Hormonas sexuales femeninas

Moduladores selectivos del receptor estrogénico

Progestágenos y antagonistas de la progesterona.
Anticonceptivos orales e inyectables

Dr. Miguel Puerro

Servicio de Farmacología Clínica
HCDGU
 Biosíntesis de hormonas sexuales
Colesterol
Pregnenolona Progesterona ….. Aldosterona
17-α-Hidroxilasa

17-α-Hidroxi- 17-α-Hidroxi-
pregnenolona progesterona Anastrozol, …
C17,20-Liasa (–)
DHEA Aromatasa
Androstenediona Estrona

Estradiol Aromatasa Testosterona 5α-reductasa 5α-DHT

(–)
Anastrozol, …

Estriol Estrona
DHEA: Deshidroepiandrosterona 5α-DHT: 5α-dihidrotestosterona
Niveles hormonales normales durante el ciclo menstrual
 Estrógenos
Ovarios (andrógenos)
Fuente ppal en menopausia
Naturales:
Estradiol, Estrona, Estriol
Sintéticos:
Etinilestradiol, Mestranol, Fosfestrol

Fcocinética
VO buena absorc (muy liposolubles) / IM / Transdérmica
Metab. hepático ⇑ x Inductores: Rifampicina
Naturales: Metab. rápido Barbitúricos
(ésteres ⇒ metab + lento)
Eliminación ⇒ orina, biliar, heces
 Estrógenos: Acciones
Feminizantes:
- Desarr. caracteres sexuales secundarios y talla

- Regulación ciclo menstrual:

↑Estrógenos

Eje Hipot-hipófiso-ovárico

↓ Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH o LHRH) (-)

↓ LH y FSH

↓ Estrógenos
 Estrógenos: Acciones

Metabólicas:
- Hueso: Crecimiento, cierre de epífisis óseas, ↓ nº y la actividad de osteoclastos
- Actividad anabólica, retención de agua, sal y nitrógeno
Dosis suprafisiológicas: ↑ triglicéridos, VLDL
↑ prot. fijadoras de tiroxina, Fe, corticoides.
↑ prot. coagulación
↑ síntesis de renina y angiotens, favorecen secrec aldoster
Dosis sustitutivas fisiológicas: ↑ HDL y triglicéridos
↑ produc prostaciclina y NO (endotelio vascular)
↓ tromboxano A2 en las plaquetas

SNC:
Modif funcionales: mejora función cognitiva
modula estado ánimo
consolidación memoria
 Estrógenos: Indicaciones y AA adversos

Indicaciones:
 Tto Disgenesia gonadal (Sind Turner) ⇒ ésteres estradiol I.M.
 Atrofia urogenital ⇒ Vía tópica
 Irregularidades menstruales:
- Dismenorreas ⇒ AINEs
- Hemorrag disfunc (menarq / menop) ⇒ Estróg+Prog
 THS: ⇒ Estróg solos o Estróg+Progest
- Sint vasomotores, osteoporosis, Riesgo cardiov ¿Resultado?
 Anticoncepción ⇒ Estróg+Prog

A. Adversos:
Náuseas, vómitos, cefalea, tensión / hipers mamaria,
intol. Glucosa, Ca mama y útero, Trombosis
 Antiestrógenos: Clasificación

1. Inh síntesis ⇒ análogos de LHRH:

Buserelina, Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina

2. Antagonismo competitivo ⇒ antagonistas estrogénicos

(MSRE):
• Esteroideos: Fulvestrant (antag. puro)
• No esteroideos: Clomifeno, Tamoxifeno, Raloxifeno
(actividad estrogénica y antiestrogénica)
3. Inh. aromatasa:
• Esteroideos: Exemestano, Formestano
• No estoideos: Anastrozol, Letrozol, Vorozol
 Antiestrógenos: Inh. Síntesis

Análogos LHRH
Buserelina, Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina

Solo en Bloqueo Total Estrogénico

Junto a Tamoxifeno + Inh. Aromatasa
(anastrozol) en muj. premenop.
 Antiestrogenos: Antagonistas estrogénicos o
Modulad Select Recept Estrog (MSRE)

Esteroideos: Fulvestrant (antag. puro)

No esteroideos: Clomifeno, Tamoxifeno, Raloxifeno
(actividad estrogénica y antiestrogénica)

Perfil farmacológico complejo

Efectos agonistas o antagonistas dependiendo:
- Tejido estudiado: benefic hueso y sist cardiov; no efecto en útero
- Estructura molécula
- Afinidad x subtipo receptor estrog (α o β)
- Ambiente hormonal: Pre o postmenop

- Si hay estrógenos acción antiestrog.

- En postmenopausia acción estrogénica
 Antiestrogenos: Antagonistas estrogénicos (MSRE)
Acciones
1. Hormonales
Tamoxifeno premenop ⇒ Estímulo ovario
Clomifeno “ ⇒ “ “
Tamoxifeno postmenop ⇒ ↓ Estróg y Progest
2. Metabólicas
Protector cardiovasc: ↓ IAM (No con Fulvestrant)
↓ Riesgo fract. cadera y columna (Tamoxi y Raloxifeno)
3. Antineoplásicas
Varios mecanismos (estrog y no estrog)
4. Carcinogénesis
- Ca Hepático ⇒ Tamoxifeno (ratas), no en humanos
- Ca Endometrio ⇒ Tamoxifeno (hum): riesgo / beneficio ⇒ favorable
 Antiestrogenos: Antagonistas estrogénicos (MSRE)

Indicaciones:
1. Infertilidad femenina y masculina
Clomifeno VO
2. Ca mama
Tamoxifeno ⇒ Mejor respuesta: Postmenop RE+ Eficacia
Fulvestrant ⇒ En postmenop resistentes Tamoxi ≈
Anastrozol
3. Osteoporosis
Raloxifeno ⇒ Mejora RR Fx vertebral y ↓ Ca endometrio

A. Adversos: (Tamoxifeno)
- Antiestrogénicas: Sofocos, náuseas, vómitos, atrofia mucosa gen.
- Estrogénicas: Tromboembolias x ↑ síntes fact coag y antitromb III
- Otros: Cataratas, ↑ Ca2+, Carcinogénico
 Antiestrógenos: Inhibidores aromatasa
• Esteroideos: Exemestano, Formestano
• No esteroideos:Anastrozol, Letrozol, Vorozol

Acciones: Indicación:
↓ Estradiol, estrona, ... Ca mama RE+ postmenop
Ineficaces: Premenopaúsicas
Eficacia < 50% si sobrexp HER2
Faltan estudios comparativos vs Tamoxifeno
A. Adversos:
Esteroides: Efectos androg a dosis ↑⇒ acné, hipertricosis, ↑ peso
Todos: Alt metab lipídico
Letrozol: Alt cortisol
Todos: ¿A largo plazo?
Otros: Dolores muscul, articul, somnolencia, osteoporosis, ...
 Progestágenos

Naturales:
Progesterona y sus metabolitos

Derivados 17-OH-progesterona:
Medroxiprogesterona, Megestrol, ciproterona, ...

Derivados 19-nortestosterona:
1ª Gen ⇒ tb efectos androgénicos (en desuso)
2ª Gen ⇒ Levonorgestrel, Norgestrel
3ª Gen ⇒ Desogestrel, Gestodeno, Norgestimato (+ potentes)
Otros:
Tibolona ⇒ THS
 Progestágenos
Fcocinética:
Progesterona VO no activa ⇒ micronizadas, tópicas, etc.
Sintéticos ⇒ activos VO
Algunos profármacos
Metab: Hepático, intestinal y otros
Eliminación: renal, heces
Concentracc ↑
Acciones neuroend: ⇓
Modulan liberac gonadotropinas hipofis Suprimen lib LH
Débil acción aldosterónica ⇒ ↑ peso ⇓
Suprimen ovulación
Útero: ↑ endometrio y secrecc viscosa
Potenciado
x estrógenos
 Progestágenos

Acciones sobre útero:

↑ endometrio y secrecc. viscosa dificulta penetrac. espermats.
Trompas facilita paso óvulo
Si ↓ progest. (involución cuerpo lúteo) menstruación
En gestación: ↓ excitabilidad y contracc. uterina No aborto

Acciones sobre mama:

Junto a estrógenos ingurgitación periovulatoria

Otras Acciones:
Metabólicas (varias) ↑ Efecto procoagul trombina
Cardiovasculares ↑ Agregación plaquetaria
SNC ↑ Temp. corporal
Antitumorales en ca estrógeno dependientes
 Progestágenos
Indicaciones:
- Dosis ↓ ambos
Sus efectos son potenciados x estrógenos - Toxicidad ↓
Ppal:
- Anticonceptivos (solos / + estrógenos)
- THS (+ estrógenos)
Otras:
- HBP - Ca endometrial, Ca mama
- Menopausia - Reproducción asistida
- Alt ciclo - Endometriosis
- .....
A. Adversos:
Monoterapia: ↓ tiempo y vol sangrado menst ⇒ amenorrea
Alt lípidos, alt agregación plaq, ↓ líbido, depresión
+ Estrógenos: (Ver anticoncept)
 Antiprogestágenos
Mifepristona, Gestrinona
Acciones:
Mifepristona (En 1ªs sem gestación)
↓ Progest
↑ PGs Eliminación blastocito
↑ Sensibilidad miometrio a PGs Indicaciones:
Inducción aborto 1 er Tri
Gestrinona
↓ Progest y estrógenos A. Adversos:
↓ nº receptores Dolor abdm y ↑ hemorr.
Inh ovulación Nauseas, vómitos, diarrea
Atrofia endometrial Anorexia, fatiga
Indicaciones:
Endometriosis A.. Adversos: Leves y transitorios
 Antiprogestágenos: selective progesterone
receptor modulator (SPRM)
Ulipristal
Efecto parcialmente antagonista de la progesterona
específico de tejidos.

Promotor y EMA: Retraso ovulación

Retraso ovulación
FDA: +
Inactivación recept. progesterona No implantación
(tejido endometrial)

Miomas uterinos: ↓ proliferación celular + inducc. apoptosis

 Anticonceptivos Hormonales

Ideal:
Menor dosis efectiva
Control aceptable ciclo
Bien tolerado
Mínimo efecto metab lípidos, HdC, hemostasia

Clasificación:
 Unitarios
 Poscoitales
 Combinados VO
 Combinados transdérmicos
 Anticonceptivos Horm. Unitarios
Solo 1 progestágeno
Eficacia ↓ que combinados (40% ovulación)
Otros mec acción: Inh crecim endom
↑ viscosidad moco
↓ migración esperma
VO diario: Desogestrel
Parenteral (IM. Depot / 3 meses): Medroxiprogesterona
Implantes subcut: 6 meses – 7 años: Varios fcos.

Indicación: Si contraindicación anticp. combinados

A. Adversos: ≈ todos
Alt menstr, cefaleas, ↑ peso, acné ⇒ 20-25% abandonos
 Anticonceptivos Horm.: Combinados VO
Etinilestradiol + progestágeno

• Monofásico: = Dosis todo el ciclo

• Bifásico: Días 1-7 ⇒ EE + ↓ Progest
Días 8-21 ⇒ ↓ EE + ↑ ↑ Progest

• Trifásico: Días 1-6 ⇒ ↓ EE + ↓ Progest

Días 7-11 ⇒ ↑ EE + ↑ ↑ Progest
Días 12-21 ⇒ ↓ EE + ↑ ↑ ↑ Progest

Efectividad: 99.9%
M. Acción: ↓ LH ⇒ Impiden ovulación
+ Acciones progest (moco cervical y endometrio)
 Anticonceptivos Horm.: Combinados VO

A. Adversos
Leves: Náuseas, edema, cefalea, depresión
↑ Peso, acné, hirsutismo
Sangrado intermenst
Cloasma
↑ Enzimas hep
Graves:
- Cardiov: ↑ IAM (fumadoras > 35 años, ↑ Trigl)
↑ Tromboembolia venosa (< embarazo, ↓ levonorgestrel)
- Neoplasias: Protegen Ca ovario y quistes
↑ Riesgo Ca endometrio (> estrógenos solos)
 Anticonceptivos Horm.: Combinados VO

Contraindicaciones
Relativas: Absolutas:
> 35 años y/u obesas y/o > 15 cigarr Tromboembolia
HTA Ca mama o endometrio
Migrañas Tumores / alt hepáticas
Alt biliares Embarazo, Lactancia
Hiperlipidemias < 2 semanas postparto
Cirugía con inmovilización ↑
Diabetes
Interacciones
↓ Eficacia anti-hipertensivos y anticoagulantes
Inductores enzimát (Rifamp, DFH, CBZ, Barbit, Griseofulvina)
↓ Eficacia ACH Recom. otro método
 Anticonceptivos Horm. Poscoitales

Levonorgestrel: 2 comp. 750 µg (Con receta)

Levonorgestrel: 1 comp. 1.500 µg (Sin receta)
A. Adversos: Náuseas y vómitos
Margen: 72 h (↑ Eficacia en 1ªs 12h: 98,15%)
M. Acción: Impiden ovulación + cambios endometriales

Ulipristal: 1 comp. 30 mg (Con receta)

A. Adversos: Cefalea, náuseas, dolor abdom, dismenorrea
Margen: 120 h (5 días, Eficacia: 98,64%)
M. Acción: Retraso ovulación + cambios endometriales
 Anticonceptiv Horm. No orales

Implante subcutáneo (3 años) Etonogestrel

Dispositivo intrauterino (DIU) (5 años) Levonorgestrel

Anillos vaginales (1mes) Etinilestradiol + Etonogestrel

Inyección intramuscular (3 meses) Medroxiprogesterona

Parches transdérmicos (3 sem) Etinilestradiol + Norelgestromina