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Elky de Souza Cajueiro1, Letícia Bringel Ribeiro Lima1, Anette Kelsei Partata2
Isotretinoin chemically known as 13-cis-retinoic acid compound derived from vitamin A, being
indicated in various dermatoses, especially in nodule-cystic acne, as well as in red-pillar pityriasis,
seborrheic dermatitis, pustular psoriasis, cancer chemoprevention and folliculitis. This paper aims to
describe their physical and chemical properties, as well as pharmacokinetics, pharmacodynamics,
highlighting their adverse reactions, laboratory abnormalities, pharmacovigilance, indicating the
importance of the pharmacist to control the use of the drug through literature review. In Brazil there
was the beginning of research from the use of the drug in 1982. The pharmacological properties of
isotretinoin are: decreased the size of the sebaceous glands, thereby reducing the production of sebum
and inhibiting the formation of comedones numbers; reduction of microorganism Propionibacterium
acnes responsible for cutaneous inflammation and for stimulation of antibody production. The drug
has many adverse effects, the main is the teratogenicity, which makes it essential to patient awareness
of the risks of their use, so there is the need of signing the "Consent Form" provided by the doctor.
Belongs to the list "C2", called for "Retinoic Substances List", the drug being subject to special control
provided for in Decree 344/1998. Before assessing the risks of using this drug the pharmacist's role is
to promote pharmaceutical care, showing the patient the possible adverse reactions, in pursuit of
minimizing risk and achieving effective treatment by guidelines for dispensing, performing a
pharmacotherapeutic monitoring of the patient, because we conclude the risks and their widespread
use in certain pathologies.
Keywords: Isotretinoin. Retinoids. Teratogenicity.
1Discentes do Curso de Farmácia Generalista do ITPAC – Instituto Presidente Antônio Carlos, Avenida Filadélfia, n° 568,
Setor Oeste; CEP: 77. 814-540 Araguaína – TO. Email: elky_sousa@hotmail.com; leticiabringel@hotmail.com.br.
2Doutora, Docente do ITPAC - Instituto Tocantinense Presidente Antônio Carlos, Avenida Filadélfia, 568; Setor Oeste; CEP:
77. 816-540; Araguaína – TO. Email: anettepartata@hotmail.com.
E. S. Cajueiro, et. al ISSN 1983-6708
Em sua grande maioria, seu uso em conjunto ARONSON, 2004; apud DUAILIBE, ALVES,
com outros retinóides e tetraciclinas não deve 2007).
ser indicado em decorrência de produzir uma
hipertensão intracraniana (HERRA, 2010; 2.7 Reações Adversas
MARTINDALE, 2006; CORDÁS, BARRETO, A isotretinoína não é desprovida de
1998; apud PIANA, CANTO, 2010). Como efeitos adversos, sendo estes classificados em
também, evita se a associação de vitamina A, dois grupos de acordo com suas reações
por relação a problemas ocasionados como a indesejadas: alterações mucocutâneos e efeitos
hipervitaminose (CORDÁS, BARRETO, 1998; tóxicos sistêmicos. Os efeitos mucocutâneos
STOCKLEY, 2006 apud PIANA, CANTO, envolvem a pele e as membranas mucosas; os
2010). efeitos tóxicos sistêmicos podem atingir a
A Portaria SAS/MS nº 143, de 31 de região músculoesquelética, bem como os
março de 2010 objetiva regulamentar o uso sistemas nervosos, hematopoiético, linfático,
deste fármaco, mencionando em quais geniturinário, entre outros, onde a reação de
situações mulheres em idade reprodutiva maior gravidade é a teratogenicidade (FOX,
poderiam submeter-se a utilização do mesmo MERK, BICKERS, 2006; apud VALADARES,
(VALADARES, RIBEIRO, BERNARDES, RIBEIRO, BERNARDES, 2012).
2012). As reações adversas, as quais envolvem
Nas mulheres com potencial de gravidez, o membranas mucosas e a pele são
uso da isotretinoína está contraindicado, consequências da redução da produção de
exceto se preencherem todos os requisitos a
seguir: apresentar acne nodulocística grave,
sebo, da espessura do estrato córneo e
refratária à terapia usual; mostrar-se confiável alteração da função de barreira da pele, onde
para compreender e executar as orientações a maioria dos indivíduos apresenta
dadas; ter recebido orientações verbais e por ressecamento da pele e mucosas e fissura
escrito sobre os riscos do uso de isotretinoína labial (BRITO et al, 2010; apud VALADARES,
durante a gestação e riscos de possíveis falhas
dos métodos contraceptivos utilizados; iniciar
RIBEIRO, BERNARDES, 2012).
o tratamento no segundo ou terceiro dia do Os efeitos colaterais mais comuns e
ciclo menstrual regular. Em mulheres com facilmente controláveis são: secura labial ou
possibilidade de engravidar e que preencham queilite (incidência em 100% e 95%
as condições acima, recomenda-se o uso de respectivamente), ocorrendo em torno de 7 a
dois métodos anticoncepcionais desde dois
meses antes do tratamento até um mês após
10 dias após o início do tratamento. Nesses
seu final. O teste sorológico de gravidez deve casos, deve-se utilizar batom de manteiga de
ser negativo antes do início e realizado cacau e um creme hidratante labial;
mensalmente até 5 semanas após a última ressecamento da mucosa nasal (em 50% dos
administração da isotretinoína. (BRASIL, casos), podendo causar epitaxes; xeroftalmia,
2010, p. 5).
com risco de conjuntivite se não controlada,
Os pacientes não podem utilizar álcool
sobretudo em usuários de lentes de contato
durante o tratamento. Como também, no caso
(indica-se a estes pacientes a utilização de
de doação de sangue durante o tratamento e
soro fisiológico e vaselina nas fossas nasais);
até quatro meses após a sua interrupção
secura da pele com descamação e prurido que
estará proibida. Esta precaução é necessária
pode ser mais intensa nos indivíduos
para evitar o risco de malformações fetais em
atópicos, e discreta alopecia. Esses efeitos são
mulheres que receberam tal sangue
reversíveis com o término do tratamento
(KOROLKOVAS, 2002; GRAHAME-SMITH,
(ELLIS, KRACH, 2001; HERANE, 2002;
No entanto, não existe relação causal Observa-se nos pacientes que fazem
entre isotretinoína e depressão uso da isotretinoína, algumas alterações
(RIGOPOULOS, KATSAMBAS, 2010; laboratoriais, tais como: “elevação do
MARTINDALE, 2006; HAIDER, SCHAW, triglicerídeo, do colesterol, da
2004; apud PIANA, CANTO, 2010), não creatinoquinase, das plaquetas e diminuição
estando, ainda, estabelecido a causa ou dos leucócitos ou hemácias” (OLIVEIRA,
mecanismo que produza este tipo de 2009).
manifestação (GUZZO, LAZARUS, WETH, Valentic, Elias e Weinstein (1983)
1996; HERRA, 2010; WANNMACHE, 2006; descreveram a ocorrência de hipercalcemia
em um paciente jovem com 19 anos fazendo
MAGIN, POND, SMITH, 2005; apud PIANA, uso de isotretinoína com doses médias a altas
CANTO, 2010, p. 44). por períodos extensos. Antes de iniciar a
Segundo Azulay et al (1985), os efeitos terapia, as concentrações de cálcio,
colaterais causados com a utilização da triglicerídios, bem como a contagem das
isotretinoína são dose-dependentes, ou seja células sanguíneas para avaliar a função
hepática, estavam dentro do limite de
podem ser minimizados com sua redução, normalidade; e a reversibilidade da
com exceção da teratogenicidade; e reações hipercalcemia em 36 horas após cessar a
reversíveis, como, mialgias, dor óssea, terapia, favorece a hipótese de que droga era
hiperostose esquelética, diminuição da responsável pela hipercalcemia (OLIVEIRA,
densidade mineral óssea e alterações 2009, p. 42).
laboratoriais. Milstone, Insogna e Leachman Segundo Bigby, Stern, (1988); Allen,
(2005) acreditam que a isotretinoína tenha Bloxham, (1989); Drugdex, (2001); apud Diniz,
efeitos clínicos significativos sobre a Lima, Filho (2002), a diminuição da taxa das
homeostase esquelética, sugerindo que a hemácias está relacionada com o aumento da
administração de curta duração não tem efeito sedimentação desta, como a diminuição da
adverso na densidade óssea mineral. Mas, concentração da hemoglobina, agranulocitose
ponderaram que é prematuro concluir que e episódios de sangramento, principalmente
não há efeito significativo clínico da em pacientes com hemofilia A.
isotretinoína em nenhuma parte do esqueleto Cerca de 25% dos pacientes em
em curta duração (OLIVEIRA, 2009). tratamento com isotretinoína apresentam
A isotretinoína possui diversos efeitos elevação do nível plasmático de triglicérides,
colaterais semelhantes aos sintomas da podendo estar associado ao aparecimento de
hipervitaminose A (DEW; WARDLAW; ONG, pancreatite aguda. A isotretinoína pode
1993; ERDOGAN et al, 2006 ; apud OLIVEIRA, provocar ainda uma leve queda da
2009). concentração plasmática de HDL colesterol e
Apesar das inúmeras reações adversas aumento de LDL e VLDL colesterol. As
relatadas, a isotretinoína apresenta-se como alterações nos níveis séricos de triglicérides e
alternativa favorável no tratamento de colesterol são reversíveis com a interrupção
patologias relacionadas com a regulação da do tratamento.
Se os níveis de colesterol e triglicerídeos
diferenciação epitelial, mesmo mediante as forem maiores que 300 mg/dl é
limitações ao seu uso, devido sua elevada conveniente reduzir a dose. Quando
toxicidade, grande potencial teratogênico e exceder 400 mg/dl deve-se interromper o
baixa estabilidade química (DINIZ, 2008). tratamento e readministrar o medicamento
quando retornar à normalidade
(PIQUEIRO, 2004; PICON, BELTRAME,
2.8 Alterações Laboratoriais 2002; ALMEIDA, 2004; BERKOW, 2002;
al, 2010; BREMNER, 2005; apud MADEIRA et ausência de critérios que contraindiquem sua
al, 2012). utilização, deve ter-se prudência na indicação
Há relatos de alterações em demais clínica. É recomendável que haja a
neurotransmissores, tais como, a serotonina monitorização de eventuais sintomas
(indução dos receptores 5-HT 1A) e depressivos e idéia de suicídio, onde a família
noradrenalina (atua sobre seu transportador). deverá relatar ao médico alterações de humor
No caso das alterações em humanos na região durante o tratamento com isotretinoína
do córtex pré-frontal, evidenciam-se por ser (MADEIRA et al, 2012).
uma das poucas regiões onde ocorre a síntese
do ácido retinóico (BREMNER, 2005; apud 2.11 Isotretinoína na Gravidez
MADEIRA et al, 2012). Entretanto, na prática Sabe-se que após administração das
clínica, nota-se que os indivíduos acometidos drogas no organismo materno, através da
pela acne severa e tratados com isotretinoína, circulação sanguínea, estas, alcançam o feto
possuem predisposição a desenvolverem a em formação. Mas existem diversos fatores
depressão, onde essa patologia eleva o que devem ser considerados nesse processo,
impacto nos índices de morbilidade como a natureza do composto químico, a
psiquiátrica (MAGIM, POND, SMITH, 2005; dose, as condições de troca materno-fetal.
apud MADEIRA et al, 2012). Nota-se que o aumento da dose ou tempo do
Autores têm sugerido que a uso da droga representa fator significativo na
isotretinoína pode ter impacto psicológico determinação de defeitos congênitos (SILVA,
positivo nas formas graves de acne, 2002).
porventura em doses mais baixas que as A isotretinoína foi considerada no ano
empregada sem alguns dos relatos de efeitos de 1982 como agente teratogênico. De acordo
psiquiátricos adversos. (STRAHAN, RAIMER, com estudos, destaca-se que o tipo de efeito
2006; apud MADEIRA et al, 2012, p. 76). depende, dentre outros fatores, da dose de
O fato da prevalência de casos de vitamina A e do período gestacional no qual
depressão na amostra populacional ser ela é administrada (CHAGAS et al, 2003; apud
elevada dificulta a identificação dos fatores COUTINHO, 2012). “Em um estudo de relato
potencialmente contribuintes para essa de casos, duas crianças em Goiânia nasceram
relação. Nas pesquisas, outro fator que com alterações oculoauriculovertebrais
dificulta a comprovação dessa reação adversa atribuídas à utilização prévia de isotretinoína
vem da dificuldade de distinguirmos a por via oral por suas mães” (LIMA et al, 2008;
depressão de meros sintomas depressivos apud COUTINHO, 2012, p. 22).
(HULL, D’ARCY, 2003; apud MADEIRA et al, A teratogenicidade ocorre nas
2012). primeiras três semanas de gestação e não está
Contudo, não pode-se afirmar a relação relacionada com a dose administrada. As
da administração da isotretinoína a quadros mulheres que usam o medicamento não
depressivos, por não haver uma comprovação podem engravidar e devem usar
científica disponível, e sim, relatos de casos contraceptivo oral durante todo o tratamento,
baseados na clínica, mas que não foram iniciando um mês antes e terminando um ou
reproduzidos em estudos epidemiológicos dois meses depois. O tratamento só deverá ser
(MADEIRA et al, 2012). iniciado no segundo ou terceiro dia do
Portanto, mesmo que cientificamente período menstrual normal subsequente. Os
não sendo comprovado os eventuais sintomas efeitos congênitos também são observados
atribuídos à isotretinoína, e apesar da quando a gestação ocorre dentro de quatro
triglicerídeos e em menor grau, nos níveis de de risco para desenvolver níveis elevados
colesterol” (BORGES et al, 2011, p. 399). de trigliceridemia. Alguns pesquisadores
ainda têm discutido acerca do potencial
Estudo de coorte populacional recente
mostrou que a elevação de triglicerídeos risco cardiovascular em virtude dessa
ocorreu em 45% dos pacientes durante o mudança no perfil lipídico, a longo e em
curto prazo (OSTLELE et al, 1996;
tratamento, enquanto que aumento de
colesterol total foi encontrado em 30% ASSUNÇÃO, 2009; apud BORGES et al,
2011, p. 399).
deles (ZANE et al, 2006; apud BRASIL,
2010). Geralmente estas elevações são
leves e não determinam a interrupção do 2.13 Anvisa: Regulamentação e Controle
tratamento (BRASIL, 2010, p. 9). De acordo com a Portaria 344, de 12 de
Nota-se através de estudos, que os maio de 1998, a qual regulamenta a
níveis de colesterol, triglicerídeos e LDL comercialização da isotretinoína, e demais
tendem a aumentar, e os níveis de HDL medicamentos sujeitos ao controle da
tendem a diminuir durante o uso da vigilância sanitária, a isotretinoína pertence à
isotretinoína. Há mecanismos que lista de medicamentos “C2” - denominada por
possibilitam tais alterações, como: o aumento “Lista de Substâncias Retinóicas”, e está
na absorção de gordura da dieta, resultando sujeita a controle especial, bem como os
em elevação nos níveis de quilomícrons; medicamentos de uso tópico que contenham
alteração na eliminação dos quilomícrons; fármacos contidos nessa lista, sendo vendidos
aumento na síntese de colesterol e mediante apresentação de receita, porém sem
triglicerídeos no fígado; aumento na síntese retenção da mesma (BRASIL, 1998).
ou diminuição no metabolismo do LDL (DE A dispensação dos medicamentos de
MARCHI et al, 2006; apud BORGES et al, 2011). uso sistêmico contidos na lista de retinóicos,
Todavia, é certo que a redução na nos estabelecimentos de saúde (farmácias e
ingestão calórica é um fator efetivo na drogarias), como no caso da isotretinoína
redução de triglicerídeos. Com a diminuição deverá ocorrer de acordo com a legislação e
da ingesta de álcool também produz poderá ser realizada por meio de
diminuição significativa nos níveis de credenciamento prévio validado pela
triglicerídeos. Destaca-se que pacientes com Autoridade Sanitária Estadual. (BRASIL,
alteração no metabolismo das gorduras, 1998).
expressa pelo nível sérico de triglicerídeos Destaca-se em relação à Notificação de
acima de 500 mg/dl ou nível sérico de Receita, documento que autoriza a
colesterol acima de 300 mg/dl, previamente dispensação de medicamentos, no caso a
ao tratamento, são automaticamente isotretinoína, devendo ser o único
enquadrados nos critérios de exclusão para o medicamento contido nesta notificação e na
uso da isotretinoína (BRASIL, 2010). “Deve-se prescrição. Utiliza-se a notificação de Receita
considerar redução da dose de isotretinoína Especial (de cor branca), apresentando
conforme resultado dos exames subsequentes validade por trinta dias, a partir da data da
e dieta” (CHIVOT, 2005; apud BRASIL, 2010, sua emissão (BRASIL, 1998).
p. 9 - 10). Segundo a Portaria 344/98 do
Um dos fatores de risco associado ao Ministério da Saúde, o balanço do fármaco é
aumento dos triglicerídeos séricos, realizado trimestralmente, preenchido com a
durante a terapia com isotretinoína, é um
nível prévio elevado de triglicerídeos
movimentação do estoque em três vias, no
séricos. Além deste, o sobrepeso (> 89 kg qual o farmacêutico é responsável por remetê-
para pacientes do sexo masculino e >73 kg lo à Autoridade Sanitária até o dia 15 dos
para o sexo feminino) é considerado fator