las enzimas de las dos fases de la biotransformacin

la presencia de antioxidantes que eliminan radicales libres y reducen especies txicas

las protenas plasmticas que ligan los txicos en el plasma sanguneo impidiendo su
difusin hacia los tejidos

La toxicidad ocurre cuando todas las defensas han sido vencidas.Por ejemplo el fenol,
como vimos anteriormente, se destoxifica primero por sulfatacin y despus por
glucuronidacin. Cuando se agotan los dos cofactores para estas reacciones, el fenol se
empieza a acumular y se produce su distribucin hacia su sitio activo, la mdula sea, donde
produce su respuesta txica.

2.3.5 Toxicocintica
Ya hemos visto que el comportamiento del txico en el organismo est determinado por los
procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin.
La interaccin dinmica de todos los procesos que constituyen el ADME, determina el
tiempo que permanecer un agente dentro del organismo despus de que ste ha sido
expuesto a una dosis determinada. Al estudio de la velocidad de cambio de la
concentracin de las especies txicas dentro del organismo se le conoce como
toxicocintica
Las tasas de cambio que se presentan en cada fase del ADME se pueden modelar
matemticamente e integrarlas en un modelo que represente la dinmica global del txico
dentro del organismo.
Cada proceso, sea este de cambio de lugar y/o de identidad qumica, se puede representar por
una ecuacin diferencial en la que la derivada de la concentracin con respecto al tiempo en
un sitio determinado, se expresa como una funcin de la concentracin en ese lugar. La
constante de proporcionalidad se denomina velocidad especfica y normalmente se representa

por la letra k.

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 Figura 2.3.5.A Concentracin vs Tiempo. Cintica de Primer Orden.

El conjunto de ecuaciones diferenciales simultneas integran el modelo que representa el

cambio global de la concentracin del txico. El modelo se puede usar para predecir la
magnitud de la respuesta txica en funcin de la exposicin, utilizando la informacin
generada por el muestreo biolgico y los biomarcadores.
Si se quisiera representar el proceso en toda su complejidad resultaran modelos
prcticamente imposibles de manejar, as que se establecen una serie de suposiciones
plausibles que permiten simplificar el modelo.
Podemos representar al cuerpo por un modelo de un solo compartimiento que sigue una
cintica de primer orden si se supone que se llega rpidamente al equilibrio en la interface
sangre-tejido. En este caso, el cambio de concentracin en plasma refleja el cambio de
concentracin en los tejidos. Este modelo establece que la velocidad de eliminacin de un
compuesto, en un momento dado, slo es proporcional a su concentracin. La variable
eliminacin incluye la expulsin del compuesto por todas las rutas de excrecin y la
desaparicin por biotransformacin. La cintica de primer orden se representa
matemticamente de la siguiente manera:

dC/dt = - kelC
donde. C = concentracin plasmtica
kel = constante de velocidad de eliminacin de primer orden
t = tiempo al que se muestre la sangre.

Este modelo indica que la velocidad global a la que procede el ADME de un compuesto es
directamente proporcional a la concentracin y que la velocidad no vara linearmente con la
dosis, sino que su variacin es exponencial. La velocidad de eliminacin es alta cuando la
dosis es alta, pero disminuye fuertemente a medida que la concentracin del txico
disminuye.
Vida media es el tiempo que tarda el organismo en reducir a la mitad la concentracin
del txico.
Si un compuesto tiene una vida media de 24 horas y su concentracin en un momento dado es
40 mg/L, en un da se bajar la concentracin a 20 mg/L, pero bajar esta concentracin otros
20 mg/L (bueno, casi 20 mg/L, digamos 19.8 mg/L) requerir de ms de 6 das.
La constante kel se puede evaluar graficando la concentracin plasmtica contra el tiempo en
escala semilogartmica. Se obtiene una lnea recta con pendiente - kel.
La mayora de los compuestos siguen una cintica de primer orden, pero no todos, el alcohol
etlico sigue una cintica de orden cero, en la cual la velocidad de eliminacin es

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 independiente de la concentracin y slo es funcin del tiempo. La cintica de orden cero se
presenta cuando se saturan las enzimas de un camino metablico. Si la concentracin de un
agente es muy alta, se saturarn las enzimas y su eliminacin mostrar una cintica de orden
cero aparente, aunque a concentraciones no saturantes presente una cintica de primer orden.
Por el contrario, los compuestos que normalmente se eliminan siguiendo una cintica de
orden cero, cuando las concentraciones son muy bajas, su eliminacin sigue una cintica de
primer orden aparente. El modelo que representa la cintica de orden cero es:

dC/dt = Ko

Donde: ko es la constante de velocidad de orden cero,

C y t tienen el mismo significado que en la ecuacin anterior
Cuando se tienen dosis repetidas el nivel del txico se aproxima a la concentracin de estado
estacionario porque las velocidades de eliminacin y de absorcin son iguales. Se necesitan
aproximadamente 5 vidas medias para alcanzar el estado estacionario, as que los compuestos
que se eliminan muy lentamente tardan mucho en alcanzarlo.
El clculo de la concentracin en estado estacionario se hace con la siguiente ecuacin:

C* = FD/tTs

Donde: C* es la concentracin en el estado estacionario;

D es la dosis;
F la biodisponibilidad o fraccin de la dosis absorbida;
Ts es el tiempo de residencia en el organismo y
t es el intervalo entre dosis.

2.4 Respuesta txica

2.4.1 Caracterizacin de la respuesta txica

La caracterizacin de los efectos txicos o dainos es esencial en la evaluacin del peligro
potencial impuesto por una substancia qumica.
La toxicidad, o sea la capacidad de producir un dao, es una propiedad intrnseca de la
substancia.
Ya se mencion anteriormente, que la respuesta txica es cualquier cambio que produce una
lesin celular permanente.
Otra forma de expresar lo anterior es la siguiente: la toxicidad es la interrupcin de la
homeostasis de una clula que lleva a una alteracin en estado morfolgico o muerte.

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 Una clula normal no est en reposo o inactiva. Est cambiando dinmicamente para
responder a estmulos o cambios en funcin. Una clula mantiene su estructura y funcin
dentro de un rango de condiciones fisiolgicas, el cual define su homeostasis normal.
La clula puede responder a estmulos externos adaptndose y llegando a un nuevo estado
estacionario. Si el cambio que experimenta la clula est ms all de su capacidad de
adaptacin se le causa un dao. Esto no necesariamente lleva a la muerte celular ya que hay
muchas etapas de dao celular que son reversibles. La muerte puede sobrevenir si el estmulo
es severo y persistente.

2.4.1.1 Dao celular

Existen muchos blancos celulares para el dao, pero generalmente, estos mecanismos
convergen y producen una respuesta celular comn. La muerte celular seguir mecanismos
similares independientemente de que la causa del dao sea de naturaleza qumica, fsica o
biolgica.
El conocimiento de las manifestaciones de dao y de los blancos celulares potenciales
permite estimar los efectos adversos potenciales, disear alternativas y sugerir acciones
teraputicas y antagnicas para bloquear o revertir los efectos dainos. En esta seccin se
define lo que es dao celular y se hace una revisin de los blancos celulares crticos.
Blancos celulares. La clula tiene varios componentes que deben estar en buen estado para
que la clula funcione.
Los componentes de la clula que en forma selectiva se pueden convertir en blancos son la
membrana plasmtica, el citoesqueleto y los lisosomas. El dao al citoesqueleto a su vez,
causar dao a la membrana plasmtica. Los lisosomas contienen enzimas digestivas y su
destruccin causar que estas enzimas se liberen produciendo lesiones graves en el
citoplasma.
La clula necesita tener los siguientes caminos metablicos en buen estado: la produccin de
ATP mitocondrial, el metabolismo de calcio, la sntesis de protenas, la regulacin del ADN,
la gliclisis y el ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs. Estos dos ltimos proporcionan los
precursores para sntesis de aminocidos y los equivalentes reducidos cuya oxidacin genera
la mayora de los ATP.
Los daos a la membrana plasmtica, a la produccin de ATP mitocondrial y al control de los
niveles de calcio intracelular son rutas comunes para la destruccin final de la clula y
merecen discusin especial.
La membrana plasmtica es utilizada por la clula para mantener los gradientes inicos que a
su vez regulan el volumen celular. Si se daa la membrana entran iones sodio y calcio y salen
iones potasio. El agua y los cloruros se redistribuyen de acuerdo al gradiente electroqumico y
hay incremento neto intracelular del agua. El aumento de agua intracelular es visible al
microscopio por el aumento de tamao de la clula que se hincha. Si sto no se corrige la
clula se puede romper. Hay varios mecanismos que pueden inducir estos cambios, algunos
ejemplos son el trauma fsico, fluidizacin de la membrana, peroxidacin de lpidos
(tetracloruro de carbono), dao al citoesqueleto, bloqueo de canales y ataque viral.

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 Independiente de la agresin txica, la membrana plasmtica es uno de los componentes que
primero responde al dao y la prdida de integridad es el punto final del dao.
En la mayora de las clulas las mitocondrias son responsables de la sntesis de ATP va la
respiracin aerbica. El ATP es la fuente de energa ms importante de la clula, se utiliza en
las reacciones biosintticas, y es necesario para la activacin de compuestos endgenos por
fosforilacin o adenilacin, para incorporarse en cofactores, para la funcionabilidad del
citoesqueleto y para operar las bombas inicas de la membrana celular.
La produccin de ATP por las mitocondrias requiere de oxgeno para funcionar, as que una
de las rutas para daar el proceso es la hipoxia (baja concentracin de oxgeno). El principal
agente que priva a la clula de oxgeno es el monxido de carbono el cual se liga a la
hemoglobina inhibiendo la unin de sta con el oxgeno. La anemia (baja concentracin de
hemoglobina en la sangre) y la isquemia (bajo flujo arterial o del drenaje venoso), reducen la
capacidad de transporte de oxgeno y pueden contribuir a la deficiencia de este compuesto a
nivel celular.
La produccin de ATP tambin se puede impedir por:
agentes que interrumpen la cadena de transportes de electrones a travs de inhibidores de
enzimas como la rotenona (inhibe la NADH-coenzima Q reductasa) y el cianuro (inhibe
la citocromo oxidasa)
por substancias que inhiben o desacoplan la fosforilacin oxidativa tales como el DDT
(inhibe la ATP sintetasa) y
el arsenato (substituye al fsforo y produce intermediarios de baja energa).

El incremento del nivel de calcio intracelular produce la disociacin de la actina de los

microfilamentos en el citoesqueleto y la activacin de fosfolipasas y proteasas. Estos cambios
producen fragmentacin del ADN, condensacin de la cromatina, ampollado y rompimiento
de membranas y degradacin de protenas.
El control de calcio se puede romper por el incremento del ingreso o por la salida de este in
de sus depsitos celulares. Los agentes que inducen la entrada de calcio son metilmercurio
que produce poros y, el tetracloruro de carbono que rompe la membrana. Los agentes que
inhiben la exportacin de calcio del citoplasma son inhibidores de la calcio-ATPasa en la
membrana celular o en el retculo endoplsmico. Algunos ejemplos de ellos son el
bromobenceno, diamida, diquat y in vanadato.
Los radicales libres son especies qumicas altamente reactivas que tienen un electrn no
pareado. Hay tres mecanismos principales para producir radicales libres en un escenario
biomolecular y son:
toma de un electrn por un xenobitico (v.g. una reductasa cataliza la transferencia de un
electrn al paraquat),
prdida de un electrn (v.g. el fenol y la hidrazina pierden un electrn en la reaccin
catalizada por peroxidasas ) y
fisin homoltica de un enlace inducido por la transferencia de un electrn a la molcula.

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 La transferencia del electrn se lleva a cabo por el citocromo P-450 o por la cadena de
transporte de electrones de la mitocondria. A menudo estos radicales donan un electrn al
oxgeno molecular formando un superxido (O2 -* ), como es en el caso de la activacin del
tetracloruro de carbono para dar lugar al radical libre Cl3C* el cual se combina con oxgeno
para formar la especie activa Cl3COO*.
La clula no est indefensa contra estas especies reactivas, tiene dos lneas principales de
defensa para protegerse.
La primera es la presencia de antioxidantes los cuales donan o aceptan un electrn para
formar intermediarios estables. Ejemplos de ellos son el alfa-tocoferol, ascorbato y GSH.
Probablemente de mayor importancia, particularmente en la destoxificacin de radicales
oxigenados y del perxido de hidrgeno, son los sistemas de enzimas protectoras. stas
incluyen la perxido dismutasa, la cual convierte el superxido en perxido de hidrgeno,
la GHS peroxidasa y la catalasa convierten al perxido de hidrgeno en agua.

Si el radical libre no es inactivado causar daos a la clula y puede hacerlo va la unin a un

blanco o capturando un hidrgeno del blanco.
Los radicales libres neutros, como el HO* y el Cl3C*, se pueden unir covalentemente a
biomolculas y alterar su funcin, o en el caso que se unan a ADN el resultado sea una
mutacin.
Los radicales libres pueden capturar un hidrgeno de otras molculas, convirtindolos en
radicales libres. La abstraccin de hidrgeno del ADN produce rompimiento o ligaduras
cruzadas de las cadenas, la abstraccin por lpidos inicia la peroxidacin de estos
compuestos.
El dao por radicales libres est implicado en las lesiones causadas por agentes qumicos, por
radiacin, inflamacin, envejecimiento y reperfusin/isquemia.

2.4.1.2 Muerte Celular

El punto al cual la clula no se puede recuperar de las lesiones es difcil de definir. Hay
muchos pasos que se consideran reversibles y muchos que son definitivamente irreversibles.
Los dos fenmenos que consistentemente estn asociados a lesiones irreversibles son la
incapacidad de revertir la disfuncin mitocondrial y las distorsiones profundas de la
funciones de la membrana.

Caractersticas de las lesiones celulares reversibles

Prdida de ATP que disminuye la actividad ATP-asa en la membrana
Hinchazn clular aguda (prdida del control de volumen)
Aumento de la velocidad de la gliclisis para compensar la prdida de ATP
Desprendimiento de los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso
Permeabilidad incrementada de la membrana y disminucin de la actividad mitocondrial
que resulta en el ampollamiento de la superficie clular

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 Mitocondrias normales, ligeramente hinchados o condensados

Caractersticas d e las lesiones irreversibles

Vacuolizacin severa de las mitocondrias
Dao masivo de la membrana celular
Crecimiento de los lisozomas
Entrada de calcio y activacin de las proteasas y fosfatasas
Prdida continua de protenas coenzimas y ARN
Eosinofilia que produce rompimiento de lisozomas
Picnosis (condensacin nuclear con agregacin de cromatina)
Carilisis (destruccin de cromatina)
Carirrexis (fragmentacin nuclear)
Digestin enzimtica del citoplasma y nucleo, fuga de compuestos intracelulares y
entrada de macromolculas extracelulares

Existen dos mecanismos principales de muerte celular: la apoptosis y la necrosis

Apoptosis. En una definicin muy amplia, la apoptosis se puede considerar como una
muerte celular programada. La apoptosis es un evento celular natural el cual tambin puede
ser inducido por condiciones patolgicas. Como ejemplo de funciones fisiolgicas normales
de la apoptosis podemos mencionar la regresin del tero despus del parto, la
inmunoeliminacin de clulas y la muerte de clulas nerviosas en el desarrollo si no se
establecen contactos axonales. La apoptosis est implicada en enfermedades y en lesiones
inducidas qumicamente. Se presenta apoptosis insuficiente en el desarrollo de linfoma
folicular y se piensa que en el SIDA, la esclerosis lateral amiotrfica y en las lesiones por
isquemia/perfusin se presenta apoptosis excesiva. Como ejemplo de drogas o substancias
qumicas que inducen apoptosis se tiene los glucocorticoides (apoptosis de clulas linfoides)
y el TCDD (apoptosis de timocitos causando atrofia tmica). La apoptosis se diferencia de la
necrosis por sus caractersticas morfolgicas
La apoptosis es un evento controlado. Las clulas se vuelven ms condensadas consistente
con el hecho de que el agua est siendo removida de la clula (no es un proceso pasivo).
Durante todo el proceso la membrana celular y los organelos permanecen intactos. El
contenido celular nunca se derrama hacia el rea que la rodea lo cual hace que no se produzca
reaccin inflamatoria.

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 Tabla 2.4.1.A Diferencias Morfolgicas entre Necrosis y Apoptosis.

Necrosis Apoptosis
La clula completa Inflamacin Condensacin
Ncleo Picnosis Creciente
Carilisis
Cariorrexis
Organelos Degeneracin Intactos
Degeneracin celular Ruptura Cuerpos appticos
Inmunorespuesta Inflamacin aguda Ninguna

Necrosis. En la necrosis el resultado final es la ruptura de la membrana celular y el derrame

del contenido celular en el espacio intersticial. Esto trae como consecuencia una respuesta
inflamatoria en el rea que puede ser detrimente para las clulas que la rodean.

2.4.1.2.1 Respuesta de los tejidos a la prdida de clulas

Si la lesin produce que se pierdan clulas por necrosis o apoptosis, el resultado final
depende principalmente del tipo de clulas que se han lesionado. Las clulas vecinas pueden
ser capaces de responder con regeneracin produciendo clulas iguales a las perdidas o bien
slo las reemplazan por tejido no funcional.
Las clulas lbiles se estn dividiendo continuamente y en su ciclo celular no existe el estado
de reposo. Ejemplo de ellas son las clulas epiteliales, gastrointestinales y hematopoyticas.
Si se pierden clulas se pueden remplazar por clulas del mismo tipo.
Las clulas estables estn prcticamente en reposo y tienen una velocidad de replicacin muy
baja. Su ciclo celular est normalmente en reposo pero se pueden estimular para que entren
en replicacin. Ejemplos de estas clulas son los hepatocitos y las clulas renales (tbulos).
Si ocurre algn dao, las clulas contiguas pueden regenerar la masa perdida, como sucede
con los hepatocitos despus de una ciruga en la que se remueve parte del hgado.
La clulas permanentes no se estn dividiendo y no pueden entrar en ciclo de replicacin.
Ejemplo de estas clulas son las neuronas del sistema nervioso central y los miocitos del
corazn. Si estas clulas se pierden la nica respuesta de remplazo es a travs de la respuesta
fibrtica. Las clulas son remplazadas por tejido conectivo y se forma una cicatriz. El
remplazo fibrtico tambin se puede dar en algunas ocasiones para clulas lbiles y estables -

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2.4.1.3 Genotoxicidad
Neoplasia significa literalmente crecimiento nuevo. Los neoplasmas o tumores,
independientemente del origen celular, se deben a la falta de respuesta al control celular
normal. Las clulas neoplsicas se dice que estn transformadas y continan
replicndose sin obedecer las seales reguladoras que controlan el crecimiento celular
normal. Las clulas neoplsicas satisfacen sus necesidades metablicas compitiendo
favorablemente con las clulas y tejidos normales, por lo que un neoplasma crecer
activamente independientemente del ambiente local que lo rodee.
Un tumor se dice que es benigno cuando permanece localizado en su sitio de origen y no
tiene capacidad de infiltrarse invadiendo tejidos locales o formar metstasis en sitios
distantes. La mayora de los tumores benignos forman una cpsula fibrosa que lo separa del
tejido husped aunque esto no siempre sucede. A los tumores malignos se les llama cncer y
es el trmino que se usa para designar al tejido neoplsico capaz de invadir los tejidos
vecinos. Metstasis es el trmino usado para designar el desarrollo de implantes
secundarios que son discontinuos con el tumor de origen. Un tumor puede ser maligno sin
que forme metstasis, aunque slo los tumores malignos son capaces de formarlas.
La discusin detallada de la naturaleza del crecimiento canceroso y de su manejo no ser
tratado en este libro y se centrar en los cnceres ambientales y las implicaciones de las
exposiciones qumicas y otros factores ambientales.
Todos los das el cuerpo est rodeado de substancias qumicas potencialmente peligrosas y
algunas de ellas estn relacionadas con el desarrollo de cncer. Un individuo puede quedar
expuesto a cancergenos ambientales en su sitio de trabajo, debido a sus hbitos personales y
por los alimentos que ingiere. Algunos riesgos son ubicuos (incremento en el desarrollo de
cncer de piel por exposicin a la luz solar) y otros son especficos para un estilo de vida
(incremento de distintos cnceres asociados al uso del tabaco).
Carcinognesis molecular. La explicacin, a nivel molecular, del desarrollo del cncer se
basa en los siguientes conceptos:

1. El ADN es el verdadero blanco para los cancergenos

2. La carcinognesis es un proceso que sucede en mltiples etapas
3. Los genes reguladores que suprimen la inhibicin del crecimiento de tumores y los que
promueven el crecimiento (oncogenes) son los principales blancos cuyas lesiones
producen cncer.

La teora de la mutacin somtica del cncer establece que los daos del genoma que
producen mutaciones son la base para el desarrollo del cncer. Se ha demostrado en el
laboratorio que se puede producir una masa tumoral como resultado de la expansin clonal de
una sola clula progenitora que ha sufrido un dao gentico. Esto lleva a la idea de que el
ADN es el blanco para los cancergenos y de que un solo impacto en el ADN, en el sitio
adecuado y que no sea reparado correctamente, puede tener consecuencias severas para la
clula.

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 La evidencia experimental de que esto sea as es la siguiente:
muchos cancergenos o sus productos reaccionan qumicamente con el ADN
muchos cancergenos son mutgenos
individuos que tienen deficiencias en la reparacin del ADN son ms propensos al cncer
la mayora de los cnceres muestran anormalidades cromosomales
la mayora de los cnceres contienen oncogenes activados y/o genes supresores de
tumores inactivados.

La formacin de tumores requiere de algo ms que el solo hecho de que ocurra una mutacin.
La carcinognesis es un proceso que tiene lugar en varias fases: a) al primer paso se le llama
iniciacin del dao gentico, b)el siguiente paso es la promocin de la clula iniciada
(reproduccin) y finalmente c) es el paso de progresin hacia otras caractersticas fenotpicas.
Cuando se le infringe un cambio a la molcula de ADN, la clula reacciona tratando de
eliminarlo usando alguno de los mecanismos que tiene para reparar daos del ADN. Si no
tiene xito y el dao en el ADN permanece hasta que la clula se reproduce, se dice que el
dao se fij (fenmeno irreversible) y queda incorporado al genoma. As pues, es posible que
una sola molcula del cancergeno produzca la iniciacin de una clula, por lo tanto la
iniciacin no tiene dosis lmite. Esto se conoce como la hiptesis del impacto nico y es la
base de muchas de las reglamentaciones que existen hoy en da. Hay varios compuestos que
funcionan como iniciadores, por ejemplo, dimetilbenzantraceno, N-metil-N-nitro-N-
nitrosoguanidina (MNNG), uretano, benzopireno, etc.
Los promotores son normalmente agentes que incrementan la proliferacin (mitgenos),
dando la oportunidad a que la clula iniciada se reproduzca. La promocin es un fenmeno
reversible y generalmente se necesitan exposiciones repetidas y una vez que se remueven los
promotores se pierde el estmulo. En el caso de la promocin aparentemente s hay una dosis
lmite de exposicin. No se ha demostrado que el promotor tenga que interaccionar
directamente con el ADN para causar su efecto. Como ejemplos de agentes promotores se
tiene a los steres del forbol.
La progresin se caracteriza por una proliferacin de las clulas iniciadas acompaada de
cambios genmicos mayores tales como translocaciones y perdidas de material cromosomal.
Los cambios que suceden en esta etapa son irreversibles y las clulas tumorales se convierten
en malignas.
Blancos crticos. Los blancos en el ADN que producen carcinognesis son muy especficos.
No cualquier cambio producido en cualesquiera de las protenas que codifica el genoma va
dar lugar a los cambios tan profundos que experimenta una clula que se vuelve cancerosa.
Este tipo de clula es muy especializada, tiene que perder y ganar un nmero considerable de
caractersticas para que pueda tener la capacidad de reproducirse en la forma que lo hace.

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 Los oncogenes y los genes represores de tumores. La clula tiene dos grupos de genes que
controlan la reproduccin celular, los oncogenes que estimulan la proliferacin celular y los
genes supresores de tumores que inhiben la reproduccin celular.
Los oncogenes son genes altamente conservados que codifican varias protenas funcionales
en el ciclo de la reproduccin celular. Si el cambio en el ADN produce que se incremente el
nmero de copias de alguno de estos genes o, que ste quede permanentemente activado, la
clula lo interpreta como una seal de crecimiento continuo. El incremento en la
reproduccin celular aumenta las posibilidades de que se presenten ms mutaciones que
pueden producir adems otros cambios en el fenotipo.
Los genes supresores de tumores se consideran como antioncogenes y sus productos son
protenas que actan como inhibidores del crecimiento. Si se inactiva cualquiera de ellas, no
se presenta la inhibicin del crecimiento y la clula puede reproducirse a mayor velocidad.
La mayora de las clulas tumorales tienen activados los oncogenes e inactivados los genes
supresores de tumores. Estos dos cambios le dan a la clula un gran potencial de
proliferacin.
Telomerasas. Los telmeros son cadenas largas de ADN de secuencias repetitivas que se
encuentran en las puntas de los cromosomas.
El cultivo de clulas primarias slo presenta unas cuantas rondas de replicacin y las que ms
se reproducen son las clulas lbiles (hematopoyticas, epidrmicas y gastrointestinales). La
razn de que se detenga la reproduccin celular es la prdida gradual, cada ciclo de
reproduccin, de los telmeros y cuando se terminan se detiene la replicacin, debido al
dficit de material gentico.
Las telomerasas son enzimas que replican el ADN telomrico, permitidole a las clulas
continuar su reproduccin. Las telomerasas estn presente en las clulas lbiles y se han
detectado en todas las lneas de clulas tumorales y malignas en que se ha buscado.

2.4.2 Factores que afectan la toxicidad

La magnitud de la respuesta txica en un organismo determinado depende de la exposicin
(dosis, tiempo, ruta y va de exposicin) y de factores relacionados con las caractersticas del
organismo expuesto, del medio ambiente y de la substancia misma.
La relacin cuantitativa entre la dosis y el efecto txico se va a tratar en la prxima seccin
2.5.

2.4.2.1 Influencia del medio

Localizacin geogrfica. Los estudios epidemiolgicos han demostrado la importancia de
este factor aunque todava se discute el porqu de las diferencias observadas. Por ejemplo, la
tasa de mortalidad por cncer mamario, despus de corregir por el factor edad, es varias veces
mayor en los Estados Unidos que en Japn y el carcinoma en el estmago es siete veces ms
frecuente en Japn que en Estados Unidos. Se piensa que las diferencias en la dieta explican
lo anterior. Se ha demostrado que la dieta tiene influencia en la incidencia de cncer mamario
y del colon. En Japn se utiliza nitrito en la preservacin de alimentos y stos son

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 cancergenos. Otro ejemplo es la mucho mayor incidencia de cncer de clulas hepticas en
las poblaciones aborgenes africanas comparada con la observada en los Estados Unidos. Esto
se puede deber a la alta incidencia del virus de la hepatitis B, el cual acta como mitgeno,
provocando una hiperproliferacin que incrementa las posibilidades de mutaciones. La
evidencia indica que las diferencias geogrficas son ambientales y no genticas. Los
japoneses de segunda generacin que viven el los Estados Unidos tienen un riesgo de
desarrollar cncer del colon similar al resto de los habitantes de los Estados Unidos y no al de
los japoneses que viven en Japn.
Ocupacin. Un gran nmero de cnceres se asocian a las exposiciones que tienen lugar en el
sitio de empleo. De hecho la idea de que el desarrollo de cncer est ligada a la exposicin a
ciertas substancias se origin estudiando los cnceres ocupacionales. Al final del siglo XVIII,
el mdico ingls Percival Pott observ el incremento de cncer del escroto entre los
limpiadores de chimeneas. Posteriormente se demostraron las propiedades cancergenas del
alquitrn de hulla y eventualmente se identificaron los hidrocarburos aromticos policclicos
(benzo alfa pireno) como los responsables de este efecto (Tabla 2.4.2.A).

Tabla 2.4.2.A Ocupaciones que Incrementan el Riesgo de Cncer.

Personas Expuestas Agente Tipo de Cncer

Mineros y obreros de la industria Arsnico Piel, pulmn e hgado
qumica
Albailes y mantenimiento de Asbesto Mesotieloma
edificios
Obreros de la industria de Benceno Leucemia
hule-cemento
Obreros de la industria de Betanaftalina Vejiga
hule y colorantes
Obreros de la industria del Cloruro de Hgado
plstico vinilo
Personal de cromadoras Cr, Ni Aparato respiratorio

2.4.2.2 Interacciones qumicas

La toxicidad de una substancia se puede incrementar o disminuir por la exposicin
simultnea o consecutiva con otra substancia. Los efectos combinados pueden ser aditivos,
sinrgicos, potenciantes o antagnicos.
El incremento a la toxicidad por interaccin qumica se puede deber a varios mecanismos:

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 una substancia desplaza a la otra de su sitio de unin con una protena plasmtica,
incrementando su concentracin en estado libre.
una substancia modifica el pH de la orina, modificando la excrecin renal de cidos y
bases dbiles.
una substancia que compita por un mismo sistema de transporte renal puede afectar la
excrecin de otra.

Otra interaccin qumica de inters es la que resulta de las alteraciones que puede hacer una
substancia a la biotransformacin de otra:
Algunas substancias son inductoras de las enzimas que metabolizan los xenobiticos,
quiz la mayora de las veces por sntesis de novo, necesitndose la administracin
repetida para que contine la induccin. La induccin puede disminuir la toxicidad de
otra substancia acelerando su destoxificacin o incrementarla acelerando la formacin de
metabolitos txicos.
La inhibicin de la biotransformacin tambin es posible y al igual que la induccin
puede incrementar o disminuir la toxicidad. Si el xenobitico original es ms txico que
sus metabolitos, la disminucin de su biotransformacin y su posterior excrecin
incrementa la vida media del compuesto en el organismo incrementando su toxicidad. Si
los metabolitos son ms txicos, el inhibidor reducir la toxicidad inhibiendo la
biotransformacin y bioactivacin.
La exposicin previa a un agente puede alterar las subsiguientes respuestas txicas a ese
agente o a otro. Por ejemplo se puede presentar la sensibilidad qumica mltiple cuando
la exposicin a una o ms substancias sensibiliza al organismo a un gran nmero de
substancias, incrementando su toxicidad. En otras ocasiones la exposiciones a pequeas
cantidades de una substancia puede proteger el organismo contra efectos letales de una
sola dosis grande, por ejemplo, la exposicin repetida a dosis pequeas de compuestos de
cadmio puede proteger a la persona contra dosis que pudieran ser letales para un
organismo que previamente no hubiera estado expuesto al cadmio.

Tal como se mencion anteriormente, los efectos de dos txicos administrados

simultneamente pueden producir una simple respuesta aditiva, la cual es la suma de las dos
respuestas individuales, v.g., dos insecticidas organofosforados producen una inhibicin
aditiva de la colinesterasa.
La respuesta puede ser sinrgica cuando es mayor que la esperada por la adicin de las
respuestas individuales, v.g., el tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotxicos que
producen una lesin heptica mucho mayor cuando son administrados juntos que la suma de
las respuestas que cada uno produce cuando se administran por separado.
Una respuesta se potencia cuando una substancia que no es txica en un determinado rgano
blanco, pero que cuando se agrega a otra hace que sta se vuelva mucho ms txica, v.g., el
isopropanol no es txico para el hgado pero cuando se administra junto con tetracloruro de
carbono, incrementa la actividad hepatotxica de este ltimo compuesto.
La respuesta es antagnica cuando dos substancias administradas simultneamente se
interfieren mutuamente en sus acciones o una interfiere con la accin de la otra. Las

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 respuestas antagnicas son la base de muchos antdotos. El antagonismo puede ser funcional,
qumico, disposicional o receptivo. En el antagonismo funcional cada substancia produce
efectos contrarios sobre la misma funcin fisiolgica contrabalancendose mutuamente, v.g.,
la administracin de norepinefrina (vasodepresor) para bajar el alta presin producida por las
intoxicaciones severas con barbitricos. El antagonismo qumico, que tambin se le llama
inactivacin, es simplemente una reaccin qumica entre los dos compuestos que da lugar a
un producto menos txico, v.g. la quelacin del dimercaptol con iones metlicos. El
antagonismo disposicional es la alteracin de ya sea la absorcin, distribucin, metabolismo
o excrecin de un compuesto para disminuir su concentracin o duracin en el sitio blanco,
v.g.,. la absorcin de un txico con carbn o ipecacuana. Finalmente el antagonismo por
recepcin est basado en el bloqueo de una substancia por otra, en el mismo receptor
produciendo un efecto menor que cuando se administran por separado, v.g., se administra
naloxona para tratar la depresin respiratoria causada por la morfina y narcticos similares.
Otro ejemplo es el bloqueo del receptor de la colinesterasa con atropina en el
envenenamiento con plaguicidas organofosforados.

2.4.2.3 Influencia del organismo receptor

Como vimos en la primera parte, la respuesta txica puede variar de un organismo a otro,
aunque sean de la misma especie, raza o sexo y tambin vimos que las respuestas de
organismos de diferentes especies pueden ser similares a dosis similares y que estas
similitudes y diferencias podan explicarse con estudios de metabolismo comparado.
Los factores relacionados con el organismo receptor que tienen influencia sobre la toxicidad
de una substancia pueden ser genticos (especie, cepa, sexo, individuo) o fisiolgicos
(embarazo, edad, estado nutricio, estado hormonal, estado de salud).
Factores genticos
La presencia o ausencia de un determinado camino metablico est determinada por la
constitucin gentica del individuo. Estas diferencias genticas pueden resultar en diferencias
en el ADME de una substancia en un organismo y por ende de la respuesta txica en
condiciones determinadas.
El hecho de que organismos de diferente especie puedan presentar relaciones dosis-respuesta
similares, se dijo que es la razn de que se puedan extrapolar a humanos los datos
toxicolgicos obtenidos con animales de estudio (ratones, ratas, conejos, perros y monos).
Las respuestas sern ms parecidas entre ms semejantes sean los caminos metablicos que
siga el xenobitico en el hombre y en el modelo animal.
Anteriormente vimos que, el polimorfismo gentico puede afectar la capacidad de un
organismo para biotransformar un compuesto exgeno, lo cual afecta su toxicidad. Por
ejemplo; los organismos con niveles bajos de colinesterasa srica son ms sensibles a ciertos
insecticidas organofosforados. Otro ejemplo es el polimorfismo de la paraoxonasa srica,
una enzima que cataliza la hidrlisis de steres organofosfatados, carbamato y steres de
cidos carboxlicos aromticos. La paraoxona es un inhibidor de la colinesterasa srica y es
un intermediario en el metabolismo del paratin. As que, un valor alto de paraoxonasa
protege de los efectos txicos del paratin.

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 Gnero. Se ha observado que algunos txicos presentan respuestas diferentes, dependiendo
del sexo del organismo expuesto y algunas de estas diferencias se pueden explicar en base a
las diferencias hormonales entre los dos sexos, y los efectos que estas hormonas tienen en los
procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin, especialmente la
presencia o ausencia de testosterona o estrgeno.
Estas diferencias se pueden atribuir a las diferencias en la actividad de enzimas de
biotransformacin que estn bajo control hormonal. En humanos las diferencias en
metabolismo de los xenobiticos est menos influenciada por el sexo que en algunas especies
de animales experimentales como las ratas.
Las ratas macho adultas tienen tasas metablicas ms altas que las hembras para muchos
compuestos y esto las hace ms susceptibles a ciertas substancias, por ejemplo la aflatoxina
B1. Pero tambin hay substancias que causan mayor toxicidad en hembras. Las ratas hembras
tienen mayor susceptibilidad a los insecticidas azinfosfometilo y paratin. Las ratas hembras
bioactivan ms rpidamente el paratin produciendo paraoxn, un inhibidor de la
colinesterasa, y por lo tanto, el paratin es ms txico para las hembras debido a las
concentraciones ms altas de paraoxona.

Tabla.- 2.4.2.B Txicos con Susceptibilidad Diferente en Cada Sexo en la Rata.

Mayor susceptibilidad en machos Mayor susceptibilidad en hembras

Plomo Warfarina
Aflatoxina B1 Estricnina
Epinefrina Hexobarbital
Vapores de gasolina sin plomo Paratin

Las ratas macho desarrollan nefrotoxicidad despus de la exposicin repetida a los vapores de
la gasolina sin plomo. La diferencia en toxicidad se asocia al mayor nivel sanguneo de la
alfa-2-microhemoglobina, protena a la que se liga uno de los componentes de la gasolina sin
plomo. Cuando el complejo formado llega al rin causa la formacin de tumores. Las ratas
hembras, los ratones de ambos sexos y el hombre no desarrollan esta nefrotoxicidad. Se
piensa que se debe al bajo nivel o total ausencia de la alfa-2-microhemoglobina en estos
organismos.
Herencia. Se continua discutiendo si el cncer es una enfermedad hereditaria o no. Hay unos
cnceres que definitivamente son hereditarios y otros en los que la predisposicin juega un
papel importante en la gnesis de varios cnceres comunes. Un ejemplo de cncer hereditario
es el retinoblastoma infantil. La predisposicin a este tumor muestra un modo de transmisin
autosomal dominante. La inmunodeficiencia y la deficiencia en la reparacin del ADN son
defectos hereditarios que favorecen el desarrollo de cncer.

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 Tabla 2.4.2.C Herencia y cncer.

Cncer Tipo de Herencia Caractersticas

Neoplasmas hereditarios
Retinoblastoma Dominante Incapacidad de suprimir tumores
Liposis adenomatosa Dominante Adenocarcinoma del colon
Neurofrimatosis tipo I Dominante Gliomas del cerebro y nervio ptico

Defecto en reparacin del ADN

Xerodermia pigmentosa Recesivo No reparacin de excisiones
Anemia de Franconi Recesivo No reparacin de ligaduras cruzadas
Ataxia Recesivo No repara roturas de una cadena
Agamaglobulinemia Recesivo Linfomas y leucemia
Sndrome linfoproliferativo Recesivo Linfomas y leucemia aguda
Sndrome de cncer familiar Dominante Cnceres de varios rganos

Estado fisiolgico
Embarazo. El embarazo es un estado fisiolgico durante el cual hay grandes cambios en las
actividades de las hormonas sexuales y esto tiene un gran influencia sobre los efectos txicos
de las substancias en la madre gestante y el feto en desarrollo. La actividad de varias enzimas
de biotransformacin decrecen durante el embarazo afectando la toxicidad de algunos
agentes.
En varias especies, el nivel de actividad de la monooxigenasa microsomal y la del citocromo
P-450 en el hgado, decrecen durante el embarazo. En humanos la inhibicin del sistema
oxidasa mixta heptica puede ser la causa de que se retrase la eliminacin de cafena al final
de la gestacin, cuando los niveles pueden llegar a ser tres veces mayores que la
concentracin que normalmente se alcanza en hembras no gestantes.
La velocidad de filtracin glomerular se incrementa en un 30-50% y el flujo de plasma se
incrementa aproximadamente en un 25%. Estos valores regresan a sus niveles normales
despus del parto. As que las exposiciones a substancias que se eliminan por excrecin renal
pueden resultar en toxicidad reducida durante le embarazo y regresar a valores normales
despus del parto.

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