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Importancia de la biodisponibilidad
Uno de los principales objetivos de las ciencias farmacéuticas es asegurar la
calidad de los productos farmacéuticos durante todo su ciclo de vida, calidad que
se evalúa mediante estudios de laboratorio, tales como identificación, potencia,
pureza, disolución, estabilidad de la forma farmacéutica, entre otros.
Adicionalmente, en el caso de medicamentos que para lograr su distribución en el
organismo requieren una etapa previa de absorción, se deben realizar estudios de
biodisponibilidad para garantizar que el fármaco alcanza la circulación sistémica a
una velocidad y cantidad adecuadas para lograr su efecto terapéutico
En este caso, siempre los estudios se realizan tomando como referencia (R) el
comportamiento farmacocinético (ABC, Cmax y Tmax) de una formulación o una
vía de administración determinada, de
manera que los resultados se
expresarán en porcentaje de fracción
biodisponible respecto de estos valores.
Formulación A
100 Formulación B
Formulación C
Figura 2. Se representan tres perfiles de
80 concentración plasmática obtenidos tras la
administración de tres formas farmacéuticas
diferentes de un fármaco a idéntica dosis equimolar
60
ug/ml
Por otra parte, nuestro grupo de investigación tras un estudio profundo del
problema y en base a nuestra larga experiencia en el estudio de los mecanismos
de absorción de fármacos y xenobióticos en general, ha propuesto y validado la
utilización de un modelo biofísico de absorción, que permite predecir la
biodisponibilidad “in vivo” a partir de constantes de velocidad de absorción
determinadas "in situ" en animales de laboratorio. En la actualidad se llevan a
cabo estudios encaminados a comprobar si este modelo, convenientemente
adaptado, puede utilizarse con datos provenientes de estudios de permeabilidad
en monocapas de Caco-2.
Obviamente resulta de gran interés disponer de un método "in vitro" que permite
realizar de manera rápida un barrido exhaustivo de un gran número de
compuestos en las primeras fases de desarrollo a fin de seleccionar los candidatos
con garantías de éxito antes de abordar el ensayo en animal completo, por otra
parte inevitable en la fase preclínica.
La necesidad de estar cada vez más cerca del método de análisis óptimo, con el
objeto de hacer un seguimiento de la calidad del medicamento como indicador de
su eficacia y su seguridad, exige que continuamente se esté investigando,
actualizando y revalidando la metodología experimental y documentada sobre la
consistencia y funcionalidad del método para las aplicaciones propuestas, lo cual
exige un diseño experimental apropiado y un tratamiento estadístico de los
resultados.
Índice terapéutico: Es la relación que existe entre una dosis que produce
toxicidad y la que genera la respuesta clínica deseada o efectiva en una población
específica de individuos, constituye una medida de la seguridad de un fármaco.
Mientras mayor sea el índice terapéutico, más separadas son las dosis
terapéuticas y las dosis tóxicas.
Relación entre concentración y la duración e intensidad del efecto
La concentración que tiene un fármaco en un sitio de acción determinado es
proporcional a su concentración plasmática. A su vez la intensidad de los efectos
que tendrá el fármaco está relacionada con la concentración presente en el sitio
de acción y la duración que tenga el efecto del fármaco se relaciona con el tiempo
en el que la molécula del fármaco se encuentre presente en el sitio de acción ,es
decir , el tiempo que la molécula se encuentre unida al receptor en el sitio de
acción será la duración del efecto, la intensidad del efecto se deberá a la cantidad
del fármaco que se esté uniendo a los receptores y esta cantidad de fármaco
presente se deberá a la concentración plasmática que se encuentre del fármaco
en el sitio de acción.
Régimen de dosificación
Se entiende como la pauta sistematizada de administración de la dosis. Por
ejemplo, cada ocho horas, una vez al día inmediatamente después del desayuno,
etc. Se va llegando más y más al convencimiento de que cada paciente debería
tener sus propias dosis y su régimen de dosificación.
En el medio hospitalario debería determinarse la semivida de los medicamentos
potentes que poseen estrechos márgenes de seguridad en cada paciente,
administrando a este las dosis de acuerdo con ella. Una regla general muy
razonable consiste en administrar una dosis inicial de ataque equivalente al doble
de la dosis de mantenimiento que se desea y administrar luego dosis de
mantenimiento a intervalos iguales a la semivida que el medicamento presenta en
el paciente
Metabolismo
La disminución del metabolismo puede ser directa (por ejemplo, la del
metabolismo de algunos fármacos, como la vitamina D, la insulina o el imipenem
en el parénquima renal) o indirecta (por ejemplo, secundaria a la acumulación de
metabolitos activos o inactivos que inhiban el metabolismo hepático del fármaco
original). Así mismo, esta disminuida la excreción renal de metabolitos activos, que
pueden producir toxicidad aunque el metabolismo y las concentraciones séricas de
fármaco original no estén alterados.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS QUE MODIFICAN LA
FARMACOCINETICA
Factores de entrada
Vía y forma de administración
La administración parenteral de un medicamento por vía intravenosa, intraarticular,
intraespinal e intracerebral no implica absorción.
Cuando un medicamento se administra por vía oral subcutánea, intramuscular,
intradérmica, hipodérmica, intraarticular, intrapleural o intraperitoneal, se forma
siempre algún tipo de depósito que el medicamento debe abandonar para
alcanzar, mediante algún proceso o procesos, el sistema sanguíneo o linfático ello
supone "absorción" puesto que el medicamento debe atravesar una membrana,
por ejemplo, una pared capilar.
Algunos medicamentos no se absorben en absoluto después de la administración
oral o lo hacen en proporción tan escasa que la cantidad de los mismos que llega
a la circulación general es nula o muy pequeña cuando se utiliza esta vía. Son
ejemplos de estos medicamentos el sulfato de espectinomicina.
Algunos medicamentos se biotransforman en tan elevada proporción en la pared
gastrointestinal durante el proceso de su absorción, que sólo alcanza la circulación
general una pequeña parte del medicamento inalterado, por lo menos después de
la administración de dosis relativamente bajas. La salicilamida, que se
biotransforma considerable mente en la pared intestinal, pasando a sus
conjugados glucurónido y sulfato, constituye un buen ejemplo.
La mayoría de los medicamentos, administrados por vía oral, pasan al hígado a
través de la vena porta, de forma que todo el medicamento que se absorbe se
halla expuesto a los enzimas metabólicos hepáticos. Cuando se administra
intravenosa mente un medicamento, en cambio, en cada paso sólo atraviesa el
hígado alrededor del 20 al 30 por ciento de la sangre. Esta diferencia se refleja
frecuentemente en las áreas bajo la curva de concentración hemática (plasmática
o sérica) halladas después de administración intravenosa y oral en el mismo
individuo o paciente. El fenómeno en cuestión se denomina efecto de primer
paso". Por ejemplo, si se administra ácido acetilsalicílico por vía intravenosa y oral
en distintos períodos de tiempo, el área bajo la curva de concentración plasmática
en función del tiempo, después de la administración oral, totaliza sólo alrededor de
los dos tercios del área obtenida después de la administración intravenosa. Esta
diferencia no es más que la consecuencia del efecto de primer paso. Para l
difenhidramina, el área oral es sólo aproximadamente la mitad del área
intravenosa.
FACTORES FISIOLOGICOS
Factores implicados en la absorción gastrointestinal
1. Tiempo de tránsito (actividad segmental y peristaltismo).
2. Velocidad de vaciado gástrico.
3. Lugar de absorción (a) estómago; (b) gradiente de absorbabilidad en intestino.
4. Área superficial efectiva en los diferentes puntos.
5. Grado de actividad vellosa y vascularidad.
6. velocidad de flujo sanguíneo hacia el pun-to de absorción.
7. pH del contenido del lumen
8. Actividad enzimática-hidrólisis y degradación en el tracto.
9. Concentración de electrolitos en el lumen y en la superficie de la barrera
10. Tensión superficial e interfacial.
11. Mucus y glucocáliz.
12. Agentes emulsificantes y agentes complejantes tales como sales biliares etc.
13. Posición corporal anatómica general y actividad corporal relativa.
14. Temperatura.
15. Integridad de la membrana gastrointestinal.
16. Presión hidrostática e intraluminar.
17. Capacidad reguladora o tampón.
18. Tonicidad.
19. Presencia o ausencia de alimentos en el tracto digestivo.
20. Ayuno.
B. Factores implicados en la absorción parenteral
1. Reacciones locales en el punto de inyección.
-Aquellos evidenciados por dolor inmediatamente después o poco después de la
inyección.
-Reacciones inflamatorias, algunas ve ces con formación de abscesos, que
pueden no aparecer hasta unos días después de la inyección.
-Reacciones tardías con respecto al tiempo de inyección, tales como el granuloma
de parafina.
-Schou ha indicado que la liberación de histamina en el punto de inyección, debida
a trauma, disminuye la velocidad de absorción, en especial poco después de la
inyección.
2. Los disolventes no acuosos usados en algunas formulaciones parenterales
pueden demostrar efectos farmacológicos por sí mismos si están presentes a
concentraciones suficientemente altas
3. La fagocitosis puede ser importante con algunos inyectables en forma depot.
C. Factores implicados en la absorción percutánea
(A) Tipo de piel y su localización.
(B) Estado de la piel, ya sea normal, descamada o enferma.
(C) Lugar de absorción: transfolicular, transepidérmica o ambos.
(D) Actividad termodinámica (concentración efectiva) de agua en la fase de la
barrera cutánea.
(E) Grado de vascularización y caudal de sangre
(F) Espesor efectivo de la fase de la barrera cutánea.
D. Factores implicados en la absorción rectal
(A) La cantidad de material fecal en el recto afecta a la absorción.
(B) Algunos excipientes de supositorio, tales como los Carbowax, irritan la mucosa
rectal y tienden a acelerar la expulsión de par te de la dosis.
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