Enalapril

DESARROLLO,
CARACTERIZACIÓN Y
ESTUDIO DE ESTABILIDAD
DE UNA SOLUCIÓN DE
ENALAPRIL 1 mg /ml PARA SU
EMPLEO EN FORMULACIÓN
MAGISTRAL
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

enalapril 1 mg/ml para su empleo en formulación magistral
Página 1 de 49
Índice:
1. Justificación del proyecto
1.1. Objetivos
1.2. Viabilidad
1.3. Participación
Ámbito y distribución geográfica de las acciones

1.4. Recursos
2. Método de obtención de la información
3. Monografía del principio activo a desarrollar (y de los excipientes)
4. Propuesta de PNT
5. Propuesta de información al paciente.
6. Estudio Tecnológico.
6.1. Introducción
6.2. Materiales y métodos
6.3. Resultados y discusión
6.4. Conclusiones
7. Bibliografía

Página 2 de 49
1.- JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO
En el I Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga para

Unificación de Criterios, celebrado en Sevilla el 16 de abril de 2009, se constató que en
pediatría hay una importante laguna terapéutica, ya que hasta 2006 no se legisla el
estudio de medicamentos dirigidos a los niños.
Una parte importante de los tratamientos pediátricos se elaboran a partir de

medicamentos no autorizados para niños (en su mayoría queda reflejado en el
prospecto su contraindicación para menores de X años, en gran parte por falta de
estudios que avalen su uso).
A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está
prevista para un adulto y que no están disponibles ni autorizados para los menores,
ante la falta de una forma de dosificación adecuada para ellos.
El mismo caso lo encontramos cuando se usan sustancias para indicaciones

distintas a las autorizadas, si bien este asunto es conocido y rutinario en la farmacia
hospitalaria, no lo es en la Farmacia Comunitaria.
Los medicamentos huérfanos generan muchos inconvenientes en la farmacia

pediátrica.
La mayor parte de las enfermedades raras aparecen en edades pediátricas, bien

por origen genético o infeccioso, lo que obliga a elegir una formula magistral para su
tratamiento.
Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños, causan al

año más de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el
último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado
“Medicamentos a la medida de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a
los niños un mayor acceso a fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de
salud.
Página 3 de 49
Como se citó anteriormente, a nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007
entró en vigor un nuevo Reglamento Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento
1901/2006, actualizado por el 1902/2006), cuyo objetivo es mejorar la salud de los
niños en Europa al:
- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17

años,
- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones
éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la
población pediátrica, y
- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los
niños.
Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la
autorización de medicamentos para uso en adultos.
El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los

medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos
nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de
edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación
Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos
necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para
apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser
presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA
(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.
El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños,
desde el nacimiento hasta la adolescencia.
A pesar de todo lo expuesto anteriormente, no siempre es rentable

económicamente para la industria farmacéutica la fabricación de formas farmacéuticas
para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje muy alto de esta
población el que necesita de formas líquidas.

Página 4 de 49
Por tanto, la no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la
posología pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en
medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades
crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias
durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia
determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas
magistrales.
Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas

farmacéuticas sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una
dosificación flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y
posibilidad de administración por sonda nasogástrica.
La formulación magistral viene a cubrir en parte esta laguna. La formulación

magistral permite recuperar sustancias dejadas de fabricar, asociar y dosificar
adecuadamente.
Una parte importante de los tratamientos pediátricos con formulación magistral

se instaura en hospitales, y el tratamiento se continúa al alta hospitalaria en las oficinas
de farmacia.
Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales y el

inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas conlleva la posibilidad de
errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de aquí que la terapéutica en
pacientes pediátricos dependa en gran medida de la elaboración de formulaciones
adecuadas.
Por ello, se hace preciso consensuar y unificar criterios entre la Farmacia

Hospitalaria y la Oficina de Farmacia.
A tal efecto sería conveniente que en el Formulario Nacional apareciesen como

fórmulas magistrales tipificadas, las fórmulas pediátricas más frecuentes, o teniendo en

Página 5 de 49
cuenta que en los hospitales se trabaja por lotes en las fórmulas normalizadas, como
preparados oficinales.
Aunque la iniciativa del cambio de forma farmacéutica pueda tener muchos

orígenes, no se puede obviar que un cambio de forma afecta a la composición,
estabilidad, conservación, facilidad de administración, coste, aceptación,
biodisponibilidad y efecto terapéutico, por lo que se precisa un juicio crítico del
farmacéutico y un seguimiento del paciente.
Hay que avanzar en la investigación de la estabilidad, física, química y

microbiológica, así como la biodisponibilidad de las fórmulas magistrales pediátricas,
de forma que médicos y farmacéuticos puedan contar con una información, hoy escasa,
sobre estos medicamentos.
Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido

el desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas
más demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único
a la hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.
Con este fin se consideró necesario constituir una Comisión Permanente del
Simposium que proceda a efectuar estos estudios y promover la homogeneización de
estas fórmulas y su inclusión en el Formulario Nacional.
Objetivos del proyecto
Los objetivos del proyecto son:
a) Determinar las formulaciones pediátricas más frecuentes demandadas en

hospitales y farmacia comunitaria,
b) Examinar las distintas variantes de preparación existentes de cada una de

esas formulaciones, en función del origen de la materia prima, principios activos,
Página 6 de 49
excipientes, conservantes, colorantes, saborizantes y aromatizantes, valorando su
idoneidad en base a la experiencia y revisión bibliográfica,
c) Selección de una o varias de esas alternativas a efectos de estudio.
d) Elaboración del Protocolo Normalizado de Trabajo (en adelante PNT)

correspondiente a cada una de dichas variantes.
e) Ejecución en distintos centros de cada uno de dichos PNTs, a efectos de

comprobar la identidad de resultado. Ajuste en su caso del PNT.
f) Análisis del producto terminado a efectos de composición, estabilidad,

conservación, facilidad de administración, coste.
g) Determinación del PNT o PNTs de cada formulación y componentes que se

consideran más adecuados para su aplicación con carácter general.
h) Publicación de los estudios y ensayos en diferentes simposium, congresos,

jornadas y revistas de carácter científico farmacéutico y pediátrico. Así mismo estos
estudios serán objeto de trabajos de investigación reglados como tesinas, tesis,…
i) Difusión de la información a hospitales, CIM de Colegios, y formulistas

comunitarios, a efectos de uniformar las preparaciones.
j) Comunicación de los estudios realizados a la Agencia Española de

Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusión en la próxima
actualización del Formulario Nacional como Fórmulas Magistrales Tipificadas o
Preparados Oficinales según proceda.

Página 7 de 49
Viabilidad del proyecto y Participación
Condiciones en que se está desarrollando el proyecto.
Como ya se ha explicado, el proyecto es consecuencia de una gran demanda de

los farmacéuticos de hospital y comunitarios, manifestada en la sesión del Symposium
celebrada el pasado 16 de abril de 2009.
Así pues, se cuenta con el apoyo de Servicios Farmacéuticos de Hospital de

Andalucía, y de otras Comunidades Autónomas, de Centros de Información del
Medicamento de Colegios de Farmacéuticos, de las dos Facultades de Farmacia de
Andalucía y la de La Laguna, en Tenerife y de los farmacéuticos comunitarios que se
dedican a formular tanto directamente como asociados en la Asociación de Formulistas
de Andalucía (AFA).
Igualmente se cuenta con la colaboración del INSTITUTO TECNOLÓGICO

DEL MEDICAMENTO INDIVIDUALIZADO, entidad dedicada a promover la
formulación magistral de calidad entre cuyos fines está el investigar, desarrollar y
difundir las formulaciones que cumplan las especificaciones, y la formación de
personal y edición de publicaciones especializadas.
Es decir, concurren la necesidad y la demanda de los resultados de este

proyecto, y hay personas e instituciones que están en disposición de colaborar en
atender esa necesidad.
Ámbito y distribución geográfica de las acciones.
Hay que distinguir dos tipos de acciones.
Unas, las de preparación del proyecto y la determinación de la formulación más

adecuada, se han llevado a efecto en Sevilla, en cuanto a lugar donde se reúna la
Comisión Permanente por ser un punto bien comunicado y contarse con instalaciones
Página 8 de 49
de costo reducido. Y en cuanto a trabajos de preparación de variantes se realizaron en
farmacias comunitarias de Almería, Cádiz, Córdoba, Granada, Málaga, Segovia, Sevilla
y Tenerife; en los Servicios de Farmacia Hospitalaria de los Hospitales Virgen
Macarena, Carlos Haya, Virgen del Rocío y Vall d’Hebron; en los Departamentos de
Tecnología Farmacéutica de las Universidades de Granada, Sevilla y La Laguna; en el
Centro de Información del Medicamento del COF de Málaga, y en los laboratorios de
control de Acofarma y Grupo Fagron, ambos en Barcelona y Guinama en Valencia.
La aplicación de los resultados se pretende que se haga en todos los Servicios de

Hospital u Oficinas de Farmacia que trabajen la formulación Pediátrica, aspirando
incluso que sea obligatorio su uso por medio del Formulario Nacional.
Grado de Impacto en las personas destinatarias del proyecto.
En este punto, al igual que en el anterior, hay que distinguir dos planos de la
personas destinatarias del proyecto.
Por un lado, los profesionales farmacéuticos, que en su labor de elaboración de

estas fórmulas magistrales pediátricas cuentan con una metodología publicada y
respaldada que asegura un resultado de calidad uniforme en todo el territorio en cada
preparación.
Por otro lado, los pacientes y sus cuidadores que consiguen que la medicación
aplicada al paciente pediátrico tenga una calidad y uniformidad asegurada en todo el
territorio, sin dificultades para encontrar la medicación al alta hospitalaria, y sin recibir
medicamentos con la misma composición pero elaborados de forma distinta con
aspecto, estabilidad, resultado y eficacia diferente.
No puede negarse que el impacto a uno y otro colectivo será muy positivo.

Página 9 de 49
Concordancia con los planes, procesos y programas de salud
El proyecto va dirigido a mejorar la atención farmacéutica de los pacientes

pediátricos, de acuerdo con lo previsto en la distinta legislación.
Igualmente va dirigido a mejorar la formación de los farmacéuticos de hospital

y comunitarios, facilitándoles material e información para efectuar una formulación
pediátrica de calidad.
Contribución a la promoción y protección de la salud en colectivos desfavorecidos con

el fin de reducir la desigualdad en salud.
El proyecto promueve la salud y protección de un colectivo desfavorecido en

materia farmacéutica como es el sector pediátrico, carente de gran parte de medicación
específica, como ya se ha comentado.
La difusión del proyecto permite que los pacientes puedan recibir una misma
medicación de calidad en el ámbito hospitalario, y al alta, en el medio urbano o en el
medio rural, ya que se facilita la información para que los farmacéuticos puedan
elaborar o dispensar esas formulaciones estandarizadas.
Por ello, al estudiar y contrastar medicamentos de calidad y uniformes en todo
el territorio nacional se facilita el tratamiento de los pacientes pediátricos. Así mismo se
establece un precedente para este y otros sectores desfavorecidos.
Además, entre las conclusiones del Simposium antes mencionado, que están
pendientes de ejecutar, se encuentra la posibilidad de considerar pacientes crónicos a
los pacientes pediátricos, y que el tratamiento financiado por el Sistema Nacional de
Salud contemple las formulaciones magistrales como medicamentos objeto de
aportación reducida.

Página 10 de 49
Recursos
Humanos
La Asociación de Formulistas de Andalucía, que cuenta con más de 200 asociados,
tanto de Andalucía como de otras regiones, ha sido la promotora y organizadora del I
Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga, así como su
segunda edición en abril del año 2010. Entre sus miembros se cuenta con los
organizadores de los doce primeros Congresos de Formulación Magistral a nivel
nacional, así como de tres Fines de Semana Formulistas.
En la Comisión Permanente que tras el Simposium se forma, se encuentran Jefes

de Servicio de Farmacia Hospitalaria, farmacéuticos titulares o adjuntos en oficinas de
farmacia con amplia plantilla, Profesores Universitarios experimentados en dirección
de equipos, directores técnicos de proveedores de materia prima, responsables del
laboratorio del Colegio de Farmacéuticos,….
La Comisión que ha realizado los trabajos está formada por:
- Dra. Manuela Atienza Fernández, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

ex jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla..
- Lda. Ana Vila García. Málaga, farmacéutica comunitaria
- Lda. Mª José Rojas Morante. Torremolinos, Málaga. Farmacéutica comunitaria.
Farmacia Garví, Torremolinos. Málaga
- Dra. Mª Dolores Ruiz López. Responsable Departamento de galénica del Ilustre
Colegio de Farmacéuticos de Málaga
- Ldo. Manuel Díaz Feria. Farmacéutico comunitario. Farmacia Feria. Tenerife.
- Dra. Mª Jesús Lucero Muñoz. Profesora titular del Departamento de farmacia y
Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Sevilla
- Dra. Adolfina Martínez Ruiz. Catedrática del Departamento de farmacia y Tecnología
Farmacéutica. ViceDecana de Investigación y Alumnos. Facultad de Farmacia.
Universidad de Granada
- Dra. Beatriz Clares Naveros. Profesora Ayudante Doctor. Departamento de farmacia
y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada
Página 11 de 49
- Dra. Visitación Gallardo Lara. Profesora titular del Departamento de farmacia y
Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada
- Dra. Ana Cristina Calpena Campmany. Profesora Titular de la Unidad de
Biofarmacia y Farmacocinética. Dpto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de
Farmacia. Universidad de Barcelona.
- Lda. Nora Provenza Bernal. Alumna interna Dpto. Farmacia y Tecnología
Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.
- Lda. Isabel Rodríguez Rivas, farmacéutica comunitaria, Farmacia Doña Ermita, Míjas,
Málaga.
- Lda. Carmen Gallego Fernández, farmacéutica especialista en farmacia hospitalaria.
Facultativo especialista de área de Farmacia Hospitalaria, Hospital Materno Infantil
Málaga, Complejo Carlos Haya.
- Dr. José Bruno Fariña Espinosa, Catedrático. Departamento de farmacia y Tecnología
Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad La Laguna,
- Lda. Cristina Rico Nestares. Málaga. Farmacéutica comunitaria. Farmacia Rico
Nestares.
- Ldo. José Manuel Santamaría López, farmacéutico comunitario. Farmacia Santamaría.
Granada.
- Dra. Concepción Álvarez del Vayo, farmacéutica especialista Farmacia Hospitalaria.
Jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla.
- Dra. María Oliveras Arenas, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.
- Dra. Carme Cañete Ramírez, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.
Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de
Barcelona.
- Dr. Antonio Bamio Nuez, farmacéutico. Exdirector técnico Acofarma. Barcelona
- Dra. Carmen Bau Rodríguez, farmacéutica. Directora técnica Acofarma. Barcelona
- Dra. Anna Codina Verdaguer, farmacéutica. Directora I+D Fagron Ibérica. Barcelona
- Dra. MªJosé Bosch Meléndez, farmacéutica. Directora técnica Guinama. Valencia.
- Ldo. José Manuel Manzanares Olivares, farmacéutico comuniatrio. Farmacia
Santamaría Granada.

Página 12 de 49
En sus trabajos, esta comisión, está auxiliada desde el punto de vista
administrativo y de comunicación por la Secretaría General de la Asociación de
Formulistas de Andalucía, en la figura del Ldo. Antonio Fontán Meana, abogado
experto en derecho farmacéutico.
Materiales
Para reuniones, se ha contado con las instalaciones de la Confederación de

Empresarios de Andalucía, sitas en Sevilla, Isla de la Cartuja, calle Arquímedes nº 2.
Para la preparación de variantes se ha contado con los laboratorios de

formulación de las oficinas de farmacia, Colegios y Hospitales a los que pertenecen los
miembros de la Comisión, así como, en caso necesario, con los de Farmacias de
Córdoba, Sevilla, Málaga, Granada, Almería y Jaén pertenecientes a asociados.
Para el control y análisis de materias primas y productos terminados, se ha

dispuesto con las instalaciones de Acofarma y Fagron Ibérica en Barcelona, Guinama
en Valencia y los Departamentos de Tecnología Farmacéutica de las Universidades de
Granada, Sevilla y La Laguna.

Página 13 de 49
2. MÉTODO DE OBTENCIÓN DE LA INFORMACIÓN
Se comenzó solicitando a la Secretaria de la Sociedad Española de farmacia

Hospitalaria (SEFH), Laura Martínez, un listado de los hospitales de tercer nivel, por
considerar que tenían integrados hospitales de pediatría con amplia área de influencia.
Sin embargo esta lista fue incompleta sólo incluía aquellos hospitales que tenían
algún miembro representante en el Grupo Español de Farmacia Pediátrica (GEFP), un
total de 10 centros. Le comunicamos nuestro deseo de tener un listado lo más completo
posible con los hospitales de tercer nivel, no sólo los que tuviesen algún miembro del
GEFP, sino también aquellos de las capitales más importantes de España, incluyendo
todas las de Andalucía.
Entonces nos fue enviado un listado más completo, listado que nosotros
acabamos de completar añadiendo más hospitales. De esta forma, nos quedó un listado
de 30 hospitales, que consideramos suficiente como muestra representativa.
Fuimos telefoneando uno por uno, a cada hospital de los citados, para
conseguir el nombre y correo electrónico del farmacéutico responsable de la
formulación pediátrica. Se les envió un correo personalizado solicitando información
de los PNT de los siguientes principios activos:
Captoprilo, enalaprilo, espironolactona, furosemida, ranitidina y propranolol.
No hubiésemos podido hacer nada sin ellos. Desde aquí, nuestro

reconocimiento público a su labor y colaboración desinteresada.
Con objeto de que los resultados resulten más puntuales y visibles en la

presentación, los 30 hospitales los hemos agrupado del siguiente modo:

Página 14 de 49
- Hospitales de Andalucía.
(Tabla I)
- Hospitales con representante en el GEFP.
(Tabla II)

Página 15 de 49
- Otros hospitales.
(Tabla III)
- Total de hospitales. Total de resultados de la información recibida.
(Tabla IV)
En base al estudio del sondeo mostrado en las tablas I a IV se observa como el

objetivo derivado del I simposium en Pediatría para la unificación de criterios, será
previsiblemente logrado, dada la colaboración, respuesta e interés masivo por parte de
los representantes de los servicios farmacéuticos, donde hemos obtenido el 100% de la
información solicitada.
Asimismo habiendo obtenido el 80% y 50% de los datos solicitados por parte de
los hospitales con un farmacéutico representante en el GEFP y de otros hospitales,
respectivamente, llegando al 74.00% del total, y teniendo en cuenta la participación de
los Departamentos de farmacia y Tecnología Farmacéutica de las Universidades de
Página 16 de 49
Granada, La Laguna y Sevilla, sobre entendiendo su dilatada experiencia científica. Se
prevén unos resultados altamente representativos, multidisciplinares, fiables y
reproducibles, sustentando desde la necesidad al rigor científico el objeto de este
trabajo.
La variedad, colaboración y representación de la que hablamos se puede ver de

forma más clara en el siguiente mapa, donde
Las cruces representan los hospitales que han colaborado en el estudio y las i,
hospitales a los que se le ha solicitado información, pero que por causas desconocidas
no han respondido.
Además se ha recogido información de Hospitales con Formularios en Farmacia

Pediátrica en Estados Unidos tales como: Sick Kids Pharmacy y Clarion Hospital,
Pennsylvania.

Página 17 de 49
Complementando con la información presente en la prestigiosa publicación
especializada de Estados Unidos: International Journal of Pharmaceutical
Compounding y su análoga www.compoundingtoday.com
Con toda la información tan eficaz y generosamente obtenida de los

compañeros de farmacia hospitalaria y de la bibliografía especializada existente, se
hizo un trabajo recopilatorio para cada principio activo.
Así se recogieron en unas tablas en las que se están las distintas formulaciones
que para cada componente se utilizan. Nos dio una idea de las formulaciones más
elaboradas.
Estas tablas resumen se han desarrollado para cada uno de los activos y se
recogía:
Los hospitales que elaboran cada formulación (agrupando las que utilizan los
mismos criterios), las dosificaciones que se elaboran, la composición cuali y
cuantitativa de la fórmula, la caducidad, modus operandi, controles elaborados y los
criterios bibliográficos para cada una de estas fórmulas.
Una vez recopilada toda la información nos reunimos en una nueva sesión de la
comisión para encargar el estudio detallado de cada principio activo y sus
formulaciones obtenidas a determinados miembros de la comisión.
Los criterios generales para la selección del PNT son:
• Concentración: a ser posible única para cada principio activo.
• Estabilidad de la formulación.
• Dificultad: En la medida de lo posible se eligen las fórmulas de elaboración más

sencillas.
• Excipientes: Conocidos, de uso frecuente, fácil adquisición y bajo costo.
• Un solo procedimiento para cada principio activo.

Página 18 de 49
En general y tras estudiar y consensuar estos criterios se seleccionan las fórmulas
magistrales más frecuentemente utilizadas.
Determinados miembros de la Comisión fueron los encargados de llevar a cabo

esta tarea que se plasmó en diferentes informes. Dichos informes fueron defendidos
ante el resto de los miembros en otra sesión, en donde se reflexionó sobre las ventajas e
inconvenientes. Finalmente se establecieron una serie de formulaciones para el
desarrollo, caracterización y estudios de estabilidad.
El contenido de los informes recogen:

- la dosis habitual formulada,
- la forma farmacéutica elegida (solución o suspensión),
- la composición cuali y cuantitativa,
- la concentración de la misma,
- los criterios de estabilidad y la base bibliográfica que la apoya,
- para terminar con una conclusión y opinión personal del autor del informe para
el principio activo.

Página 19 de 49
3. MONOGRAFÍA DEL PRINCIPIO ACTIVO A DESARROLLAR
MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: ENALAPRIL MALEATO
NOMENCLATURA
DOE Enalapril maleato
Formula química: ácido (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-etoxi-1-oxo-4-fenilbutano-2-

il]amino}propanoil]pirrolidina-2-carboxílico
Formula molecular: : C20H28N2O5 = 376,44
El CAS, Código del Chemical Abstracts de la furosemida es el 0075847-73-3
Enalapril. Estructura química
Aspecto físico
Polvo cristalino, blanco o casi blanco.
Punto de fusión: 144 °C
PROPIEDADES ESTRUCTURALES
Solubilidad

Página 20 de 49
Fácilmente soluble en agua y en metanol, bastante soluble en etanol, muy ligeramente
soluble en cloruro de metileno.
Presenta polimorfismo.
Conservación
El pH de una solución acuosa al 1% es de 4,5 a 6,0. Conservar en envases herméticos.
Proteger de la luz.
Identificación y control de calidad

Los análisis de control de calidad incluyen peso/volumen, pH (4,7 a 4,8), gravedad
específica, porcentaje de principio activo, color, claridad, propiedades
reológicas/porosidad, observación física, estabilidad física (decoloración, presencia de
materiales extraños, formación de gases, crecimiento de moho).
Mecanismo de acción:
El enalapril es un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina. La enzima de
conversión de angiotensina (ECA) cataliza la conversión de la angiotensina I a la
sustancia hipertensora angiotensina II. Después de su absorción, enalapril se hidroliza
a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA produce un descenso de la
angiotensina II en plasma que provoca un aumento de la actividad de la renina
plasmática y una disminución de la secreción de aldosterona.
La ECA es idéntica a la cininasa II. Por tanto, el enalapril también puede bloquear la
degradación de bradicinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, aún no se
ha determinado la importancia de éste en los efectos terapéuticos del enalapril.
Aunque se cree que el mecanismo por el que el enalapril disminuye la presión arterial
es principalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el
enalapril tiene acción antihipertensiva aún en pacientes con hipertensión con renina
baja.
La administración de enalapril a pacientes hipertensos disminuye la presión arterial

tanto en decúbito como de pie, sin aumentar significativamente la frecuencia cardíaca.

Página 21 de 49
La hipotensión postural sintomática es poco frecuente. En algunos pacientes, la
reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento.
La interrupción brusca del tratamiento con enalapril no se ha asociado con un aumento
rápido de la presión arterial.
Farmacocinética
Enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones
séricas máximas en el término de una hora. Basándose en su recuperación en la orina,
la fracción de enalapril que se absorbe del comprimido de enalapril administrado por
vía oral es del 60 % aproximadamente. La presencia de alimentos en el tubo digestivo
no influye en la absorción oral del enalapril.
Tras la absorción, el enalapril oral se hidroliza rápida y extensamente en enalaprilato,

un potente inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina. El enalaprilato
alcanza concentraciones máximas en el suero 4 horas después de una dosis oral de
enalapril. La semivida eficaz para la acumulación de enalaprilato después de varias
dosis de enalapril oral es de 11 horas. En sujetos con función renal normal, las
concentraciones séricas de enalaprilato alcanzaron su estado de equilibrio después de 4
días de tratamiento.
En el intervalo de concentraciones que son terapéuticamente apropiadas, la unión de

enalaprilato aproteínas plasmáticas humanas no supera el 60 %. Excepto por la
conversión en enalaprilato, no hay indicios de un significativo metabolismo de
enalapril.
La excreción de enalaprilato es principalmente renal. Los componentes principales en

la orina son enalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis y
enalapril intacto (aproximadamente el 20 %).
Indicaciones y posología

Página 22 de 49
Hipertensión. El tratamiento es de una dosis inicial de 5 mg/día de maleato de
enalapril puede administrarse por vía oral. La primera dosis debe administrarse
preferiblemente en el momento de acostarse, ya que puede haber una caída precipitada
de la presión arterial en algunos pacientes. Una dosis inicial de 2,5 mg/día debería
administrarse a pacientes con insuficiencia renal o a aquellos que estén recibiendo un
diurético. Si es posible, el diurético debería retirarse 2 o 3 días antes de iniciar el
enalapril y reiniciarlo después, si es necesario. La dosis de mantenimiento habitual es
de 10-20 mg administrados una vez al día, aunque pueden requerirse dosis de hasta 40
mg/día en caso de hipertensión grave. Deben administrarse dos dosis fraccionadas, si
el control con una dosis única es inadecuado.
Hipertensión renovascular. Dado que la presión arterial y la función renal de estos

pacientes pueden ser particularmente sensibles a la inhibición de la enzima de
conversión de angiotensina (ECA), el tratamiento se debe iniciar con una dosis más
baja (por ejemplo, 5 mg o menos). Después, se debe ajustar la dosis de acuerdo con las
necesidades del paciente. Es de esperarse que la mayoría de los pacientes respondan a
una dosis de un comprimido de 20 mg una vez al día. Se recomienda tener precaución
con los pacientes que hayan sido tratados recientemente con diuréticos (ver el párrafo
siguiente).
Insuficiencia renal. En general si existe insuficiencia renal se deben prolongar los

intervalos entre las dosis de enalapril y/o se debe reducir la dosificación.
Función renal Aclaramiento de creatinina Dosificación inicial
Deterioro leve < 80 > 30 ml/min. 5 mg/día
Deterioro moderado 30 > 10 ml/min. 2,5 mg/día

Página 23 de 49
Deterioro intenso 10 ml/min 2,5 mg los días de diálisis*
(normalmente estos pacientes estarán bajo diálisis)
Insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda asintomática. La dosis inicial

en estos pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática o disfunción ventricular
izquierda asintomática es de 2,5 mg y se debe administrar bajo estrecha supervisión
médica para determinar el efecto inicial sobre la presión arterial. Si al iniciar el
tratamiento con enalapril en la insuficiencia cardíaca no ocurre hipotensión
sintomática, o después de controlar ésta eficazmente, se debe aumentar la dosis
gradualmente hasta la usual de mantenimiento de 20 mg/día, en una o en dos dosis al
día, según la tolerancia del paciente. Este ajuste de la dosificación se puede realizar en
un período de dos a cuatro semanas, o más rápidamente si así lo requiere la presencia
de síntomas y signos residuales de insuficiencia cardíaca. En pacientes con
insuficiencia cardíaca sintomática este régimen de dosificación fue eficaz para
disminuir la mortalidad.
Se deben vigilar cuidadosamente la presión arterial y la función renal antes y después

de iniciar el tratamiento con enalapril, porque ha habido casos de hipotensión y, más
raramente, de insuficiencia subsecuente. En pacientes que estén siendo tratados con
diuréticos, si es posible, se debe disminuir la dosificación de estos antes de iniciar el
tratamiento con enalapril. La aparición de hipotensión al administrar la primera dosis
de enalapril no significa que volverá a aparecer durante el tratamiento prolongado, y
no impide el uso continuado del medicamento. También se debe vigilar el potasio
sérico. El enalapril es un IECA empleado en el tratamiento de la hipertensión y la
insuficiencia cardíaca. Se puede administrar también profilácticamente a pacientes con
insuficiencia ventricular izquierda asintomática para retrasar el inicio de la
insuficiencia cardíaca sintomática, y se ha usado en pacientes con insuficiencia
ventricular izquierda para reducir la incidencia de sucesos isquémicos coronarios,
incluido el infarto de miocardio.

Página 24 de 49
Niños. El enalapril se puede usar en el tratamiento de la hipertensión en niños. La
dosis inicial es de 80 µg/kg/día, con un máximo de 5 mg, ajustado de acuerdo con la
respuesta. De modo alternativo, a los niños con pesos de 20 kg o inferiores a 50 kg, se
les puede administrar una dosis inicial única de 2,5 mg/día, se puede aumentar a un
máximo de 20 mg/día; mientras que, a los niños que pesas 50 kg o más, se les puede
administrar una dosis inicial única de 5 mg/día, que se puede aumentar a un máximo
de 50 mg/día. No se han estudiado dosis superiores 580 µg/kg o 40 mg/día. El
enalapril se ha administrado también a niños pequeños con insuficiencia cardíaca
grave en dosis de 100-500 µg/kg/día, como suspensión oral producida por suspensión
de un comprimido triturado en agua.
Interacciones
Los inhibidores de la ECA reducen la pérdida de potasio inducida por los diuréticos.
Los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida),
suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio pueden producir
incrementos significativos del potasio sérico.
Diuréticos (tiazida o diuréticos del asa). El tratamiento previo con dosis elevadas de
diuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el
tratamiento con enalapril. Se pueden reducir los efectos hipotensores suspendiendo la
administración del diurético, aumentando el volumen o la ingesta de sal o iniciando el
tratamiento con una dosis baja de enalapril.
El uso concomitante de otros fármacos antihipertensivos puede aumentar los efectos

hipotensores de enalapril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos, u
otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.
Se han comunicado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y

toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA.
No se recomienda el uso de enalapril con litio, pero si la combinación se considera
necesaria, se deberán vigilar cuidadosamente las concentraciones séricas de litio.
El uso concomitante de determinadas especialidades farmacéuticas anestésicas,

antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede reducir aún
más la presión arterial.
Página 25 de 49
La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un
inhibidor de la ECA.Los AINEs y los inhibidores de la ECA tienen un efecto adicional
sobre el incremento del potasio sérico y pueden provocar un deterioro de la función
renal. Estos efectos generalmente son reversibles.Raramente puede producirse
insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida
como ancianos o pacientes deshidratados.
Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores

de la ECA.
Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de

inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes
orales) pueden causar un efecto mayor del descenso de la glucosa en sangre, con riesgo
de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable que ocurra durante las primeras
semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.
El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.
Enalapril puede administrarse sin peligro concomitantemente con ácido acetilsalicílico

(a dosis cardiológicas), trombolíticos y betabloqueantes.
Reacciones adversas
Enalapril ha demostrado ser generalmente bien tolerado. En los estudios clínicos, la

frecuencia global de efectos indeseables no fue mayor con enalapril que con un
placebo. En su mayoría, dichos efectos han sido leves y pasajeros y no han hecho
necesario suspender el tratamiento.
Las más comunes fueron mareo, cefalea. Del 2% al 3% de los pacientes experimentaron
fatiga y astenia. Otros efectos indeseables, observados en menos del 2% de los
pacientes, fueron hipotensión, hipotensión ortostática, síncope, náuseas, diarrea,
calambres musculares, erupción cutánea y tos. Con menos frecuencia, se han
observado disfunción renal, insuficiencia renal y oliguria.

Página 26 de 49
Tos: durante el empleo de IECAs se ha observado la aparición de tos, que
característicamente es seca, persistente, y cesa al suspender el tratamiento. Se debe
considerar esa posibilidad en el diagnóstico diferencial de la tos.
Hipersensibilidad / edema angioneurótico: ha habido raros casos de edema

angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe
(ver Precauciones).
Otros efectos colaterales que se observaron en muy raros casos durante los ensayos
clínicos controlados o después de la introducción del producto en el mercado, fueron:
Cardiovasculares: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente

secundarios a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver Precauciones),
dolor en el pecho, palpitaciones, trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho.
Gastrointestinales: ileo, pancreatitis, insuficiencia hepática, hepatitis hepatocelular o

colestática, ictericia, dolor abdominal, vómito, dispepsia, estreñimiento, anorexia,
estomatitis.
Sistema nervioso y efectos psíquicos: depresión, confusión, somnolencia, insomnio

nerviosismo, parestesias, vértigo.
Respiratorios: infiltrados pulmonares, broncoespasmo/asma, disnea, rinorrea, dolor de

garganta y ronquera.
Cutáneos: diaforesis, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-

Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, prurito, urticaria, alopecia.
Otros: impotencia, rubefacción, disgeusia, tinnitus, glositis, visión borrosa.
Contraindicaciones
Raramente se observa hipotensión ortostática en pacientes hipertensos no complicados.

La hipotensión es más probable que ocurra si el paciente hipertenso que recibe
enalapril tiene disminuido el volumen circulante debido, por ejemplo, a tratamiento
con diuréticos, restricción de ingestión de sal, diálisis, diarrea o vómito. En pacientes
con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado

Página 27 de 49
hipotensión sintomática. Ésta es más probable que ocurra en aquellos pacientes con
grados más graves de insuficiencia cardíaca, como se refleja por el uso de dosis altas de
diuréticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Se debe vigilar
cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento como cada vez que se
ajuste la dosificación de enalapril y/o del diurético. Consideraciones similares pueden
ser aplicables a paciente con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en
los que una disminución excesiva de a presión arterial podría ocasionar un infarto de
miocardio o un accidente cerebrovascular. Si se produce hipotensión se debe poner al
paciente en decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica
por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una
contraindicación para dosis posteriores, que generalmente puede administrarse sin
problemas una vez que la presión arterial ha aumentado después de la expansión de
volumen.
En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, el

enalapril puede ocasionar un descenso adicional de la presión arterial sistémica. Este
efecto es previsible y generalmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen
síntomas de hipotensión, puede ser necesario disminuir la dosificación y/o suspender
la administración del diurético y/o de enalapril.
Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con
precaución a pacientes con obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo y
evitarse en casos de choque cardiógeno y obstrucción hemodinámicamente
significativa. En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) es
necesario ajustar la dosis inicial de enalapril en función del aclaramiento de creatinina
del paciente y posteriormente en función de la respuesta del paciente al tramiento. En
estos pacientes, la práctica médica habitual incluye controles regulares del potasio y la
creatinina. Principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad
renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal, se ha comunicado
insuficiencia renal en asociación con enalapril. Si se descubre rápidamente y se trata
adecuadamente, la insuficiencia renal cuando se asocia al tratamiento con enalapril es
habitualmente reversible. Algunos pacientes hipertensos, sin indicios de enfermedad
renal preexistente han presentado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina
cuando se les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurético. Puede ser

Página 28 de 49
necesario disminuir la dosificación de enalapril y/o suspender la administración del
diurético. Esta situación puede aumentar la posibilidad de estenosis de la arteria renal
subyacente.
Cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de las arterias renales o
estenosis de la arteria renal de un único riñón funcionante reciben tratamiento con
inhibidores de la ECA, aumenta el riesgo de hipotensión e insuficiencia renal. Puede
darse cierta pérdida de función renal con pequeñas variaciones de la creatinina sérica.
En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estricta vigilancia médica con dosis
bajas, ajuste cuidadoso de la dosis y control de la función renal.
No hay experiencia relativa a la administración de enalapril en pacientes con un

trasplante reciente de riñón. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con enalapril.
En casos raros, los inhibidores de la ECA se han asociado a un síndrome que comienza
con ictericia colestásica y progresa hasta necrosis hepática fulminante y (en ocasiones)
muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Si un paciente que recibe
tratamiento con inhibidores de la ECA presenta ictericia o elevaciones importantes de
las enzimas hepáticas, se suspender la administración del inhibidor de la ECA y será
sometido al seguimiento médico apropiado.
En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han comunicado casos de

neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función
renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Debe utilizarse
enalapril con extrema precaución en pacientes con enfermedad del colágeno vascular,
sometidos a tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida,
o que presentan una combinación de estas complicaciones, sobre todo si la función
renal estaba alterada previamente. Algunos de ellos desarrollaron infecciones graves
que en unos pocos casos no respondieron al tratamiento antibiótico intenso. Si se
emplea enalapril en estos pacientes, hay que considerar la realización periódica de
controles de la cifra de leucocitos para informar sobre cualquier signo de infección.
Ha aparecido edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o

laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima de conversión de
angiotensina, incluyendo enalapril. Esto puede suceder en cualquier momento durante

Página 29 de 49
el tratamiento. En estos casos, se debe suspender de inmediato la administración de
BARIPRIL y se establecerá una vigilancia adecuada hasta asegurarse de la completa
resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en los que
el edema se ha limitado a la cara y los labios, generalmente se ha resuelto sin ningún
tratamiento, aunque la administración de antihistamínicos ha sido útil para aliviar los
síntomas.
El edema angioneurótico asociado a edema de la laringe puede ser mortal. Si afecta a la

lengua, la glotis o la laringe puede provocar obstrucción respiratoria, por lo que se
debe administrar rápidamente el tratamiento apropiado, que puede incluir una
solución de adrenalina al 1: 1.000 por vía subcutánea y/o medidas para asegurar una
vía aérea adecuada. Se ha comunicado que los pacientes de raza negra que reciben
inhibidores de ECA tienen una mayor incidencia de angioedema comparados con los
pacientes no negros. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no
relacionado con un tratamiento de inhibidores de la ECA, pueden tener un mayor
riesgo de angioedema al ser tratados con un inhibidor de la ECA.

Página 30 de 49
MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: ÁCIDO CÍTRICO
SINONIMOS Ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico monohidrato

DENOMINACION INCI: Citric acid
NUMERO CAS: 5949-29-1
CARACTERISTICAS FISICO-QUÍMICAS
ASPECTO: Polvo cristalino blanco o casi blanco, cristales incoloros o gránulos,

eflorescentes.
FORMULA MOLECULAR: C6H8O7,H2O
PESO MOLECULAR: 210,1
SOLUBILIDAD: Muy soluble en agua, fácilmente soluble en etanol al 96 por ciento.
APLICACIONES
El ácido cítrico se emplea como conservante, antioxidante y corrector de acidez en

numerosos preparados farmacéuticos.

Página 31 de 49
MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : AGUA PURIFICADA
DESCRIPCION
Líquido límpido, incoloro, inodoro e insípido.
FORMULA MOLECULAR H2O
PESO MOLECULAR 18.02
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD

Debe de cumplir RFE monografía nº0008
CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS
Miscible con etanol. Insoluble con cloroformo y éter.
APLICACIONES
Se utiliza como excipiente para diversas preparaciones farmacéuticas no estériles:
soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, etc.

Página 32 de 49
MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : SACAROSA
SINÓNIMOS
Saccharum. Azúcar. Azúcar de caña. Azúcar refinado. Azúcar de remolacha.
Sucrosa
Fórmula molecular C12H22O11

NUMERO CAS 57-50-1
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD

Debe de cumplir RFE mongrafía nº
ASPECTO
Polvo cristalino blanco o casi blanco o cristales incoloros o blancos o casi blancos,
brillantes. Inodoro y con sabor dulce
PESO MOLECULAR 324,3

Punto de fusión 160-186ºC
SOLUBILIDAD
Muy soluble en agua; poco soluble en etanol (96%), prácticamente insoluble en etanol
anhidro.
PROPIEDADES
Es un disacárido compuesto por glucosa y fructosa utilizado como edulcorante y
demulcente; aumenta la viscosidad y consistencia de los líquidos.
Es fácilmente fermentable y en disoluciones acuosas diluidas fermenta a alcohol y,
eventualmente, a ácido acético.
APLICACIONES
Se usa como excipiente de comprimidos y grageas.
Forma parte de la composición de los jarabes. Estos se pueden agregar a otros líquidos
para incrementar su viscosidad y palatabilidad.

Página 33 de 49
REACCIONES ADVERSAS
Su consumo aumenta la incidencia de caries dental.
CONDICIONES DE CONSERVACIÓN
Conservar en envase bien cerrado, en lugar fresco y seco.
INCOMPATIBILIDADES
Incompatible con aluminio.
La sacarosa puede estar contaminada con trazas de metales pesados o por sulfitos,
procedentes de los procesos de refinamiento, lo que da lugar a su incompatibilidad con
ciertas sustancias, como por ejemplo el ácido ascórbico, cuando se utiliza como
excipiente farmacéutico.
A los jarabes suelen añadirse hidroxibenzoatos como conservantes, lo que conlleva

incompatibilidades con algunos productos.
Cuando se calientan sus soluciones a 110-145 ºC, se origina alguna inversión del
azúcar, lo que se acelera en presencia de ácidos, tanto concentrados como diluidos.
Las disoluciones diluidas son fácilmente contaminables por microorganismos
PRECAUCIONES
Está contraindicada en individuos con síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa,

intolerancia a la fructosa o insuficiencia del enzima.
Debe emplearse con precaución en personas con diabetes mellitus.

Página 34 de 49
MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: ÁCIDO CLORHÍDRICO
DENOMINACION INCI: Acidum hydrochloridum dilutum

DEFINICIÓN
Del 9,5 por ciento m/m al 10,5 por ciento m/m de HCl.
FORMULA MOLECULAR: HCl
APLICACIONES
El ácido clorhídrico se emplea entre otros como regulador del pH.

Página 35 de 49
MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: HIDRÓXIDO DE SODIO
DENOMINACION INCI: Natrii hydroxidum

DEFINICIÓN
Del 97,0 por ciento al 100,5 por ciento de NaOH.
FORMULA MOLECULAR: NaOH
ASPECTO
Masas blancas o casi blancas cristalinas, suministradas en forma de lentejas, cilindros o
placas, delicuescentes, que absorben fácilmente el dióxido de carbono.
SOLUBILIDAD
Muy soluble en agua, fácilmente soluble en etanol al 96 por ciento.
APLICACIONES
El hidróxido sódico se emplea entre otros como regulador del pH.

Página 36 de 49
4.- PROPUESTA DE PNT
FARMACIA
PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA
FARMACÉUTICA:
xxxxxxxxxxxx
ELABORACIÓN DE ENALAPRIL solución 1 mg/ml
PN/L/OF/001/00 Edición 1 FECHA Página 1 de 11
ELABORACIÓN DE SOLUCION DE ENALAPRIL 1 mg/ml
Índice
1-Objetivo
2-Responsabilidad de aplicación y alcance
3-Definiciones
4-Descripción.
4.1-Fórmula patrón
4.2-Material y equipo
4.3-Entorno
4.4-Método patrón
5-Acondicionamiento
6-Etiquetado
7-Controles
8-Registros
8.1- Control de copias
8.2-Control de cambios
9-Anexo I-Jarabe simple

Página 37 de 49
FARMACIA
FARMACÉUTICA:
xxxxxxxxxxxx
PN/L/OF/001/0 Edición 1 FECHA Página 2de 11
0
1. OBJETIVO
Definir el procedimiento para la elaboración de la solución de enalapril 1mg/ml.
2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE

La responsabilidad de aplicación y alcance de este procedimiento recae sobre todo el
personal (técnico y/o auxiliar) que proceda a la elaboración de soluciones líquidas no
estériles.
3. DEFINICIONES
A los efectos de lo recogido en este procedimiento se entiende por:
Solución: mezcla, química y físicamente homogénea, de dos o más sustancias.
Solución líquida: solución en la que el solvente es líquido y el soluto es sólido o
líquido.
4. DESCRIPCIÓN
4.1 Fórmula
Enalapril………………… 100 mg
Acido cítrico…………….. 592 mg
Solución HCl 0.1 M……. 40.9 ml
Solución NaOH 1M……... 5.7 ml
Agua purificada………… 28.4 ml
Jarabe simple………… …... 25 ml

Página 38 de 49
FARMACIA
FARMACÉUTICA:
xxxxxxxxxxxx
0
4.2 Materias primas

Componente Referencia satandar
Enalapril RFE Mon. nº1420
Ácido cítrico RFE Mon. Nº 0456
Agua purificada RFE Mon. Nº 0008
Sacarosa RFE Mon Nº 0204
Hidróxido sódico RFE Mon. Nº 0677
Ácido clorhídrico RFE Mon. Nº 0003
4.3 Material y equipo
Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.
Vasos de precipitados. Probetas varillas agitadoras. Espátulas metálicas.
4.4 Entorno
Humedad relativa: ≤ 60 %
Temperatura: 25 ± 5 ºC
4.5 Metodología
Método patrón
PN de elaboración de (PN/L/FF/007/00).

Página 39 de 49
FARMACIA
FARMACÉUTICA:
xxxxxxxxxxxx
0
Método específico
Se disuelve en agitación el ácido cítrico en agua purificada.
Incorporar enalapril y agitar durante 30 minutos
Incorporar la solución de ácido clorhídrico en agitación
Incorporar la solución de hidróxido sódico en agitación
Incorporar el jarabe simple en agitación durante 30 minutos
Transferir, sin dejar reposar la suspensión a un envase topacio.
Consideraciones galénicas:
En el momento de elaborar una forma líquida oral, será importante tener en cuenta:
La inclusión de cosolventes (glicerina, sorbitol, u otros si se precisan).
La adición de un tampón adecuado (cuando se conoce el rango de pH de mayor
estabilidad del p.a. a formular). Como sucede en este caso que para que la preparación
sea estable debe mantenerse en valores de pH entre 4,7 y 4,8.
La incorporación de conservantes en caso necesario.

Página 40 de 49
FARMACIA
FARMACÉUTICA:
xxxxxxxxxxxx
0
5. ACONDICIONAMIENTO
Envasar en frascos cristal topacio de 100 ml. con obturador.
6. ETIQUETADO
La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el
procedimiento general de etiquetado PN/L/PG/008/00.
En la etiqueta deberá figurar: el lote, caducidad, conservación en frigorífico, protección
de la luz, aire y que contiene sacarosa (0,4 g/ml).
La circular 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
establece la información sobre los excipientes en el etiquetado, prospecto y ficha
técnica de los medicamentos de uso humano.

Página 41 de 49
FARMACIA
FARMACÉUTICA:
xxxxxxxxxxxx
0
7. CONTROLES DE LA FORMULA MAGISTRAL:

Evaluación de los caracteres organolépticos.
Verificación del peso y/o volumen.
Determinación del pH, según procedimiento PN/L/CP/001/00.
Control microbiológico (RFE 5.1.4).

Página 42 de 49
FARMACIA
FARMACÉUTICA:
xxxxxxxxxxxx
0
9. ANEXOS
9.1- CONTROL DE CAMBIOS
Versión nº Cambios realizados Fecha
FARMACIA
FARMACÉUTICA:
xxxxxxxxxxxx

Página 43 de 49
0
ANEXO I
9.2-CONTROL DE COPIAS
Número
Nombre Cargo Firma Fecha
de copia
ANEXO II
JARABE SIMPLE
1. DESCRIPCIÓN
1.1 Fórmula
Sacarosa......................................……... 64 g
Agua purificada----------------------------36 g
1.2 Materias primas

Componente Referencia estándar
Sacarosa R.F.E. Mon nº0204
Agua purificada R.F.E. Mon nº0008
1.3 Material y equipo

Ningún material específico distinto al previsto en los procedimientos que se indican
1.4 Entorno
Humedad relativa: ≤ 60 %

Página 44 de 49
Temperatura: 25 ± 5 ºC
1.5 Metodología
Método patrón
PN de elaboración de (PN/L/OF/001/00).
Método específico
1.- Pesar los productos. (PN/L/OF/001/00)
2.- Verterlos sobre el vaso de precipitado.
3.- Añadir el agua destilada.
4.- Calentar en baño maría hasta unos 80 ºC.
5.- Agitar bien, hasta completa disolución.
6.- Envasar en frascos de 250 ml de tapón a rosca.
2. ACONDICIONAMIENTO
Envasar en frascos opacos o de color topacio que se llenarán prácticamente en su
totalidad para evitar una evaporación parcial. Se utilizarán frascos pequeños bien secos
y estériles.
3. CONDICIONES DE CONSERVACION
Se debe conservar a Tª inferior a 25ºC para evitar que el calor favorezca la inversión de
la sacarosa y la degradación de algunos p.a.
4. CARACTERISTICAS PRODUCTO ACABADO

Líquido blanco, siruposo y homogéneo tras agitación.
5. CADUCIDAD
En condiciones óptimas de conservación el plazo de validez es de dos semanas.
Conservar en frigorífico.
5. PROPUESTA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE
SOLUCIÓN DE ENALAPRIL solución 1 mg/ml

Página 45 de 49
Forma farmacéutica
Solución.
Vía de administración
Vía oral, este medicamento debe administrarse por la boca.
Composición (100 ml)
Enalapril………………… 100 mg
Acido cítrico…………….. 592 mg
Solución HCl 0.1 M……. 40.9 ml
Solución NaOH 1M……... 5.7 ml
Agua purificada………… 28.4 ml
Jarabe simple………… …... 25 ml
Actividad-indicación:
- Tratar la hipertensión (presión arterial alta)
- Tratar la insuficiencia cardiaca sintomática (el corazón ya no puede bombear
suficiente sangre al resto del cuerpo.).
- Prevenir la insuficiencia cardiaca sintomática.
Posología:
Cumpla el ciclo completo de tratamiento, y aténgase a la dosis prescrita por el medico.
Normas para la correcta administración:

- Puede tomarse con las comidas o entre ellas junto con un vaso de agua.
-Si olvida tomar una dosis tómela tan pronto como se acuerde, salvo que quede poco
tiempo para la próxima administración en ese caso ignore la dosis olvidada.
- El alcohol potencia el efecto hipotensor (reducción de la tensión arterial) de enalapril,
por lo tanto, informe a su médico si está tomando bebidas que contengan alcohol
mientras esté en tratamiento con este medicamento.
Precauciones
- Su uso durante el embarazo sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas
terapéuticas más seguras. En madres lactantes se recomienda la suspensión.
- Si padece una enfermedad del corazón.
Página 46 de 49
- Si presenta problemas en la sangre.
- Si tiene diabetes (azúcar en la sangre).
- Si presenta problemas de hígado.
- Si presenta problemas de riñón (incluyendo transplante renal).
- Si se somete a diálisis.
- Si recibe tratamiento con diuréticos.
- Si sigue una dieta sin sal, toma suplementos de potasio, medicamentos ahorradores
de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio, o si ha sufrido recientemente
vómitos o diarrea excesivos.
- Si está a punto de someterse a un tratamiento llamado aféresis de LDL, o a un
tratamiento de desensibilización para reducir el efecto de una alergia a la picadura de
abeja o de avispa.
- Si tiene la presión arterial baja.
Efectos Adversos
Se ha observado un complejo sintomático que puede incluir alguna de las siguientes
reacciones: fiebre, inflamación de los vasos sanguíneos, dolor e inflamación de
músculos y articulaciones, trastornos sanguíneos que afectan a los componentes de la
sangre y normalmente detectados en un análisis de sangre, erupción cutánea,
hipersensibilidad a la luz del sol y otros efectos en la piel.
Conservación:
Se debe conservar protegido de la luz, en nevera a 4º C.
Caducidad:
No utilizar después del plazo de validez o de la fecha de caducidad indicada en el
envase.
Advertencia:
Manténgase fuera del alcance de los niños.

Página 47 de 49
Página 48 de 49
6. ESTUDIO DE ESTABILIDAD
Fármaco y Fórmula magistral Estabilidad Caducidad

dosis
Enalapril 1 mg/ml Enalapril maleato … 100 mg Solución Tiempo. 30 días
Ácido cítrico .………… 0.592 g pH≈2.6 Temperatura: 25 y
Sol. HCl 0.1M ……... 40.9 ml Fluido newtoniano 40ºC
Sol. NaOH 1 M ………. 5.7 ml Viscosidad≈14.0E-3 Tiempo: 50 días
Agua purificada ……. 28.5 ml Pa.s Temperatura: 5ºC
Jarabe simple ………… 25 ml
Se procede al estudio de estabilidad en el departamento de Tecnología Farmacéutica de

la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla y se establece que la estabilidad
de la fórmula es la que se desarrolla en la tabla anterior.

Página 49 de 49

Enalapril

Caricato da

Informazioni sul documento

Descrizione originale:

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Enalapril

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

DESARROLLO,

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

Ámbito y distribución geográfica de las acciones

2. Método de obtención de la información

3. Monografía del principio activo a desarrollar (y de los excipientes)

5. Propuesta de información al paciente.

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

En el I Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga para

Una parte importante de los tratamientos pediátricos se elaboran a partir de

El mismo caso lo encontramos cuando se usan sustancias para indicaciones

Los medicamentos huérfanos generan muchos inconvenientes en la farmacia

La mayor parte de las enfermedades raras aparecen en edades pediátricas, bien

Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños, causan al

- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17

El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los

A pesar de todo lo expuesto anteriormente, no siempre es rentable

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas

La formulación magistral viene a cubrir en parte esta laguna. La formulación

Una parte importante de los tratamientos pediátricos con formulación magistral

Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales y el

Por ello, se hace preciso consensuar y unificar criterios entre la Farmacia

A tal efecto sería conveniente que en el Formulario Nacional apareciesen como

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

Aunque la iniciativa del cambio de forma farmacéutica pueda tener muchos

Hay que avanzar en la investigación de la estabilidad, física, química y

Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido

Objetivos del proyecto

Los objetivos del proyecto son:

a) Determinar las formulaciones pediátricas más frecuentes demandadas en

b) Examinar las distintas variantes de preparación existentes de cada una de

c) Selección de una o varias de esas alternativas a efectos de estudio.

d) Elaboración del Protocolo Normalizado de Trabajo (en adelante PNT)

e) Ejecución en distintos centros de cada uno de dichos PNTs, a efectos de

f) Análisis del producto terminado a efectos de composición, estabilidad,

g) Determinación del PNT o PNTs de cada formulación y componentes que se

h) Publicación de los estudios y ensayos en diferentes simposium, congresos,

i) Difusión de la información a hospitales, CIM de Colegios, y formulistas

j) Comunicación de los estudios realizados a la Agencia Española de

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

Condiciones en que se está desarrollando el proyecto.

Como ya se ha explicado, el proyecto es consecuencia de una gran demanda de

Así pues, se cuenta con el apoyo de Servicios Farmacéuticos de Hospital de

Igualmente se cuenta con la colaboración del INSTITUTO TECNOLÓGICO

Es decir, concurren la necesidad y la demanda de los resultados de este

Ámbito y distribución geográfica de las acciones.

Hay que distinguir dos tipos de acciones.

Unas, las de preparación del proyecto y la determinación de la formulación más

La aplicación de los resultados se pretende que se haga en todos los Servicios de

Grado de Impacto en las personas destinatarias del proyecto.

Por un lado, los profesionales farmacéuticos, que en su labor de elaboración de

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

El proyecto va dirigido a mejorar la atención farmacéutica de los pacientes

Igualmente va dirigido a mejorar la formación de los farmacéuticos de hospital

Contribución a la promoción y protección de la salud en colectivos desfavorecidos con

El proyecto promueve la salud y protección de un colectivo desfavorecido en

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

En la Comisión Permanente que tras el Simposium se forma, se encuentran Jefes

La Comisión que ha realizado los trabajos está formada por:

- Dra. Manuela Atienza Fernández, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

Para reuniones, se ha contado con las instalaciones de la Confederación de

Para la preparación de variantes se ha contado con los laboratorios de