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Metabolismo dos Fármacos
Cullen Taniguchi e F. Peter Guengerich
Introdução
Caso
Locais de Metabolismo dos Fármacos
Vias de Metabolismo dos Fármacos
Reações de Oxidação/Redução
Reações de Conjugação/Hidrólise
Transporte dos Fármacos
Indução e Inibição
Metabólitos Ativos e Tóxicos
INTRODUÇÃO
Nossos tecidos são diariamente expostos a xenobióticos —
substâncias estranhas que não são encontradas naturalmente
no corpo. Os fármacos são, em sua maioria, xenobióticos que
são utilizados para modular funções corporais com fins terapêu-
ticos. Os fármacos e outras substâncias químicas ambientais
que penetram no organismo são modificados por uma enorme
variedade de enzimas. As transformações biológicas efetua-
das por essas enzimas podem alterar o composto, tornando-o
benéfico, prejudicial ou simplesmente ineficiente. Os processos
pelos quais os fármacos são alterados por reações bioquímicas
no corpo são designados, em seu conjunto, como metabolismo
ou biotransformação dos fármacos.
O capítulo anterior introduziu a importância da depuração
renal na farmacocinética dos fármacos. Embora as reações bio-
químicas que modificam as drogas, convertendo-as em formas
passíveis de excreção renal, constituam uma parte essencial
do metabolismo dos fármacos, esse metabolismo abrange mais
do que essa simples função. A biotransformação dos fármacos
pode alterá-los de quatro maneiras importantes:
• Um fármaco ativo pode ser convertido em fármaco inativo.
• Um fármaco ativo pode ser convertido em um metabólito
ativo ou tóxico.
• Um pró-fármaco inativo pode ser convertido em fármaco
ativo.
• Um fármaco não-excretável pode ser convertido em meta-
bólito passível de excreção (por exemplo, aumentando a
depuração renal ou biliar).
Este capítulo descreve os principais processos de metabolis-
mo dos fármacos. Após a apresentação do caso, o capítulo for-
Fatores Individuais que Afetam o Metabolismo dos Fármacos
Farmacogenômica
Etnicidade e Polimorfismos Genéticos
Idade e Sexo
Dieta e Ambiente
Interações Medicamentosas Metabólicas
Doenças que Afetam o Metabolismo dos Fármacos
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
nece uma visão geral dos locais de metabolismo dos fármacos,
enfocando principalmente o fígado. A seguir, são discutidos
os dois tipos principais de biotransformação, freqüentemente
denominados reações de fase I e de fase II, embora a termi-
nologia seja imprecisa e implique incorretamente uma ordem
cronológica das reações. (Além disso, utiliza-se algumas vezes
o termo “fase III” para descrever o processo de transporte dos
fármacos, produzindo ainda mais confusão.) Neste capítulo,
utilizaremos as expressões “oxidação/redução” e “conjuga-
ção/hidrólise” para descrever esses processos de modo mais
acurado. Por fim, o capítulo termina com uma discussão dos
fatores que podem resultar em diferenças no metabolismo dos
fármacos entre diferentes indivíduos.
n Caso
A Srta. B é uma mulher caucasiana de 32 anos de idade que,
nos últimos 5 dias, vem se queixando de faringite e dificuldade
na deglutição. O exame físico revela lesões brancas e cremo-
sas sobre a língua, que são identificadas como candidíase oral,
uma infecção fúngica. Seu histórico inclui atividade sexual com
diversos parceiros, uso inconstante de preservativo e uso contí-
nuo de anticoncepcionais orais durante os últimos 14 anos. O
quadro sugere um diagnóstico de infecção pelo HIV-1, que é
confirmado pela análise com reação em cadeia da polimerase
(PCR). A Srta. B apresenta baixa contagem de células T CD4, e
inicia-se imediatamente um esquema padrão de fármacos anti-
HIV, que inclui o inibidor da protease, o saquinavir. A candidíase
oral regride com um agente antifúngico tópico. A despeito da
terapia agressiva, as contagens de células CD4 continuam a
diminuir, e, vários meses depois, a paciente procura o médico
com fadiga e tosse persistente. Um exame mais detalhado leva
ao diagnóstico de tuberculose.
 Metabolismo dos Fármacos | 47

QUESTÕES
n 1. Quais os fatores que um médico deveria considerar no pla- VO
Via subcutânea
nejamento de um esquema farmacológico para tratar tanto
a tuberculose aguda quanto a doença subjacente por HIV
dessa paciente? Via transdérmica
n 2. Um dos fármacos de primeira linha no tratamento da tuber-
culose é a rifampicina, que diminui a eficiência dos inibidores
da protease do HIV. Qual o mecanismo envolvido nessa
interação medicamentosa?
n 3. A isoniazida é outro fármaco comumente utilizado no trata-
mento da tuberculose. Por que a origem étnica da Srta. B
dá a seu médico motivo para se preocupar ao considerar o
uso desse fármaco? GI IV

LOCAIS DE METABOLISMO DOS FÁRMACOS

O fígado é o principal órgão de metabolismo dos fármacos. Esse
fator evidencia-se proeminentemente no fenômeno conhecido
como efeito de primeira passagem. Com freqüência, os fár-
macos administrados por via oral são absorvidos em sua forma
inalterada pelo trato gastrintestinal (GI) e transportados direta- Veia porta Contém
mente até o fígado através da circulação porta (Fig. 4.1). Dessa metabólitos de
maneira, o fígado tem a oportunidade de metabolizar os fárma- Fígado primeira passagem
cos antes de alcançarem a circulação sistêmica e, portanto, antes Circulação sistêmica
de atingirem seus órgãos-alvo. É preciso considerar o efeito de
primeira passagem quando se planejam esquemas posológicos,
visto que, se o metabolismo hepático for extenso, a quantidade de
fármaco que irá alcançar o tecido-alvo será muito menor do que
a quantidade (dose) administrada por via oral (ver Cap. 3). Certos
fármacos são inativados com tanta eficiência em sua primeira
passagem pelo fígado que não podem ser administrados por via Outros
oral, devendo-se utilizar a via parenteral. Um desses fármacos órgãos
é o agente antiarrítmico lidocaína, cuja biodisponibilidade é de
apenas 3% quando administrada por via oral.
Embora o fígado seja, em termos quantitativos, o órgão mais
importante no metabolismo dos fármacos, todos os tecidos do
corpo são capazes de metabolizar, em certo grau, os fármacos.
Os locais particularmente ativos incluem a pele, os pulmões, o
trato gastrintestinal e os rins. O trato gastrintestinal merece uma
menção especial, visto que esse órgão, à semelhança do fígado,
pode contribuir para o efeito de primeira passagem através do
Fig. 4.1 Circulação porta e efeito de primeira passagem. Os fármacos
metabolismo dos fármacos administrados por via oral antes que administrados por via oral (VO) são absorvidos pelo trato GI e, a seguir,
alcancem a circulação sistêmica. liberados no fígado através da veia porta. Essa via permite ao fígado metabolizar
os fármacos antes de alcançarem a circulação sistêmica, um processo
responsável pelo efeito de primeira passagem. Por outro lado, os fármacos
administrados por via intravenosa (IV), transdérmica ou subcutânea penetram
VIAS DE METABOLISMO DOS FÁRMACOS diretamente na circulação sistêmica e podem atingir seus órgãos-alvo antes de
sofrer modificação hepática. O efeito de primeira passagem possui implicações
importantes para a biodisponibilidade; a formulação oral de um fármaco que
Os fármacos e outros xenobióticos sofrem biotransformação sofre extenso metabolismo de primeira passagem deve ser administrada numa
antes de sua excreção pelo corpo. Muitos produtos farmacêu- dose muito maior do que a formulação IV equivalente do mesmo fármaco.
ticos são lipofílicos, o que permite ao fármaco atravessar as
membranas celulares, como aquelas encontradas na mucosa
intestinal ou no tecido-alvo. Infelizmente, a mesma propriedade
química que aumenta a biodisponibilidade dos fármacos tam- conjugação/hidrólise (fase II). Tipicamente, as reações de oxi-
bém pode dificultar a sua excreção renal, visto que a depuração dação transformam o fármaco em metabólitos mais hidrofílicos
pelo rim exige que esses fármacos se tornem mais hidrofíli- pela adição ou exposição de grupos funcionais polares, como
cos, de modo que possam ser dissolvidos na urina aquosa. Por grupos hidroxila (-OH), tiol (-SH) ou amina (-NH2) (Quadro
conseguinte, as reações de biotransformação freqüentemente 4.1). Com freqüência, esses metabólitos são farmacologicamente
aumentam a hidrofilicidade dos compostos para torná-los mais inativos e podem ser secretados sem qualquer modificação adi-
passíveis de excreção renal. cional. Entretanto, alguns produtos de reações de oxidação e de
As reações de biotransformação são classicamente dividi- redução necessitam de modificações adicionais antes de serem
das em dois tipos: as reações de oxidação/redução (fase I) e de excretados. As reações de conjugação (fase II) modificam os
48 | Capítulo Quatro

QUADRO 4.1 Reações de Oxidação e Redução

CLASSE DE REAÇÃO FÓRMULA ESTRUTURAL FÁRMACOS REPRESENTATIVOS
I. Oxidações dependentes do citocromo P450
1. Hidroxilação Alifática OH Barbitúricos
Digitoxina
R Ciclosporina
R
OH
R
O

2. Hidroxilação Aromática HO Propranolol

R R
Fenitoína

3. N-Desalquilação O Metanfetamina
R1
R1 + Lidocaína
N R2
H NH2 H R2

4. O-Desalquilação O Codeína
O R2 OH +
R R H R2

5. S-Oxidação O Fenotiazina
S S
Cimetidina
R1 R2 R1 R2

6. N-Oxidação H Quinidina
NH2 N
R R OH

7. Dessulfuração S O Tiopental

R1 R2 R1 R2

8. Formação de Epóxido O Carbamazepina

R1
R2 R1 R2

II. Oxidações Independentes do Citocromo P450

1. Desidrogenação dos Álcoois/ O O Etanol
Desidrogenação dos Aldeídos Piridoxina
R OH
R H R OH

2. Desaminação Oxidativa O Histamina

+ NH3 Norepinefrina
R NH2
R H

3. Descarboxilação OH Levodopa
R R OH
+ CO2
O

III. Reduções
1. Redução Nitro O2N H2N Nitrofurantoína
R R Cloranfenicol

2. Desalogenação R X R H Halotano
Cloranfenicol
3. Redução Carbonil O OH Metadona
Naloxona
R1 R2 R1 R2

compostos através da ligação de grupos hidrofílicos, como o áci- independentemente das reações de oxidação/redução e que as
do glicurônico, criando conjugados mais polares (Quadro 4.2). enzimas envolvidas nas reações de oxidação/redução e de con-
É importante assinalar que essas reações de conjugação ocorrem jugação/hidrólise freqüentemente competem pelos substratos.
 Metabolismo dos Fármacos | 49

QUADRO 4.2 Reações de Hidrólise e de Conjugação

CLASSE DE REAÇÃO FÓRMULA ESTRUTURAL FÁRMACOS REPRESENTATIVOS
I. Hidrólise
1. Hidrólise de Éster O O Procaína
R2 Aspirina
R2 + HO
R1 O R1 OH Succinilcolina

2. Hidrólise de Amida O O Procainamida

R2 + R2 Lidocaína
H2N Indometacina
R1 N R1 OH
H

3. Hidrólise de Epóxido OH Carbamazepina (metabólito epóxido)

O
R1
R2
R1 R2
OH

II. Conjugação
1. Glicuronidação COOH
COOH Diazepam
O Digoxina
O OH
OH + OH UDP O
R Ezetimibe
R O OH
OH OH
OH

2. Acetilação O O Isoniazida
OH + CoA R Sulfonamidas
R
S O

3. Conjugação com Glicina O O O Ácido salicílico

H
+ H2N R N
R OH OH OH
O

4. Conjugação com Sulfato NH2 O

H
N
Estrona
R + HO3S ADP R SO3H Metildopa
OH O O
R
+ HO3S ADP R SO3H

5. Conjugação com Glutationa O NH2 Ácido etacrínico

(e processamento a ácidos
mercaptúricos)
H
N Ácido dicloroacético
X + HOOC N COOH
R H Acetaminofeno (metabólito)
O Clorambucil
HS

O NH2
H
N
HOOC N COOH
H
O
S
R
H
HOOC N

R O
S

6. N-Metilação H Metadona
R1
N
R2 R1
N
R2
Norepinefrina

7. O-Metilação HO R O R Catecolaminas

HO HO

8. S-Metilação SH S Tiopurinas
R R
50 | Capítulo Quatro
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO/REDUÇÃO
As reações de oxidação envolvem enzimas associadas a mem-
branas, que são expressas no retículo endoplasmático (RE) dos
hepatócitos e, em menor grau, das células de outros tecidos.
As enzimas que catalisam essas reações de fase I são tipica-
mente oxidases; essas enzimas são, em sua maioria, hemo-
proteínas monooxigenases da classe do citocromo P450. As
enzimas P450 (algumas vezes abreviadas por CYP) são tam-
bém conhecidas como oxidases de função mista microssômi-
cas. Essas enzimas estão envolvidas no metabolismo de cerca
de 75% de todos os fármacos atualmente utilizados. (O termo
P450 refere-se à característica de pico de absorção em 450
nm dessas hemoproteínas quando se ligam ao monóxido de
carbono.)
O resultado final de uma reação de oxidação que depende
do citocromo P450 é o seguinte:
Fármaco + O 2 + NADPH + H + ⎯ ⎯⎯→
Fármaco -OH + H 2 O + NADP + Equação 4.1
A reação prossegue quando o fármaco liga-se ao citocromo
P450 oxidado (Fe3+), formando um complexo que, a seguir, é
reduzido através de duas etapas de oxidação/redução seqüen-
ciais, conforme delineado na Fig. 4.2A. O fosfato de nicotina-
mida adenina dinucleotídio (NADPH) é o doador dos elétrons
em ambas as etapas, através de uma flavoproteína redutase. Na
primeira etapa, o elétron doado reduz o complexo citocromo
P450–fármaco. Na segunda etapa, o elétron reduz o oxigênio
molecular, formando um complexo de oxigênio ativado–cito-
cromo P450–fármaco. Por fim, à medida que o complexo
torna-se mais ativo através de rearranjo, o átomo de oxigênio
reativo é transferido para o fármaco, resultando na formação
do produto oxidado do fármaco, com reciclagem do citocromo
P450 oxidado no processo. O mecanismo dessas reações está
ilustrado na Fig. 4.2B.
As oxidases hepáticas do citocromo P450 exibem, em sua
maioria, uma ampla especificidade de substrato (Quadro 4.1).
Isso se deve, em parte, ao oxigênio ativado do complexo, que
é um poderoso agente oxidante capaz de reagir com uma varie-
dade de substratos. Os nomes das enzimas do citocromo P450
são algumas vezes formados pelo “P450”, seguido do núme-
ro da família de enzimas P450, letra maiúscula da subfamília
e um número adicional para identificar a enzima específica
(por exemplo, P450 3A4). Muitas das enzimas P450 exibem
especificidades parcialmente superpostas que, em seu conjunto,
permitem ao fígado reconhecer e metabolizar uma ampla série
de xenobióticos.
Em seu conjunto, as reações mediadas pelo P450 respon-
dem por mais de 95% das biotransformações oxidativas. Outras
vias também podem oxidar moléculas lipofílicas. Um exemplo
pertinente de uma via oxidativa não-P450 é a via da álcool
desidrogenase, que oxida os álcoois a seus derivados aldeí-
do como parte do processo global de excreção. Essas enzi-
mas constituem a base da toxicidade do metanol. O metanol
é oxidado pela álcool desidrogenase a formaldeído, que causa
considerável dano a alguns tecidos. O nervo óptico mostra-
se particularmente sensível ao formaldeído, e a toxicidade do
metanol pode causar cegueira.
Outra enzima não-P450 importante é a monoamina oxidase
(MAO.) Essa enzima é responsável pela oxidação de compos-
tos endógenos que contêm amina, como as catecolaminas e
a tiramina (ver Cap. 9), e de alguns xenobióticos, incluindo
fármacos.
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO/HIDRÓLISE
As reações de conjugação e de hidrólise proporcionam um
segundo conjunto de mecanismos destinados a modificar os
compostos para sua excreção (Fig. 4.3). Embora a hidrólise de
fármacos que contêm éster e amida seja algumas vezes incluída
entre as reações de fase I (na antiga terminologia), a bioquímica
da hidrólise está mais estreitamente relacionada com a conju-
gação do que com a oxidação/redução. Os substratos dessas
reações incluem tanto metabólitos de reações de oxidação (por
exemplo, epóxidos) quanto compostos que já contêm grupos
químicos apropriados para conjugação, como hidroxila (-OH),
amina (-NH2) ou carboxila (-COOH). Esses substratos são acopla-
dos a metabólitos endógenos (por exemplo, ácido glicurônico
e seus derivados, ácido sulfúrico, ácido acético, aminoácidos
e o tripeptídio glutationa) por enzimas de transferência, em
reações que freqüentemente envolvem intermediários de alta
energia (Quadro 4.2). As enzimas de conjugação e de hidrólise
localizam-se tanto no citosol quanto no retículo endoplasmático
dos hepatócitos (e de outros tecidos). Na maioria dos casos, o
processo de conjugação torna o fármaco mais polar. Pratica-
mente todos os produtos conjugados são farmacologicamente
inativos, com algumas exceções importantes (por exemplo,
glicuronídio de morfina).
Algumas reações de conjugação são clinicamente importan-
tes no caso dos recém-nascidos, que ainda não desenvolveram
totalmente a capacidade de realizar esse conjunto de reações. A
UDP-glicuronil transferase (UDPGT) é responsável pela con-
jugação da bilirrubina no fígado, facilitando a sua excreção. A
deficiência congênita dessa enzima por ocasião do nascimen-
to faz com que o lactente corra risco de desenvolver icterícia
neonatal, que resulta da elevação dos níveis séricos de bilir-
rubina não-conjugada. A icterícia neonatal representa um pro-
blema, visto que recém-nascidos não apenas apresentam uma
atividade subdesenvolvida dessa enzima, como também uma
barreira hematoencefálica ainda não desenvolvida. A bilirrubi-
na não-conjugada, que é insolúvel em água e muito lipofílica,
liga-se facilmente ao cérebro desprotegido do recém-nascido
e tem a capacidade de provocar lesão significativa do sistema
nervoso central. Essa condição patológica é conhecida como
encefalopatia por bilirrubina, ou kernicterus. Os tratamentos
profiláticos para o kernicterus incluem: (1) fototerapia com luz
de 450 nm, que converte a bilirrubina em um isômero que é
mais rapidamente excretado, e (2) administração do barbitúrico
fenobarbital, que induz a UDPGT, reduzindo, assim, os níveis
séricos de bilirrubina não-conjugada.
É importante assinalar que as reações de conjugação e de
hidrólise não constituem, necessariamente, a última etapa de
biotransformação. Como a conjugação desses componentes
altamente polares ocorre no interior da célula, eles freqüen-
temente precisam atravessar as membranas celulares por
transporte ativo para serem excretados. (Pode ocorrer também
transporte ativo do fármaco original.) Além disso, alguns pro-
dutos de conjugação podem sofrer metabolismo adicional.
TRANSPORTE DOS FÁRMACOS
Embora muitos fármacos sejam lipofílicos o suficiente para
atravessar passivamente as membranas celulares, sabe-se, hoje
em dia, que muitos fármacos também precisam ser transporta-
dos ativamente para o interior das células. Esse fato possui
conseqüências significativas para a biodisponibilidade oral
(transporte nos enterócitos ou excreção ativa na luz intesti-
nal), para o metabolismo hepático (transporte nos hepatóci-
 Metabolismo dos Fármacos | 51

A NADP+ NADPH

Flavoproteína Flavoproteína
(reduzida) (oxidada)

2
+e-

RH P450-Fe2+

+e-
RH P450-Fe3+ 3
O2

RH P450-Fe2+
H2O
O2-
1
4
P450-Fe3+

R-H R-OH
(fármaco original) (fármaco oxidado)

R-OH H H
B (fármaco oxidado) 0
H2O R-H (fármaco original)

H2O
Fe3+ H2O

0 6
Heme 1
R-H R-H

Fe3+ Fe3+
Flavoproteína NADP+
(reduzida)
H2O e-

5
2 Flavoproteína NADPH
2H+ (oxidada)
2-
0 0
R-H R-H

Fe3+ Fe2+

0 0-
4 0 0
R-H R-H O2
3
e- Fe2+ Fe3+
(do NADPH)

Fig. 4.2 Oxidação de fármacos mediada pelo citocromo P450. Muitas reações de metabolismo dos fármacos envolvem um sistema de enzimas microssômicas
hepáticas P450, que catalisam a oxidação dos fármacos. A. De modo global, a reação envolve uma série de etapas de oxidação/redução, em que a fração da
enzima P450 que contém ferro atua como transportadora de elétrons para transferir elétrons do NADPH para o oxigênio molecular. A seguir, o oxigênio reduzido
é transferido para o fármaco, resultando em um grupo -OH adicional sobre o fármaco oxidado (por esse motivo, as enzimas P450 são algumas vezes designadas,
de modo coloquial, como “pistolas de oxigênio” ou até mesmo “maçarico da natureza”). A adição do grupo -OH resulta em aumento da hidrofilicidade do
fármaco e taxa aumentada de sua excreção. B. O mecanismo detalhado da reação P450 pode ser dividido em seis etapas: (1) o fármaco forma um complexo
com o citocromo P450 oxidado; (2) o NADPH doa um elétron à flavoproteína redutase, que reduz o complexo P450-fármaco; (3 e 4) o oxigênio une-se ao
complexo, e o NADPH doa outro elétron, criando o complexo oxigênio ativado-P450-substrato; (5) o ferro é oxidado, com perda de água; e (6) ocorre formação
do produto oxidado do fármaco. Existem numerosas enzimas P450, e cada uma delas possui uma especificidade ligeiramente diferente para substratos (como
fármacos). Cinco das enzimas P450 humanas (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) são responsáveis por cerca de 95% do metabolismo oxidativo dos fármacos.

tos para metabolismo enzimático e excreção na bile) e para diversas moléculas importantes. A proteína de resistência a
a depuração renal (transporte nas células tubulares proximais múltiplos fármacos 1 (MDR1, multidrug resistance protein 1)
e excreção na luz tubular). Esses processos são mediados por ou a P-glicoproteína, que é um membro da família ABC de
52 | Capítulo Quatro
D-glicuronato
D
D-acetato
Fármaco ou
metabólitos do D-glicina
Excreção
fármaco D-sulfato
OH NH2
D-glutationa
D D
D-metila
Fig. 4.3 Reações de conjugação. Nessas reações, um fármaco (representado
por D) ou metabólitos desse fármaco (representados por D-OH e D-NH2) são
conjugados a um componente endógeno. O ácido glicurônico, um açúcar, é
o grupo mais comum que é conjugado a fármacos, porém as conjugações
com acetato, glicina, sulfato, glutationa e grupos metila também são comuns.
A adição de um desses componentes torna o metabólito do fármaco mais
hidrofílico e, com freqüência, aumenta a excreção do fármaco. (A metilação é
uma exceção importante, visto que não aumenta a hidrofilicidade dos fármacos.)
Os mecanismos de transporte também desempenham um importante papel
na eliminação de fármacos e seus metabólitos.
transportadores de efluxo, transporta ativamente compostos de
volta à luz intestinal. Esse processo limita a biodisponibilidade
oral de vários fármacos importantes, incluindo a digoxina e os
inibidores da protease do HIV-1. Com freqüência, o metabolis-
mo dos fármacos na circulação porta (isto é, efeito de primeira
passagem) exige o transporte de compostos nos hepatócitos
através da família de proteínas do polipeptídio transportador
de ânions orgânicos (OATP, organic anion transporting poly-
peptide) e transportador de cátions orgânicos (OCT, organic
cation transporter). Esses transportadores exibem importância
particular no metabolismo de vários inibidores da 3-hidroxi-
3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) (estatinas), que são
utilizados no tratamento da hipercolesterolemia. Por exemplo,
o metabolismo do inibidor da HMG-CoA redutase, a pravas-
tatina, depende do transportador OATP1B1, que transporta o
fármaco nos hepatócitos. Acredita-se que a captação do fár-
maco nos hepatócitos através do OATP1B1 seja a etapa que
limita a velocidade no processo de depuração da pravastatina.
A captação da pravastatina em sua primeira passagem pelo
fígado também representa uma vantagem potencial, visto que
mantém o fármaco fora da circulação sistêmica, a partir da qual
poderia ser captado pelas células musculares, causando efei-
tos tóxicos, como rabdomiólise. A família de transportadores
do transportador de ânions orgânicos (OAT, organic anion
transporter) é responsável pela excreção renal de numerosos
fármacos aniônicos de importância clínica, como antibióticos
␤-lactâmicos, antiinflamatórios não-esteróides (AINE) e análo-
gos nucleosídicos antivirais.
INDUÇÃO E INIBIÇÃO
O uso do fenobarbital para evitar a ocorrência de icterícia
neonatal demonstra que o metabolismo dos fármacos pode ser
influenciado pelos níveis de expressão das enzimas envolvidas
no metabolismo dos fármacos. Embora algumas enzimas P450
sejam constitutivamente ativas, outras podem ser induzidas
ou inibidas por diferentes compostos. A indução ou a inibição
podem ser incidentais (um efeito colateral de um fármaco) ou
deliberadas (o efeito desejado da terapia).
O principal mecanismo de indução das enzimas P450 consis-
te em aumento da expressão da enzima através de um aumen-
to da transcrição e tradução ou diminuição de sua degrada-
ção. Tipicamente, a indução das enzimas P450 ocorre através
de aumento da transcrição. Fármacos, poluentes ambientais,
substâncias químicas industriais ou até mesmo produtos ali-
mentícios podem penetrar nos hepatócitos e ligar-se a vários
receptores de xenobióticos diferentes, incluindo receptor de
pregnano X (PXR), o receptor de androstano constitutivamen-
te ativo (CAR) ou o receptor de aril hidrocarbonetos (AhR)
(Fig. 4.4). Os receptores de xenobióticos funcionam de modo
semelhante aos receptores de hormônios nucleares; a ligação
de um composto xenobiótico ativa o receptor, permitindo sua
translocação para o núcleo e ligação aos promotores de várias
enzimas de biotransformação.
A indução das enzimas P450 tem múltiplas conseqüências.
Em primeiro lugar, o fármaco pode aumentar o seu próprio
metabolismo. Por exemplo, a carbamazepina, um agente antie-
piléptico, não apenas induz a 3A4 do P450, como também é
metabolizada por essa enzima. Por conseguinte, a carbamaze-
pina acelera o seu próprio metabolismo através da indução de
3A4 do P450. Em segundo lugar, um fármaco pode aumentar
o metabolismo de outro fármaco co-administrado. Por exem-
plo, a 3A4 do P450 é responsável pelo metabolismo de mais
de 50% de todos os fármacos clinicamente prescritos. Se um
fármaco desse tipo for co-administrado com a carbamazepina,
seu metabolismo também é aumentado. Essa situação pode ser
problemática, visto que o aumento da atividade da 3A4 do P450
pode reduzir as concentrações do fármaco abaixo de seus níveis
terapêuticos se forem administradas doses convencionais desses
fármacos. No caso da Srta. B, a administração de rifampicina
juntamente com a terapia anti-HIV pode ser prejudicial, visto
que a rifampicina induz a 3A4 do P450, aumentando, assim, o
metabolismo de inibidores da protease, como o saquinavir. Em
terceiro lugar, a indução das enzimas do P450 ou de algumas
das outras enzimas de biotransformação pode resultar na pro-
dução de níveis tóxicos dos metabólitos reativos dos fármacos,
resultando em lesão tecidual ou outros efeitos colaterais.
Assim como certos compostos podem induzir as enzimas
P450, outros são capazes de inibir essas enzimas. Uma impor-
tante conseqüência da inibição de enzimas consiste na redu-
ção do metabolismo dos fármacos que são metabolizados pela
enzima inibida. Essa inibição pode fazer com que os níveis
do fármaco alcancem concentrações tóxicas e também pode
prolongar a presença do fármaco ativo no corpo.
A inibição enzimática pode ser obtida de várias maneiras
diferentes (Fig. 4.4). Por exemplo, o cetoconazol, um agente
antifúngico amplamente utilizado, apresenta um nitrogênio que
se liga ao ferro hêmico no sítio ativo das enzimas P450; essa
ligação impede o metabolismo de fármacos co-administrados
por inibição competitiva. Um exemplo de inibição irreversível
é o cecobarbital, um barbitúrico que alquila e inativa permanen-
temente o complexo P450. Em certas ocasiões, a inibição das
enzimas P450 pode ser utilizada com vantagem terapêutica: por
exemplo, o lopinavir, um inibidor da protease, não consegue
atingir níveis terapêuticos quando utilizado como agente único,
em virtude de seu extenso metabolismo de primeira passagem;
entretanto, a co-administração do lopinavir com o inibidor da
3A4 do P450, o ritonavir (que também é um inibidor da prote-
ase), permite ao lopinavir atingir concentrações terapêuticas.
Os transportadores de fármacos também podem ser induzi-
dos ou inibidos por outros fármacos. Assim, por exemplo, os
antibióticos macrolídios podem inibir o MDR1, e essa inibi-
ção pode levar a níveis séricos elevados de fármacos, como a
digoxina, que são excretados pelo MDR1. O MDR1 também é
regulado ao nível da transcrição pelo PXR. Em conseqüência,
os fármacos que induzem a supra-regulação das enzimas P450
através da via do PXR (por exemplo, 3A4 do P450) aumentam
concomitantemente a transcrição do transportador de fármacos,
MDR1.
 Metabolismo dos Fármacos | 53

A D D D
Extracelular

Citoplasma OH
D D D D D D

A C I

P450 P450 P450

Enzima P450

Núcleo

Co-ativador
A
RXR
PXR Transcrição do P450

Fig. 4.4 Conceitualização da indução e inibição do P450. Os fármacos podem tanto induzir a expressão quanto inibir a atividade das enzimas P450. Alguns
fármacos são capazes de induzir a síntese de enzimas P450 (painel da esquerda). Nesse exemplo, o fármaco A ativa o receptor de pregnano X (PXR), que
sofre heterodimerização com o receptor de retinóides (RXR) e forma um complexo com co-ativadores, dando início à transcrição da enzima P450. Pode ocorrer
também indução através do receptor de androstano constitutivamente ativo (CAR) ou do receptor de aril hidrocarboneto (AhR) (não indicado). O fármaco D
penetra na célula e é hidroxilado por uma enzima P450 (painel da direita). A enzima P450 pode ser inibida por um segundo fármaco que atua como inibidor
competitivo (fármaco C) ou como inibidor irreversível (fármaco I). O mecanismo pelo qual um fármaco inibe as enzimas P450 não é necessariamente previsível
com base na estrutura química do fármaco; o mecanismo só pode ser determinado experimentalmente. Além disso, os metabólitos dos fármacos A, C e I
podem desempenhar um papel na indução e na inibição das enzimas (não indicados).

O Quadro 4.3 fornece uma lista detalhada de compostos
passíveis de inibir ou de induzir as enzimas P450 comuns.
METABÓLITOS ATIVOS E TÓXICOS
O conhecimento das vias pelas quais os agentes terapêuticos
são metabolizados pode afetar a escolha do fármaco prescrito
para determinada situação clínica. Isso se aplica tanto à situação
em que o metabólito é ativo, quando o agente administrado
pode atuar como pró-fármaco, quanto à situação em que o
fármaco possui metabólitos tóxicos (ver Cap. 5).
Os pró-fármacos são compostos inativos que são meta-
bolizados pelo corpo a suas formas terapêuticas ativas. Um
exemplo de pró-fármaco é fornecido pelo tamoxifeno, um anta-
gonista seletivo dos receptores de estrogênio; esse fármaco tem
pouca atividade até sofrer hidroxilação, produzindo 4-hidroxi-
tamoxifeno, um metabólito que é 30 a 100 vezes mais ativo
do que o composto original. Outro exemplo é o antagonista
dos receptores de angiotensina II, o losartan; a potência desse
fármaco aumenta 10 vezes com a oxidação de seu grupo álcool
a ácido carboxílico pela 2C9 do P450.
A estratégia de ativação seletiva de pró-fármacos pode ser
utilizada com benefícios terapêuticos na quimioterapia do cân-
cer. Um exemplo dessa estratégia consiste no uso de mitomi-
cina C, um composto de ocorrência natural, que é ativado a
um poderoso agente alquilante do DNA após ser reduzido por
várias enzimas, incluindo uma redutase do citocromo P450. A
mitomicina C mata seletivamente as células cancerosas hipó-
xicas na parte central de tumores sólidos, visto que: (1) essas
células apresentam níveis elevados da redutase do citocromo
P450, que ativa a mitomicina C; e (2) a reoxidação do fármaco
é inibida em condições hipóxicas.
Outros exemplos de metabólitos tóxicos, incluindo o caso
importante do acetaminofeno, são discutidos no Cap. 5.
FATORES INDIVIDUAIS QUE AFETAM O
METABOLISMO DOS FÁRMACOS
Por diversas razões, as velocidades das reações de biotrans-
formação podem variar acentuadamente de uma pessoa para
outra. Entre esses fatores, os mais importantes são discutidos
a seguir.
FARMACOGENÔMICA
Os efeitos da variabilidade genética sobre o metabolismo dos
fármacos constituem uma importante parte da nova ciência da
farmacogenômica (ver Cap. 52). Certas populações exibem
polimorfismos ou mutações em uma ou mais enzimas envolvi-
das no metabolismo dos fármacos, modificando a velocidade
de algumas dessas reações e eliminando outras por completo.
Essas diferenças farmacogenéticas devem ser consideradas nas
tomadas de decisões terapêuticas e na dosagem dos fármacos.
Por exemplo, um em cada 2.000 caucasianos é portador de
uma alteração genética na enzima plasmática colinesterase,
que metaboliza um relaxante muscular, a succinilcolina (entre
outras funções). Essa forma alterada da enzima apresenta uma
redução de afinidade pela succinilcolina de cerca de 1.000
54 | Capítulo Quatro

QUADRO 4.3 Alguns Substratos, Indutores e Inibidores Farmacológicos das Enzimas do Citocromo P450
ENZIMA P450 SUBSTRATOS INIBIDORES INDUTORES
3A4 do P450 Agentes anti-HIV Agentes antifúngicos (azólicos) Agentes anti-HIV
Indinavir Cetoconazol Efavirenz
Nelfinavir Itraconazol Nevirapina
Ritonavir Agentes anti-HIV Antiepilépticos
Saquinavir Delavirdina Carbamazepina
Antibióticos macrolídios Indinavir Fenitoína
Claritromicina Ritonavir Fenobarbital
Eritromicina Saquinavir Oxcarbazepina
Benzodiazepínicos Antibióticos macrolídios Rifamicinas
Alprazolam Claritromicina Rifabutina
Midazolam Eritromicina Rifampina
Triazolam Troleandomicina (não azitromicina) Rifapentina
Bloqueadores dos canais do cálcio Bloqueadores dos canais de cálcio Outros
Diltiazem Diltiazem Erva-de-são-joão
Felodipina Verapamil
Nifedipina Outros
Verapamil Cimetidina
Estatinas Mifepristona
Atorvastatina Nefazodona
Lovastatina Norfloxacina
Imunossupressores Suco de toranja (grapefruit)
Ciclosporina
Tacrolimus
Outros
Loratadina
Losartan
Quinidina
Sildenafil
2D6 do P450 Agentes antiarrítmicos Agentes antiarrítmicos Nenhum identificado
Flecainida Amiodarona
Mexiletina Quinidina
Propafenona Antidepressivos
Antagonistas ␤ Clomipramina
Alprenolol Antipsicóticos
Bufuralol Haloperidol
Carvedilol Inibidores da recaptação de 5-HT
Metoprolol Fluoxetina
Pembutolol Paroxetina
Propranolol
Timolol
Antidepressivos
Amitriptilina
Clomipramina
Desipramina
Imipramina
Nortriptilina
Antipsicóticos
Haloperidol
Perfenazina
Risperidona
Venlafaxina
Inibidores da recaptação de 5-HT
Fluoxetina
Paroxetina
(Continua)
 Metabolismo dos Fármacos | 55

QUADRO 4.3 Alguns Substratos, Indutores e Inibidores Farmacológicos das Enzimas do Citocromo P450 (continuação)

ENZIMA P450 SUBSTRATOS INIBIDORES INDUTORES

Opióides
Codeína
Dextrometorfano
2C19 do P450 Antidepressivos Inibidores da bomba de prótons Noretindrona
Clomipramina Omeprazol Prednisona
Imipramina Outros Rifampina
Inibidores da bomba de prótons Fluoxetina
Lansoprazol Ritonavir
Omeprazol Sertralina
Pantoprazol
Outros
Propranolol
R-varfarina
2C9 do P450 Agentes antiinflamatórios Agentes antifúngicos (azólicos) Rifampina
não-esteróides (AINE) Fluconazol Secobarbital
Ibuprofeno Miconazol
Suprofeno Outros
Amiodarona
Antagonistas do receptor de
Fenilbutazona
angiotensina II
Irbesartan
Losartan
Outros
S-varfarina
Tamoxifeno
2E1 do P450 Anestésicos gerais Dissulfiram Etanol
Enflurano Isoniazida
Halotano
Isoflurano
Metoxiflurano
Sevoflurano
Outros
Acetaminofeno
Etanol
1A2 do P450 Antidepressivos Quinolonas Carne grelhada no carvão
Amitriptilina Ciprofloxacino Fenobarbital
Clomipramina Enoxacino Insulina
Clozapina Norfloxacino Omeprazol
Imipramina Ofloxacino Rifampina
Outros Outros Tabaco
R-varfarina Fluvoxamina Vegetais da família das
Tacrina crucíferas

vezes, resultando em eliminação mais lenta e em circulação
prolongada do fármaco ativo. Caso seja alcançada uma con-
centração plasmática de succinilcolina suficientemente alta,
podem ocorrer paralisia respiratória e morte, a não ser que o
paciente receba suporte com respiração artificial até que ocorra
a depuração do fármaco.
Pode-se observar uma situação semelhante com a isoniazida,
um dos fármacos considerados no tratamento da tuberculose
da Srta. B. A variabilidade genética, na forma de traço autos-
sômico recessivo disseminado, que resulta em diminuição da
síntese de uma enzima, leva a um retardo do metabolismo desse
fármaco em certos subgrupos da população dos Estados Uni-
dos. A enzima em questão é a N-acetiltransferase, que inativa a
isoniazida por uma reação de acetilação (conjugação). O fenó-
tipo de “acetilador lento” é expresso em 45% dos indivíduos
brancos e negros nos Estados Unidos e por alguns europeus
que vivem em altas latitudes norte. O fenótipo de “acetilador
rápido” é encontrado em mais de 90% dos asiáticos e nos inuítes
dos Estados Unidos. Os níveis sangüíneos de isoniazida estão
quatro a seis vezes mais elevados nos acetiladores lentos do que
nos acetiladores rápidos. Além disso, como o fármaco livre atua
como inibidor das enzimas P450, os acetiladores lentos estão
mais sujeitos a interações medicamentosas adversas. Caso a
Srta. B expresse o fenótipo de acetilador lento, e a sua dose
56 | Capítulo Quatro
de isoniazida não for diminuída com base nesse fato, a adição
de isoniazida a seu esquema posológico pode potencialmente
ter um efeito tóxico.
ETNICIDADE E POLIMORFISMOS GENÉTICOS
Alguns aspectos genéticos da etnicidade afetam o metabo-
lismo dos fármacos. Em particular, as diferenças observadas
nas ações de fármacos entre etnicidades têm sido atribuídas a
polimorfismos em genes específicos. Por exemplo, a 2D6 do
P450 é funcionalmente inativa em 8% dos caucasianos, porém
em apenas 1% dos asiáticos. Além disso, os afro-americanos
exibem uma alta freqüência de um alelo 2D6 do P450, que
codifica uma enzima com atividade diminuída. Essas observa-
ções são clinicamente relevantes, visto que a 2D6 do P450 é
responsável pelo metabolismo oxidativo de cerca de 20% dos
fármacos — incluindo muitos antagonistas ␤ e antidepressivos
tricíclicos — e pela conversão da codeína em morfina.
Em alguns casos, um polimorfismo no gene-alvo constitui a
base de diferenças étnicas observadas na ação de determinados
fármacos. A atividade da enzima epóxido de vitamina K reduta-
se (VKORC1), que constitui o alvo do anticoagulante varfarina,
é afetada por polimorfismos de nucleotídios simples (SNP),
que tornam um indivíduo mais ou menos sensível à varfarina e
que determinam a administração de doses mais baixas ou mais
altas do fármaco, respectivamente. Em um estudo, foi consta-
tado que certas populações asiático-americanas apresentavam
haplótipos (combinações herdadas de diferenças de bases/SNP
individuais) associados a uma sensibilidade aumentada à varfa-
rina, enquanto populações afro-americanas exibiam haplótipos
associados a um aumento da resistência à varfarina. Talvez o
exemplo mais proeminente de terapia baseada em polimorfismo
genético seja a associação de dinitrato de isossorbida e hidrala-
zina em dose fixa (também conhecida como BiDil). Foi relatado
que essa associação de vasodilatadores produz uma redução de
43% na taxa de mortalidade de afro-americanos com insuficiên-
cia cardíaca. Embora a base bioquímica nesse efeito não seja
conhecida, esses dados clínicos demonstram que os polimorfis-
mos genéticos podem representar uma consideração essencial
na escolha do tratamento e das doses de um fármaco.
IDADE E SEXO
O metabolismo dos fármacos também pode diferir entre indi-
víduos como resultado de diferenças de idade e sexo. Muitas
reações de biotransformação têm a sua velocidade reduzida
tanto em crianças de pouca idade quanto no indivíduo idoso. Ao
nascimento, os recém-nascidos são capazes de efetuar muitas
das reações oxidativas, mas não todas elas; todavia, a maioria
desses sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo de
fármacos amadurece gradualmente no decorrer das primeiras
2 semanas de vida e durante toda a infância. É interessante
lembrar que a icterícia neonatal resulta de uma deficiência da
enzima de conjugação da bilirrubina, a UDPGT. Outro exemplo
de deficiência de enzima de conjugação que está associada a
um risco de toxicidade em lactentes é a denominada síndrome
do bebê cinzento. As infecções por Hemophilus influenzae em
lactentes eram antigamente tratadas com o antibiótico cloran-
fenicol; a excreção desse fármaco exige uma transformação
oxidativa, seguida de reação de conjugação. O metabólito de
oxidação do cloranfenicol é tóxico; se esse metabólito não sofrer
conjugação, seus níveis podem aumentar no plasma, alcançando
concentrações tóxicas. Em conseqüência da presença de níveis
tóxicos do metabólito, os recém-nascidos podem sofrer choque
e colapso circulatório, resultando na palidez e na cianose que
deram o nome a essa síndrome.
No indivíduo idoso, observa-se uma diminuição geral de sua
capacidade metabólica. Em conseqüência, é preciso ter um cui-
dado especial na prescrição de fármacos ao idoso. Esse declínio
de função tem sido atribuído a diminuições relacionadas com a
idade na massa do fígado, na atividade das enzimas hepáticas
e no fluxo sangüíneo hepático.
Há algumas evidências de diferenças no metabolismo de
fármacos em ambos os sexos, embora os mecanismos envolvi-
dos não estejam bem elucidados e os dados obtidos de animais
de laboratório não sejam particularmente esclarecedores. Foi
relatada uma diminuição na oxidação de etanol, estrogênios,
benzodiazepínicos e salicilatos nas mulheres em comparação
com os homens, que pode estar relacionada aos níveis de hor-
mônios androgênicos.
DIETA E AMBIENTE
Tanto a dieta quanto o ambiente podem alterar o metabolismo
dos fármacos ao induzir ou ao inibir as enzimas do sistema
P450. Um exemplo interessante é o suco de toranja (grapefruit).
Os derivados do psoraleno e os flavonóides encontrados no
suco de toranja inibem tanto a 3A4 do P450 quanto o MDR1 no
intestino delgado. A inibição da 3A4 do P450 diminui significa-
tivamente o metabolismo de primeira passagem de fármacos co-
administrados que também são metabolizados por essa enzima,
enquanto a inibição do MDR1 aumenta significativamente a
absorção de fármacos co-administrados que são substratos para
efluxo por essa enzima. O efeito do suco de toranja é impor-
tante quando esse suco é ingerido com fármacos metabolizados
por essas enzimas. Esses fármacos incluem alguns inibidores da
protease, antibióticos macrolídios, inibidores da hidroximetil
glutaril CoA redutase (estatinas) e bloqueadores dos canais de
cálcio. O saquinavir é um dos inibidores da protease que é
metabolizado pela 3A4 do P450 e exportado pelo MDR1. No
caso descrito no início deste capítulo, a Srta. B deveria ter sido
alertada quanto ao fato de que a ingestão simultânea de suco
de toranja e de saquinavir pode resultar inadvertidamente em
níveis séricos tóxicos do inibidor da protease.
Como muitas substâncias endógenas utilizadas nas reações
de conjugação derivam, em última análise, da dieta (e também
necessitam de energia para a produção dos co-fatores apro-
priados), a nutrição pode afetar o metabolismo dos fármacos
ao alterar o reservatório dessas substâncias disponíveis para as
enzimas de conjugação. A exposição a poluentes pode, de modo
semelhante, produzir efeitos radicais sobre o metabolismo dos
fármacos; um exemplo é a indução das enzimas P450 media-
da por AhR através de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
presentes na fumaça do cigarro.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS METABÓLICAS
Os fármacos podem, potencialmente, afetar a biodisponibili-
dade oral, a ligação às proteínas plasmáticas, o metabolismo
hepático e a excreção renal de fármacos co-administrados.
Entre as categorias de interações medicamentosas, os efeitos
sobre a biotransformação têm uma importância clínica especial.
O conceito de indução e inibição das enzimas do P450 já foi
introduzido. Uma situação clínica comum que precisa levar em
consideração esse tipo de interação medicamentosa é a pres-
crição de determinados antibióticos a mulheres em uso de con-
tracepção hormonal. Por exemplo, a indução enzimática pelo
antibiótico rifampicina faz com que a contracepção hormonal à

base de estrogênio seja ineficaz em doses convencionais, visto
que a rifampicina induz a 3A4 do P450, que é a principal enzima
envolvida no metabolismo do componente estrogênico comum,
o 17␣-etinilestradiol. Nessa situação, é necessário recomen-
dar outros métodos de contracepção durante o tratamento com
rifampicina. A Srta. B deve ser alertada dessa interação se a
rifampicina for acrescentada ao esquema terapêutico. A erva-
de-são-joão, um fitoterápico, também produz indução da 3A4
do P450 e, por conseguinte, possui um efeito semelhante sobre
a contracepção hormonal à base de estrogênio. Outro fenômeno
associado à indução enzimática é a tolerância, que pode ocor-
rer quando um fármaco induz o seu próprio metabolismo e,
dessa maneira, diminui a sua eficácia com o decorrer do tempo
(ver a discussão anterior sobre a carbamazepina, bem como a
discussão da tolerância no Cap. 17).
Como os fármacos são freqüentemente prescritos em asso-
ciação com outros produtos farmacêuticos, deve-se dispensar
uma cuidadosa atenção aos fármacos metabolizados pelas mes-
mas enzimas hepáticas. A administração concomitante de dois
ou mais fármacos que são metabolizados pela mesma enzima
resultará, em geral, em níveis séricos mais elevados dos fárma-
cos. Os mecanismos de interação medicamentosa podem envol-
ver inibição competitiva dos substratos, inibição alostérica ou
inativação enzimática irreversível; em qualquer um dos casos,
pode-se verificar uma elevação aguda dos níveis de fármacos,
levando, possivelmente, a resultados deletérios. Por exemplo, a
eritromicina é metabolizada pela 3A4 do P450, porém o meta-
bólito nitrosoalcano resultante pode formar um complexo com
a 3A4 do P450 e inibir a enzima. Essa enzima pode levar a
interações medicamentosas potencialmente fatais. Um exemplo
notável é a interação entre a eritromicina e a cisaprida, um fár-
maco que estimula a motilidade do trato GI. As concentrações
tóxicas de cisaprida podem inibir os canais de potássio HERG
no coração e, assim, induzir arritmias cardíacas potencialmente
fatais; por esse motivo, a cisaprida foi retirada do mercado em
2000. Antes de sua retirada, a cisaprida era freqüentemente
bem tolerada como agente único. Entretanto, como a cisaprida
é metabolizada pela 3A4 do P450, quando a atividade des-
sa enzima é comprometida em decorrência da administração
concomitante de eritromicina ou de outro inibidor da 3A4 do
P450, as concentrações séricas de cisaprida podem aumentar e
alcançar níveis associados a indução de arritmias. Em outros
casos, as interações medicamentosas podem ser benéficas. Por
exemplo, conforme assinalado anteriormente, a ingestão de
metanol (um componente do álcool metílico) pode resultar em
cegueira ou morte, visto que os seus metabólitos (formaldeí-
do, um agente utilizado no embalsamamento, e ácido fórmico,
um componente do veneno de formiga) são altamente tóxicos.
Um tratamento para o envenenamento por metanol consiste na
administração de etanol, que compete com o metanol pela sua
oxidação pela álcool desidrogenase (e, em menor grau, pela
2D1 do P450). A conseqüente demora na oxidação permite a
depuração renal do metanol antes que possa haver formação de
seus subprodutos tóxicos no fígado.
DOENÇAS QUE AFETAM O METABOLISMO DOS
FÁRMACOS
Muitos estados mórbidos podem afetar a velocidade e a exten-
são do metabolismo de fármacos no corpo. Como o fígado
constitui o principal local de biotransformação, muitas doenças
hepáticas comprometem significativamente o metabolismo dos
fármacos. A hepatite, a cirrose, o câncer, a hemocromatose e a
esteatose hepática podem comprometer as enzimas do citocromo
Metabolismo dos Fármacos | 57
P450 e outras enzimas hepáticas cruciais para o metabolismo
dos fármacos. Em conseqüência desse metabolismo mais lento,
os níveis das formas ativas de muitos fármacos podem atingir
valores significativamente mais altos do que o desejado, causan-
do efeitos tóxicos. Por conseguinte, pode ser necessário reduzir
as doses de muitos fármacos em pacientes com hepatopatia.
A doença cardíaca concomitante também pode afetar o meta-
bolismo dos fármacos. A intensidade do metabolismo de muitos
fármacos, como o antiarrítmico lidocaína e o opióide morfina,
depende da liberação de fármacos ao fígado através da corrente
sangüínea. Como o fluxo sangüíneo está comumente compro-
metido na doença cardíaca, é preciso estar extremamente atento
para o potencial de níveis supraterapêuticos de fármacos em
pacientes com insuficiência cardíaca. Além disso, alguns agen-
tes anti-hipertensivos reduzem seletivamente o fluxo sangüíneo
para o fígado e, por conseguinte, podem aumentar a meia-vida
de um fármaco como a lidocaína, resultando em níveis poten-
cialmente tóxicos.
O hormônio tireoidiano regula o metabolismo basal do corpo
que, por sua vez, afeta o metabolismo dos fármacos. O hiper-
tireoidismo pode aumentar a intensidade do metabolismo de
alguns fármacos, enquanto o hipotireoidismo pode ter o efeito
oposto. Acredita-se também que outras afecções, como doença
pulmonar, disfunção endócrina e diabetes, também afetam o
metabolismo dos fármacos, porém os mecanismos envolvidos
nesses efeitos ainda não estão totalmente elucidados.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
Neste capítulo, foi feita uma revisão de diversos aspectos do
metabolismo dos fármacos, incluindo os locais de biotransfor-
mação, o transporte e o metabolismo enzimático dos fármacos
nesses locais e fatores individuais passíveis de afetar essas
reações. O caso da Srta. B ilustra as implicações clínicas do
metabolismo dos fármacos, incluindo as possíveis influências
da etnicidade e das interações medicamentosas sobre a terapia
farmacológica. A compreensão do metabolismo dos fármacos
e, em particular, da interação desses fármacos dentro do corpo
permite a aplicação dos princípios de biotransformação ao
planejamento e uso da terapia. À medida que a farmacogenômi-
ca e o planejamento racional de fármacos forem liderando a
pesquisa farmacológica no futuro, a melhor compreensão da
biotransformação também deverá contribuir para um tratamen-
to farmacológico das doenças mais individualizado, eficaz e
seguro. Esse tópico é discutido no Cap. 52.
n Leituras Sugeridas
Burchard EG, Ziv E, Coyle N, et al. The importance of race and ethnic
background in biomedical research and practice. N Engl J Med
2003;348:1170–1175. (A compreensão atual sobre a variabilidade
étnica em resposta à administração de fármacos.)
Fura A. Role of pharmacologically active metabolites in drug dis-
covery and development. Drug Discov Today 2006;11:133–142.
(Mais detalhes sobre o papel dos metabólitos ativos na atividade
dos fármacos.)
Guengerich FP. Cytochrome P450s, drugs, and diseases. Mol Interv
2003;3:194–204. (Revisão do sistema P450, seu papel no meta-
bolismo das drogas e os efeitos das doenças no metabolismo dos
fármacos.)
Ho RH, Kim RB. Transporters and drug therapy: implications for drug
disposition and disease. Clin Pharmacol Ther 2005;78: 260–277.
(Revisão do papel desempenhado pelos transportadores de fárma-
cos no metabolismo deles.)
Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug
response. N Engl J Med 2005;352:2211–2221. (Uma excelente revi-
são básica do sistema P450 e das interações medicamentosas.)