ⇒ all’arrivo del potenziale
d’azione si ha diminuzione dell’ampiezza dello spike
⇒ meno ingresso di calcio ⇒ meno vescicole da gel a sol.
Non si è sicuri di questa diminuzione dell’ampiezza dello spike,
ci sono diverse teorie al riguardo, collegate al cloro & GABA,
ma quello che conta è l’ultimo passaggio: meno calcio, meno
vescicole ⇒ inibizione.
- inibizione post sinaptica ⇒ generalizzata, è riferita al soma. Tutte le afferenze ne
subiranno l’effetto: meno fine.
Le cellule con grandi dendriti, tendono a generare potenziali d’azione calcio dipendenti, tipici di quel tipo di
struttura. Il Ca2+ produce quindi segnali meno stereotipati, grazie alla sua funzione contemporanea di
secondo messaggero, mentre il sodio tende a generare, appunto, un segnale meno complesso, di sicuro non a
burst p.es. In particolare, è proprio il calcio che sarebbe alla base della coerenza che scaturisce dall’unione di
miliardi di neuroni, laddove il singolo elemento è invece assolutamente incoerente:
si parla di un comportamento goal directed: anche il comportamento di una zanzara, con il suo SNC
elementare ha un’azione goal directed. Vuole semplicemente dire che ogni cervello ha un’azione diretta ad
uno scopo, e quindi ha una coerenza, questo è possibile grazie alla plasticità che caratterizza le strutture
nervose, che si plasmano in modo da dare poi una funzionalità.
A determinare la plasticità sarebbero elementi come il NGF e altri, stimolati a livello genetico da un
secondo messaggero quale il calcio.
Contemporaneamente ci può essere il fatto che una fonte di energia può condizionare degli elementi che si
comportino in modo casuale, in una serie di elementi con una direzione precisa (come la neve che cade ed
un colpo di vento). Quindi, quando siamo sottoposti ad un bisogno, un desiderio, ci “riapproprieremmo del
nostro cervello”, sincronizzandolo (non in senso EEG) rendendo coerente una situazione non tale a riposo.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 40


Placca Neuromuscolare
Il movimento, l’atto motorio è anche fondamentale per l’apprendimento: s’impara facendo (scariche
corollarie…): il motoneurone α rappresenta una via finale comune, è una sorta di convergenza, laddove
l’attività motoria rappresenta in ultima analisi l’unico vero oggetto dell’essere, e a ragione, della via motoria,
e si fa anche elemento conoscitivo (ipotesi di Sherrington).
• componente presinaptica ⇒ motoneuroni
• componente postsinaptica ⇒ placca neuromuscolare: specializzazione del sarcolemma.
• recettori ⇒ nicotinici muscolari: MN
o insensibili alla nicotina (diversamente da quelli centrali)
o leganti invece il curaro38
Quindi si ha un’azione tipica della sinapsi, con Ca2+ (eccitante) e Mg2+ a livello presinaptico39. Il Ca2+
provoca il rilascio di vescicole contenenti quantità piuttosto costanti di ACh (“quanti”), che si porterà a
livello post sinaptico entro 1ms: nella placca si avrà non già un Pot. d’Azione, ma un tipico EPSP, dovuto
all’aumento contemporaneo di gK e gNa: l’Na, spinto dal doppio gradiente, genererà un flusso netto.

⇒ si otterrà un potenziale elettrotonico di placca


EPSP, 3 volte più intenso di quello delle sinapsi
centrali40 (30mV), quindi:
#1  è una sinapsi sicura, non c’è mai un potenziale
di placca che non diventi potenziale d’azione
#2  s’annulla l’importanza della micro
secrezione spontanea 5 vescicole costitutive, su
30mV necessari (invece che 10mV), non sono nulla..
Inattivando una parte di recettori NM (curarizzando) è possibile indagare il funzionamento della placca:
in quella non curarizzata appare un piedino che precede il potenziale: rappresenta il fenomeno locale che
poi si evolve in uno spike. Questo evento è visibile da solo, senza il successivo spike, a sinistra, dove
sostanzialmente ho solo il potenziale di placca: un fenomeno non esplosivo.
Il potenziale d’azione muscolare è molto simile a quello della fibra nervosa, solo che dura il doppio: 2ms.
Le prove del funzionamento della placca furono fornite tramite esperimenti di ionoforesi: iniettando Ach
all’interno della fibra non si otteneva nulla, al contrario iniettandola all’esterno in modo da portarla fino ai
recettori muscarinici si otteneva il potenziale.
 Inibitori / bloccanti delle giunzioni neuromuscolari
1) TTX, anestetici locali ⇒ inibiscono il nervo, impedendo l’arrivo del potenziale d’azione.
2) Tossina Botulinica: inibisce il rilascio del neurotrasmettitore: assunta a livello GI, accede alla
grande circolazione, internalizzata nella sinapsi, si porta ai lisosomi: divisione
catena pesante / leggera ⇒ la catena leggera ha un’azione endopeptidasica su
elementi fondamentali al rilascio dell’Ach. A parte l’utilizzo in estetica, può
essere utilizzata in oculistica per curare strabismo.
3) Curaro / Alcaloidi (competitori dell’ACh)
4) Succinilcolina e simili (decametonio, esametonio): depolarizzano la membrana presinaptica,
che diventa meno eccitabile (cfr inibizione presinaptica); Sono quindi rilassanti
muscolari depolarizzanti (portano infatti il potenziale da 100 a 70mV).

38
principio attivo del veleno di origine vegetale utilizzato dagli indios. E’ anche un anestetico (nella necessità di
rilassare completamente il paziente), e va usato con il supporto evidentemente di una respirazione artificiale.
39
che è un competitore del calcio: sono due cationi, uno intra e uno extra cellulare: si instaura quindi una competizione;
più Ca2+ c’è più ACh si libererà, l’inverso con il Mg2+.
40
si tratta delle post giunctional folds : più recettori all’ACh che generano quindi una reazione decisamente più intensa
alla stessa quantità di ACh.
Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 41
§
Accoppiamento Elettro Calcio Meccanico
Il potenziale d’azione scorre lungo il sarcolemma; Qui, i tubuli trasversi hanno l’effetto di generare eventi
elettrotonici; a livello delle triadi si trova quindi l’accesso ai depositi si calcio (reticolo sarcoplasmatico)
che liberandosi genera la contrazione. Quindi ci deve essere il rientro del calcio nel reticolo.
Il calcio infatti sblocca il sito occupato dalla troponina e tropomiosina. Ogni 400Å si trova infatti il sito di
attacco delle troponine (-I,C,T) e tropomiosine
1) potenziale d’azione lungo i tubuli T contattano il reticolo sarcoplasmatico ⇒ Ca2+↑↑
2) legame Ca2+- troponina (la I in particolare) ⇒ la troponina sposta la tropomiosina dal sito di
legame della miosina con l’actina:
3) attacco ⇒ la meromiosina pesante è un enzima ATPasico, legata a ADP + P a riposo
⇒ affine all’actina e piegata a 90° (ma non si attacca per via della troponina)
4) rotazione della testa (45°) ⇒ il distacco dell’ADP e del P fa cambiare la conformazione
⇒ messa in tensione dei SEC, componenti elastici in serie:
• titina
• tubulina
5) distacco ⇒ dovuto al sopraggiungere di nuovo ATP ⇒ la miosina perde affinità per l’actina.
Quindi la meromiosina pesante agirà com’è sua natura idrolizzando l’ATP, che rimarrà
come ADP + P: è la situazione di partenza. ne consegue che
• se non c’è più ATP, non c’è distacco (come nel rigor mortis)
• se c’è sufficiente Ca2+, in presenza di ATP s’innescherà un nuovo ciclo
Si distinguono nel muscolo:
a) fibre bianche ⇒ movimenti esplosivi, fasici (mm. oculomotori p.es)
b) fibre rosse ⇒ sforzi posturali, resistenza alla fatica
Un tipo di resa tipicamente posturale vede un gran numero di fibre rosse e un tipo di scarica elettrica che si
definisce tetanica: si ha la sommazione di scosse semplici, fino a quattro stimoli. (immagine ↓)
E’ la sommazione meccanica di scosse semplici dovuta al fatto che
ulteriori scosse sopraggiungono prima dell’esaurirsi dell’evento
meccanico. Questo non fa altro che reclutare sempre più SEC41,
fino alla messa in tensione di tutti gli elementi elastici. Non si
può andare oltre, altrimenti si hanno stiramenti42 e rotture.
clono: quando le scosse non sono abbastanza ravvicinate da
dare una sommazione completa ed armonica (la linea 2
dello schema).
Queste curve sono osservabili tramite elettromiogramma (EMG), che se viene riferito all’attività di
un’unica unità motoria (fibre innervate da uno stesso motoneurone: da 3 a più di 1500), viene definito
SMU (Single Motor Unit).

41
La telediastole cardiaca rappresenta proprio la restituzione, durante la contrazione del cuore, dell’energia
accumulata durante il riempimento dagli elementi viscoelastici passivi
42
come la dilatazione acuta del cuore, vede un completo distacco dei ponti trasversi dovuto all’eccessivo
allungamento del muscolo

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 42


Recettori
I recettori sono dei trasduttori e codificatori: sono in grado di tradurre varie forme di energia in quella
bioelettrica, interpretabile poi dal cervello, con il supporto di variazioni di frequenza.
Si trasforma, anche in questo caso, un evento analogico in uno digitalico, la cui modulazione è
rappresentata dalla frequenza.
La determinazione della frequenza non è quantitativa, ma si basa sull’ampiezza degli intervalli: mettiamo
che una fibra stia trasmettendo a 100Hz:
• analisi quantitativa ⇒ conto gli stimoli per un secondo e conosco la frequenza: troppo lento!
(non posso aspettare che passi 1 sec per essere informato che un
recettore sta scaricando a 100Hz)
• analisi degli intervalli ⇒ se il secondo stimolo giunge dopo solo 1 centesimo di secondo,
sta scaricando a 100Hz, e lo so dopo 1/100 di secondo.
Classificazione Anatomica
Recettori di I tipo: espansioni periferiche delle cellule a T. Il ramo periferico di queste cellule assume
una modificazione denominata “recettore”: le cellule trasmetto l’informazione
direttamente come un potenziale generatore
• corpuscoli di Pacini
• fusi neuromuscolari
• fibre sensitive di tipo Ia, II
• …
Recettori di II tipo: potenziale generatore fornito tramite una sinapsi da una cellula specializzata
che faccia da recettore, e non direttamente da essa, tramite un potenziale di
recettore (PR)
• recettori guastativi
• vestibolari
• cocleari
• …
Recettori di III tipo: si tratta unicamente dei fotorecettori, che nello spessore dell’epitelio sensitivo
stesso presentano elementi bipolari che ritrasmettono l’informazione al cervello.

Classificazione di Sherrington:

Telecettori: vista, udito o olfatto. Lo stimolo quindi origina da lontano


Propecettori o esterocettori: di superficie. P.es il gusto (che sono tecnicamente chemocettori),
temperatura, pressione, dolore…
Propriocettori: muscolo-tendinei, articolari, vestibolari… sono fondamentali per postura
equilibrio…che si riferirebbero al così detto sesto senso43.
Enterocettori: viscerali, p.es i barocettori, oppure quelli presenti nel peritoneo, quelli viscerali di
tensione (che possono produrrei i riflessi della respirazione p.es)

43
il settimo senso o navigation sense sarebbe quello tipico dei volatili, che gli permetterebbe di orientarsi negli
spostamenti trans continentali.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 43


§
Recettori Cutanei
Si parla in generale di sensibilità tattile:
- anatomici  un tipo di corpuscolo, un tipo di stimolo (caldo, freddo…)
- fisiologi  i corpuscoli sono abbastanza simili, quello che conta è il pattern di scarica:
diminuzioni ⇒ freddo..
aumenti ⇒ caldo, gran fracasso ⇒ compressione profonda

- Epidermici (solo terminazioni libere44 dolorifiche)


- Dermici (Messner, Krause, Golgi…)
- Ipodermici, in particolare…

 Pacini (↓immagini )
E’ un pressocettore (tatto profondo): c.a di 2mm, è formato da una parte
interna ed esterna, con delle capsule disposte a strati, come
in una cipolla. La fibra nervosa penetra all’interno del
corpuscolo, in un core più ricco di liquido. Gli strati
sovrapposti possono scorrere tra di loro, di modo che la
deformazione delle lamine provoca uno stimolo iniziale,
quindi il “riarrangiamento del core”, che ritorna nella posizione iniziale provoca
l’adattamento.
All’interno la fibra è nuda: si genera un’apertura non specifica di canali in
seguito all’evento meccanico ⇒ elettrotono (anodo) che porterebbe ad un
fenomeno di Sink Source, con effetto a livello del primo nodo di Ranvier
(catodo). Dal corpuscolo fuoriescono quindi fibre Aβ (II di Lloyd).

 Meccanocettori Piliferi
Sono uno dei serbatoi di cellule staminali (assieme a distretti come
il cordone ombelicale e la SVZ). La presenza di queste cellule nel
bulbo premette la rigenerazione della cute lesa, a patto non venga
distrutto anche il bulbo stesso; si trovano precisamente nel punto
d’inserzione del muscolo erettore pilifero.
§
Propriocettori Neuromuscolari
L’equilibrio, la stazione eretta, si deve a questi elementi (immagine )

 Fusi Neuromuscolari
Sono assenti nei muscoli mimici, ma li si trova nel massetere p.es, che è un
muscolo antigravitario. Sono presenti in tutti i tetrapodi (animali che camminano
su 4 arti), in quanto è alla base del riflesso di stiramento miotatico, che
garantisce l’incosciente mantenimento della postura.

Si va da 10 a 10mila elementi dipendentemente dalla dimensione del muscolo.

44
Ricordiamo che le terminazioni libere, come quelle dolorifiche, non hanno adattamento, a contrario di quelle
corpuscolate. Inoltre, il fatto di essere libere, le rende sensibili a stimoli di tipo chimico (dall’acidosi alle citochine
dolorifiche). In particolare i barocettori del seno carotideo sono diversi dai barocettori come i corpuscoli di pacini,
in quanto sono appunto terminazioni libere non adattabili.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 44


 componenti afferenti ⇒ Sensibili allo stiramento ⇒ contrazione: mantenere la
lunghezza costante. Possono essere a fiorami (Aα)
o spiraliformi (Aβ)…
• term. primarie ⇒ componenti dinamiche dello stiramento: info sulla
velocità dell’evento, anche con una valenza
riguardo il controllo
• term. secondarie ⇒ componente statica dello stiramento; p.es stiramenti
mantenuti
 componenti efferenti ⇒ fibre muscolari intrafusali: durante l’accorciamento
(contrazione), non si hanno efferenze. Avviene quindi una
dinamica unica per un recettore periferico: un controllo
efferente γ (originato dai γ motoneuroni45), detto
coattivazione.
⇒ Sincronizza la lunghezza delle fibre del fuso con quelle del resto del
muscolo. Questa innervazione è garantita dalla FR: solo i fusi, del
trio della propriocezione, hanno questa componente centrifuga.
 anello α γ ⇒ si viene quindi a definire un anello: lo stiramento di un muscolo (α)
vede la contrazione sincrona delle fibre intrafusali (γ), ed attiva i fusi
dell’antagonista (che vengono stirati). Contemporaneamente, a riposo
si avrà un tono liminale garantito da questo stesso meccanismo, che
scatena una risposta meno intensa, con il contributo di una scarica
tonica basale dei γ motoneuroni. (vd. più in basso)

 Organi tendinei del Golgi


Si tratta di sensibilità alla tensione del tendine (SEC). Si attiva quindi in seguito alla contrazione
muscolare. Hanno una soglia più alta dei fusi, e a riposo sono silenti.
1) Condizione di riposo: Il fuso scarica continuamente; Sappiamo che i γ motoneuroni sono controllati
dalla FR, che dà una efferenza tonica. Se si ha un aumento di scarica dei γ motoneuroni
si può avere contrazione dei fusi a prescindere dalle fibre extrafusali (ovviamente il loro
numero non permette un accorciamento reale del muscolo). Gli organi tendinei sono
invece silenti, in quanto hanno una soglia più alta.
Nb: lo stiramento fusali dovuto ai γ motoneuroni, indipendente da quello delle fibre
extrafusali provoca la contrazione delle fibre equatoriali: sulle porzioni estreme del
fuso ha lo stesso effetto di uno stiramento generale del muscolo (che è passivo, e
causa una contrazione reale, e non tono liminale del muscolo).
Il tono muscolare garantisce quindi un punto di partenza per le eventuali contrazioni: si
ha una basale, minima, contrazione costante. Si possono avere pazienti ipertonici,
atonici, spastici…queste patologie sono dovute a difetti di regolazione centrale.
2) Stiramento: provoca un aumento di scarica rispetto a quella tonica.
Se si eliminano i motoneuroni γ si elimina il controllo centrale, e il fuso diventa un
organo da stiramento passivo, che si attiva solo quando le fibre extrafusali antagoniste
si attivano.
A partire dalla via vestibolo spinale si attiva direttamente il motoneurone antagonista
(generalmente antigravitario) generando un tono. Ma se il muscolo viene stirato, per
mantenere la lunghezza del muscolo costante, si attiva il fuso e ne causa la contrazione.
3) Contrazione: l’organo tendineo del Golgi scarica. Se non fosse per i γ motoneuroni il fuso si
deformerebbe e sarebbe silente. (B: paralisi dei γ, C: normalmente).

45
i β motoneuroni esistono, ma hanno caratteristiche intermedie tra gli α e i γ difficili da definire e da studiare.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 45


Nb: nell’immagine C comunque si nota all’inizio della contrazione
a. una scarica ritardata, causata dalla non subitanea contrazione tonica delle fibre fusali
b. una scarica accelerata subito dopo, durante lo stiramento.

§
Propriocettori cocleari
Sono in grado di captare :
• Accelerazioni lineari (utricolo e sacculo, ortogonali tra loro) ⇒ macule.
La macula rappresenta il punto in cui la branca vestibolare dell’VIII prende
contatto. In questa sede troviamo una struttura gelatinosa che ingloba le ciglia,
sormontata da depositi di otoliti. Oltre alle accelerazioni (fasiche, ad
adattamento), questo apparato fornisce scariche (toniche) di origine gravitaria.
Nb: i due organi sono stimolati diversamente: sacculo ⇒ posizione eretta
utricolo ⇒ piegati avanti 90°: l’unico ad attivarsi nei riflessi collici durante il gattonamento
• Accelerazioni angolari (canali semicircolari) ⇒ movimenti dell’endolinfa opposti alla rotazione,
ovviamente: per inerzia l’endolinfa tende a rimanere ferma, portando alla
sollecitazione delle creste ampollari nei canali:
o posteriore ⇒ movv. antero posteriori ⇒ sollecitazione
simmetrica di muscoli antigravitari (vie vestibolari)
o ant o super. ⇒ rollìo: sollecitazione dei muscoli antigravitari del
lato verso cui si è girata la testa, ed una inibizione di
quelli controlaterali (vie vestibolari)
o lat o orizz ⇒ movv. latero laterali (guardarsi a dx e sx, come dire)

# mov. ampollifugo  anaelettrotono (chinociglio verso stereociglia) ⇒  (iperpolarizz)


# mov. ampollipeto  cataelettrotono (chinociglio verso lato libero) ⇒ ⊕ (stimolo)
In entrambi i casi si hanno cellule cappellute e cellule cigliate, che possono essere cilindriche (tipo II)
o ampollari (tipo I) che presentano un chinociglio più grande e stereociglia, formanti nel complesso il pelo
acustico. L’endolinfa che bagna le cellule cigliate è ricca di potassio (più del citoplasma cellulare), grazie
ad una Na/K invertita presente sulla stria vascolare, dove si sottrae sodio e si fornisce potassio. La
perilinfa, al contrario,presente tra il labirinto osseo e quello membranoso, ha [ioniche] simili al citosol.
In quest’ottica l’eccitazione delle cellule (cataelettrotono) è dovuta a meccanismi potassio calcio
dipendenti:
• sink ⇒ ingresso di potassio nella cellula
• source ⇒ canali al Ca2+- K+ dept, che portano alla stimolazione
Le stereociglia sono collegate tra loro tramite filamenti actinici formanti i “tip links”, che se stirati
provocano l’apertura dei canali al potassio, evento non collegato con la base, ma con la sommità delle
ciglia: evento meccano-elettrico.
La gravità fa un po’ il ruolo del motoneurone γ nel fuso: infatti procura una scarica a riposo. Si tratta
anche qua di meccanismi tonici. Il tono muscolare in ultima analisi dipende da una cooperazione di sistemi
- vestibolo spinali (α motoneuroni)
- reticolo spinali (anello αγ).
Nb: al contrario, un movimento angolare costante, provoca uno stimolo solo nella fase accelerativa iniziale,
poi si va in contro ad adattamento.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 46


Siamo in presenza di diversi sistemi:
 afferente (centripeto) ⇒ sensitivo
 efferente (centrifugo) ⇒ vie vestibolari inibitorie: permettono di adattarsi
(p.es ad atleti o piloti) a situazioni che normalmente darebbero chinetosi,
cioè disturbi che possono portare ad emesi in individui non adattati.
La corteccia parietale, responsabile dell’analisi spaziale, presenta anche
collegamenti (tramite il talamo) con i nuclei vestibolari, che anche sono
coinvolti nella gestione di movimenti atletici complicati.
 Fascicolo Longitudinale Mediale ⇒ detto FLM: grosso fascio di fibre ascendenti e discendenti
che incrocia il controllo della muscolatura del collo
(Accessorio) e quello dell’oculomozione con i sistemi della
propriocezione legati all’accelerazione.
- interazioni vestibulo colliche: connesse col nucleo del nervo XI
- interazioni vestibolo oculari: connesse con i nuclei dei nervi III, IV, VI

I nuclei vestibolari sono divisi in superiore, inferiore, mediale, laterale:

 nucleo laterale (di Deiters)


⇒ fascio vestibolo spinale  motoneuroni α (80%), o γ (20%).
Riceve fibre dirette delle purkinje cerebellari: viene considerato il 5° nucleo cerebellare fuori dal
cervelletto, e testimonia l’origine vestibolare del cervelletto.

 Nucleo superiore di Dectered


⇒ fibre ascendenti dirette ai motoneuroni (III, IV, VI). Determina il nistagmo:
a. rotatorio: presenta due componenti…
- lenta ⇒ rotazione opposta; mediata dai nuclei vestibolari, le segue quella…
- rapida, saccadica ⇒ ritorno degli occhi nella posizione a riposo: interazione tra
collicolo superiore e FR bulbo ponto mesencefalica.
b. per stimolazione termica: iniettando nel meato acustico esterno acqua tiepida e fredda
(tenendo conto della t° corporea: 38°c e 20° c.a), si
generano correnti convettive nell’endolinfa, che
stimolano i canali semicircolari.
Nb: il nistagmo può essere indotto anche da altre
fondi di stimolazione del collicolo superiore,
anche ad opera di varie aree corticali: se ne
parlerà nel capitolo sulle vie visive (III dispensa)
Nb: soppressione saccadica: si ricorda anche la
presenza, a riposo, di movimenti saccadici
nascenti dal collicolo superiore utili a
continuare a spostare i recettori su cui cade la
stimolazione luminosa. Se non succedesse si
avrebbe sbiancamento, per consunzione del
fotopigmento.
Negli attimi di spostamento, si ha appunto
una inibizione sulla corteccia occipitale (quindi
della visione) data dalla scarica corollaria che
si origina dai nuclei dell’oculomozione.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 47


 Nuclei mediale (di Schwalbe) e inferiore (di Roller)

Trasferiscono ai flocculi e al nodulo del cervelletto (archicerebello)


informazioni vestibolari.
Il nucleo vestibolare in particolare genera efferenze inibitorie (regolative)
a feed forward46 basato su scariche corollarie, importanti nella stabilità del
campo visivo durante il movimento del capo.

In congiunzione quindi, aggiustano e controllano il VOR: Vestibular Ocular


Reflex, cioè una coordinazione oculare mediata dal cervelletto, su info
derivanti dai nuclei vestibolari.
Si è parlato come spostare la testa sposti il baricentro ⇒ mentre l’occhio deve
contro controruotare, a irrigidirsi devono essere i muscoli antigravitari
ipsilaterali.
es: gli occhi devono spostarsi entrambi a sinistra:
• occhio sinistra ⇒ (VI) retto laterale
• occhio destro ⇒ (III) retto mediale
Si tenga presente, in questo contesto dell’innervazione dei muscoli oculomotori:
III. oculomotore ⇒ retto superiore, retto mediale, retto inferiore, piccolo obliquo (o inf)
IV. trocleare ⇒ grande obliquo
VI. abducente ⇒ retto laterale

 Riflessi vegetativi
I nuclei vestibolari rilasciano collaterali per il nucleo motore dorsale del vago (ricordiamo che il
vago è sottodiaframmatico, innerva fegato, pancreas, intestino, stomaco..)…
Infatti le chinetosi provocano nausea ed emesi: ⊕⊕⊕vago ⇒ stomaco.
Ricordiamo come questo è diviso in due segmenti come una clessidra (tra antro e corpo dello
stomaco), con l’abbassamento del diaframma apre lo sfintere esofageo inferiore e si ha l’atto
emetico.
Nb: il vomito è un sintomo. Può essere dovuto ad aumenti di pressione intracranica (emorragia cerebrale,
ictus.. che possono dare anche nistagmo, vertigini), intossicazione (alcool p.es), ecc..

46
contrario di feedback: si ha un doppio ruolo dell’input in grado di auto-
potenziarsi attraverso una stazione intermedia.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 48


§
Walking
La statura eretta dev’essere stata l’evento forse più importante dello sviluppo del
cervello e delle facoltà intellettive, avendo…
- liberato le mani
- prodotto l’asse laringofaringeo - buccale
a 90° (fonoarticolazione)
Lo stepping reflex è un riflesso presente entro la
prima decade di vita: ponendo i bambini appena nati
a contatto (sostenuti per le ascelle) attraverso i piedi
su un piano, si nota che svolge dei movimenti tipici
della deambulazione. Al 14° giorno si perde questo
riflesso, e si re impara successivamente; in
particolare si pensa che lo sviluppo avvenga in senso
cranio caudale, e quindi quello degli arti inferiori sia
più tardivo.
Quando si cammina esistono due fasi:
1) fase di appoggio o stand (nero) ⇒ contesto dipendente: varia rispetto al passo che sostengo.
2) fase oscillatoria swing (bianco) ⇒ indipendente dal contesto, rimane costante (si notino i
rettangoli bianchi dell’immagine). Può assumere caratteristiche di ambio (movimento oscillatorio
latero laterale), o galoppo (negli equini).
questo è dovuto ad una innervazione reciproca: quando si appoggia il piede i corpuscoli del Pacini
emettono stimoli ipsilaterali per i muscoli estensori e contemporaneamente controlaterali per i flessori.
§
Sviluppo dei Neonati

fase prelinguistica⇒ sarebbe una sorta di capacità comunicativa data dal pianto.
lallazione ⇒ data dall’utilizzo dei fonemi più semplici
periodo olofrastico ⇒ il bambino si esprime attraverso singole parole.
periodo telegrafico ⇒ prevede l’utilizzo di più parole…
processo metalinguistico ⇒ nel periodo scolare già si conoscono 6000-8000 parole, ed ha inizio questo
fondamentale processo, da cui origina il pensiero: l’assegnare alla parola
significati astratti.
Questi processi dello sviluppo, possono essere percorsi a ritroso nel caso di lesioni cerebrali dell’adulto
(sindrome afasica regressiva).
Non si sa bene a cosa sia dovuto il diverso sviluppo dei due lobi47, ma ci sono teorie come quelle che
comportano la posizione del bambino nell’utero e la stimolazione dell’apparato vestibolare in quella fase.
Si è visto come bambini che si voltino nel lettino verso destra e sinistra siano preferenzialmente
(rispettivamente) destri e mancini. Si tratta di stimolazioni ampollipete destre e sinistre. E’ comunque solo
una teoria.

47
Le lesioni all’emisfero destro procurano: ①stereoagnosie (agnosie spaziali): si ha un neglect, un ignorare le
informazioni visive nel processo atto a creare un concetto di spazialità al di fuori dell’individuo, che fisiologicamente
s’integrerebbe coi sistemi vestibolari, di movimento degli arti all’interno di questo spazio. In questo sono inclusi quei
collegamenti tra nuclei vestibolari e lobo parietale (cfr. sorpa) ②prosopagnosie (non si riconoscono più i volti). E’
anche più coinvolto nelle ③emozioni, per cui ci sarà una fragilità emotiva.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 49


 Riflessi del bambinello
- Tonic Neck Reflex: da disteso, si porta la testa al centro, rilasciandola, il bambino volta in
genere la testa a destra ⇒ estende il braccio e la gamba destre. E’ un
riflesso vestibolare. Di solito quelli che scelgono la destra saranno
destrimani.
- Walking Reflex: tenendolo sotto le ascelle e portando i piedi sul piano, il bambino simula la
camminata
- Start Reflex (d’allerta) ⇒ attraverso vie tetto spinali, gli stimoli dal collicolo inferiore
provocano il sobbalzo (sbattendo una mano sul tavolo p.es)
- Grasp Reflex: il bambino afferra il dito estendendo arto superiore ed inferiore omolaterali.
Presentato da pazienti con lesione extrapiramidale48 dell’area premotoria
(area 6), che nel bambino non è ancora mielinizzata.
- Babinski Reflex: si ha l’estensione della mano o del piede alla
stimolazione del palmo (o della pianta): questo è
sintomo di non ancora avvenuta mielinizzazione
(nel neonato, fisiologica) o di lesione
extrapiramidale nell’adulto.
- Routing Reflex: sfiorando la guancia il bambino succhia a vuoto
cercando il capezzolo.

La preferenza manuale in genere viene ad essere determinata (sembra) dalla posizione del feto nell’utero.
La posizione occipito trasversa sinistra o LOA (Left Occiput Anterior) è collegata con l’essere destrimani, e
si vede nell’80% c.a dei soggetti.
Oltre a questo sono stati rilevati anche fattori genetici, di familiarità, riguardo la preferenza manuale: si
nota p.es che già a 15 settimane il feto49 si mette il dito destro in bocca. Tra le altre molte teorie ce ne sono
anche riguardanti la posizione del cuore…
LOA & Preferenza destra:
1) esposizione del lato destro del corpo con la parte dell’utero a contatto con
l’esterno
2) stimolazione labirintica asimmetrica specialmente nei canali superiore e
laterale dovuta alla posizione ruotata a sinistra
di 45° del bambino
⇒ diverso tono dei muscoli controlaterali ed ipsilaterali.
⇒ movimento ampollipeto a destra generato
dall’oscillazione della madre nel camminare

Posizione nell’utero e Parto


Una volta, se il bambino di disponeva in posizione tale da fuoriuscire dal canale del parto prima con le natiche, e in
secondo luogo con la testa, questa poteva restare incastrata, e si usava il forcipe, che poteva causare la rottura della
squama del temporale (molto sottile). Questo poteva provocare crisi epilettiche del lobo temporale. Ora si preferisce
il cesareo, bisogna però dire che una donna cesarizzata dovrà poi esserlo sempre: si interrompe così, infatti, la
continuità delle fibre uterine, rendendo impossibile un parto naturale.
I gemelli producono un parto in genere con una uscita più semplice, in quanto sono in genere più piccoli, e passano più
facilmente..

48
l’area 6 o premotoria fa parte del SEPOC: Sistema Extra Piramidale di Origine Corticale. E’ l’unica area che si rilevi
come attiva quando il paziente immagina di eseguire un gesto.
49
nei primi due mesi (8 settimane), si parla di periodo embrionale, ai 3 mesi si parla già di feto, completamente
abbozzato.

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 50


§
Nota
Questa è una raccolta di Appunti e materiale tratto da lezione ed integrato da vari libri e siti, per il mio
personale studio. Sono felice di condividerlo, facendo presente che gratuitamente vi arriva, e tale deve
rimanere. La condivisione è intesa solo fra compagni di corso, vi prego di non diffondere il file altrove.
Le immagini contenute sono in massima parte tratte dalle slide del Prof. Bava (grazie a Giordano per le
scansioni!!), e potrebbero essere protette da copyright: non diffondete, vendete o pubblicate il file, che
rimanga tra noi compagni di corso. Questo vale ancora di più per le immagini tratte da libri di testo (come il
Netter).
Oltre a questo ci sono sicuramente errori: quando li trovate, se potete, segnalatemelo: theshire88@gmail.com

Buono Studio a Tutti !

Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 51