Imunologia | Sarah Fernandes – T7B

IMUNIDADE TUMORAL
- Aspectos gerais da Imunidade Tumoral
 Tumores estimulam respostas imunológicas específicas (adaptativas)
 As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do
crescimento de tumores
 As células tumorais derivam de células do hospedeiro e se
parecem com as células do hospedeiro em muitos aspectos
 O crescimento e a disseminação rápidos do tumor podem
superar a capacidade do sistema imunológico de controlar
eficazmente o tumor
 Mecanismos de evasão dos tumores
- Antígenos Tumorais
Produtos de genes mutados
 Oncogenes e genes supressores de tumor mutados produzem
proteínas que diferem de proteínas celulares normais e são,
portanto, reconhecidas como antígenos tumorais
 Alguns pacientes com câncer possuem células TCD4+ e CD8+ que
podem reagir aos produtos de oncogenes mutados (Ras e Bcr-Abl) e
genes supressores de tumor mutados (p53)
Proteínas celulares não mutadas, mas superexpressadas
 Os antígenos tumorais que ativam respostas imunológicas podem
ser proteínas celulares normais que são expressas anormalmente
em células tumorais
 Tanto os clones de linfócitos CD8+ quanto os de linfócitos CD4+ dos
pacientes com melanoma reconhecem peptídeos derivados da
tirosinase
 Antígenos de câncer/testículos são proteínas expressas nos gametas
e trofoblastos e em muitos tipos de cânceres, mas não em tecidos
somáticos normais
Antígenos de Vírus Oncogênicos
 Os produtos dos vírus oncogênicos funcionam como antígenos
tumorais e provocam respostas específicas de células T que podem
servir para erradicar tumores
 Os antígenos tumorais codificados por vírus não são exclusivos para
cada tumor mas, sim, compartilhados por todos os tumores
induzidos pelo mesmo vírus
 Imunologia | Sarah Fernandes – T7B

 O único retrovírus humano bem definido que se sabe ser capaz de

induzir tumor é o HTLV-1
Antígenos Oncofetais
 São proteínas expressas em altos níveis nas células cancerosas e em
fetos de desenvolvimento normal, mas não em tecidos de adultos
 O nível sérico de CEA é utilizado para monitorar a persistência ou a
recorrência de tumores (carcinoma de cólon, mama, estômago e
pâncreas) após o tratamento
 Os níveis séricos de AFP podem estar significativamente elevados
em pacientes com carcinoma hepatocelular, tumores de células
germinativas, cânceres gástricos e pancreáticos
Antígenos Glicolipídicos e Glicoproteicos alterados
 A maioria dos tumores expressa níveis mais altos do que o normal
ou formas anormais que podem ser marcadores diagnósticos e
alvos para a terapia
 Gangliosídeos, incluindo GM2, GD2 e GD3, são glicolipídios
expressos em altos níveis em neuroblastomas, melanomas e muitos
sarcomas
Antígenos de diferenciação tecido-específicos
 Tumores podem expressar moléculas que estão presentes somente
nas células normais de origem e não em outros tecidos
 Anticorpos contra essas moléculas são usados para a imunoterapia
tumoral (ex.: rituximab)
- Respostas Imunológicas Naturais a Tumores
 Células NK
 As células NK destroem muitos tipos de células tumorais,
especialmente aquelas que têm expressão de MHC de classe I
reduzida
 Na ausência de MHC de classe I a célula NK torna-se eficaz
 Alguns tumores também expressam MIC-A, MIC-B e ULB, os
quais são ligantes para o receptor ativador NKG2D
 As células NK podem ser também direcionadas para as células
tumorais revestidas de IgG pelos receptores Fc
 A capacidade tumoricida das células NK é aumentada pelas
citocinas IFN-gama, IL-15 e IL-12
 Imunologia | Sarah Fernandes – T7B

 Macrófagos
 São capazes de inibir e promover o crescimento e
disseminação de cânceres, dependendo do seu estado de
ativação
 A ativação dos macrófagos possivelmente é feita pelo
reconhecimento direto de alguns antígenos na superfície do
tumor e por IFN-gama produzido por células T específicas
para o tumor
 Os M1 (macrófagos classicamente ativados) são capazes de
destruir o tumor por vários mecanismos: enzimas
lisossômicas, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico ou
por TNF
 Macrófagos classicamente ativados podem atuar através de
ROS, NO e enzimas lisossomais para promover destruição do
tumor e através de TNF para promover trombose
 Macrófagos alternativamente ativados podem atuar através
de TGF-beta e de VEGF para promover angiogênese tumoral,
além de atuar através de IL-10, arginase e PGE2 para
danificar a ativação e a função efetora das células T
 Linfócitos T
 O principal mecanismo de imunidade tumoral adaptativa é a
destruição das células tumorais por CTL CD8+
 A resposta das células CD8+ específicas contra antígenos
tumorais podem exigir apresentação cruzada dos antígenos
tumorais por células dendríticas
- Respostas Imunológicas Adquiridas a Tumores
 Anticorpos
 Podem destruir as células tumorais por meio da ativação do
complemento ou da citotoxicidade dependente de
anticorpos, que é mediada por células (deve haver, na
superfície da célula, um receptor Fc) => a célula, no caso, é a
NK
- Evasão de Respostas Imunológicas pelos Tumores
Mecanismos Intrínsecos
 Evasão que só depende da célula tumorígena
 Tumores podem perder a expressão de antígenos que provocam
respostas imunológicas
 Imunologia | Sarah Fernandes – T7B

 Tumores podem não induzir respostas fortes das células T efetoras,

porque a maioria das células tumorais não expressa
coestimuladores ou moléculas MHC
 Produtos secretados de células tumorais podem suprimir respostas
imunológicas antitumorais
Mecanismos Extrínsecos
 Macrófagos M2 (alternativamente ativados) podem promover o
crescimento tumoral e a invasividade pela alteração do
microambiente tecidual e pela diminuição das respostas das células
T
 Células T regulatórias podem suprimir respostas das células T aos
tumores
 MDSC suprimem respostas antitumorais naturais e de células T
- Imunoterapia para Tumores
 Estimulação das respostas imunológicas ativas do hospedeiro aos
tumores
 Vacinas Tumorais
- Bloqueamento das Vias Inibitórias para promover Imunidade Tumoral
 O anticorpo anti-CTLA-4 foi usado com algum sucesso em pacientes
com tumores avançados, mas pode desenvolver reações
autoimunes
 O bloqueio de anticorpos anti-PD-1 é eficaz no aumento da morte
de tumores por células T
 A depleção de células T regulatórias também pode aumentar a
imunidade antitumoral
- Estimulação Inespecífica do Sistema Imunológico
 Injeção de substancias inflamatórias, como o bacilo de Calmette-
Guérin (BCG), nos locais de crescimento tumoral
 Terapias com citocinas também intensificam a resposta de maneira
inespecífica
- Imunoterapia passiva para tumores com células T e anticorpos
 Terapia Celular Adotiva
 É a transferência de células imunológicas cultivadas - que
tenham reatividade antitumoral - em um paciente portador
de tumor
 Terapia com Anticorpos Antitumorais
 Opsonização e fagocitose
 Imunologia | Sarah Fernandes – T7B

 Ativação do sistema complemento

 Citotoxicidade celular dependente de anticorpos
 Ativação de vias de apoptose