TRANCHILIZANTE

Tranchilizante minore
(Anxiolitice, Ataraxice)

 acţionează asupra indivizilor normali sau nevrotici, care prezintă stări de nelinişte, excitaţie psihică şi produc
un efect ataractic (stare de linişte psihică)
 nu produc somn, dar favorizează instalarea acestuia.
 în tratamentul psihozelor nu sunt eficiente decât în asociaţii cu alte neuroleptice
 se folosesc ca adjuvante în HTA (hipertensiune arterială) sau în ulcer
 se administrează în cure scurte pentru că dau toleranţă şi dependenţă

D.p.d.v. structural se clasifică în:

Derivaţi de difenilmetan (Hidroxizină)
Derivaţi ai propandiolului (Meprobamat )
Derivaţi de benzodiazepină (Medazepam, Diazepam, Prazepam etc)
 Derivaţi de difenilmetan

Hidroxizină (Atharax, Tranquizine)

H
N
CH2 OH
N CH2 Cl CH N N CH2CH2OH
CH Cl H CH N NH
K2CO3 O
Cl CH2 OH
Cl O
Cl
CH2 Cl

HOCH2CH2OCH2CH2 N N CH

Cl

Hidroxizina

AlCl3 C O Zn HCl
Cl C O CH OH CH Cl
C6H6 HCl
Cl Cl Cl Cl

clorura de benzhidril

-este indicată în stări de anxietate la nevrotici, tulburări de emotivitate, boli alergice, ulcer gastroduodenal (ca antispastic)
-are şi acţiune antiemetică, antihistaminică, antiaritmică, miorelaxantă, amplifică efectele narcoticelor.
 Derivaţi ai propandiolului dicarbamați
R1
CH3CH2CH2 CH2OCONH R 1= H Meprobamat
C R 2= H
H 3C CH2OCONH R 1= H
R2 R 2= CH CH3 Carisoprodolul
CH3

Meprobamat (Andaxin)
-este un dicarbamat al propandiolului

COOR COOR
CH3CH2CH2Cl CH3Br CH3CH2CH2 COOR LiAlH CH3CH2CH2 CH2OH
H2C CH3CH2CH2CH C
4
COOR C2H5ONa COOR C2H5ONa
C
H3C COOR H3C CH2OH
Cl
C O
Cl
CH3CH2CH2 CH2OCONH2
CH3CH2CH2 CH2OCOCl
C NH3
C
H 3C CH2OCONH2
H3C CH2OCOCl

Meprobamat

-anxietate, tulburări vegetative din stări nevrotice, hipnogen

-efecte secundare somnolenţă, ameţeli, stări de greaţă
 Derivaţi de benzodiazepină
-efectul antidepresiv a fost pus în legătură cu proprietatea de a inhiba recaptarea unor mediatori chimici

1,4-benzodiazepine

3-hidroaxi-1,4-benzodiazepine 1,2-triazol-1,4-benzodiazepine 1,2-imidazol-1,4-benzodiazepine

 2,3-benzodiazepine
1,5-benzodiazepine
Mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor:
Stimularea transmisiei inhibitoare GABA , prin
mecanism agonist pe situsuri activatoare.

.
 Diazepam (Valium, Novazepam) 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1,4-benzodiazepin-2onă
CH3
H O
O N
NH2 N
NH CO CH2
H2C COOC2H5
NH2 TsOCH3
C O NH3] Cl Cl N
Cl C O Cl N
0 Cl
Py, 80-100 C

Diazepam
Sinteza 2-amino-5-clorobenzofenonei

NH2 NH Ac NHAc NH2

O O
AcO C6H5COCl C H2O, H2SO4 C
Py ZnCl2 130-1400C
C6 H 5 C6H5
Cl Cl Cl Cl

NO
NO2 NH2
CH2 CN N
Fe, AcOH
CN O
CH3ONa 350C Cl CH C O
Cl Cl Cl

2-amino-5-clorobenzofenona
 O altă metodă de sinteză

NH2 N N]Cl- NH NH2

NaNO2 1.Na2SO3, NaHSO3

HCl 00C 2. HCl

Cl Cl Cl
p-cloro-fenilhidrazina
NH NH2 CN
NH N NH N H NH2 H2N C
CH3COOH,t 0 NH
C CN T T C CN C
C CN
ZnCl2 - NH3
CH2 C CN
CH2 C
O
CH t0
nitril al ac. fenil-piruvic
Cl Cl Cl Cl
Cl

H3C H O
O O NH C CH2 NH2
N N C
CH2 NH
TsSO3CH3 C
CH2 CH2 - H 2O NH2 LiAlH4
CrO3
Cl N Cl N C O
CH3COOH
Cl
Cl

Diazepam
 Medazepam (Rudotel)
-este eficace în diferite stări anxioase

CH3
H
N
N
NH2 NH CH2
CH2 Cl
CH2
H2C NH3] Cl TsOCH3 N
C O C O NH2 N Cl
Cl Cl Cl
Py, 80-1000C

Medazepam

Clordiazepoxid
N CH2Cl
NH2 NH2 O NH C CH2 Cl
Cl CH2 C
H2NOH, HCl Cl O Cl N
C
C O C2H5OH Cl C N OH 0 C N OH O
Cl CH3COOH, 50 C Cl

CH3NH2
CH3OH
NHCH3
N

Cl N
O

Clordiazepoxid
benzodiazepinele sunt metabolizate în ficat; majoritatea suferă procese de N-dezalchilare sub influenţa oxidazelor
Acţiunea tranchilizantă a benzodiazepinelor a fost asociată cu
următoarele modificări structurale: R
1 S
9 N C2
-introducerea de grupe alchil la N1 8
CH2
-introducerea de grupe OH si C=O la C3 3
7 5
Cl 6 C N4
-introducerea de grupe S=O la C2
o R1
-la C7 din nucleul aromatic atomi de Cl, F, Br, NO2
m
p
-ciclul azepinic poate fi condensat cu benzen, piran, tiofen sau pirol

-la C5 inel piridinic în loc de fenil

Alte metode de obţinere a benzodiazepinelor

O R
C CH2 Cl O
N C
NH R O N R
NH2 Cl CH2 C CH2
R X Br NaOH
C N OH C N OH Cl C N
C N OH Cl Cl
Cl O
R1 R1 R1
R1

H+

o-benzofenoxime R
R O
S N C
N C
P2S5 CH2
CH2
Cl C N
Cl C N
R1
R1

Substanţa R1 R
Prazepam H
CH2

Flurazepam F
C2H5
H2C CH2 N
C2H5
Quazepam F H2C CF3
 Tranchilizante majore (neuroleptice sau neuroplegice)

Psihozele sunt boli psihice caracterizate prin tulburări psihopatologice profunde (confuzionale,
halucinatorii, delirante) şi lipsa conştinţei bolii; are de obicei ca urmare, o alterare gravă a
comportamentului, a activităţii profesionale şi a capacităţii de integrare socială .
Clasificarea psihozelor:
-schizofrenii (forme: Dezorganizată, Catatonică, Paranoidă, Nediferenţiată, Reziduală)
-tulburări paranoide (iluzionale: simptome predominante sunt iluziile de persecuţie)
-tulburări schizofreniforme (au durate mai scurte)
-psihozele vârstelor înaintate
-tulburări psihotice reactive, de scurtă durată
In etiologia psihozelor sunt implicate:

•Hiperactivitatea transmisiei
dopaminergice, în special din sistemul
mezocortical şi mezolimbic, mediată de
creşterea densităţii receptorilor D2
şi asociată cu simptomele pozitive ale
schizofreniei (excitaţie psihomotorie,
tulburări de gândire, halucinaţii, delir)

•Hiperactivitatea transmisiei
serotoninergice, în sistemul mezolimbic,
mediată de receptorii 5-HT2A şi asociată
cu simptomele negative ale schizofreniei
(apatie, izolare, lentoare în vorbire)
 NEUROLEPTICELE

-acţionează prin deprimarea unor formaţii din sistemul nervos central (sistemul reticular
activator, sistemul limbic, hipotalamus), blocând transmiterea sinaptică
-produc o stare de liniştire psihică, scăderea reacţilor emoţionale şi afective, determină o
stare de indiferenţă;
-în doze mari produc somnolenţă
-sunt eficace faţă de stările de excitaţie şi agitaţie psihică, reducând agresivitatea bolnavilor
psihici
-potenţează acţiunea narcoticelor şi hipnoticelor
-pot avea proprietăţi anticonvulsivante şi antiemetice
Mecanismele acţiunii neuroleptice sunt:

•Depletirea catecolaminelor (D,NA): reserpină

•Antagonism predominant dopaminergic (tipice)
•Antagonism predominant serotoninergic (atipice)
In funcţie de profilul farmacodinamic şi utilitatea farmacoterapeutică:

Neuroleptice sedative (fenotiazine aminoalchilice)

-au efect sedativ şi anxiolitic intens; produc somnolenţă
-au acţiune antipsihotică mai slabă
-sunt indicate în stări de agitaţie psihomotorie acută

Neuroleptice “incisive” (fenotiazine piperzinilalchilice, butirofenone, benzamide)

-au efect sedativ slab
-au acţiune antipsihotică intensă
d.p.d.v. structural sunt:
Derivaţi de fenotiazină
Promazina, Clorpromazina, Trifluoperazina
Metopromazina, Tioperazina
Alcaloizi din Rauwolfia
Rezerpina
Derivaţi de butirofenonă
Trifluopiridol, Haloperidol, Droperidol,
Fluanisona
Derivați de dihidroindolona
Molindona
Benzamide
Sulprid
 1.Tranchilizante majore fenotiazinice
6 5 4
S 3
7

8 10 2

9 N 1 X
R

Substanţa R X

Promazina CH3 H
H2C CH2CH2 N
CH3

Clorpromazina Cl
CH3
H2C CH2CH2 N
CH3

Trifluoperazina CF3
H2C CH2CH2 N N CH3

Metoxipromazina CH3 OCH3

H2C CH2CH2 N
CH3

Tioperazina SO2NH2
H2C CH2CH2 N N CH3
Derivaţi de fenotiazină cu catenă laterală aminoalchilică

Clorpromazina (Plegomazine, Clordelazin)

(3-clor-10(dimetil-amino-3-propil) fenotiazină)

COOH COOH
i C5H11OH
Cu
Cl H2N Cl Cl
N 0 H
250 C
H
HOOC
- CO2
i C5H11OH HOOC N Cl
Cu H
NH2 Cl Cl N Cl m-cloro-difenilamina
H

HBr, peroxizi HN(CH3)2 (H3C)2N CH2 CH CH2 Cl

CH2 CH CH2 Cl Br CH2 CH CH2 Cl

HN(CH3)2 SOCl2
CH2 CH CH2 OH (H3C)2N CH2 CH CH2 OH
NaOH, p, 1200C
 ClCH2 CH2 N(CH3)2
S S
CH2
1-dimetilamino-3-cloropropan
NaNH2
S N Cl N Cl
0 H
180 C (I2) 2-clorofenotiazina CH2CH2CH2 N(CH3)2
N Cl Cl
Clorpromazina
H S
inactiv
N
H
separare
recristalizare

-antagonizează psihozele model provocate prin substanţe psihozomimetice ca LSD, mescalina

-se utilizează in schizofrenia paranoidă, stări maniacale, pentru prevenirea socului postoperator
-determină somnolenţă

Promazina are proprietăţi antipsihotice şi toxicitate mai redusă decât clorpromazina

-se foloseşte în tratamentul psihozelor cronice, uneori ca antivomitiv
 Derivaţi piperazinici
-au actiune antipsihotică puternică
-este un neuroleptic şi antiemetic mai puternic şi intens decât clorpromazina
Trifluoperazina
Br

H2O,H+
(CH3CO)2O
CF3 N CF3
HN CF3 Cu, K2CO3 N
H2N CF3
1000C H
H3C CO H3C CO

S S
Cl CH2 CH2 CH2 N N CH3 S ,I2
1500C
CF3 NaNH2 N CF3
N
CH2 CH2 CH2 N N CH3 H

Trifluoperazina

CH2 CH2
H2N NH2 Ni, p Cl COOR CH2O H2O,H+
NH3 HN NH ROOC N NH ROOC N NCH3 H N NCH3
Cl Cl 1500C HCOOH
CH2 CH2

Cl CH2 CH2 OH
CH2
H3C N N H H3C N N CH2 CH2 CH2 OH SOCl2 H3C N N CH2 CH2 CH2 Cl
Relaţii între structură şi activitatea fiziologică

-substituenţii X din poziţia 2 influenţează acţiunea tranchilizantă:

-prezenţa sustituenţilor în alte poziţii (3,4) determină micşorarea sau pierderea activităţii
-catena din poziţia 10 (la N) este importantă
-înlocuirea grupei N(CH3)2 cu resturi de piperazina sau piperidină creşte activitatea tranchilizantă şi antiemetică
-scurtarea catenei produce schimbarea către proprietăţi antiparkinsoniene şi antihistaminice.

6 5 4
S 3
7

8 10 2

9 N 1 X
R
2.Alcaloizi din Rauwolfia

-sunt arbuşti din India, Ceylon, Malaezia peste 100 de specii

-se cunosc peste 50 de alcaloizi de Rauwolfia şi care se împart in 2 clase :
alcaloizi cu acţiune asupra SNC (neuroleptică, hipotensivă)
alcaloizi cu acţiune preponderent periferică, neurosimpaticolitică
Reserpina
-alcaloidul principal (reprezintă circa 25-50%) din conţinutul alcaloizilor aflaţi in radăcinile plantei

-efectul apare după 50 minute ceea ce denotă că nu

acţionează direct, suferă mai intâi metabolizare
-efectele sunt asemănătoare clorpromazinei
-reduce atenţia şi reactivitatea la stimuli externi,
favorizează instalarea somnului
-potenţează acţiunea narcoticelor
-antagonizează efectul analgezic al morfinei

Efecte secundare:
-fenomene de tip parasimpaticomimetic,
hipersalivaţie, diaree, creşterea secreţiei gastrice
-are acţiune proconvulsivantă (contraindicaţie:
parkinson, epilepsie)
3.Derivaţi de butirofenonă

-prezintă similitudine structurală cu GABA

-pe lângă efectele neuroleptice intense prezintă şi proprietăţi antiemetice

R1
F C CH2 CH2 CH2 N
O R2

derivaţi de butirofenonă substituiţi în catena laterală cu un inel piperidinic, iar la nucleu cu fluor

Substanţa R1 R2

Haloperidol OH -pC6H4Cl

Trifluperidol OH -pC6H4CF3

OH
F C CH2 CH2 CH2 Cl
F C CH2 CH2 CH2 N Cl
O t0
OH O
HN Cl Haloperidol

Acționează prin blocarea selectivă a receptorilor dopaminergici (D2)

Haloperidolul este indicat în schizofrenie, manii, delirium tremens, tulburări de comportament
-efecte secundare: somnolenţă, depresii psihice, hipotensiune, fenomene extrapiramidale
O O

Na(Hg) HCl SOCl2

O O HO C CH2 CH2 CH2 Cl Cl C CH2 CH2 CH2 Cl
O O
O g-butirolactona acid 4-clorobutiric

AlCl3
F + Cl C CH2 CH2 CH2 Cl F C CH2 CH2 CH2 Cl
O O
t0
-N , - BF
2 3
N N]+BF4-

H
Br OH
H2C H2O
CH2O HBr HN Cl
Cl HN Cl HN Cl
NH4Cl
H3C

CH2O + H+ CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH

CH2 CH2 CH2 CH2 CH
- H+ CH2OH Ar
- H+ Ar NH3
Ar + CH2OH Ar Ar Ar NH
CH3 CH2 CH2 CH2
CH3
CH2OH CH2OH
 -sunt utilizaţi ca tranchilizante majore Droperidolul (Dehydrobenzperidol) şi Fluanisone (Haloanisone)

F C CH2 CH2 CH2 N N NH F C CH2 CH2 CH2 N N

O O
Fluanisone H3CO
Droperidol

1-1[3-(p-fluorobenzoil)propil]-1,2,3,6,4-piridil]-benzimidazolina 4’-fluoro-4-[4-(o-metoxifenil)-1-piperazinil]-butirofenona

Sunt utilizate pentru stoparea halucinațiilor și excitațiilor psihomotorii

Derivați de dihidroindolona

3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-(morfolinometil)indol-4(H)5-ona
 Molindona (3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-(morfolinometil)indol-4(5H) ona

3-etil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidroindol-4-ona

Molindona este un antipsihotic mai puternic decât cloropromazina. Efectul sedativ este slab
Este folosită în tratamentul schizofreniilor severe.
 3. Neuroleptice Benzamide

-prezintă similitudine structurală cu GABA

-pe lângă efectele neuroleptice intense prezintă şi proprietăţi antiemetice

Substanţa R1 R2 R3

Amisulprid -C2H5 -NH2

Sulprid -NH2 H

Tiaprid -CH3 H -CH2-N(C2H5)2

Sulprid

Acționează prin blocarea selectivă a receptorilor dopaminergici (D2)