Se dispone de tres inhibidores de la anhidrasa carbnica que se administran por va oral:

acetazolamida, diclorfenamida (no comercializada en Estados Unidos) y metazolamida. El

motivo molecular comn de los inhibidores de la anhidrasa carbnica disponibles es una
fraccin de sulfonamida no sustituida

Mecanismo y sitio de accin. Las clulas epiteliales del tbulo proximal estn ricamente
dotadas de la metaloenzima de cinc anhidrasa carbnica, que se encuentra en las
membranas luminales y basolaterales (anhidrasa carbnica de tipo IV, una enzima que se
une a la membrana mediante un enlace con glucosilfosfatidilinositol), as como en el
citoplasma (anhidrasa carbnica de tipo II). La anhidrasa carbnica desempea un papel
decisivo en la reabsorcin de NaHCO3 y la secrecin de cido.

En el tbulo proximal, la energa libre en el gradiente de Na+ establecido por la bomba de

Na+ basolateral es utilizado por un transportador paralelo de Na +-H+ (tambin referido
como un intercambiador de Na+-H+ [NHE]) presente en la membrana luminal para
transportar H+ hacia la luz tubular en intercambio por Na+ . En la luz, H+ reacciona con el
HCO3 filtrado para formar H2CO3, que se descompone con rapidez en CO2 y agua bajo la
accin de la anhidrasa carbnica en el borde en cepillo. En condiciones normales, la reaccin
ocurre con lentitud, pero la anhidrasa carbnica acelera de manera reversible la reaccin
varios millares de veces. El CO2 es lipfilo y rpidamente se difunde a travs de la
membrana luminal hacia la clula epitelial, donde reacciona con agua para formar H2CO3
una reaccin catalizada por la anhidrasa carbnica citoplsmica. La operacin continuada
del transportador paralelo de Na+-H+ mantiene una concentracin de protones baja en la
clula, de manera que el H2CO3 se ioniza en forma espontnea para formar H+ y HCO3,

creando un gradiente electroqumico para el HCO3 a travs de la membrana basolateral.

El gradiente electroqumico para HCO3 es utilizado por un transportador paralelo de Na+-

HCO3 (tambin conocido como el cotransportador de Na+-HCO3 [NBC]) en la membrana

basolateral para transportar NaHCO3 hacia el espacio intersticial. El efecto neto de este
proceso es el transporte de NaHCO3 desde la luz tubular hasta el espacio intersticial,
seguido del desplazamiento de agua (reabsorcin isotnica). La eliminacin de agua
concentra Cl en la luz tubular y, en consecuencia, el Cl se difunde por el gradiente de
concentracin hacia el intersticio a travs de la va paracelular.

Los inhibidores de la anhidrasa carbnica inhiben con potencia (la IC50 para la
acetazolamida es 10 nM) a la anhidrasa carbnica, tanto las formas unidas a la membrana
como las citoplsmicas, lo cual da por resultado una abolicin casi absoluta de la
reabsorcin de NaHCO3 en el tbulo proximal. Los estudios realizados con un inhibidor de
la anhidrasa carbnica de gran peso molecular que inhibe slo a la enzima luminal debido
a la escasa permeabilidad celular indican que las reservas de anhidrasa carbnica unida a
membrana y citoplsmica contribuyen a la actividad diurtica de los inhibidores de la
anhidrasa carbnica. Dado el gran exceso de anhidrasa carbnica en los tbulos proximales,
se debe inhibir un alto porcentaje de la actividad enzimtica antes que se observe un efecto
sobre la excrecin de electrlitos. Si bien el tbulo proximal es el principal lugar de accin
de los inhibidores de la anhidrasa carbnica, la anhidrasa carbnica tambin interviene en
la secrecin del cido cuantificable en el sistema del conducto colector (un proceso en el
que participa una bomba de protones); por tanto, el sistema del conducto colector es un
lugar de accin secundario para esta clase de frmacos.
Efectos sobre la excrecin urinaria. La inhibicin de la anhidrasa carbnica conlleva un
incremento rpido de la excrecin urinaria de HCO3 hasta aproximadamente 35% de la

carga filtrada. Esto, junto con la inhibicin del cido cuantificable y la secrecin de NH4+ en
el sistema del conducto colector, produce un incremento del pH urinario a ~8 y la aparicin
de acidosis metablica. Sin embargo, aun con un elevado grado de inhibicin de la anhidrasa
carbnica, 65% del HCO3 es rescatado de la excrecin por mecanismos no bien dilucidados

que pueden intervenir en la reabsorcin de HCO3 independiente de la anhidrasa carbnica

en lugares corriente abajo. La inhibicin del mecanismo de transporte descrito en la seccin
previa produce un incremento de la liberacin de Na+ y Cl hacia el asa de Henle, que tiene
una gran capacidad de reabsorcin y captura la mayor parte del Cl y una porcin del Na+.
Por consiguiente, slo ocurre un pequeo incremento de la excrecin de Cl, y el HCO3 es

el principal anin excretado junto con los cationes Na+ y K+. La fraccin de Na+ puede ser
de hasta un 5% en tanto que la fraccin de K+ excretada puede ser de hasta un 70%. El
incremento de la excrecin de K+ es secundario en parte al aumento de la liberacin de Na+
hacia la nefrona distal. En la seccin sobre inhibidores de los conductos de Na + se describe
el mecanismo por el cual un incremento de la liberacin de Na+ distal intensifica la
excrecin de K+.

Otros mecanismos que contribuyen al aumento de la excrecin de K+ comprenden la

intensificacin dependiente de flujo de la secrecin de K+ por el conducto colector, la
liberacin de vasopresina no osmtica y la activacin del eje angiotensina-aldosterona. Los
inhibidores de la anhidrasa carbnica aumentan la excrecin de fosfato (mecanismo
desconocido) pero ejercen poco o nulo efecto sobre la excrecin de Ca2+ o Mg2+. Los
efectos de los inhibidores de la anhidrasa carbnica sobre la excrecin renal son
autolimitados, probablemente porque la acidosis metablica resultante disminuye la carga
filtrada de HCO3 al grado en que la reaccin no catalizada entre CO2 y agua es suficiente

para lograr la reabsorcin de HCO3. Los estudios realizados en conejos muestran que la Ki
para la inhibicin de la anhidrasa carbnica luminal en la mdula externa aumenta ms de
100 tantos con respecto a la concentracin necesaria en los tbulos de control. Estos
resultados sealan que la acidosis induce a un cambio en la configuracin de la protena
que la vuelve menos sensible a la inhibicin por la acetazolamida (Tsuroka, 1998).

Efectos sobre la hemodinmica renal. Al inhibir la reabsorcin proximal, los inhibidores de

la anhidrasa carbnica incrementan la descarga de solutos hacia la mcula densa. Esto
dispara la realimentacin tubuloglomerular e incrementa la resistencia arteriolar aferente
y reduce el flujo sanguneo renal (RBF, renal blood ow) y la tasa de filtrado glomerular (GFR,
glomerular ltration rate).

Otras acciones. La anhidrasa carbnica est presente en diversos tejidos extracelulares,

entre ellos, ojos, mucosa gstrica, pncreas, sistema nervioso central (SNC) y eritrocitos. La
anhidrasa carbnica en los procesos ciliares del ojo es mediadora de la formacin de
grandes cantidades de HCO3 en el humor acuoso. La inhibicin de la anhidrasa carbnica
reduce la velocidad de formacin de humor acuoso y en consecuencia disminuye la presin
intraocular. La acetazolamida a menudo produce parestesias y somnolencia, lo que seala
una accin de los inhibidores de la anhidrasa carbnica en el SNC. La eficacia de la
acetazolamida en la epilepsia se debe en parte a la produccin de acidosis metablica; no
obstante, las acciones directas de la acetazolamida en el SNC tambin contribuyen a su
accin anticonvulsiva. Debido a la interferencia en la actividad de la anhidrasa carbnica en
los eritrocitos, los inhibidores de la anhidrasa carbnica incrementan las concentraciones
de CO2 en los tejidos perifricos y disminuyen las concentraciones de CO2 en el gas
exhalado. Las dosis elevadas de inhibidores de la anhidrasa carbnica reducen la secrecin
de cido gstrico, pero esto no tiene ninguna aplicacin teraputica. La acetazolamida
produce vasodilatacin al abrir los conductos de K+ activados por Ca2+ en los vasos; sin
embargo, no est clara la importancia clnica de este efecto.

Absorcin y eliminacin. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica son jados con avidez por
la propia enzima y, por consiguiente, los tejidos ricos en ella tendrn concentraciones ms
elevadas de sus inhibidores tras la administracin sistmica.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacolgicas. Las

reacciones txicas importantes a los inhibidores de la anhidrasa carbnica son infrecuentes.
Sin embargo, estos frmacos son derivados de la sulfonamida y, al igual que otras
sulfonamidas, pueden causar depresin de la mdula sea, efectos txicos en la piel,
lesiones renales similares a las de las sulfonamidas y reacciones alrgicas en los pacientes
hipersensibles a ellas. Cuando se administran en dosis elevadas, muchos pacientes
muestran somnolencia y parestesias. Casi todos los efectos adversos, contraindicaciones e
interacciones farmacolgicas son secundarios a la alcalinizacin de la orina o a la acidosis
metablica y comprenden:

Desviacin del amoniaco de origen renal de la orina hacia la circulacin general, un

proceso que puede provocar o agravar la encefalopata heptica (los frmacos estn
contraindicados en pacientes con cirrosis heptica).

Formacin de clculos y clico ureteral a causa de la precipitacin de las sales de fosfato

de calcio en una orina alcalina.

Agravamiento de la acidosis metablica o respiratoria (los frmacos estn contraindicados

en los pacientes con acidosis hiperclormica o neumopata obstructiva crnica grave).

Reduccin de la tasa de excrecin urinaria de las bases orgnicas dbiles.

Aplicaciones teraputicas. Aunque se utiliza la acetazolamida para tratar el edema, la

eficacia de los inhibidores de la anhidrasa carbnica como frmacos individuales es leve y
no se utilizan ampliamente los inhibidores de la anhidrasa carbnica con este fin. La
combinacin de la acetazolamida con diurticos que bloquean la absorcin de Na+ en
lugares ms distales de la nefrona produce una respuesta natriurtica intensa en los
pacientes con una escasa excrecin fraccional basal de Na+ (< 0.2%) que son resistentes a
la monoterapia con diurticos (Knau y Mutschler, 1997). Aun as, la utilidad a largo plazo de
los inhibidores de la anhidrasa carbnica a menudo se ve alterada por la aparicin de
acidosis metablica.

La principal indicacin para los inhibidores de la anhidrasa carbnica es el glaucoma de

ngulo abierto. Dos productos que se crearon especficamente para esta aplicacin son
dorzolamida y brinzolamida, los cuales se comercializan nicamente como gotas oftlmicas.
Los inhibidores de la anhidrasa carbnica tambin se utilizan para tratar el glaucoma
secundario y en el periodo preoperatorio en pacientes con glaucoma agudo de ngulo
cerrado para reducir la tensin intraocular antes de la intervencin quirrgica. La
acetazolamida tambin se utiliza para tratar la epilepsia. Sin embargo, la rpida aparicin
de tolerancia puede limitar la utilidad de los inhibidores de la anhidrasa carbnica para
tratar la epilepsia.

La acetazolamida puede brindar alivio sintomtico en los pacientes con enfermedad de las
grandes alturas o cinetosis. Sin embargo, es ms apropiado administrar acetazolamida
como una medida pro lctica. La acetazolamida tambin es til en los pacientes con parlisis
peridica familiar. No se ha establecido el mecanismo de los efectos favorables de la
acetazolamida en el mal de montaa y la parlisis peridica familiar, pero puede estar
relacionado con la provocacin de una acidosis metablica. Otras aplicaciones clnicas
extraoficiales son el tratamiento de la ectasia dural en personas con sndrome de Marfan,
de la apnea del sueo y de la hipertensin intracraneal idioptica. Por ltimo, los inhibidores
de la anhidrasa carbnica son tiles para corregir una alcalosis metablica, sobre todo la
causada por los incrementos de la excrecin de H+ provocada por diurticos.

La anhidrasa carbnica (AC), tambin llamada carbonato deshidratasa fue descrita por
primera vez en el eritrocito por Meldrum et l en 1933. Pertenece a la familia de las
metaloenzimas que contienen en su sitio activo una molcula de zinc que coordina con los
anillos imidazol de 3 residuos de histidina: His 94, His 96 e His 119. Los residuos de treonina
199 y glutamato 106 conjuntamente con histidina 64 interactan indirectamente a travs
de la unin de una molcula de agua, lo que confiere un ion hidroxilo a la molcula de zinc.

Se han descrito al menos cinco familias distintas denominadas, a, b, g, d y e. La AC-a, se

encuentra en los seres humanos y se divide en cuatro subgrupos y 16 isoformas (CA I, II, III,
IV, VA, VB, VI, VII, VIII, IX, X, XI, de las cuales las isoformas VII,X, XI y XV carecen de actividad
debido a la sustitucin de uno o ms residuos de histidina, importantes para su funcin.
Debido a esto, se les conoce como protenas relacionadas a la AC (CARPs, por sus siglas en
ingls).

La AC presenta una actividad de liasa, es decir, enzimas que catalizan reacciones de

eliminacin no hidroltica, no oxidante o la lisis de un sustrato; son reacciones que generan
un doble enlace a travs de la eliminacin de molculas de H2O, CO2 y NH3. La funcin ms
estudiada de esta enzima es catalizar la ionizacin del dixido de carbono (CO2) para formar
el cido carbnico (H2CO3), reaccin que se lleva a cabo de manera continua en ausencia
de la enzima, pero muy lentamente (100s para llegar al equilibrio); mientras que en
presencia de sta, el equilibrio se alcanza en menos de 1s, produciendo un protn (H+) y un
anin de bicarbonato (HCO3-). El mecanismo de reaccin de AC sobre el CO2 se puede
separar en dos pasos. En el primer paso, el hidroxilo unido a la molcula de zinc reacciona
con el carbonilo del CO2 para formar una molecula de CO3 que queda unida al zinc;
posteriormente, el bicarbonato mediante hidrlisis es desplazado a travs de un
intercambio de enlaces. En el segundo paso, el H+ se transfiere al amortiguador externo
mediante un transportador (H64 en la AC-II) para regenerar la especie cataltica activa,
permitiendo que el zinc se una nuevamente al hidroxilo. La AC puede de forma alternada
interactuar con el intercambiador aninico 1 (AE1), tambin conocido como protena de la
banda 3 o encontrarse libre en el citosol. Vince et l, describieron que la AC se une al
carboxilo terminal (Ct) de la protena banda 3 del eritrocito, formando un complejo
enzimtico que facilita el transporte y la eliminacin del CO2 de los tejidos hacia los

pulmones. Esta interaccin potencializa la tasa de transporte del HCO3- que depende
directamente de la concentracin intracelular de este anin y que tambin es regulada por
la ACII quien se encarga de disminuir la concentracin mediante su conversin a CO2. Se ha
demostrado que la inhibicin de la ACII modifica la actividad del AE1 en un 70%, indicando
que la actividad de la enzima es necesaria para el adecuado intercambio de Cl -/HCO3-.9
Adems de ejercer una funcin de intercambio del CO2, la enzima tambin facilita la
captacin del O2 permitiendo el efecto Bohr durante el paso de los eritrocitos por los
capilares.

RELACIN DE LA ANHIDRASA CARBNICA CON DIFERENTES PATOLOGAS

Las isoenzimas de AC tienen una amplia distribucin tisular, por lo tanto, sus propiedades
cinticas difieren dependiendo del tejido donde se localicen. Por ejemplo, la ACII se localiza
en los tejidos renal, cardiaco, heptico, sistema nervioso central, as como en el epitelio
ciliar ocular, odo interno y mucosa nasal, y su funcin puede variar desde la regulacin del
pH hasta la prevencin de la formacin de la placa dentobacteriana. Adems, la AC se ha
relacionado con diversas patologas e incluso podra contribuir a la diferencia interindividual
del umbral a la quimiosensibilidad nasal para CO2. A continuacin se menciona la relacin
de las isoenzimas de AC en los diferentes tejidos.

Tracto gastrointestinal. Varias isoenzimas de AC estn presentes en el tracto

gastrointestinal y participan en los mecanismos de transporte de membrana y la regulacin
del pH. En el estmago, las clulas parietales participan en la secrecin de H+ y
reabsorcin de K+ va la H+, K+ ATPasa. En el esfago, las clulas epiteliales expresan las
isoenzimas I a IV, siendo la CAII y IV las de mayor actividad, mientras que la isoenzima I se
encuentra confinada a las clulas basales. La administracin local o sistmica de calcio
estimula la secrecin de AC tanto en las clulas de la mucosa gstrica como en los eritrocitos
y se piensa que esta enzima podra intervenir en los mecanismos de eliminacin del CO2 y
de sus metabolitos, as como en los mecanismos de transporte de membrana durante el
crecimiento celular
Anhidrasa carbnica y funcin renal. La AC se encuentra ampliamente distribuida en el
tejido renal y tiene la misma funcin que en el resto de los epitelios. Hasta un 5% de la
actividad est asociada a la AC que se encuentra en membrana y el 95% restante
corresponde a la AC citoplsmica (isoenzima II). La inhibicin de la actividad de AC en la
porcin basolateral del tbulo contorneado proximal, disminuye la absorcin de HCO3 en
un 60%, mientras que la absorcin de agua disminuye en un 30%. La actividad enzimtica
en el espacio peritubular proporciona iones H+ para la conversin de CO32- a HC03, de este
modo previene la acumulacin de CO32-, lo que podra inhibir la funcin del
cotransportador. La deficiencia enzimtica es bastante rara y de presentarse se considera
como un desorden gentico caracterizado por acidosis tubular renal, osteopetrosis,
calcificacin cerebral y retraso mental.

Anhidrasa carbnica y funcin sea. La AC tambin participa en el mecanismo de resorcin

sea. La enzima se localiza en el citoplasma de los osteoclastos e interviene en la
acidificacin del compartimiento subosteoclstico en donde el CO2 se hidrata y da origen

al H2CO3, el cual se disocia en H+ y HCO3-, el H+ migra al exterior del osteoclasto

alcanzando el compartimiento subosteoclstico. El Cl- sigue un transporte pasivo y tambin

sale del osteoclasto, el H+ contribuye a la disolucin de los elementos inorgnicos de la
matriz sea por lo que una inhibicin de la actividad de AC podra influir en la homeostasis
sea. Sin embargo, estudios realizados por Gram et l, en 8 mujeres postmenopusicas
sanas, a las que se les inhibi la actividad de la AC mediante la ingesta de acetazolamida
250 mg cada 12 h durante 28 das no mostraron alteraciones en los biomarcadores de
remodelacin sea. Por otro lado, Sonia et l, reportaron 24 casos de osteopetrosis
asociado con deficiencia de ACII. El 52% present retraso mental, 25% atrofia ptica. La
acidosis metablica fue una constante en estos pacientes, la cual se present de forma
severa en la primera dcada de la vida y en 18 casos la actividad de la ACII se vio
severamente disminuida.

Anhidrasa carbnica y cncer. Estudios recientes han mostrado la expresin de diferentes

isoenzimas de AC en varios tipos de cncer, p. ej., en cncer de esfago, rin y pulmn.
Estudios realizados por Haapasalo et l en una serie de 71 oligodendrogliomas y 255
astrocitomas, mostraron que en los estadios iniciales la expresin de CAII fue baja o nula,
mientras que los estadios avanzados de oligoastrocitoma mixto y glioblastoma multiforme
mostraron una elevada expresin.

La expresin endotelial de ACII y la sobrevida de los pacientes mostr una correlacin

inversa, indicando que la presencia de esta enzima en el endotelio tumoral podra estar
implicada en el metabolismo del tumor. Tambin se ha sugerido que la expresin de CAII se
asocia con la progresin de meningiomas malignos, lo cual podra aprovecharse como una
molcula Diana para el tratamiento anticncer. Sin embargo, Kuo et l, exhibieron una
disminucin, tanto en la actividad como en la expresin proteica de ACI, II y III en
carcinomas hepatocelular y colangiocelular pobremente diferenciados y concluyeron que
esta reduccin podra contribuir al crecimiento tumoral y a las metstasis. Conclusiones
similares obtuvieron Chiang et l, quienes evaluaron la expresin y actividad de CAI y II en
carcinoma de clulas escamosas y de adenocarcinoma pulmonar. Tambin se ha
encontrado relacin en la expresin de la ACI y II con el cncer de colon y recto,
respectivamente; y en el cncer de mama, la expresin de la ACXII est relacionado con el
receptor de estrgeno a (ERa). Al parecer, la expresin de las isoenzimas de AC en el tejido
tumoral hipxico parece estar asociada a la prognosis de los pacientes en los diferentes
tipos tumorales.

Anhidrasa carbnica y enfermedades inmunolgicas. Recientemente se ha encontrado

una asociacin de enfermedades provocadas por anticuerpos antianhidrasa carbnica, tal
es el caso de la colangitis autoinmune. Otros estudios demuestran presencia de anticuerpos
anti-AC en un 80% en pacientes con pancreatitis crnica, especficamente en anti-AC tipo
II. Los anticuerpos anti- AC se han identificado en otras enfermedades, como en mujeres
que cursan con abortos idiopticos recurrentes, enfermedad de Graves, pancreatitis
autoinmune, sndrome de Sjgren y en la pancreatitis crnica secundaria a alcoholismo, en
donde se observ que los anticuerpos anti-AC estuvieron presentes con una frecuencia de
88.9, 67.6, 45.8%, respectivamente, comparados con individuos clnicamente sanos. Debido
a que la presencia de anticuerpos anti-ACI se correlaciona significativamente con las
concentraciones de protena C reactiva, se ha propuesto como un marcador de inflamacin
o de actividad en enfermedades autoinmunes como: artritis reumatoidea, espondilits
anquilosante, artritis psorisica, lupus eritematoso sistmico, esclerosis sistmica y
sndrome de Sjgren. Asimismo, la presencia de estos anticuerpos podra predecir la
alteracin en la difusin de monxido de carbono en estas enfermedades.

Anhidrasa carbnica y pulmn. Se ha descrito que la ACII se expresa en los neumocitos tipo
II de ratas y en el epitelio alveolar; mientras que ACIV est asociada a la vasculatura capilar,
y se sabe que entre el 70 al 90% de la actividad total se debe a la ACII y el resto a la isoforma
IV. El significado fisiolgico de la enzima a nivel pulmonar est asociado a facilitar el
intercambio de CO2 a nivel alveolopulmonar en el tiempo en que la sangre pasa a travs del
lecho capilar impidiendo variaciones importantes del pH. La microlitiasis alveolar pulmonar,
es considerada un error innato del metabolismo que se ha asociado con una deficiencia en
la AC, esta deficiencia conduce hacia la alcalinidad local, impidiendo la solubilidad de las
sales de calcio presentes en los alvolos, dando como resultado la precipitacin de este
compuesto con la consecuente formacin de microlitos. Estudios recientes han men-
cionado que la actividad de esta enzima no interviene en la reabsorcin del fluido alveolar
en condiciones basales o de hipercapnia. Estudios realizados por Cifti et l, muestran que
la nicotina inhibe la actividad de AC pulmonar en un 94%, este efecto no se vio
contrarrestado con la administracin de vitamina E. La deficiencia gentica de ACII se ha
asociado con la hipertensin pulmonar primaria. Est ampliamente demostrado que la
exposicin a humo de cigarro es causa de EPOC y que esta alteracin no solamente tiene
consecuencias a nivel pulmonar, sino que tambin tiene efectos a nivel sistmico afectando,
entre otros, al msculo esqueltico en el que se ha demostrado un aumento del dao por
carbonilacin secundario a las especies reactivas del oxgeno y del nitrgeno derivadas de
la exposicin al humo del cigarro. Este aumento en la carbonilacin tambin produce dao
en la protena de la AC, cuya actividad se ve disminuida aumentando la fatiga mus- cular
probablemente secundario a un aumento en la lactatizacin. Tambin se ha visto que, en
pacientes con asma, la inhalacin de acetazolamida es capaz de revertir, aunque
transitoriamente, la broncoconstriccin, ya que la inhibicin de AC disminuye el pH
intracelular y la entrada de Cl- impidiendo de esta forma el intercambio de Na+/k+.

la anhidrasa carbnica como molcula diana. La inhibicin de AC por ciertos agentes como
las sulfonamidas ha mostrado ser aunque in vitro un prospecto de tratamiento para ciertos
tipos de cncer, p. ej.: leucemia, cncer pulmonar de clulas no pequeas, cncer de ovario,
melanoma, cncer de colon, cncer de los sistemas nervioso central, renal; as como cncer
de prstata y cncer de mama. Parkkila et l, demostraron que con 10 mM de
acetazolamida fueron capaces de inhibir entre un 18 y 74%, la tasa de invasin de carcinoma
renal de cuatro lneas celulares (Caki-1, Caki-2, ACHN, y A-498). Por otro lado, se han
utilizado inhibidores de AC con una alta efectividad en tratamiento de glaucoma. Los
frmacos de esta categora reducen la formacin del humor acuoso de los procesos ciliares
disminuyendo la presin intraocular, entre dichos frmacos se encuentran la
acetazolamida, diclorfenamida, brizolamida, metazolamida y dorzolamida. La inhibicin
de AC ha tenido muchos avances y nuevas aportaciones teraputicas, p. ej., en el mal de
montaa, los inhibidores utilizados son la acetazolamida y la metazolamida, los cuales
producen una inhibicin de tipo competitivo mediante su unin con la molcula de zinc. En
este padecimiento, la inhibicin de AC por la acetazolamida ha sido utilizada como
teraputica de rescate en las personas que realizan un ascenso rpido (500-750 mg/da) con
el riesgo de presentar efectos secundarios derivado de la alta posologa empleada.
Recientemente, el empleo de este frmaco a bajas dosis (250 mg/da) como profilaxis antes
de iniciar el ascenso ha tenido mucho xito. La inhibicin de AC por la acetazolamida se
produce a nivel de los eritrocitos, tbulo renal, quimiorreceptores, cerebro, pulmn y vasos
sanguneos sistmicos. La inhibicin enzimtica a nivel renal por acetazolamida, produce un
aumento urinario de bicarbonato originando acidosis metablica; tambin induce una
respuesta ventilatoria a la hipoxia poiquilo- cpnica dando como resultado un aumento de
la presin parcial de O2 a nivel arterial. Otro beneficio de la inhibicin de la actividad de
esta enzima es la disminucin de la severidad de la distona paroxstica, as como en el
control de epilepsia refractaria. Sin embargo, el uso crnico de este medicamento se ha
asociado tambin con alteraciones como acidosis tubular renal. Si bien, la utilizacin de
acetazolamida en pacientes con EPOC ha mostrado no ser tan efectiva en aquellos que
cursan con una obstruccin severa y que requieren ventilacin mecnica, puede ser
utilizada como coadyuvante en el tratamiento de la alcalosis mixta en estos pacientes. 65
Recientemente se ha encontrado que algunos productos de origen natural como los
fenoles/polifenoles, cidos fenlicos y cumarina tambin muestran un efecto inhibidor de
la enzima, hecho que abre un nuevo panorama en el diseo de molculas antianhidrasa
carbnica.66

Anhidrasa carbnica y eritrocito. Las isoformas I y II se encuentran en el eritrocito. La

isoforma I est presente en un 85% y en concentraciones sanguneas de 150 mM; mientras
que la isoforma II se encuentra en menor proporcin, tiene una mayor actividad y su tasa
de recambio es de 106s-1 a 25C y a un pH de 9.5,67 Las concentraciones fisiolgicas de
cloro (80 mM) inhiben la actividad de CAI. Esta enzima contribuye a la excrecin del CO2
mediante su hidratacin y consecuente conversin a HCO3, durante la hidratacin del CO2
se producen tambin protones que son amortiguados por la hemoglobina (Hb), mientras
que los iones HCO3 son transportados hacia el plasma va la protena de la banda 3 (tambin
conocida como intercambiador aninico 1, AE1). Esta reaccin se revierte a nivel alveolar,
donde el HCO3 se deshidrata en el eritrocito produciendo CO2 que es capaz de difundirse a
travs de un gradiente de presin por la membrana alveolocapilar. Aunado a esto, el
eritrocito favorece el abastecimiento de oxgeno (O2) durante su paso a travs del lecho
capilar mediante el efecto Bohr, hecho que se favorece gracias al aumento en la velocidad
de la reaccin determinado por la AC. Debido a esta importante funcin, durante mucho

tiempo se consider, errneamente, al eritrocito como una bolsa transportadora de O2 y

CO2. Actualmente, se sabe que es una de las clulas ms especializadas del organismo, en
la que ms del 95% de las protenas citoplasmticas corresponde a la Hb y cuya fuente
principal de energa es proporcionada por la gluclisis, la cual mantiene el glutatin en su
forma reducida protegiendo de esta manera a su membrana as como a los grupos
sulfhdrilo de la Hb, del dao generado por las especies reactivas del oxgeno y nitrgeno
(RONS). Adems, se ha mencionado que el eritrocito es capaz de regular el tono vascular
va la liberacin de ATP en respuesta a los efectos de hiperoxia e hipercapnia y que esta
liberacin est linealmente relacionada con la saturacin de la Hb, adems de la generacin
de xido ntrico va AC, mediante la utilizacin de nitrito como sustrato, y de esta forma
participar en la regulacin de su autodistribucin en la microcirculacin sobre todo a nivel
del msculo esqueltico. Debido a su actividad transportadora de O2 y CO2, el eritrocito
est expuesto constantemente a la agresin derivada de las RONS y el equilibrio
oxidante/antioxidante que existe en estas clulas se ve alterado, influyendo en la
patognesis de diversas patologas (i.e. hemoglobinopatas, deficiencia de G6PDH,
alteraciones en el metabolismo del zinc), propiciando no slo el dao del mismo eritrocito,
sino que podra ser por s mismo, adems, un productor de dao oxidativo para los tejidos
circulantes como el endotelio y producir la activacin, entre otros, de clulas fagocticas,
mediadores de inflamacin generando de este modo un crculo vicioso. Se ha mencionado
que el dao del eritrocito ocasionado por las RONS puede generar dao a nivel de la
membrana celular secundario a lipoperoxidacin y dao por carbonilacin de protenas que
intervienen en el sistema enzimtico y de este modo distorsionar su actividad as como el
de algunas enzimas antioxidantes (e.g. intoxicacin por plomo), en las que el dao oxidativo
provocado en los eritrocitos puede degenerar en la produccin de autoanticuerpos debido
a que stos adquieren capacidad antignica que dependiendo de la intensidad, podra
degenerar en una enfermedad autoinmune. Finalmente, la AC podra tener un papel
importante en la generacin de la placa de ateroma al producir la alcalinizacin local y
favorecer la calcificacin de la placa, de manera similar a lo que pasa en la microlitiasis
alveolar pulmonar y en la formacin de clculos renales secundarios a la administracin
crnica de acetazolamida, mencionados anteriormente.
CONCLUSIONES

Si bien es cierto que la AC desempea un importante papel fisiolgico en mltiples tejidos,

y que su inhibicin ha sido una importante contribucin para el adecuado manejo de
algunas patologas; an queda por explorar con mayor profundidad el papel que juega esta
enzima en enfermedades respiratorias, como asma, EPOC, tromboembolia pulmonar e
inclusive aterosclerosis y cncer. As como, cul es la funcin que tiene la expresin de
diferentes isoenzimas en un mismo tejido.