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Revisión

Las Células Dendríticas y su Papel en la Alergia: Captación,

Procesamiento Proteolítico y Presentación de Alérgenos
Piotr Humeniuk, Pawel Dubiela y Karin Hoffmann-Sommergruber *

Departamento de Fisiopatología e Investigación de Alergia, Centro de Fisiopatología, Infectología y

Inmunología, Universidad Médica de Viena, Viena 1090, Austria; piotr.humeniuk@meduniwien.ac.at (P.H.);
pawel.dubiela@meduniwien.ac.at (P.D.)
* Correspondencia: karin.hoffmann@meduniwien.ac.at
Recibido: 5 de junio de 2017; Aceptado: 5 de julio de 2017; Publicado: 11 de julio de 2017

Abstracto: Las células dendríticas (CD) son las células presentadoras de antígenos más
importantes para activar las células T vírgenes, lo que da como resultado el caso de alergias
de Tipo 1 en una respuesta inmune específica dirigida por células T auxiliares Tipo 2 (Th2)
hacia alérgenos. Hasta el momento, se han identificado varios subconjuntos diferentes de CD
especializadas en diferentes órganos. En los métodos recientes para estudiar la interacción de
las CD con proteínas alergénicas, se desarrollaron sus diferentes mecanismos de captación y
procesamiento seguidos por la presentación a las células T. La siguiente revisión pretende
resumir las características más importantes de los subconjuntos de DC en el contexto de las
enfermedades alérgicas y destaca los hallazgos recientes. Estos estudios detallados pueden
contribuir a una mejor comprensión de los mecanismos patogénicos de las enfermedades
alérgicas y contribuir a la identificación de los factores clave que se abordarán para las
intervenciones terapéuticas.

Palabras clave: alergenos, células dendríticas, presentación, procesamiento, absorción

1. Introducción

Las células dendríticas (DC) son las células presentadoras de antígenos más
importantes para activar las células T vírgenes, y por lo tanto son los jugadores centrales del
sistema inmune que cruzan el puente entre la inmunidad innata y la adaptativa. Para jugar un
papel tan importante y mantener el equilibrio entre la salud y la enfermedad, deben tener un
conjunto único de características que les permita operar en la interfaz de defensa y tolerancia
del host. Dentro de esta revisión, se describirán las características más importantes de los
subconjuntos de DC en el contexto de las enfermedades alérgicas.

Las enfermedades alérgicas de tipo 1 se llaman epidemias del siglo XXI, y hasta un
25% de la población puede verse afectada por síntomas alérgicos. Los síntomas varían desde

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reacciones locales de la mucosa hasta síntomas generalizados en la piel, el tracto

gastrointestinal, las vías respiratorias y el sistema cardíaco y circulatorio [1].

La reacción adversa a sustancias por lo demás inocuas es causada por una reacción
inmune exagerada. Aunque esta enfermedad fue descrita por Clemens v. Pirquet hace más de
cien años, los mecanismos subyacentes se han identificado gradualmente. Los alérgenos son
usualmente (glicoproteínas) con una masa molecular que varía de 5 a 80 kDa. Aunque es
evidente que los alérgenos identificados hasta ahora se limitan a un número
comparativamente pequeño de familias de proteínas, no existe un motivo estructural común
o función proteínica que sea compartida por todos los alérgenos conocidos hasta el momento
[2].

Parece que los antecedentes genéticos de un individuo juegan un papel importante en

el desarrollo de los síntomas alérgicos. Sin embargo, el conocimiento de ciertos genes
relacionados con alergias aún está incompleto. Al primer contacto con el sitio de la mucosa
del individuo con alergenos, se desarrolla la fase de sensibilización. A través de la captación
y presentación de alérgenos por las células dendríticas que residen en el tejido mucoso
respectivo, las células T CD4 + vírgenes se activan y se diferencian en células tipo 2 de
células T colaboradoras (Th2).Consecutivamente, las células Th2 y su producción de
citocinas impulsada por IL-4 e IL-13 promueven / facilitan la producción de anticuerpos de
inmunoglobulina E (IgE) específicos de alérgenos a partir de células B. Durante la siguiente
fase de elicitación, la exposición frecuente al mismo alérgeno induce la activación de los
mastocitos a través de enlaces cruzados de anticuerpos IgE específicos de alérgenos en la
superficie y la liberación de histamina. Esto, a su vez, causa una variedad de síntomas y puede
afectar a diferentes órganos. Con mayor frecuencia, se observan reacciones en la piel, como
urticaria, edema y eccema. La rinoconjuntivitis se ve comúnmente al exponerse a fuentes de
alergenos inhalantes, e incluso los pulmones pueden verse afectados por ataques de asma. Al
ingerir alérgenos alimentarios, pueden aparecer síntomas gastrointestinales como diarrea,
dolor de estómago, náuseas y vómitos. La reacción más grave que amenaza la vida es la
anafilaxia, caracterizada por síntomas cardiovasculares y afectación del tracto respiratorio
que requiere tratamiento de emergencia.

Una serie de modelos animales se han desarrollado para estudiar el pathomechanism

de enfermedades alérgicas y para obtener una mejor comprensión de la interacción celular y
la orquestación de la producción de citoquinas, tal como se resume en excelentes revisiones
[3-5]. Se ha establecido una gama de diferentes modelos de alergia animal que incluyen
ratones, ratas, conejillos de Indias, perros, cerdos y monos. Como lectura, la respuesta
inmediata en el animal puede evaluarse in vivo e in vitro después del sacrificio. Los modelos
murinos se usan con mayor frecuencia para estudiar el desarrollo de la sensibilización
alérgica, la provocación y el potencial de las intervenciones inmunoterapéuticas. Sin
embargo, los antecedentes genéticos de diferentes cepas de ratón tienen un efecto sobre el
desarrollo de síntomas alérgicos. Ratones BALB / c desarrollan altos niveles de IgE sobre el

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tratamiento de sensibilización a alérgenos. Por el contrario, se sabe que los ratones C57BL /
6 responden por niveles de IgE intermedios o bajos. Sin embargo, los resultados obtenidos
en un modelo animal deben interpretarse con precaución, y pueden no ser comparables a las
respuestas inmunes en humanos [3].

Esta revisión resume el papel de las CD en el contexto de las enfermedades alérgicas

y los métodos actuales aplicados para estudiar la captación, el procesamiento y la
presentación de las proteínas alergénicas por los países en desarrollo.

2. Las células dendríticas son las células más importantes que presentan antígenos en
la salud y la enfermedad

Las células dendríticas (CD) fueron descubiertas por Ralph Steinman en 1973, y
desde entonces, se han realizado amplios estudios para caracterizar el papel de los diferentes
subconjuntos, como se resume extensamente en excelentes revisiones [6-8].

Las DC clásicas (también denominadas convencionales) (cDC) representan el

prototipo de células presentadoras de antígenos. Se caracterizan por una serie de
características únicas que permiten su función destacada en el muestreo y la presentación de
antígenos, que se ve facilitada por los altos niveles de expresión de las moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC clase II). Una vez activadas, las DC
absorben los antígenos y migran a los nódulos linfáticos que drenan para cebar las células T
vírgenes [9]. Sin embargo, distinguir claramente tales cDC "genuinos" de otras células
requiere un amplio acceso a la tecnología más avanzada, como la citometría de flujo
policromática, la espectrometría de masas y el perfil transcripcional.Siguiendo la definición,
las DC expresan constitutivamente los fabricantes de superficies hematopoyéticas tales como
CD45, MHC-II y CD11c, y carecen de marcadores de linaje de linfocitos, granulocitos y
eritrocitos. La separación de cDCs y macrófagos debe estar respaldada por marcadores
adicionales, es decir, la forma del receptor de tirosina quinasa, tirosina quinasa 3 (lt3,
denominada también Flk2) o CD135) [10]. El papel de las CDC como centinelas les exige
detectar y responder constantemente a los estímulos ambientales. Debido a la función
específica, los tejidos linfoides y no linfoides requieren subconjuntos de CC funcionalmente
distintos. En los tejidos no linfoides, 1-5% de la población celular está representada por
CDCs (dependiendo del órgano), que consta de dos subconjuntos principales: CD103 +
CD11b - y CD11b +. CD103 + cDC están enriquecidos en las placas de Peyer del intestino,
también coexpresan CD8. En la lámina propia y el músculo, CD11b + CDCs surgen de cDC
precursores y monocitos [11,12]. Con respecto a los CDC residentes en el tejido linfoide se
someten a un proceso de diferenciación y pasan toda su vida dentro de los tejidos linfoides
representados por dos subconjuntos: cDC CD8 + y CD11b +. Además, los ganglios linfáticos
también contienen cDC migradoras de tejido no linfoides, mientras que los cDCs residentes
en tejido linfoide componen la totalidad del compartimento esplénico de cDC [13].

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Las células dendríticas plasmocitoides (PDC) representan un pequeño pero

interesante subconjunto de DC que comparten un origen común con CDCs, pero que difieren
en su ciclo de vida. Históricamente, se llamaron células productoras de interferón [14]. Se
presenta un resumen de los marcadores de superficie relevantes para diferentes subconjuntos
de DC.

Originalmente, los monocitos se identificaron como los jugadores más relevantes del
sistema fagocítico mononuclear. Además, se diferencian en diferentes subgrupos de
macrófagos tisulares con funciones específicas adicionales [15]. Hace más de dos décadas se
demostró que los monocitos son capaces de diferenciarse en DC en vivo durante la
inflamación [16]. Por lo tanto, las células dendríticas derivadas de monocitos (moDCs) son
actores clave en la inmunidad tanto innata como adaptativa, debido a su potencial
antibacteriano combinado con su capacidad para estimular las respuestas de las células T
CD4 + y CD8 +. A través de la activación de las células T CD4 +, la producción de
anticuerpos por las células B se desencadena según lo revisado por Leon et al., 2008 [17].

Las células dendríticas consisten en grupos heterogéneos, y dependiendo de la

ubicación y su origen, pueden identificarse mediante ciertos marcadores de superficie. En la
Tabla 1 se resume una selección de diferentes marcadores de superficie específicos para cDC,
pDC y células de Langerhans (LC). Si bien algunos marcadores son comunes para ambos,
otros solo son específicos para células humanas o murinas.

Tabla 1: Análisis funcional comparativo de DC humanas y murinas y sus marcadores de

superficie específicos; modificado de Reynolds et al., 2015 [ 18 ]. cDC: DC clásica (o
convencional); IFN: interferón; LC: célula de Langerhans; pDC: DC plasmocitoide; Th1,
Th2, Th17: tipo 1, 2 y 17 células T auxiliares; TLR: receptor tipo Toll; Tregs: células T
reguladoras.

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Subtipo Humano Función celular Ratón

DC
cDC1 DC141 CD103/
XCR1 Presentación cruzada; Producción de IL-12 e IFN-λ; Expresión CD8
CLEC9A de TLR3; Inducir respuestas Th1 / Th2 XCR1
CADMI Clec9A
CADM1
cDC2 CD1c Respuestas de células T CD4 + ; Producción de IL-1B, IL-6 e IL- CD24
CD11b 23; Expresión de todos los TLR aparte de TLR3 (ratón) y TLR9 CD11b
SIRPα (humano); Inducir respuestas Th2 / Th17 SIRPα
pDC CD123 Respuestas antivirales; Producción de IFN-α; Expresión de TLR7 SiglecH
CD303 y TLR9 Bst2
CD304 Ly6c
LC Langerin Mantener la integridad epidérmica; Induce Tregs; Induce Langerin
CD1a respuestas Th17 CD24
+++ CD11b
CD11c lo F4 / 80

3. Diferentes subconjuntos de células dendríticas identificadas en el tracto respiratorio,

gastrointestinal y de la piel y su papel en la alergia

Las enfermedades alérgicas pueden afectar a varios órganos, sin embargo, la piel, las
vías respiratorias y el tracto gastrointestinal son los más frecuentemente involucrados, ya que
representan la barrera interna y externa a los antígenos ambientales. Las células dendríticas
son abundantes y se distribuyen en todo el cuerpo humano, y su localización se refleja
estrictamente por sus funciones como células presentadoras de antígenos. Las CD inmaduras
residen donde se espera la entrada de antígenos; es decir, el epitelio de la piel y la mucosa
del intestino, las vías respiratorias superiores e inferiores y el sistema urogenital. En cuanto
a otros antígenos, los alérgenos deben cruzar las barreras celulares para entrar en contacto
con los CD.

Los CD especializados residen en la piel para detectar y analizar rápidamente los

antígenos y así decidir si el antígeno presenta un riesgo nocivo. En la piel, el tipo especial de
célula dendrítica se llama células de Langerhans.La demostración de MHC Clase II, Fc, y
receptores C3 en células de Langerhans epidérmicas (CL) confirmaron su identidad como
CD, y desde su descubrimiento han sido ampliamente estudiados [19, 20]. Sin embargo, las
subpoblaciones de DC adicionales también se han identificado en la dermis de mamíferos
[7].

Inmediatamente después de que los alérgenos hayan cruzado la barrera de la piel, las
células de Langerhans epidérmicas muestrean antígenos y se activan como se muestra por la
expresión de varias moléculas coestimuladoras, tales como CD54, CD80 y CD86.
Paralelamente, se desencadena una mayor producción de citocinas proinflamatorias como

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IL-1α, IL-12 y TNF-α [21]. Este proceso de inflamación se acompaña de la infiltración y

acumulación de moDC en los tejidos, como se muestra en los modelos animales. Estas células
expresan los marcadores murinos de DC (CD11c, CD80, CD86, MHC II y DEC205) junto
con monocitos (CD11b, Ly6C) y marcadores asociados a macrófagos (Mac-3, F4 / 80) [22].

En la dermatitis atópica, se observaron DC CD1a + CD11b + CD1c + mieloides y DC

plasmocitoides en la piel [23]. Ambos subconjuntos expresan el receptor de IgE de alta
afinidad, FcεR1 [24-26]. En la psoriasis, los pDC se identificaron como una población
importante de lesiones inflamatorias [27] atraídos por la producción de quemerina
proporcionada por los fibroblastos dérmicos, las células endoteliales y los mastocitos [28].
Las LC también son responsables de la inducción de tolerancia como se muestra en el modelo
murino con LC tratadas con 2,4-dinitrotiocianobenceno (DNTB). Después de la
administración in vivo de LC tratadas con DNTB a receptores inocentes, se observó la
tolerancia del antígeno a través de la activación reguladora de las células T (Treg) [29].

En los pulmones humanos, se pueden encontrar dos poblaciones principales de DC:

las células dendríticas mieloides (mDC) y las células dendríticas plasmacitoides (pDC),
respectivamente. Tras los desafíos de alergenos, las DC se reclutan en los tejidos de las vías
respiratorias. La tinción inmunofluorescente de las secciones de la mucosa bronquial reveló
un aumento significativo en el número de CD1c1HLA-DR1 DC inducida por la exposición
al alérgeno [30]. En un estudio similar, se observaron un mayor número de mDC y pDC en
muestras de fluido de lavado broncoalveolar (BALF) después de los desafíos con ácaros del
polvo, pasto de centeno y alergenos de polen de abedul en pacientes con asma alérgica [31].

A lo largo del epitelio del tracto respiratorio, que incluye la nariz, la nasofaringe, las
grandes vías respiratorias conductoras, los bronquios, los bronquiolos y el intersticio
alveolar, las DC forman una red sólida para el muestreo de antígenos [32-36]. En las células
epiteliales confluentes de las vías respiratorias, la actividad enzimática de Der p 1 -uno de
los alérgenos principales del ácaro del polvo doméstico (HDM) - interrumpió las uniones
estrechas y así destruyó la función de barrera epitelial intacta [37]. Los alérgenos de HDM
también interactúan con el receptor dectin-2 en las CD murinas derivadas de médula ósea, lo
que resulta en la síntesis y liberación de cisteinil leucotrienos por las CD [38]. A través de
este modo de acción autocrino, la liberación de cisteinil leucotrienos alimenta la inflamación
alérgica e impulsa la polarización de Th2 continuamente. En otro modelo murino de alergia
a las cucarachas, la actividad proteolítica de los alérgenos de las cucarachas activó PAR-2 en
las CDm de pulmón y facilitó la producción de citocinas Th2 / Th17 y las respuestas alérgicas
de las vías respiratorias [39].

Por lo general, las CD asociadas al intestino desempeñan un papel clave en la

inducción de Tregs y, por lo tanto, son responsables de la vigilancia y la tolerancia hacia
antígenos dietéticos inocuos y beneficiosos. Sin embargo, durante una respuesta alérgica, las
CDs toman muestras del alérgeno directamente de la luz intestinal o a través de células

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especializadas en microhilos (M) y posteriormente presentan el antígeno a células T vírgenes

en las placas de Peyer o en los ganglios linfáticos mesentéricos (MLN) que drenan el
intestino. [40, 41]. Las DC residentes en la mucosa intestinal se caracterizan por la expresión
de CD11c y CD103. Los mecanismos de presentación del antígeno implicados en la
diferenciación de las células Th2 supuestamente han evolucionado en respuesta a parásitos
multicelulares extracelulares, como los helmintos, pero las células Th2 también desempeñan
un papel central en la fisiopatología de las enfermedades inflamatorias alérgicas [42, 43].

En consecuencia, tras la activación, las células dendríticas comienzan a perder

adherencia a los epitelios circundantes y expresan los receptores de quimioquinas para migrar
a la zona dominante de células T en los ganglios linfáticos locales de drenaje [44].
Dependiendo de las señales que proporcionan a las células T ingenuas, se polarizan en células
efectoras Th1 o Th2 y en paralelo inducen un subconjunto de células Th de memoria de larga
vida. Una vez que las DC maduran, revelan una capacidad de procesamiento muy limitada y
se caracterizan por la expresión de altos niveles de moléculas MHC de clase II y moléculas
coestimuladoras (es decir, CD40, OX40L, ICOS, CD80 o CCR7) que proporcionan la
segunda señal para la activación de células T. [45].También secretan una variedad de
citocinas, como IL-10, Il-12 e IL-23, que atraen diferentes tipos de células de la respuesta
inmune [46].

4. Absorción de antígeno / alergeno por células dendríticas

La absorción de antígenos por las CD se lleva a cabo mediante tres mecanismos

independientes: macropinocitosis, fagocitosis y endocitosis mediada por receptores, como se
indica en la Figura 2. El mecanismo de captación determina no solo el tráfico intracelular del
antígeno, sino también el tipo de epítopos de células T que se generan.

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Figura 2: La absorción de antígenos por las CD a través de tres mecanismos independientes de A:

Macropinocitosis; B: fagocitosis; C-E: endocitosis mediada por receptor (receptor C de manosa,
receptor D de TLR, receptor E de Fcε). MHC clase 2: complejo mayor de histocompatibilidad clase
II.

La macropinocitosis se basa en una absorción no específica de antígenos, nutrientes y

moléculas solubles. Este parece ser un mecanismo dominante también implicado en la
absorción de alérgenos del polen por LC [47]. Las CD inmaduras reconocen los antígenos
por los receptores de baja especificidad expresados en la membrana, como los receptores tipo
Toll, y la interacción de estos receptores con su ligando y las citoquinas inflamatorias
producidas por la respuesta inmune innata en paralelo provocan una compleja cascada de
señalización. Esta endocitosis es una formación de macropinosomas dependiente de actina.
Los antígenos endocitados se transfieren luego a endosomas tempranos y tardíos, que se
fusionan con los compartimentos de procesamiento del antígeno para asegurar la
presentación del antígeno MHC-II. La macropinocitosis es un proceso de muestreo constante
de las CD y no está restringida a una respuesta inmune activa. De hecho, es el punto de
control para saber si es necesario activar una respuesta inmune o si la inducción de tolerancia
periférica continúa en un estado saludable. El uso de péptidos de ovoalbúmina (OVA) y su
exposición a CD plasmacitoides periféricas en el timo condujo a la depleción clonal de
timocitos específicos de OVA, contribuyendo así también a la tolerancia central [48, 49].

Por el contrario, la fagocitosis internaliza antígenos grandes, células apoptóticas y

patógenos opsonizados. El proceso se inicia mediante la activación de moléculas de
superficie. Sin embargo, también se puede realizar una fagocitosis inespecífica. Los
antígenos son endocitados por fagosomas derivados de la membrana y procesados en
fagolisosomas.

En la endocitosis mediada por receptor, receptores específicos en la superficie celular

tales como receptores de carbohidrato de lectina de tipo C (es decir, langerina, DC-SIGN,
BDCA-2, receptor de manosa) [50, 51, 52], Fcγ (es decir, CD32, CD64) y los receptores de
Fcε [53] están implicados. Posteriormente, estas moléculas son transportadas por vesículas
revestidas con clatrina o vesículas no revestidas con clatrina. Tras la eliminación de la
clatrina, los antígenos se administran a los endosomas tempranos [54]. Los complejos MHC-
II polimórficos se forman en los compartimentos de procesamiento del antígeno y
posteriormente se guían a la membrana plasmática para iniciar la respuesta inmune específica
del antígeno a través de la interacción de las células T. Curiosamente, la absorción mediada
por el receptor de lectina por las CD da como resultado una presentación altamente eficiente
a las células T (hasta 100 veces mayor) en comparación con la internalización del antígeno a
través de la fase fluida [55 , 56].

En el contexto de las enfermedades alérgicas, en gran parte se desconoce cuáles son

las principales diferencias entre los individuos sanos y atópicos cuando se expone a los

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alérgenos y comienza el muestreo por parte de las CD. La captación y el procesamiento de

alérgenos por los países en desarrollo es un paso fundamental en la inducción de las
respuestas Th2. Se sabe que las CD humanas están involucradas en el proceso de
sensibilización Th2 contra alergenos comunes en individuos con predisposición genética
[57]. El estilo de vida occidental se ha descrito como una exposición reducida de la carga
microbiana ambiental al sistema inmune humano. Como consecuencia, esta ausencia de
estimulación microbiana podría explicar por qué las CD no reciben instrucciones de producir
IL-12 y no pueden contrarrestar las respuestas Th2. Sin embargo, otros estudios sugieren que
no hay diferencia en la producción de IL-12 en las moDC entre individuos atópicos y no
atópicos [58]. Una tercera teoría investigó si los niveles de exposición al alérgeno
contribuyen a una respuesta inmune alérgica. La exposición crónica de bajo nivel a alérgenos
inhalados puede conducir a niveles reducidos de CD que migran continuamente a los ganglios
linfáticos e inducen la ligadura de TCR sostenida a bajas relaciones estimulador /
respondedor, condiciones que se sabe que inducen respuestas Th2 [59, 60]. El primer
encuentro de CD con alérgenos puede investigarse mediante el uso de DC derivadas de
monocitos (moDCs) obtenidas de individuos sanos y alérgicos, respectivamente. Los
monocitos de sangre periférica se cultivan durante 7 días con IL-4 y factor estimulante de
colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF) y luego se exponen a alérgenos marcados
con fluorescencia.In vitro, se ha demostrado que las moDC regulan positivamente los
marcadores de superficie (es decir, CD80, CD83, CD86 y HLA-DR) después de la
estimulación con lipopolisacáridos [61, 62] y alérgenos principales del polen de abedul (Bet
v 1, [63-65]), melocotón (Pru p 3, [66]), maní (Ara h 1, [67]), ácaro del polvo doméstico (Der
p 1, [68]) y polen de pasto (Phl p 5, [69] ) Cuando las moDC se incubaron con HDM
purificado y alérgenos de polen de abedul (Der p 1 y 2, Bet v 1) y posteriormente se cultivaron
con células T autólogas, indujeron predominantemente respuestas Th2 solo en los donantes
alérgicos, a pesar de niveles de expresión de IL-12 similares en ambos grupos de estudio [70,
71]. Otros estudios mostraron que el receptor de IgE de alta afinidad FceRI estaba regulado
positivamente en las células de Langerhans CD1a + en pacientes con dermatitis atópica y en
DC en la nariz y los bronquios de pacientes alérgicos [24]. Sin embargo, estudios recientes
demostraron que la captación facilitada por IgE no es necesaria para la internalización Bet v
1 de las moDCs [69, 72] y el bloqueo de las rutas endocíticas inhibe la captación de Bet v 1
[72]. Resultados interesantes sobre la absorción de alérgenos provienen de Al-Ghouleh et al.
Mostraron que la absorción del alérgeno glicosilado Der p 1 depende de los carbohidratos y
se realizó a través del receptor de manosa. La reducción en la captación debida a la
desglicosilación de alergenos indica que los restos de glucanos desempeñan un papel crucial
en su reconocimiento por las células inmunes innatas, lo que contribuye a una activación
corriente abajo de las células Th2 y la producción de IgE [73].

5. Procesamiento y presentación de antígenos / alérgenos

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El posterior procesamiento y la degradación lisosómica de alérgenos es crucial, y los

péptidos más resistentes se están presentando a través de moléculas MHC II al receptor de
células T (TCR); Figura 3). Los antígenos muestreados por las CD se procesan finalmente en
estructuras endosómicas o lisosomales tardías que se enriquecen con enzimas proteolíticas y
disulfuro reductasas [74]. Estas proteasas se activan por un entorno de pH bastante bajo. Este
proceso de degradación está estrechamente regulado, e incluye asparaginil endopeptidasa y
catepsina S. La catepsina S, B, H y L también son importantes para promover el ensamblaje
del complejo de péptido MHC II. El péptido de cadena invariante asociado a clase I (CLIP)
permanece unido al surco de unión del péptido MHC II. Más tarde, se libera CLIP para
facilitar la unión de péptidos antigénicos al MHC II, y finalmente el péptido antigénico se
guía a la superficie para presentarlo a las células T CD4 + vírgenes [74].

Curiosamente, los extractos lisosomales difieren en su actividad; es decir, los cócteles

enzimáticos de las CD son 50 veces menos activos en comparación con los de los
macrófagos. Por lo tanto, las CD pueden preservar antígenos internalizados en forma intacta
durante algunas horas in vivo [74]. Otro mecanismo regula el equilibrio entre la proteolisis
del antígeno y la destrucción completa de las estructuras antigénicas en las CD, a través de
NADPH oxidasa 2 (NOX2). La participación de NOX2 aumenta el pH fagosómico, que a su
vez prolonga la presentación de antígenos por MHC II.

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Según los hallazgos recientes, parece que los alérgenos alimentarios individuales,
incluso si comparten características estructurales, muestran una resistencia diferente al
procesamiento de DC. Como lo muestran Schulten et al., Dos alérgenos de la familia de
proteínas de transferencia de lípidos no específicos (nsLTP) mostraron una estabilidad
diferente cuando se sometieron a ensayos de degradación lisosomal. Cor a 8, de avellana, se
degradaba más rápidamente en comparación con Pru p 3, el alergeno principal del melocotón.
Se encontró una observación similar para los homólogos de polen de abedul (Bet v 1) de
fuentes de alimentos. Dau c 1 de zanahoria mostró una estabilidad notable en comparación
con Api g 1 de apio [75].

Curiosamente, las DC también pueden procesar antígenos de glicolípidos, como por

ejemplo el disacárido Gal (α1 → 2) GalCer. Para estimular los receptores de células T (TCR),
los azúcares terminales deben eliminarse. Se requiere una enzima lisosomal-α-galactosidasa
A para la generación del epítopo monosacárido antigénico [76].

La presentación de alérgenos es otra tarea crucial realizada por los países en

desarrollo. Este proceso tiene lugar cuando las CD han alcanzado la zona de células T del
órgano linfoide que drena. Sin embargo, las DC circulantes también pueden involucrar a otras
DC para presentar el mismo antígeno en los ganglios linfáticos. La transferencia se produce
por fagocitosis del DC cargado de antígeno [77] o por la liberación de vesículas que contienen
antígeno (exosomas) [78]. Después de la migración, las CD detienen el muestreo de alérgenos
y comienzan a producir una variedad de quimioquinas (MIP3-b, quimiocina CC14 derivado
de monocitos, quimiocina derivada de monocitos, quimiocina regulada por activación y timo)
para atraer a las células T ingenuas y en reposo [79].Las CD pueden presentar proteínas
alergénicas unidas al complejo principal de histocompatibilidad clase II (MHC clase II) al
receptor de células T (TCR). En las células inmaduras, las nuevas moléculas MHC de clase
II se acumulan en los endosomas tardíos y los lisosomas, mientras que en las CD maduras,
las moléculas de clase II están presentes en la superficie celular [80, 81]. Tras el
reconocimiento del TCR y la interacción de las moléculas coestimuladoras presentes en las
células CD y T, la señalización activa las células T respectivas. Una de las moléculas
coestimuladoras mejor caracterizadas expresadas por las CD es CD80 (B7-1) y CD86 (B7-
2).Ambos interactúan con CD28 expresado en la superficie de las células T [77, 80].

En el pasado reciente, también se investigaron los lípidos y su papel potencial durante

el proceso de sensibilización alérgica. Las DC que usan proteínas CD1 pueden presentar
antígenos lipídicos a células T específicas. Las moléculas de superficie CD1 representan una
familia de glicoproteínas transmembrana expresadas en asociación con β2-microglobulina en
la superficie celular de células presentadoras de antígeno (CPA) junto con lípidos unidos o
ligandos de glucolípidos [82]. Existen dos grupos de moléculas CD1: el grupo 1 consiste en
moléculas CD1a, byc, mientras que la molécula CD1d pertenece al grupo 2. CD1a, byc son
parte de la defensa contra microbios [83]. La molécula CD1d activa las células NKT
(linfocitos T asesinos naturales) para producir una amplia gama de citoquinas, como INF-γ,

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IL-4, IL-13 e IL-17 [84]. Para algunas proteínas alergénicas, se ha demostrado que la matriz
de alimentos, especialmente rica en lípidos, puede afectar la respuesta inmune. Por ejemplo,
la matriz alimentaria de los cacahuetes fue crucial para la actividad inmunoestimuladora de
los alérgenos de maní purificados. Solo el extracto completo de maní indujo un aumento en
el número de células, la producción de citoquinas y la activación de las células presentadoras
de antígenos [85]. Además, en un modelo de alergia murina, para el principal alergeno de
nuez de Brasil (Ber e 1), se requirió una fracción de lípidos específica para inducir una
respuesta inmune alérgica [86]. Finalmente, Abos-Gracia investigó el efecto de los lípidos
obtenidos del polen de olivo en los países en desarrollo. Tras la interacción de la fracción de
lípidos con moDCs, se observó una regulación positiva de las moléculas de superficie CD1d
y CD86 [87].

6. Conclusiones

Como presentadores profesionales de antígenos, las células dendríticas son de crucial

importancia para el reconocimiento, captación y presentación de antígenos a las células T
vírgenes para la estimulación o el cebado.Durante una respuesta alérgica, el muestreo de
alérgenos conduce a una polarización de Th2 con patrones de expresión de citocinas
posteriores. Por lo tanto, se han desarrollado métodos para estudiar la captación, el
procesamiento y la presentación de alergenos individuales para identificar los factores clave
relevantes que discriminan entre una respuesta activa impulsada por Th2 frente a un estado
tolerogénico. Los hallazgos recientes sugieren que, además de la conformación proteica,
características adicionales tales como su actividad de proteasa, su capacidad de unirse a los
lípidos y la activación de los receptores de tipo toll contribuyen al potencial alergénico de
ciertas proteínas. Además, el papel de los componentes de la matriz de las fuentes de
alérgenos, como los lípidos y los carbohidratos, parece jugar un papel, a través de la
activación de las respuestas inmunes innatas. Por lo tanto, estos estudios detallados
proporcionarán una mejor comprensión del mecanismo patológico de las respuestas inmunes
impulsadas por Th2 y pueden dilucidar los puntos clave que deben abordarse para las
acciones terapéuticas.

Expresiones de gratitud: Este trabajo fue financiado por el Fondo de Ciencia de Austria
(Fonds zu Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)): DK W 1248-B13 a Piotr
Humeniuk y Pawel Dubiela y SFB-F4603 a Karin Hoffmann-Sommergruber.
Contribuciones de autor: La revisión fue elaborada por Karin Hoffmann-Sommergruber,
Piotr Humeniuk y Pawel Dubiela. Todos los autores contribuyeron a esta revisión mediante
la búsqueda bibliográfica, redacción y aportación a las respectivas subsecciones. Finalmente,
todos los autores aprobaron la versión final.
Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Abreviaciones

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CCL18 Chemokine CC Motif Ligand 18

CD Grupo de diferenciación
cDC Célula dendrítica clásica
CLIP Péptido de cadena invariante asociado a clase I
DC Célula dendrítica
Flk2 Fetal Liver Kinase-2
Flt3 Formas como Tyrosine Kinase-3
GM-CSF Factor Estimulante de Granulocitos Macrófagos-Colonias
IFN Interferón
ILLINOIS Interleucina
IgE Inmunoglobulina E
mDC Células dendríticas mieloides
MHC Complejo de Histacompatibilidad Mayor
MIP3-b Proteína inflamatoria de macrófagos 3
moDC Células dendríticas derivadas de monocitos
nsLTP Proteína de transferencia de lípidos no específica
pDC Células dendríticas plasmocitoides
Células Th Células T Helper
TCR Receptor de células T
TLR Receptor tipo Toll

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