En los genes podemos encontrar algunos cambios, que no son relevantes
desde el punto de vista médico, y que son la base biológica de la variación
natural entre las personas.
Estos cambios pueden afectar a características tales como el color de los
ojos o el color del pelo. Sin embargo, algunos cambios en los genes pueden llegar a afectar el funcionamiento de una proteína que desempeñe funciones de gran importancia para las células. En esos casos, dicho cambio en el ADN es el desencadenante una enfermedad, la cual puede heredarse de una generación a la siguiente.
Estos cambios patológicos en el ADN se conocen como mutaciones y son
los causantes de las enfermedades genéticas. En genetica se denomina mutacion genetica, mutacion molecular o mutacion puntual a los cambios que alteran la secuencia de nucleotidos del ADN. No se debe confundir con mutacion genica, que se refiere a una mutacion dentro de un gen. Estas mutaciones en la secuencia del ADN pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en las proteínas resultantes. Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteína. De lo contrario puede tener consecuencias severas. Las mutaciones fueron descritas por primera vez en 1901 por uno de los redescubridores de Mendel, el botánico holandés Hugo De Vries. Si esto se produce en la secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido particular, éste puede presentar un aminoácido cambiado en la cadena polipeptídica. Esta modificación puede alterar seriamente las propiedades de la proteína resultante. Cuando se produce una mutación durante la formación de los gametos, ésta se transmitirá a las siguientes generaciones. La mayoría de las mutaciones genéticas son perjudiciales para el organismo que las porta. Una modificación aleatoria es más fácil que deteriore y que no mejore la función de un sistema complejo como el de una proteína. Por esta razón, en cualquier momento, el número de sujetos que portan un gen mutante determinado se debe a dos fuerzas opuestas: la tendencia a aumentar debido a la propagación de individuos mutantes nuevos en una población, y la tendencia a disminuir debido a que los individuos mutantes no sobreviven o se reproducen menos que sus semejantes. Entre las mutaciones genéticas podemos distinguir distintos factores:
Mutación silenciosa o sinónima: Cuando no cambia la secuencia de
aminoácidos de la cadena polipéptidica. Los cambios en el nucleótido no resultan en cambios estructurales o funcionales de la proteína.
Mutaciones puntuales por sustitución de bases: Transiciones y
Transversiones Mutación puntual, por sustitución de bases: Se producen al cambiar en una posición un par de bases por otro (son las bases nitrogenadas las que distinguen los nucleótidos de una cadena). Distinguimos dos tipos que se producen por diferentes mecanismos bioquímicos: En un estudio reciente de nuestro grupo (Acuña-Hidalgo et al, 2017) hemos usado la hematopoyesis (producción de sangre) como un modelo para investigar en qué momento de la vida adulta surgen mutaciones somáticas en el ser humano. Nos hemos enfocado en cierto tipo de mutaciones que, cuando aparecen en células madre hematopoyéticas, promueven su crecimiento y con ello causan la expansión de clones de células madre hematopoyéticas con mutaciones genéticas. Por lo tanto, a este fenómeno se le conoce como hematopoyesis clonal y a las mutaciones que ocasionan este tipo de selección positiva, mutaciones causantes de hematopoyesis clonal. En la hematopoyesis clonal, la sangre contiene una población mixta de células sanguíneas que se forman a partir de distintas células hematopoyéticas, algunas de las cuales tienen mutaciones. Por lo tanto, las mutaciones causantes de hematopoyesis clonal se suelen detectar como mosaicismo de bajo nivel en sangre. Varios estudios recientes han investigado la presencia de hematopoyesis clonal en individuos sanos, encontrando un aumento de ésta a mayor edad. Anteriormente, se había descrito que la hematopoyesis clonal se observaba principalmente a partir de los 50 años de edad, llegando a afectar a un 10% de los individuos sanos por encima de los 65. Mutación no sinónima: Cuando los cambios en las bases dan lugar a un nuevo aminoácido, generando cambios estructurales o funcionales en la secuencia de la proteína. Mutación nula: Cuando afecta al centro activo, o a un sitio cercano a este, provocando la posible falta de función. Si las mutaciones afectan a regiones menos críticas de una proteína, su efecto será probablemente menos grave, generando con frecuencia mutantes rezumantes o parcialmente inactivos. Mutaciones de corrimiento o desfase: Cuando se añaden o se quitan pares de nucleótidos alterándose la longitud de la cadena. Si se añaden o quitan pares en un número que no sea múltiplo de tres (es decir si no se trata de un número exacto de codones), las consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto, y no sólo en él, toda la información queda alterada
Mutaciones en los sitios de corte y empalme (Splicing)
Las mutaciones de corrimiento del marco de lectura también pueden surgir por mutaciones que interfieren con el splicing del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrón en un gen están definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un nucleótido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionará más, con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la proteína codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing. Quienes tienen el síndrome de Marfan se caracterizan por su cuerpo inusualmente delgado, con costillas que crecen más de lo común, problemas en la curvatura espinal, extremidades considerablemente más largas que las de la media y con dedos igual de largos y delgados. Mejor conocida como el síndrome del hombre lobo o síndrome de Ambras, la hipertricosis es una enfermedad genética mucho más extraña y menos frecuente que la anterior, afectando apenas a 1 de cada 1000 millones de personas, conociéndose sólo 50 casos registrados desde la Edad Media hasta nuestros días. Los síntomas son más que evidentes: un excesivo crecimiento del vello en el rostro, las orejas y los hombros, con casos en los que este síntoma se extiende también a varias otras zonas del cuerpo. El trastorno ocurre en cromosoma número 8, resultantes en una seria anomalía entre la dermis y la epidermis, provocando el desarrollo de unos 5 millones de folículos pilosos más que los de la media.