GRUPOS FARMACOLÓGICOS:

Los fármacos utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 van dirigidos a

corregir una o más de las alteraciones metabólicas subyacentes. En la actualidad,
contamos con cinco tipos de fármacos hipoglucemiantes orales (biguanidas,
sulfonilureas (SU), secretagogos de acción rápida (glinidas), tiazolidindionas e
inhibidores de las alfa-glucosidasas) y con las insulinas.
Hipoglucemiantes Orales:
 Biguanidas (Metformina)
Las biguanidas son compuestos, los cuales tienen 2 moléculas de guanidina. La
metformina es la única biguanida autorizada actualmente en España.
Las drogas de esta clase son: buformin, fenformin y metformin. Nos referiremos al
metformin.
Farmacocinética y farmacodinamia:
Es eliminado únicamente por riñón, tiene una vida media corta de 2-4 horas, con menos
afinidad hacia las membranas biológicas, no tiene efecto sobre la fosforilación oxidativa.
El metformin es el más utilizado por tener menor riesgo de asociarse a acidosis láctica,
el cual es el efecto colateral más serio.
A nivel gastrointestinal reduce la absorción de glucosa, inhibe la gluconeogénesis,
estimula la captación celular de glucosa, incrementa la unión de insulina receptor.
Disminuye la producción hepática de glucosa, mejora la tolerancia a la glucosa oral, así
como incrementa la captación de glucosa en tejido muscular, estimulando la síntesis de
glucógeno (metabolismo no oxidativo), además se ha visto que los transportadores de
glucosa GLUT 1 y GLUT 4 aumentan su concentración en varios tejidos.
En relación a los niveles de lípidos, el metformin reduce el nivel sérico de colesterol LDL,
triglicéridos VLDL. En diversos estudios se ha encontrado un aumento del 10% en el
colesterol HDL tanto en pacientes diabéticos, como en sujetos sanos.
•Mecanismo de acción:
Tiene un efecto antihiperglucemiante por actuar a nivel extrapancreático, aumentando
la sensibilidad a la insulina en tejido hepático y tejidos periféricos. En el hígado, reduce
la producción basal de glucosa al disminuir la glucogenolisis (degradación del glucógeno
a glucosa) y la gluconeogénesis (síntesis de glucosa). En tejidos periféricos,
especialmente a nivel del músculo, aumenta la captación y utilización tisular de la
glucosa. También retrasa la absorción intestinal de glucosa.
•Indicaciones:
Está indicada en el tratamiento de la DM2, especialmente en pacientes con sobrepeso,
cuando la dieta prescrita y el ejercicio por sí solos no sean suficientes para un control
glucémico adecuado. Puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otros
antidiabéticos orales o insulina.
Se recomienda como fármaco de primera elección en pacientes con sobrepeso, aunque
algunas guías recomiendan considerarla de primera línea también en los pacientes sin
sobrepeso.
Según el documento de consenso de la ADA y la EASD, el fármaco de primera elección
en pacientes con DM2 es la metformina y el inicio del tratamiento farmacológico debería
coincidir en el tiempo con las modificaciones en el estilo de vida.

 Efectos secundarios:
Los efectos colaterales del metformin más comunes son a nivel gastrointestinal e
incluyen anorexia, náusea, vómito, malestar abdominal y diarrea. Esta sintomatología
usualmente es transitoria y llega a presentarse al inicio del tratamiento en 5 al 20% de
todos los pacientes tratados con biguanidas. Otras manifestaciones incluyen sabor
metálico, anemia macrocítica. Un efecto colateral muy raro pero serio es la acidosis
láctica, siendo más frecuente que ocurra en pacientes con insuficiencia renal y/o
cualquier estado de hipoperfusión tisular, y no se recomienda cuando la creatinina es
mayor de 1.5mg/dL.

 Contraindicaciones:
El uso de metformin está contraindicado en insuficiencia renal, insuficiencia hepática,
historia de acidosis láctica, embarazo, alcoholismo, sepsis, enfermedad gastrointestinal
severa, insuficiencia cardiaca o cualquier condición de hipoxia tisular que incremente el
metabolismo anaerobio.
 SULFONILUREAS
Las sulfonilureas son ácidos débiles.

 Farmacocinética y farmacodinamia:
Se administran por vía oral, se unen ampliamente a proteínas (> 90%), metabolizadas
en el hígado y excretadas a través del riñón o por las heces.

 Mecanismo de acción:
Las sulfonilureas actúan aumentando la liberación de insulina a través de un canal de
potasio ATP dependiente, y pueden disminuir la resistencia periférica a la insulina. Los
receptores de las sulfonilureas están relacionados a un canal de potasio ATP sensible,
la inhibición del flujo de potasio condiciona la despolarización de la membrana de la
célula beta, como consecuencia, los canales de calcio voltaje dependientes en la
membrana de la célula beta, pueden abrirse para permitir la entrada de iones de calcio,
lo que produce a su vez activación de cinasas, como la cinasa de miosina de cadena
ligera, causando exocitosis de gránulos secretores conteniendo insulina.
Todas las sulfonilureas están relacionadas con ganancia de peso, los agentes de
primera generación son: Tolbutamida, acetohexamida, tolazamida y cloropropamida. Se
caracterizan por unirse iónicamente a proteínas en el plasma, lo cual incrementa el
riesgo de interacciones medicamentosas, principalmente con alcohol, cloranfenicol,
acetazolamida, inhibidores de MAO, fenotiazinas, propanolol, rifampicina, salicilatos,
sulfonamidas y algunos antiinflamatorios no esteroideos.
Los agentes de segunda generación como: glibenclamida, giclazida, glipizida, y
glimepirida. No se unen iónicamente a proteínas, y es menos probable que interaccionen
con otros fármacos. Con la glimepirida a pesar de tener larga acción, el riesgo de
hipoglucemia es menor en comparación con otros fármacos.

 Indicaciones:
Se consideran de primera elección en diabéticos tipo 2 sin sobrepeso, cuando la dieta y
el ejercicio físico por sí solos no son adecuados y que inician su diabetes antes de los
40 años, con menos de 5 años de evolución, en caso de haber sido tratados con insulina
que hayan requerido menos de 40U/día.
La ingesta de sulfonilureas se recomienda 30 min antes de una comida. La dosis de
sulfonilurea puede ser incrementada cada 4 a 8 semanas hasta que se logren los
objetivos terapéuticos. La tolbutamida y la glipizida son preferibles en pacientes con
insuficiencia renal leve.

 Efectos adversos:
Las complicaciones hematológicas. Tales como trombocitopenia, agranulocitosis y
anemia hemolítica han sido descritas con tolbutamida y cloropropamida. Las
alteraciones gastrointestinales son poco comunes e incluyen dispepsia, náusea. La
cloropropamida es la única que produce hiponatremia y retención de líquidos,
condicionando una secreción inadecuada de hormona antidiurética. La hipoglicemia
prolongada representa el efecto colateral más frecuente que puede llevar a daño
neurológico permanente y muerte en pacientes ancianos.

 Contraindicaciones:
Está contraindicado su uso en pacientes con antecedentes de reacciones adversas a
sulfamidas y diuréticos tiazídicos, diabetes con déficit de insulina: tipo1 o secundaria a
enfermedad pancreática, cetoacidosis diabética, embarazo y lactancia, cirugía mayor o
enfermedad grave, enfermedad hepática (si es leve puede usarse glipizida) y en
enfermedad renal (si es leve o moderada puede usarse (gliquidona, gliclazida y
glimepirida).
También está contraindicada en, cirugía a algún evento de estrés agudo, insuficiencia
renal crónica en etapa terminal o hepatopatía. La cloropropamida está contraindicada
en sujetos con retención de azoados y ancianos.
Los factores que predicen una buena respuesta a las sulfonilureas son: diabetes de
reciente diagnóstico, hiperglicemia de ayuno leve a moderada (220 a 240mg/ dL), una
función adecuada de la célula beta reflejada por un nivel de péptido C de ayuno elevado,
no historia de terapia con insulina y ausencia de autoanticuerpos contra la
descarboxilasa del ácido glutámico o contra las células del islote. El porcentaje de falla
secundaria se presenta del 5 al 7% por año aproximadamente.
Si la monoterapia con una sulfonilurea fracasa para alcanzar el nivel de glucosa
deseado, un segundo agente oral debe ser añadido, o bien algunos diabetólogos
recomiendan insulina nocturna antes de acostarse.
Secretagogos de acción rápida:
 Glinidas:
 Mecanismo de acción:
Similar a las SU, estimulando la secreción de insulina por las células beta-
pancreáticas, pero a través de una zona de unión específi ca y distinta a la de las
SU. La secreción de insulina inducida por las glinidas es sensible a la glucosa, de
forma que disminuye a medida que baja la glucemia y por ello la posibilidad de
provocar una hipoglucemia es menor que con las SU.

 Farmacocinética y farmacodinamia:
Por su rápido inicio de acción (30 minutos), corta duración (4 horas) y metabolismo
hepático, tienen menos riesgo de hipoglucemia que las SU y podrían ser ventajosas
para controlar las hiperglucemias posprandiales y en pacientes con insuficiencia
renal o en los ancianos.
Otra de sus ventajas es que por sus características farmacocinéticas permiten un
horario más flexible de comidas, por lo que están indicadas en pacientes que no
siguen patrones de alimentación regulares. Se recomienda administrar 15 minutos
antes de las comidas (entre 0 y 30 minutos) y si el paciente omite o añade una
comida debe omitir o añadir de la misma forma la dosis asociada del fármaco, sin
aumentar el riesgo de hipoglucemia o afectar al control glucémico.
• Indicaciones:
La repaglinida está indicada en pacientes con DM tipo 2 cuya hiperglucemia no
puede seguir siendo controlada satisfactoriamente por medio de dieta, reducción de
peso y ejercicio. También está indicada en combinación con metformina en
pacientes con DM2 que no se controlan satisfactoriamente con metformina sola.
Tanto la repaglinida como la nateglinida han sido autorizadas en caso de
insuficiencia renal de cualquier grado.
• Efectos adversos:
La hipoglucemia es el principal efecto secundario descrito, aunque en comparación
con las SU parece ser menos frecuente y grave.
Se ha descrito aumento de peso en pacientes tratados por primera vez con
repaglinida, pero no en aquellos que ya estaban tratados con alguna SU. Con menor
frecuencia se pueden dar trastornos gastrointestinales, visuales, elevación
transitoria de enzimas hepáticas, aumento del riesgo de infecciones y reacciones de
hipersensibilidad cutánea. No hay razón para sospechar una sensibilización por
reacción cruzada con SU debido a que son químicamente diferentes.
El efecto hipoglucemiante de las glinidas se puede potenciar con: IMAO, beta-
bloqueantes no selectivos, IECA, salicilatos, AINE, alcohol y esteroides
anabolizantes. Pueden reducir su efecto: anticonceptivos orales, tiazidas,
corticoides, danazol, hormonas tiroideas y simpáticomiméticos.

 Contraindicaciones:
Están contraindicadas en: diabetes tipo 1 o secundaria a enfermedad pancreática,
cetoacidosis diabética, embarazo, lactancia e insuficiencia hepática severa.
La repaglinida no debe asociarse con gemfibrozilo ya que su interacción hepática
provoca un aumento del efecto y la duración de la acción de la misma, habiéndose
descrito varios casos de hipoglucemia grave. Tampoco está indicado su uso en
tratamiento concomitante con fármacos que inhiben el citocromo P-450
(ketoconazol, itraconazol, fl uconazol, eritromicina) o lo inducen (rifampicina,
fenitoína).
 Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas (también llamadas glitazonas o sensibilizadores de insulina);
actúan aumentando la sensibilidad a la insulina, sin afectar la secreción de la misma,
específicamente se unen a los PPARs gamma (receptor activado del factor
proliferador del peroxisoma) y afectan los factores de transcripción que influyen en
la expresión de genes responsables para la producción de proteínas determinantes
en el metabolismo de carbohidratos y lipoproteínas. Esto lleva a un aumento en los
transportadores de glucosa GLUT-1 y GLUT-4.

 Mecanismo de acción:
Las tiazolidinedionas son los primeros antidiabéticos orales, actúan activando los
receptores nucleares PPARγ (receptor gamma activado por el proliferador de
peroxisomas) que regulan la expresión de diversos genes implicados en el
metabolismo de la glucosa y de los lípidos, produciendo un aumento de la
sensibilidad a la insulina principalmente a nivel periférico, lo que permite aumentar
la captación y utilización de la glucosa en los tejidos muscular y graso. También
disminuyen la síntesis de ácidos grasos y, en menor medida, la gluconeogénesis
hepática. A nivel celular las tiazolidinedionas previenen hiperglicemia severa
inducida por resistencia a la insulina, en músculo esquelético y cardiaco, producen
un incremento en la captación de glucosa y en las proteínas transportadoras GLUT-
1 y GLUT-4. En tejido adiposo estimulan el transporte de glucosa basal e
incrementan las proteínas transportadoras GLUT-1. En el hígado las
tiazolidinedionas aumentan la sensibilidad a la insulina, por lo tanto disminuyen la
producción hepática de glucosa.

 Farmacocinética y farmacodinamia:
No producen hipoglucemia, su absorción intestinal no se ve afectada por la ingestión
de alimentos y se metabolizan en hígado, por lo que las tiazolidinedionas aumentan
la sensibilidad a la insulina, por lo tanto disminuyen la producción hepática de
glucosa. Van a ser metabolizadas por el hígado a través del citocromo P450, se
excretan por heces y orina.
• Indicaciones:
En monoterapia, están indicadas en pacientes con DM2 (especialmente aquellos
con sobrepeso) en los que no se logra un control adecuado con dieta y ejercicio y
que no pueden recibir metformina por contraindicaciones o intolerancia.
En doble terapia oral están indicadas en combinación con:
- metformina: en pacientes (especialmente aquellos con sobrepeso) con control
glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada en
monoterapia con metformina.
- sulfonilurea: sólo en pacientes con intolerancia a met-formina o para los que
metformina está contraindicada, con control glucémico insufi ciente a pesar del
tratamiento en monoterapia con una sulfonilurea.
En triple terapia en combinación con metformina y una SU, en pacientes
(especialmente aquellos con sobrepeso) con control glucémico insuficiente a pesar
de la doble terapia oral.
• Efectos adversos:
Las tiazolidindionas pueden causar retención hidrosalina lo que podría contribuir a
la aparición o exacerbación de signos o síntomas de insuficiencia cardiaca
congestiva. La rosiglitazona puede causar retención hidrosalina dosis-dependiente.
Se desconoce en el momento actual el riesgo real de desarrollar insufi ciencia
cardiaca congestiva entre los pacientes tratados con glitazonas.
La retención hidrosalina puede causar una anemia dilucional leve por el aumento del
volumen plasmático, habitualmente sin trascendencia clínica.
Las glitazonas provocan un aumento moderado aumento de peso, atribuible a
retención hidrosalina y una redistribución de la grasa corporal con una ligera
disminución de la visceral y un mayor aumento de la grasa subcutánea, del mismo
orden que las SU.
Las glitazonas pueden producir daño hepatocelular en un 2% de pacientes, en la
mayoría de casos leve. Por ello, se recomienda un control basal de transaminasas
hepáticas para descartar una hepatopatía y después cada dos meses durante el
primer año de tratamiento. El medicamento debe retirarse inmediatamente si se
observa ictericia o un aumento de transaminasas tres veces por encima de los
valores normales.
Es muy raro que produzcan hipoglucemia porque no aumentan la secreción de
insulina, salvo que se utilicen en asociación, especialmente con una SU.
Inhibidores de las alfa-glucosidasas
Los inhibidores de alfa-glucosidasa son: acarbosa, miglitol y vogliobose. Estos
fármacos, actúan inhibiendo la absorción de carbohidratos a nivel intestinal después
de una comida, disminuyendo la hiperglucemia postprandial.

 Mecanismo de acción:
Retrasan la digestión de carbohidratos, ya que tienen un efecto
antihiperglucemiante. Inhiben de forma competitiva y reversible las alfa-
glucosidasas presentes en las microvellosidades intestinales, responsables de la
degradación de los oligosacáridos de la dieta (sacarosa, maltosa, etc.), en
monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa), retrasando la absorción de los
hidratos de carbono complejos y disminuyendo el pico glucémico posprandial.
• Indicaciones:
Están principalmente indicados en los pacientes con predominio de hiperglucemias
posprandiales y con basales aceptables, pero también cuando hay contraindicación
a otros fármacos orales y en el tratamiento combinado.
La acarbosa está indicada en la diabetes del adulto en la que el tratamiento dietético
resulta insufi ciente o como coadyuvante al tratamiento con SU, metformina o
insulina.
El miglitol está recomendado en pacientes en los que el tratamiento dietético solo, o
combinado con SU, resulta insuficiente.
Con la acarbosa se tiene una mayor experiencia clínica. Además, en un reciente
metaanálisis de 7 ensayos clínicos se ha observado que la acarbosa disminuye de
manera significativa la incidencia de episodios cardiovasculares (35%). Sin
embargo, el peso de esta evidencia no es sufi ciente como para traducirlo en una
recomendación de uso con preferencia sobre otros fármacos.
El miglitol, que ha sido comercializado más recientemente, dispone de menos
estudios aunque no parece aportar ninguna ventaja respecto a la acarbosa.
• Efectos adversos:
Su efecto secundario más frecuente es la flatulencia (30%) que en muchas
ocasiones obliga a abandonar el tratamiento. También pueden producir diarrea,
dolor abdominal y náuseas. Los efectos secundarios aumentan al aumentar la dosis
y con dietas ricas en hidratos de carbono y disminuyen con el tiempo.
Es necesario controlar la función hepática cuando se usan a dosis máximas.
No producen hipoglucemias en monoterapia, pero sí cuando son usados en terapia
combinada. Estas hipoglucemias no deben tratarse con disacáridos, sino con
glucosa pura.
• Contraindicaciones:
Estos fármacos están contraindicados en el tratamiento en monoterapia de la DM
tipo 1, en la cetoacidosis diabética, en el embarazo y lactancia. También están
contraindicados en enfermedades intestinales crónicas asociadas con trastornos de
la digestión y de la absorción o que puedan empeorar por la formación de gas
intestinal (enfermedad infl amatoria intestinal, hernias mayores, obstrucción
intestinal…), en la cirrosis hepática y en la insufi ciencia renal severa (aclaramiento
de creatinina < 25 ml/min o creatinina sérica > 2 mg/dl).
Terapia Con Insulina En Diabetes Tipo 2
La insulina es necesaria para el metabolismo normal de carbohidratos, proteínas y
grasas. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 requieren necesariamente para
vivir de la administración de insulina, a diferencia del paciente con diabetes tipo 2,
sin embargo, con el paso del tiempo muchos de estos pacientes disminuirán su
producción de insulina, siendo necesaria la administración exógena de insulina para
un buen control glucémico.
Los análogos de insulina autorizados en la actualidad son de dos tipos: los análogos
de acción rápida (insulina aspart, insulina lispro e insulina glulisina) y los de acción
lenta (insulina glargina e insulina detemir).
Análogos de acción rápida
Los análogos de acción rápida tienen menor tendencia a asociarse en complejos
hexaméricos que la insulina humana y se absorben con más facilidad, por lo que su
comienzo de acción es más rápido, el pico más elevado y su duración de acción más
corta.
La insulina glulisina es el último análogo de acción rápida que ha sido autorizado por
la Agencia Europea del Medicamento para su comercialización en la Unión Europea.
Tiene características farmacocinéticas similares a los otros análogos de acción
rápida.
Los análogos, por sus características farmacocinéticas, permiten mayor flexibilidad
de horarios en su administración (inmediatamente antes de las comidas e incluso
posprandial).
• Efectos adversos:
Presentan menor incidencia de hipoglucemias graves, aunque la incidencia global
de hipoglucemias totales es similar a la presentada por la insulina regular.
• Contraindicaciones:
Las insulinas aspart y lispro, al igual que la insulina regular, no pueden utilizarse
durante el embarazo. Tampoco existen restricciones en cuanto al tratamiento con
ambos análogos en mujeres en período de lactancia.
No existen datos suficientes sobre la utilización de insulina glulisina en mujeres
embarazadas ni se conoce si se excreta en leche humana.
Análogos de acción lenta
Los análogos de acción lenta, a diferencia de la insulina NPH, producen una
liberación de insulina más lenta y sin picos. Las modificaciones realizadas en la
molécula estabilizan los hexámeros de insulina permitiendo retrasar el comienzo y
prolongar su duración de acción.
En el caso de los análogos de acción lenta, tampoco está establecido su efecto a
largo plazo sobre las complicaciones macro y microvasculares a diferencia de los
resultados obtenidos con insulina humana en el estudio UKPDS.
Estos análogos, por sus características farmacocinéticas, presentan menor
variabilidad en su absorción y menor incidencia de hipoglucemias nocturnas que la
insulina NPH. Su acción prolongada posibilita una pauta de administración en dosis
única diaria en un alto porcentaje de pacientes, principalmente en el caso de insulina
glargina.
• Efectos adversos:
Las reacciones en el punto de inyección son más frecuentes con ambos análogos.
El empleo de insulina detemir parece asociarse a un menor incremento de peso en
los pacientes con DM2 con respecto al observado con NPH.
• Contraindicaciones:
No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a insulina glargina durante el
embarazo en ensayos clínicos controlados y tampoco existe experiencia clínica con
insulina detemir durante el embarazo ni durante la lactancia.
Insulina inhalada (IH)
Su comercialización fue aprobada en nuestro país para el tratamiento de la DM2 con
unas condiciones especiales de uso a principios del pasado año; sin embargo el
laboratorio comercializador decidió de forma unilateral retirarla del mercado a finales
del pasado año por motivos comerciales. Su importancia e innovación radica en que
es la primera forma de insulina no inyectada, desde que se introdujo por primera vez
en el mercado este principio activo hace ya más de 80 años.
• Mecanismo de acción:
Se trata de una insulina humana producida con tecnología DNA recombinante, de
acción rápida y presentada en polvo para su administración en forma de aerosol con
cámara de inhalación.
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO:
El tratamiento no farmacológico de la diabetes está dirigido a aliviar los síntomas,
mejorar la calidad de vida y prevención de complicaciones agudas y crónicas. La
asociación americana de diabetes y el grupo de vigilancia europeo para la diabetes,
recomienda corregir las alteraciones en todos los pacientes diabéticos, a través de
criterios bioquímicos para evaluar el control metabólico.
Las recomendaciones dietéticas en la diabetes tipo 2 incluyen un porcentaje de
carbohidratos de aproximadamente el 50% de la ingesta calórica diaria, proteínas
10-20%, grasas 10-20%, menos del 10% de estas calorías deben ser grasas
saturadas, y menor o igual al 10% de grasas poliinsaturadas, con menos de 300mg
de colesterol, 25-35g de fibra, no más de 3 gramos de sodio/día.
Los beneficios del ejercicio en la diabetes son, mejorar el metabolismo de
carbohidratos y la sensibilidad a la insulina, modificando los factores de riesgo
cardiovascular, según lo han demostrado estudios a largo plazo. En éstos se han
utilizado regímenes de ejercicio en una intensidad de 50-80%, con una frecuencia
de 3-4 veces por semana durante 30-60 minutos/sesión. Alcanzando una reducción
del 10-20% de la HbA1c, más marcada en diabetes tipo 2.
Además el ejercicio regular ha mostrado ser efectivo en disminuir niveles de
triglicéridos ricos en VLDL, mejorar la presión arterial principalmente en sujetos
hiperinsulinémicos, reducir la grasa intraabdominal.