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Lípidos y Lipoproteínas
Características, Fisiología y Acciones Biológicas
Fernando D. Brites
Bioquímico. Doctor de la Universidad de Buenos Aires. Profesor Adjunto Regular a cargo de la
Cátedra Laboratorio Avanzado en Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica,
Universidad de Buenos Aires. Investigador Independiente de CONICET.
Tomás Meroño
Bioquímico. Ayudante de 1º de la Cátedra Análisis Clínicos I, Facultad de Farmacia y Bioquímica,
Universidad de Buenos Aires. Becario CONICET tipo I.
Martín Menafra
Estudiante de Bioquímica y de Medicina. Ayudante de 2º de la Cátedra de Anatomía e Histología
Humana, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.
Objetivos
Clasificar las lipoproteínas.
Conocer las características de las principales lipoproteínas.
Interpretar el metabolismo de las lipoproteínas conociendo las enzimas, proteínas
transportadoras y receptores que intervienen en el mismo.
Integrar el metabolismo lipoproteico por medio de la descripción de los ciclos exógeno y
endógeno.
6° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular
Setiembre 2011-Setiembre 2012- Lípidos y Lipoproteínas: Características, Fisiología y Acciones
Biológicas
Contenidos
Generalidades de Lípidos y Lipoproteínas .............................................................. 3
Clasificación de las lipoproteínas según la densidad ................................................. 3
Clasificación de las lipoproteínas según la movilidad electroforética ............................ 5
Clasificación de las lipoproteínas según el tamaño .................................................. 6
Clasificación de las lipoproteínas según el contenido apolipoproteico ........................... 6
Características de las Principales Lipoproteínas ...................................................... 8
Quilomicrones ............................................................................................... 8
Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) .......................................................... 9
Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) ........................................................... 9
Lipoproteínas de baja densidad (LDL) .................................................................. 9
Lipoproteínas de alta densidad (HDL) .................................................................. 9
Enzimas que Intervienen en el Metabolismo Lipoproteico ........................................ 10
Lipoproteína lipasa (EC 3.1.1.34) ...................................................................... 10
Lipasa hepática (EC 3.1.1.3) ............................................................................ 11
Lipasa endotelial .......................................................................................... 11
Lecitina:colesterol acil transferasa (EC 2.3.1.43) ................................................... 12
Proteínas Transportadoras de Lípidos .................................................................. 12
Proteína transportadora de colesterol esterificado (CETP) ........................................ 12
Proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP) .................................................... 13
Receptores de Lipoproteínas ............................................................................. 13
Receptor B:E o LDL ........................................................................................ 13
Receptor E .................................................................................................. 14
Receptor Scavenger ....................................................................................... 14
Transportadores Celulares de Lípidos .................................................................. 15
ABCAI ........................................................................................................ 15
ABCGI ........................................................................................................ 15
Integración del Metabolismo de los Lípidos y las Lipoproteínas .................................. 16
Metabolismo de los Lípidos Dietarios .................................................................. 16
Ensamble y Secreción de los Quilomicrones .......................................................... 17
Metabolismo de los Quilomicrones ..................................................................... 18
Síntesis, Secreción y Metabolismo de las Lipoproteínas con Apo B100 .......................... 19
Síntesis, Secreción y Metabolismo de las Lipoproteínas con Apo A ............................... 21
Bibliografía.................................................................................................... 26
6° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular
Setiembre 2011-Setiembre 2012- Lípidos y Lipoproteínas: Características, Fisiología y Acciones
Biológicas
La fracción proteica de las lipoproteínas está integrada por diferentes polipéptidos específicos
denominados apoproteínas, que se designan con las letras y números: A-I, A-II, A-IV, A-V, B48, B100,
C-I, C-II, C-III, D, E, etc. En un comienzo, se consideraba que las únicas funciones de las
apoproteínas se relacionaban con la conformación de la estructura de las lipoproteínas y el
transporte de los lípidos. Posteriormente, se comprobó que las apoproteínas intervenían
activamente en el metabolismo de las lipoproteínas.
Asociadas a las lipoproteínas existen, además, enzimas y proteínas transportadoras de lípidos, que
intervienen en su transformación a lo largo del metabolismo lipídico y en el cumplimiento de sus
diferentes actividades fisiológicas.
A su vez, cada una de estas familias lipoproteicas son heterogéneas y se componen de distintas
subfracciones que surgen por diferencias en composición y, consecuentemente, en su tamaño y
densidad, las cuales poseen diferentes roles con respecto a la aterogénesis.
Entre las lipoproteínas antes mencionadas, se incluye a la Lp(a), aunque su nombre responde a la
clasificación según el contenido apolipoproteico. Las lipoproteínas más ricas en la fracción lipídica
son las menos densas, mientras que aquellas con mayor proporción de apoproteínas son las más
densas. A su vez, el tamaño de las lipoproteínas varía inversamente con la densidad de flotación.
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Figura 1
Composición química porcentual de las principales lipoproteínas
QUILOMICRON VLDL
TG TG
90 % 54 %
CE FL
13 % 16 %
CE CL P FL CL P
2% 1% 2% 5% 7% 10 %
IDL LDL
TG TG
20 % 4% FL
FL
CE 21 %
20 %
41 %
CE
34 % P
P
23 %
CL 17 % CL
9% 11 %
Lp(a) HDL
TG TG
3% FL CE 4%
18 % 15 % FL
CE 28 %
CL
36 %
3%
P
CL
34 % P
9%
50 %
VLDL, Lipoproteína de muy baja densidad; IDL, Lipoproteína de densidad intermedia; LDL,
Lipoproteína de baja densidad; Lp(a), Lipoproteína con apo (a); HDL, Lipoproteína de alta densidad;
TG, Triglicéridos; FL, Fosfolípidos; P, Proteínas; CL, Colesterol libre; CE, Colesterol esterificado
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Tabla 1
Características principales de las lipoproteínas
Actividades
1. Ordene las lipoproteínas de acuerdo a su mayor a menor contenido proporcional en triglicéridos
I. Lpa
II. VLDL
III. HDL
IV. IDL
V. LDL
VI. Quilomicrones
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a) VI- IV- III-V-II
b) V- III- I- IV- II- VI
c) III- V- IV-VI- I
d) VI- II- IV- III- V- I
e) III- V- I- II- VI
Figura 2
Migración electroforética de las lipoproteínas sobre gel de agarosa
7
Tabla 2
Características de las principales Apolipoproteínas
Activa la LCAT
C-I Quilomicrón Hígado 6,5 0,05-0,08 Inhibe la captación hepática
de las lipoproteínas ricas en
HDL
triglicéridos y sus remanentes
Activa la LPL
C-II Quilomicrón Hígado 8,8 0,03-0,07 Inhibe la captación hepática
de las lipoproteínas ricas en
VLDL, HDL
triglicéridos y sus remanentes
Inhibe la LPL
C-III Quilomicrón Hígado 8,9 0,02-0,06 Inhibe la captación hepática
de las lipoproteínas ricas en
VLDL
triglicéridos y sus remanentes
HDL Regula la unión de las
lipoproteínas al receptor B:E
Se une a receptores B:E y E
E Quilomicrón Ubicuo 34 0,01-0,06 Estimula el transporte inverso
del colesterol
VLDL, IDL, HDL
(a) Lp(a) Hígado 300-700 0-1,20 Interacciona con el sistema
fibrinolítico
VLDL, Lipoproteína de muy baja densidad; IDL, Lipoproteína de densidad intermedia; LDL, Lipoproteína de baja
densidad; HDL, Lipoproteína de alta densidad; VHDL, Lipoproteína de muy alta densidad; Lp, partícula
lipoproteica; LCAT, Lecitina:colesterol aciltransferasa; LPL, lipoproteína lipasa.
Las apoproteínas más estudiadas en relación con la enfermedad cardiovascular son las apoproteínas
A-I, principal constituyente proteico de las HDL y la apoproteína B 100. Esta última es prácticamente
toda la apoproteína de las LDL. Estudios recientes han demostrado que la concentración plasmática
de apo B100 y la relación apo B100 / apo A-I poseerían elevado valor pronóstico de enfermedad
cardiovascular.
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Además de la apo B100, existe otra apo B, denominada apo B48, de síntesis intestinal, que compone a
los quilomicrones. El peso molecular de la apo B 48 es de 265 kDa, mientras que el de la apo B100 es
de 550 kDa. La síntesis de apo B está regulada por “splicing alternativo”. En el intestino, existe un
codón de terminación que determina la formación de la apo B48, de menor peso molecular que la
apo B100 sintetizada en el hígado a partir del mismo gen.
Empleando este criterio que se debe a Petar Alaupovic, se pueden distinguir dos tipos de partículas
lipoproteicas: las simples, con una única apolipoproteína, y las complejas, con dos apolipoproteínas
por lo menos. Según esta nomenclatura, las partículas lipoproteicas deben ser designadas
nombrando a todas las apolipoproteínas contenidas. A continuación se muestran ejemplos de
diferentes partículas lipoproteicas: LpA-I, LpA-I:C-III:E, LpA-I:A-II, LpB, LpB:E, LpB:C-III, LpB:C-III:E,
LpB:C-I:C-II:C-III:E, etc.
Distintos trabajos han sugerido que la utilización del concepto de partículas lipoproteicas permite
avanzar en el conocimiento del metabolismo de las lipoproteínas, así como en la predicción del
riesgo de padecer enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
La partícula Lp(a) es en efecto una partícula de tipo LpB:(a). La diferencia entre esta partícula
lipoproteica y las restantes es que en este caso la unión entre la apo B 100 y la apo (a) es de tipo
covalente.
La VLDL tiene la función de transportar los triglicéridos de síntesis endógena, que son secretados a
la circulación, impidiendo así la esteatosis hepática, además de redistribuir ácidos grasos a
diferentes tejidos que los requieran.
Por cada molécula de VLDL que se degrada, se produce una de IDL. Existe una transferencia total de
la apo B100 de la VLDL a la IDL, mientras que se van perdiendo las apoproteínas C y en menor grado
la E, a la vez que se hidrolizan los triglicéridos por acción enzimática. En estado postprandial
aumenta progresivamente la concentración de la IDL en el plasma, alcanzando su pico máximo a las
seis horas después de la ingesta.
La IDL continúa perdiendo sus triglicéridos por acción enzimática y su apo E hasta convertirse
finalmente en LDL.
Las LDL distribuyen colesterol a los tejidos que lo requieren, para la reposición de sus componentes
de membranas celulares o para la síntesis de hormonas esteroideas, y, en condiciones normales,
conducen parte del exceso de colesterol de regreso al hígado. Cabe destacar la participación de esta
lipoproteína en la regulación de la biosíntesis del colesterol a través de su unión a receptores
específicos, como se verá más adelante.
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La función más conocida de las HDL es vehiculizar el colesterol, desde los tejidos periféricos hacia el
hígado, para su reciclaje o catabolismo a ácidos biliares. Este proceso de denomina transporte
inverso del colesterol. Además, las HDL poseen otras propiedades ateroprotectoras, como son: a)
inhibición de la oxidación de LDL, b) inhibición de la síntesis y expresión de moléculas de adhesión
endoteliales, c) inhibición de la apoptosis de células endoteliales, d) capacidad antiinflamatoria,
etc.
Las lipoproteínas de alta densidad tienen diferentes orígenes: pueden provenir de la síntesis
hepática, intestinal o resultar del catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos
(Quilomicrones y/o VLDL) en la circulación plasmática. Las HDL recién sintetizadas o nacientes son
discoidales y se las conoce como pre-beta HDL, denominación que surge de la electroforesis
bidimensional utilizada para su detección. Estas partículas nacientes migran en posición pre-,
mientras que el resto de las HDL migran en posición . Las pre- HDL están constituidas por apo A-I,
fosfolípidos y colesterol libre. En el plasma estas partículas maduran adquiriendo forma esférica
(HDL3 y HDL2).
Pueden distinguirse por lo menos dos subfracciones de HDL: HDL 2 y HDL3 que varían en su densidad,
tamaño y composición. Las HDL2 (d= 1,063 a 1,120 g/ml) tienen mayor tamaño y son más ricas en
fosfolípidos y colesterol que las HDL3 (d= 1,120 a 1,210 g/ml). El nivel de la HDL2 está influenciado
por variables fisiológicas como las hormonas sexuales, insulina, ejercicio físico y dieta, a diferencia
de la HDL3 cuyo nivel depende directamente de la síntesis y secreción hepática o intestinal. A su
vez, las HDL2 y HDL3 pueden ser subfraccionadas, destacándose la alta capacidad antiaterogénica de
las partículas más pequeñas y más densas HDL3c.
Existe otra subfracción menos densa y más rica en colesterol denominada HDL 1 o HDLc o apoE-HDL,
dado que es la fracción de HDL que contiene apo E. Su formación es inducida por dietas ricas en
colesterol y grasas saturadas y respondería a una mayor necesidad de conducir el exceso de
colesterol hacia el hígado.
Actividades
3. El nivel de las partículas de colesterol HDL3 depende de:
a) Hormonas sexuales
b) Insulina
c) Ejercicio físico
d) Dieta
e) Síntesis y secreción hepática o intestinal
Esta enzima se localiza en la superficie de las células endoteliales de los capilares del tejido adiposo
y muscular esquelético y cardíaco. Se encuentra unida al heparán sulfato del endotelio del cual
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puede liberarse por la inyección de heparina. En el plasma post-heparínico, puede determinarse la
actividad total de la LPL proveniente de diferentes tejidos teniendo la precaución de inhibir la
lipasa hepática, que también se libera por acción de la heparina. Es activada por apo C-II e inhibida
por apo C-III. La deficiencia congénita de apo C-II produce hiperquilomicronemia y aumento de
VLDL, lo que prueba la inactividad de la enzima. Adicionalmente, la LPL al unirse a los
quilomicrones y VLDL facilita la interacción de estas lipoproteínas con los receptores hepáticos, de
este modo favoreciendo la depuración de las lipoproteínas remanentes.
Actividades
4. Marque en qué tejido la LPL es regulada por la insulina
a) Músculo cardíaco
b) Músculo esquelético
c) Endotelio capilar del tejido adiposo
d) Célula endotelial hepática
e) Célula alfa pancreática
Al igual que la LPL, también se libera por inyección de heparina. En contraste con la LPL, no
requiere apo C-II como activador. La inyección de anticuerpos anti-LH produce acumulación de IDL
en el plasma. Esto prueba la intervención de la enzima en el catabolismo hepático de la IDL. La LH,
al igual que la LPL, se encuentra bajo regulación hormonal, principalmente de la insulina. En la
diabetes hipoinsulinémica, la actividad de la LH está disminuida, mientras que en la diabetes tipo 2
suele encontrarse aumentada.
Existe también una relación inversa entre el nivel de HDL, en especial la subfracción de HDL2, y la
actividad de la enzima, lo que sugiere la intervención de esta lipasa, con actividad fosfolipasa, en el
catabolismo hepático de HDL2.
Lipasa endotelial
Es una enzima cuya síntesis ocurre en células endoteliales de vasos que irrigan hígado, pulmón,
riñón y placenta, aunque no de músculo esquelético. A diferencia de la LPL y de la LH, esta enzima
posee mayor actividad fosfolipasa que triglicérido-hidrolasa, y su sustrato preferencial son las HDL,
por lo que cumple un rol en el metabolismo de estas lipoproteínas. La lipasa endotelial hidroliza los
fosfolípidos de las HDL maduras dando a lugar a la formación de HDL pequeñas y discoidales.
Adicionalmente, se ha sugerido que la lipasa endotelial podría retrasar la lipidación de la apo A-I,
uno de los primeros pasos en la formación de las HDL, por lo que se postula al aumento de la
actividad de la lipasa endotelial como un factor de riesgo de aterosclerosis.
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En apoyo a este postulado, diversos estudios demostraron que la actividad de la lipasa endotelial
aumenta en respuesta a la inflamación, hecho que coincide con la observación de que muchas
patologías inflamatorias se encuentran comúnmente asociadas a disminución de los niveles de C-
HDL. Asimismo, pacientes con síndrome metabólico, el cual es considerado como una condición
asociada a un estado inflamatorio crónico, presentan mayor actividad de lipasa endotelial en
comparación a sujetos control. A su vez, y en coherencia con estos estudios, se observó una
correlación significativa entre variantes genéticas que disminuyen la actividad de la lipasa endotelial
con altas concentraciones séricas de C-HDL. Por lo tanto, en la actualidad, se encuentra en estudio
la posibilidad de utilizar inhibidores de esta lipasa como estrategia terapéutica para aumentar los
niveles séricos de C-HDL.
La LCAT se encuentra en el plasma asociada a las HDL. La apo A-I de estas lipoproteínas es el
activador específico de la enzima. La apo E también activa la LCAT, pero no con tanta eficiencia
como la apo A-I. La diferencia entre apo E y A-I reside en la estructura terciaria de la apo A-I, que
aumenta la afinidad de ésta por la enzima. Los cambios en la estructura o en la secuencia de
aminoácidos, reducen marcadamente la eficiencia de apo A-I como activador.
En los pacientes con deficiencia de apo A-I está reducida la actividad de la enzima y los niveles de
colesterol esterificado disminuyen un 40 %. Este déficit se compensa, en parte, mediante la
capacidad activadora de la apo E, e incluso de la apo A-IV.
Todo el colesterol esterificado que contienen las HDL, VLDL y LDL se esterifica por acción de la
LCAT. Una vez que actúa la enzima esterificando el colesterol libre de las HDL, éste es transferido a
las otras lipoproteínas, por medio de una proteína transportadora de colesterol esterificado (CETP).
Se considera que el conjunto LCAT-apo A-I-CETP es el complejo esterificante y de transferencia del
colesterol plasmático. Este proceso contribuye al transporte inverso del colesterol. Adicionalmente,
la LCAT podría estar involucrada en la actividad antioxidante de las HDL ya que algunos estudios
evidenciaron que la LCAT posee la capacidad no solo de neutralizar a los radicales libres formados
durante la oxidación de las LDL, sino también de esterificar los ácidos grasos oxidados para su
posterior neutralización por otras proteínas asociadas a las HDL.
La actividad de la LCAT esterificando el colesterol libre de las HDL es denominada actividad α-LCAT,
aunque también existiría una actividad ß-LCAT sobre las lipoproteínas con apo B que en condiciones
fisiológicas es prácticamente despreciable.
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transferencia de ésteres de colesterol plasmático a partículas que depositarán este colesterol en los
tejidos (VLDL pequeñas, IDL y LDL). Por otro lado, la CETP posee la capacidad de intercambiar
colesterol esterificado por triglicéridos entres las distintas lipoproteínas con apo B y, entre otras
acciones, contribuyen a la formación de las LDL pequeñas y densas, subfracción de LDL con elevado
potencial aterogénico. Las especies con alta actividad de CETP (conejos, humanos, monos)
desarrollan aterosclerosis. En cambio los roedores, con baja o nula actividad de CETP, son más
resistentes al depósito de colesterol en las arterias.
Pacientes con deficiencia de CETP, estudiados como modelo metabólico para aclarar la función
fisiológica de esta proteína, acumulan partículas de HDL que se enriquecen en colesterol y en apo E,
denominadas “HDLc-like”.
Actualmente, el modelo de animales transgénicos que sobre expresan CETP confirma el rol de CETP
antes mencionado. La inhibición farmacológica de esta proteína de transporte es considerada un
objetivo terapéutico de interés con la finalidad de incrementar los niveles plasmáticos de C-HDL.
Si bien, los últimos estudios apoyan el rol proaterogénico de la PLTP, si esta enzima favorece o no el
desarrollo de enfermedad aterosclerótica aún no ha sido completamente dilucidado.
Receptores de Lipoproteínas
Los receptores involucrados en el metabolismo lipoproteico son proteínas especializadas que
reconocen específicamente una o más de las apoproteínas que se encuentran en la superficie de las
lipoproteínas. Estos receptores se localizan en las membranas celulares y cumplen un rol
fundamental en el metabolismo lipoproteico. Entre los receptores más estudiados se encuentran:
receptor B:E o LDL, receptor E, y receptores scavenger.
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Una vez que la lipoproteína se ha fijado al receptor, se produce la invaginación de la membrana a
nivel de las “fositas cubiertas”, formándose así vesículas de endocitosis. En un primer momento,
estas vesículas se hallan recubiertas de clatrina, pero rápidamente los complejos lipoproteína-
receptor aparecen en vesículas irregulares, desprovistas de clatrina llamadas receptosomas. En esta
etapa, los receptores se disocian de las lipoproteínas y son reciclados hacia la membrana celular.
Las lipoproteínas son vehiculizadas hacia estructuras multivesiculares que se fusionarán con
lisosomas. Los constituyentes de las lipoproteínas son degradados por las hidrolasas ácidas. El
colesterol esterificado es hidrolizado por una colesterol-esterasa ácida y entonces, el pool de
colesterol libre originado regula distintos procesos fundamentales para la homeostasis celular: a)
inhibición de la 3 hidroxi-3 metil glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), enzima clave
de la síntesis intracelular de colesterol; b) estimulación de la acil coenzima A colesterol acil
transferasa (ACAT) que promueve la esterificación del colesterol libre que se depositará en el
citoplasma bajo la forma de colesterol esterificado; y c) inhibición de la síntesis de más receptores
B:E.
Receptor E
El receptor E, o también conocido como proteína relacionada al receptor de LDL-1 (LRP-1), es una
glicoproteína transmembrana que tiene un peso molecular de aproximadamente 600 kDa y está
constituido por 4.526 aminoácidos. Se lo encuentra en diversas células animales.
Receptor Scavenger
Los receptores scavenger (SR) son diversas proteínas localizadas en la superficie celular.
Tradicionalmente, estos receptores han sido involucrados en el reconocimiento de lipoproteínas
modificadas y altamente aterogénicas tales como LDL acetiladas, LDL glicosiladas, LDL oxidadas,
entre otras. Su presencia en macrófagos es la base de un modelo de aterogénesis altamente
difundido. Según este modelo, las LDL ingresan a la pared arterial, sufren modificaciones químicas
de su estructura (por ejemplo oxidación) y son entonces captadas por los receptores scavenger de
los macrófagos. Dado que este proceso no es regulado por la concentración intracelular de
colesterol, los lípidos se acumulan progresivamente en los macrófagos, los cuales se convierten así
en células espumosas.
En los últimos años, ha sido posible caracterizar una importante variedad de receptores scavenger
gracias al desarrollo de las técnicas de clonación del cDNA. Cada uno de ellos puede tener
diferentes ligandos y, a su vez, un mismo tipo celular es capaz de expresar distintas clases de
receptores scavenger. Los más estudiados desde la fisiopatología de la aterosclerosis son el CD36 y
el receptor símil-lectina para LDL oxidadas (LOX1). El CD36 se expresa en monocitos, macrófagos,
células de músculo liso y plaquetas; mientras que el LOX1 inicialmente fue descripto como un
receptor scavenger específico de células endoteliales, aunque subsecuentemente se identificó
también en monocitos, macrófagos, células de músculo liso y plaquetas. Brevemente, la función de
estos receptores consiste en mediar la endocitosis de lipoproteínas aterogénicas, particularmente
las LDL oxidadas.
Por otro lado, Acton y col. identificaron un receptor perteneciente a la familia de receptores
scavenger que estaría involucrado en el transporte inverso del colesterol. El mismo fue designado
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como receptor scavenger clase B tipo I (SRBI). Su presencia fue demostrada en hígado y tejidos
esteroidogénicos de ratón (glándula adrenal y ovario) y actuaría como proteína de anclaje para las
HDL. Una vez producida la fijación de la lipoproteína al receptor, ésta no sería endocitada sino que
habría una captación selectiva del colesterol esterificado transportado por las HDL. De esta manera,
en el transporte inverso, el colesterol en exceso que es recogido de los tejidos periféricos por las
HDL alcanzaría el hígado a través de este receptor. Además, el receptor SRBI estaría involucrado en
el abastecimiento del colesterol esterificado requerido por los tejidos esteroidogénicos.
Posteriormente, se comprobó que el receptor SRBI también era capaz de mediar el eflujo de
colesterol libre celular hacia partículas HDL esféricas, primer paso del transporte inverso del
colesterol.
Por otro lado, se ha atribuido a este grupo de receptores un rol más general, ya que se los ha
asociado a procesos de defensa, tanto contra material generado externamente (bacterias y virus)
como internamente (material endógeno dañado o senescente).
ABCAI
El ABCAI se expresa en hepatocitos, macrófagos y células intestinales. Transporta el colesterol
intracelular a la apo A-I que interacciona con este receptor. El modo en que el colesterol es
seleccionado para su eflujo por este transportador es aún desconocido, sin embargo se cree que
debe existir algún mecanismo mediante el cual sólo se exportan determinados pooles de colesterol
que se encuentran en exceso. Su rol en los primeros pasos de la biogénesis de las HDL se encuentra
destacado en los defectos genéticos que afectan la expresión de este transportador y que se asocian
a niveles muy bajos de C-HDL.
ABCGI
Esta proteína resultó peculiar debido a que su expresión en células sobrecargadas en colesterol se
encontraba muy aumentada. Este transportador, que se expresa principalmente en macrófagos, es
de crucial importancia para la aterosclerosis debido a que representa una de las vías por las que se
puede eliminar el colesterol de estas células. El ABCGI media el eflujo de colesterol libre hacia las
HDL maduras, con lo que se cree que el ABCAI actúa secuencialmente con el ABCGI. Adicionalmente,
cumpliría un rol en la formación de vesículas de transporte intracelular, permitiendo la
incorporación de colesterol a la membrana vesicular, como en el caso de los gránulos secretorios de
insulina en las células ß del páncreas.
Actividades
5. ¿Cuál de los siguientes receptores NO es regulado por la concentración intracelular de colesterol?
a) E
b) B:E
c) Scavenger
d) Receptor de LDL
e) a y c son correctas
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Figura 3
Vías principales de transporte del colesterol entre el hígado, intestino y demás tejidos
periféricos
CL, Colesterol libre; CE, Colesterol esterificado; VLDL, Lipoproteína de muy baja densidad; IDL,
Lipoproteína de densidad intermedia; LDL, Lipoproteína de baja densidad; HDL, Lipoproteína de alta
densidad; pre-HDL, Subfracción de las HDL con movilidad electroforética pre; LCAT,
lecitina:colesterol aciltransferasa; CETP, proteína transportadora de colesterol esterificado.
Si bien es conocido que el colesterol dietario es uno de los contribuyentes al pool de colesterol
circulante de un individuo, solo en los últimos años se ha podido identificar y caracterizar a la
proteína involucrada en la absorción intestinal del colesterol la cual fue denominada Niemann-Pick
C1 Like 1 (NPC1L1). Esta proteína es la diana del fármaco hipocolesterolemiante denominado
ezetimibe. Como el colesterol total circulante es resultado de la síntesis endógena y la absorción
intestinal actualmente se ha recomendado a la inhibición dual como estrategia
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hipocolesterolemiante en pacientes de alto y muy alto riesgo cardiovascular. Asimismo, los
fitoesteroles contenidos en algunos alimentos funcionales actúan a este nivel, bloqueando la
absorción intestinal de colesterol. Este colesterol, se empaquetará en el quilomicrón y será
transportado al hígado donde se distribuirá a otros tejidos o se utilizará para la síntesis de ácidos
biliares.
Por otro lado, los triglicéridos son degradados por la acción concertada de las sales biliares (agentes
emulsificadores) y de la lipasa pancreática, principalmente (agente lipolítico). De este modo, se
obtienen sn-2 monoacilglicéridos y ácidos grasos en la luz del intestino. Si bien aún son desconocidos
los mecanismos mediante los cuales estos dos productos ingresan al enterocito, diversas evidencias
apuntan a que la absorción de los ácidos grasos y monoacilglicéridos puede darse tanto por difusión
(mecanismo de flip-flop), como por mecanismos de transporte facilitado a través de proteínas. El
CD36 y otras proteínas como la proteína de unión de ácidos grasos -4 (FATP4) facilitarían la
captación de los ácidos grasos de cadena larga, los cuales son absorbidos desde la membrana apical
y cedidos a la proteína de unión de ácidos grasos (L-FABP). El SR-BI media la toma de colesterol,
que, a su vez, requiere del tráfico endosomal de la NPC1L1.
Por otro lado, el colesterol absorbido es también esterificado en las membranas del retículo
endoplásmico por acción de la acilcolesteroltransferasa-2 (ACAT-2). El colesterol esterificado
obtenido es también incorporado a la partícula liviana y rica en triglicéridos.
El ensamble del prequilomicrón consiste en un mecanismo concertado que ocurre en la luz del
retículo endoplásmico. El primer paso de este proceso es la síntesis del quilomicrón primordial, una
partícula pequeña y densa la cual está compuesta por apo B-48, fosfolípidos, y muy baja cantidad de
colesterol y triglicéridos. La apo B-48 es sintetizada en las membranas del retículo endoplásmico y a
medida que es traducida la proteína se une a la MTP, la cual actúa de chaperona para el correcto
plegamiento de la apo B-48, además de incorporar la pequeña cantidad de lípidos necesaria para
que la apo B-48 recién sintetizada no sea degradada. Una vez estabilizado el quilomicrón primordial,
ocurre la fusión entre éste y la partícula liviana, grande y rica en triglicéridos, la cual contiene apo
A-IV como proteína asociada. De esta manera, se origina el prequilomicrón que es una partícula
grande, rica en lípidos, en su gran mayoría triglicéridos, y que posee apo B-48 y apo A-IV en su
superficie. Esta lipoproteína inmadura es exportada del retículo endoplásmico mediante la
intervención del CD36 y la L-FABP hacia el aparato de Golgi, donde es incorporada a una vesícula. La
formación de esta vesícula, denominada vesícula de transporte del prequilomicrón, es un proceso
complejo en el cual intervienen diversas proteínas y es de crucial importancia ya que constituye uno
de los pasos limitantes de la secreción de los quilomicrones por los enterocitos (Figura 4).
Como último paso, luego de arribar al aparato de Golgi, el prequilomicrón es procesado siendo
modificados: el patrón de glicosilación de la apo B-48 y la composición de lípidos. Adicionalmente,
en este punto puede ocurrir la adición de apo A-I al prequilomicrón. Una vez concluidos estos
procesos, el quilomicrón es secretado a la circulación linfática y se incorporará a la circulación
sanguínea a través del conducto torácico.
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Figura 4
Ensamble y secreción de los quilomicrones
MAG, monoacilglicérido; TG, triglicérido; FATP-4, proteína transportadora de ácidos grasos-4; MGAT,
monoacilgliceroltransferasa; DGAT, diacilgliceroltransferasa QM, quilomicrón; MTP, proteína de
transferencia microsomal; PCTV; vesícula de transporte del prequilomicrón.
19
De estas acciones enzimáticas resulta una partícula más pequeña, llamada quilomicrón
remanente. Estos remanentes son pobres en triglicéridos, contienen más colesterol que el
quilomicrón, carecen de apo C, pero son muy ricos en apo E. Por medio de la apo E y debido a que
no poseen apo C, pueden unirse a los receptores hepáticos para su internalización y degradación. El
contenido de colesterol de estos remanentes puede ser excretado por vía biliar, o incorporarse a las
lipoproteínas de síntesis hepática. En condiciones de ayuno (12 horas) no deberían existir
quilomicrones ni sus remanentes en el plasma de un individuo normal.
Figura 5
Esquema del circuito exógeno
Circuito Exógeno
Endotelio
LPL
C-III C-II
E
B B
Quilomicrón Quilomicrón
Naciente Maduro
E
B Apo-C-II, C-III a HDL
Receptor Quilomicrón
E / LRP Remanente
HDL, lipoproteína de alta densidad; Apo, apoproteína; LPL, lipoproteína lipasa; LRP, proteína
relacionada al receptor de LDL.
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Estas IDL carecen de apo C, pero conservan la apo E y B necesarias para ligarse a los receptores E y
B:E e internalizarse para su degradación. Sin embargo, éste es el camino minoritario ya que el 85 %
de las VLDL no son tomadas por las células hepáticas, sino que continúan su degradación por
acciones enzimáticas sucesivas, resultando así la formación de diferentes poblaciones de
lipoproteínas intermedias. La LPL deja de actuar cuando su sustrato ha sido depletado de su apo C-
II. A su vez, la LH comienza a actuar cuando esas lipoproteínas perdieron toda su apo C. Esta enzima
completa la hidrólisis de triglicéridos, produciendo finalmente LDL.
Mientras que la VLDL se cataboliza en pocas horas (4 a 8 horas), la LDL lo hace a lo largo de
dos a tres días.
La LDL distribuye el colesterol a los tejidos, por la vía de los receptores celulares B:E, ubicados en
las fositas cubiertas de las membranas. Estas se invaginan formando vesículas endocíticas que
transportan la LDL hacia los lisosomas. Las enzimas hidrolíticas degradan la apo B a aminoácidos. El
colesterol esterificado se hidroliza por acción de una lipasa ácida: la colesterol-éster-hidrolasa, que
actúa a pH 4. Ese colesterol así liberado puede ser utilizado por la célula, pero principalmente
cumple con las tres funciones regulatorias mencionadas anteriormente.
Estas acciones regulatorias previenen la sobrecarga de colesterol en las células. Para poder salir de
la célula, el colesterol esterificado se hidroliza por una colesterol-éster-hidrolasa, que actúa a pH 7.
Durante una dieta normal, más de la mitad de la LDL se cataboliza en el hígado.
Figura 6
Esquema del circuito endógeno
Circuito Endógeno
Heparán sulfato
Apo-CII, C-III, E de HDL
Endotelio
LPL
C,TG C
Rceptor E
E / LRP B
Rceptor
LDL / B:E VLDL
Rceptor
LDL / B:E C C,TG
E Apo-C-II, C-III a HDL
Tejidos B LH B
Periféricos LDL IDL
VLDL, lipoproteína de muy baja densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL,
lipoproteína de baja densidad; HDL, lipoproteína de alta densidad; Apo, apoproteína; LPL,
lipoproteína lipasa; LRP, proteína relacionada al receptor de LDL; LH, lipasa hepática.
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Desde un punto de vista fisiológico, el transporte inverso del colesterol puede dividirse en cuatro
etapas fundamentales. Estas cuatro etapas se suceden en forma consecutiva y se mencionan a
continuación
a) Eflujo del colesterol libre desde las células periféricas hacia el espacio extracelular;
b) Esterificación del colesterol libre por la enzima LCAT en la circulación plasmática;
c) Transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoproteínas con apo B
circulantes, a cargo de la CETP;
d) Depuración hepática del colesterol esterificado.
a) La primera etapa del transporte inverso del colesterol consiste en la salida del colesterol
libre desde las células periféricas hacia el espacio extracelular, etapa denominada eflujo de
colesterol celular. Este proceso comienza con la hidrólisis del colesterol esterificado que está
almacenado en el citoplasma celular, acción llevada a cabo por la enzima colesterol éster
hidrolasa que actúa a pH 7. Luego, se produce una translocación del colesterol libre hacia la
membrana plasmática y posterior pasaje al espacio extracelular.
El colesterol libre es entonces captado por una fracción naciente de las HDL que es
considerada el primer aceptor del colesterol libre. Esta fracción de forma discoidal,
denominada pre1-HDL, es un componente minoritario de las HDL, aunque relativamente
abundante en el líquido intersticial. Las pre1-HDL provendrían de la síntesis hepática,
intestinal o incluso se generarían en la circulación plasmática. Se ha sugerido que el eflujo de
colesterol hacia esta fracción pre1-HDL constituye alrededor del 50 % del eflujo total de
colesterol. Más aún, se ha sugerido la existencia de partículas precursoras de las pre1-HDL
denominadas pre0-HDL, las cuales tendrían un peso molecular de aproximadamente 40 kDa.
Entre los distintos mecanismos propuestos para el eflujo de colesterol celular hacia las preß 1-
HDL, se destacan los siguientes: a) difusión pasiva; y b) a través del transportador ABCAI
(Figura 6). No obstante, las partículas de HDL maduras también son capaces de seguir
induciendo el eflujo de colesterol celular por difusión simple y por acción del receptor SRBI
(Figura 7).
b) La segunda etapa del transporte inverso del colesterol consiste en la esterificación del
colesterol libre, llevada a cabo por la LCAT, enzima que a su vez es activada por la apo A-I.
La LCAT forma un complejo con las partículas de HDL, inicialmente con la fracción pre2-HDL
y así esterifica el colesterol libre presente en su superficie. A dicho complejo se le ha dado el
nombre de pre3-HDL. El colesterol recién esterificado migra hacia el interior de las partículas
lipoproteicas, debido a su carácter altamente hidrofóbico. De esta manera, comienza la
transformación de las pre-HDL que pasan de una estructura discoidal a otra esférica con
movilidad , característica de las partículas de HDL maduras. El aumento progresivo del
tamaño conduce primero a la formación de la fracción HDL 3 y luego a la de HDL2 (Figura 8).
Durante la conversión preHDL HDL3 HDL2, además se incorporan colesterol libre,
fosfolípidos y apoproteínas que provienen de la lipólisis de las lipoproteínas ricas en
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triglicéridos (Quilomicrones y VLDL), ya que durante la acción de la LPL se van liberando
componentes de superficie a la circulación plasmática. Esta transferencia es
cuantitativamente relevante y, por este motivo, la actividad de la LPL del tejido adiposo se
correlaciona directa y significativamente con los niveles del C-HDL y, en especial, de HDL2.
Figura 7
Esquema del eflujo del colesterol celular
HDL, lipoproteína de alta densidad; CL, colesterol libre; ABCAI, ATP binding cassette clase
A tipo I; SRBI, scavenger receptor clase B tipo I.
Figura 8
Reacción catalizada por la Lecitin-Colesterol Acil Transferasa (LCAT)
HDL, lipoproteína de alta densidad; CL, colesterol libre; FL, fosfolípidos; A-I,
Apoproteína A-I.
c) La tercera etapa del transporte inverso del colesterol comienza con la transferencia del
colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoproteínas con apo B intercambiándolo por
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triglicéridos. Esta acción es llevada a cabo por la CETP. Como consecuencia de este proceso,
se origina una HDL con mayor contenido en triglicéridos (Figura 9). Esta HDL modificada es
susceptible a la acción de la LH, la cual la convierte en partículas más pequeñas y densas,
mientras que ciertos componentes de la superficie, como la apo A-I y los fosfolípidos, se
liberan al medio. Por lo tanto, existe una relación inversamente proporcional entre la
actividad de la enzima y los niveles de HDL2. La apo A-I libre, ávida por lípidos, se reasocia
con los fosfolípidos y se regenera así la pre1-HDL, constituyendo ésta una de las formas de
síntesis de la pre1-HDL en el plasma.
Figura 9
Intercambio de colesterol esterificado (CE) y triglicéridos (TG) entre las
lipoproteínas con apo A (Lp A) y las lipoproteínas con apo B (Lp B) mediante la proteína
transportadora de colesterol esterificado (CETP)
VLDL, lipoproteína de muy baja densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL,
lipoproteína de baja densidad; HDL, lipoproteína de alta densidad.
Las lipoproteínas con apo B, aceptoras del colesterol esterificado proveniente de las
HDL a través de la acción de la CETP, conducen al colesterol esterificado hasta el
hígado por interacción con los receptores B:E y/o E. Esta es considerada una vía
indirecta.
Las HDL ricas en colesterol esterificado y que contienen apo E también pueden ser
reconocidas por los receptores B:E y E hepáticos y ser catabolizadas. En este caso, el
ligando para dicha unión sería la apo E. Esta fracción, también denominada HDL 1 o
HDLc, se forma cuando las partículas maduras de HDL toman apo E de otras
lipoproteínas como el quilomicrón y la VLDL. Generalmente, representa una pequeña
porción de las HDL totales (5%) y aumenta considerablemente con dietas ricas en
colesterol y/o ácidos grasos saturados.
El colesterol esterificado de las HDL puede ser captado directamente por las células
hepáticas, sin necesidad de que estas lipoproteínas sean internalizadas. Esta captación
selectiva del colesterol esterificado estaría mediada por el receptor SRBI. La
interacción entre la lipoproteína y el receptor se produciría a través de la apo A-I.
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Figura 10
Depuración hepática del colesterol a través de las lipoproteínas con apo B y apo A
Figura 11
Esquema simplificado del transporte inverso del colesterol
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pre; LCAT, lecitina:colesterol aciltransferasa; CETP, proteína transportadora de colesterol
esterificado; SRBI, scavenger receptor clase B tipo I; ABCAI, transportador ATP binding cassette
clase A tipo I; CL, Colesterol libre; CE, Colesterol esterificado; FL, fosfolípidos; TG, triglicéridos.
Actividades
6. Marque en las siguientes premisas cuáles son verdaderas y cuáles falsas
a) El circuito exógeno finaliza con la llegada de los lípidos dietarios al hígado
b) El tamaño de las lipoproteínas es proporcional a la densidad
c) La lipasa hepática actúa antes que la LPL hidrolizando los triglicéridos de los QM
d) El rol de los receptores B:E consiste principalmente en la fijación de partículas LDL e IDL
8. Marque cual de las siguientes opciones representa una de las vías de llegada de colesterol
esterificado al hígado
a) Difusión pasiva
b) A través del transportador ATP binding Cassette clase A tipo I
c) Por medio de las lipoproteínas con apo B
d) Todas son correctas
Cabe destacar también la función de las HDL promoviendo el eflujo de colesterol desde los
macrófagos de la pared arterial, evidenciando así su papel en la regresión de la placa ateromatosa.
A estos fines, los macrófagos sobrecargados en colesterol exhiben un mecanismo adicional de eflujo
vía el ABCGI, proteína que transporta el colesterol celular selectivamente hacia las HDL maduras.
26
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