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Sndromes hipereosinoflicos.
Mastocitosis sistmicas
E. Salido-Firrez, V. Cabaas-Perianes, A. Rubio y J.M. Moraleda Jimnez
Servicio de Hematologa. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. Espaa. Facultad de Medicina. Universidad de
Murcia. Murcia. Espaa.
Keywords: Abstract
- Hypereosinophilic syndromes Hypereosinophilic syndromes. Systemic mastocytosis
- Systemic mastocytosis Eosinophilia may be a reactive phenomenon mediated by cytokines (secondary) or may be a
- Chronic myeloproliferative component of phenotype of an underlying hematologic malignancy (primary). Primary eosinophilia is
neoplasms classified as an idiopathic clonal disease depending on the presence or absence of certain
- KIT molecular, cytogenetic or histological findings. Hypereosinophilic syndrome (HES) encompass a
spectrum of clonal (primary SHE) or idiopathic (idiopathic SHE) diseases that have increased
- FIP1L1-PDGFR
eosinophils in peripheral blood and tissue damage. Mast cell disease, or mastocytosis, includes a
variety of disorders that are characterized by clonal proliferations of mast cells in one or multiple
organs. The mastocytosis range from indolent and isolated proliferations to aggressive and systemic
disorders. Mastocytosis is included in the myeloproliferative neoplasms category in the 2008 World
Health Organization (WHO) classification. This chapter describes both disorders, recent
classifications, clinical manifestations, systematic diagnosis and current treatments.
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1. Variantes mieloproliferativas
Diagnstico
Con alteraciones moleculares asociadas
Neoplasias mieloides con reordenamiento de PDGFR
El diagnstico de sospecha se establece ante una eosinofilia
Neoplasias mieloides con reordenamiento de PDGFR
sin causa aparente, y el diagnstico definitivo se realiza cuan-
Neoplasias mieloides con reordenamiento de FGFR1 (sndrome mieloproliferativo
8p11) do se demuestra una afeccin orgnica caracterstica8. En la
Sin alteraciones moleculares asociadas figura 1 se adjunta un algoritmo diagnstico de eosinofilia
Leucemia eosinoflica crnica y sndrome hipereosinoflico. primaria.
2. Variantes linfoproliferativas
Historia clnica
Todo paciente con eosinofilia debe ser evaluado inicialmente
con una anamnesis cuidadosa que obligadamente incluya una
transformar las clulas hematopoyticas. Su diagnstico re- posible exposicin a parsitos, la historia alrgica del pacien-
quiere tcnicas de hibridacin in situ (FISH) o reaccin en te y una exploracin fsica en busca de lesiones cutneas, vis-
cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR). Cursa con ceromegalias, soplos cardacos, adenopatas y unos estudios
cardiopata, hepatoesplenomegalia, marcada leucocitosis, vita- de laboratorio y pruebas de imagen.
mina B12 y triptasa elevadas, as como una marcada mielopro-
liferacin medular en ocasiones asociada a fibrosis. Se caracte- Laboratorio
riza por ser muy sensible al tratamiento con imatinib3,6,7.
Hemograma y frotis de sangre perifrica. En la mayora
Variante mieloproliferativa asociada a reordenamiento de los casos existe una leucocitosis moderada (inferior a 2
PDGFR (platelet-derived growth factor receptor ). 5 109/l) con neutrofilia. Las leucocitosis superiores a
Mucho menos frecuente, de predominio en varones. Existen 90 109/l se asocian a peor pronstico. La eosinofilia ma-
muchos reordenamientos descritos, todos ellos implican al yor de 1,5 109/l es constante, y pueden verse precursores
cromosoma 5q33 (PDGFR). El ms frecuente es el t(5;12) eosinoflicos. Tambin puede existir linfocitosis, reflejo de
(q33;p13)/ETV6-PDGFR. Cursa con esplenomegalia, neu- una alteracin clonal T. La anemia y la trombopenia no son
trofilia y monocitosis. Tambin muestra sensibilidad al trata- raras.
miento con imatinib3,6,7.
Bioqumica srica. Existe un aumento de los niveles de vi-
Sndrome hipereosinoflico asociado a reordenamiento tamina B12 y triptasas sricas como signos indirectos de mie-
FGFR1 (fibroblastic growth factor receptor) o sndrome loproliferacin. El estudio bioqumico, adems de los par-
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Presencia
Solicitar estudio reordenamiento FIP1L1/PDGFR mutacin Eosinofilia clonal asociada a reordenamiento
1. FIP1L1/PDGFR
en sangre perifrica mediante FISH o RT-PCR
No
Translocacin 5q33 Eosinofilia clonal asociada a reordenamiento PDGFR
Fenotipo
Solicitar estudio fenotipo linfocitos en sangre anormal
2. perifrica (citometra y clonalidad TCR). Eosinofilia clonal, variante linfoproliferativa
No
Eosinofilia IDIOPTICA, incluido el SHE
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TABLA 5
Clasificacin de las mastocitosis de la Organizacin Mundial de la Salud
Mastocitosis cutnea
Mastocitosis sistmica
Mastocitosis sistmica indolente
Mastocitosis sistmica asociada a trastorno hematopoytico clonal no mastoctico
Mastocitosis sistmica agresiva
Leucemia de mastocitos
Sarcoma mastoctico
Mastocitoma extracutneo
Patognesis
Los mastocitos se originan a partir de las clulas madre de la
MO17. Su funcin se desarrolla en los tejidos perifricos don-
de participa en procesos inflamatorios y alrgicos mediante
la liberacin de sus mediadores (histamina, heparina, etc.).
Tras su origen en la MO pasan a SP como clulas precurso-
ras CD34+, posteriormente alcanzan los tejidos perifricos
(piel, pulmn, intestino) donde se diferencian y maduran,
siendo su principal factor de crecimiento el stem cell factor
(SCF)18. Los efectos de SCF sobre los mastocitos y sus pro-
genitores estn mediados por KIT (CD117), un receptor Fig. 3. Mastocitosis. Lesiones urticariales.
transmembrana tipo tirosincinasa codificado por el proto-
oncogn c-kit. Por tanto, las molculas SCF y KIT son claves
en la regulacin de la proliferacin y supervivencia de los
mastocitarios, y las debidas a la infiltracin tisular16,20,21. No
mastocitos. Por este motivo, las mutaciones que produzcan
siempre existe una relacin directa entre la masa mastocitaria
una ganancia de funcin en el gen c-kit se asocian con una
total y los sntomas de liberacin de mediadores; de modo
mayor supervivencia y proliferacin de los mastocitos19; la
que con la misma masa, algunos pacientes pueden permane-
ms frecuente es la mutacin puntual c-kit D816V (Asp-816-
cer asintomticos, mientras que otros padecen sntomas gra-
Val), que est presente en la mayora de las MS, y que cons-
ves por la liberacin de mediadores20,21.
tituye su marcador de clonalidad19. En las MS los mastocitos
poseen unas caractersticas morfolgicas e inmunofenotpi-
Debidas a la infiltracin tisular por mastocitos
cas definidas que nos ayudarn a diferenciarlas de las masto-
citosis reactivas. El diagnstico de la mastocitosis requiere la
Piel. La lesin habitual es la urticaria pigmentosa. Esta lesin
demostracin de acumulaciones o clusters multifocales de
consiste en la aparicin de pequeas mculas o ppulas con
mastocitos en una biopsia (fig. 2), y la expresin de un inmu-
un tinte entre amarillento y rojo-pardo oscuro (fig. 3). Pue-
nofenotipo aberrante: los mastocitos patolgicos normal-
den presentar el signo de Darier, que consiste en una urtica-
mente expresan CD25 y CD2. Los progenitores ms inma-
ria tras la friccin suave con la mano. Las palmas, plantas,
duros (tanto los normales como los neoplsicos), expresan
cara y cuero cabellud,o en general, estn respetadas. En la
CD34, CD13 y CD11713,14,20.
MC, que en la mayora de los casos aparece en nios meno-
res de 2 aos, las lesiones pueden desaparecer espontnea-
Manifestaciones clnicas mente en la pubertad aunque, a veces, sobre todo en los adul-
tos, cursan agresivamente con afectacin sistmica con o sin
Existen dos tipos de manifestaciones clnicas: las que se pro- afectacin cutnea, lo que puede conllevar fallo del rgano
ducen como consecuencia de la liberacin de mediadores afectado y acortar la vida de los pacientes16,20,21.
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TABLA 6
Factores desencadenantes de cuadros anafilcticos en las mastocitosis
sistmicas
Fig. 4. Mastocitos
con positividad Agentes fsicos Calor, fro, presin, rozamiento
Hgado. Hasta un 60% de los pacientes con MS presentan Debidas a la liberacin de mediadores mastocitarios
infiltracin del hgado por mastocitos. La afectacin heptica Las manifestaciones clnicas asociadas a la liberacin de me-
se manifiesta por hepatomegalia y elevacin de transamina- diadores por los mastocitos tisulares pueden producirse a
sas, fosfatasa alcalina, -GT y/o 5-nucleotidasa. La infiltra- nivel local y/o sistmico. Las ms frecuentes son el prurito en
cin masiva en las formas agresivas puede ocasionar he las lesiones cutneas, a veces generalizado, y el enrojecimien-
patoesplenomegalia dolorosa, distensin abdominal y to facial. Los pacientes pueden presentar malestar general,
alteraciones en la circulacin portal con ascitis. Estos pacien- cefalea, palpitaciones, sensacin de calor sin sudoracin y
tes tienen ms predisposicin a desarrollar enfermedad ve- opresin precordial. Puede haber afectacin intestinal con
nooclusiva heptica y complicaciones trombticas en el rea dolor abdominal y diarrea, y en las formas agresivas cuadros
mesentrica como trombosis de la vena porta, de las venas de malabsorcin intestinal20,21. Muchos pacientes tienen
mesentricas o de las suprahepticas (Budd-Chiari)16,20,21. afectacin sea, con osteoporosis marcada o lesiones osteol-
ticas u osteoblsticas (fig. 5). Estos pacientes presentan un
Bazo. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan aumento del riesgo de sufrir fracturas patolgicas y aplasta-
esplenomegalia debida a la infiltracin esplnica por masto- mientos vertebrales20,21. Los cuadros anafilcticos o el colap-
citos16,20,21. so vascular con riesgo vital se dan hasta en un 22% de los
pacientes adultos y un 6% en las formas peditricas. En mu-
Mdula sea. Ms del 90% de los pacientes con MS presen- chas ocasiones, no se descubre un desencadenante claro para
tan lesiones focales de mastocitos en la MO. Estas aparecen estos cuadros, mientras que en otras existe el antecedente de
tpicamente como acumulaciones de mastocitos en forma de un frmaco, u otros agentes que se resumen en la tabla 6. A
huso fibrtico, a veces asociados con eosinfilos y linfocitos. nivel pulmonar puede existir hiperactividad bronquial con
Los mastocitos muestran de manera caracterstica una forma hipersecrecin y edema pulmonar. Finalmente, pueden exis-
alargada con un ncleo en forma de huso u oval. Estas acu- tir sntomas neuropsiquitricos, como falta de atencin y
mulaciones o clusters son patolgicas y los mastocitos expre- dificultad de concentracin.
san marcadores clonales o de malignidad como CD117, Todas estas manifestaciones clnicas estn relacionadas
CD25 y CD2 (fig. 4)16,20,21. con la accin local y sistmica de los mediadores. El media-
dor ms implicado es la histamina (piel, tracto gastrointesti-
Ganglios linfticos. La linfadenopata, causada por infiltra- nal, pulmn), pero hay otros como la triptasa en la enferme-
cin mastocitaria, se presenta en el 20-25% de los pacientes dad sea, la heparina en las alteraciones de la coagulacin,
en el momento del diagnstico16,20,21. etc. Se han establecido una serie de criterios de gravedad en
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TABLA 7 TABLA 8
Mastocitosis. Signos clnicos de gravedad B y C Criterios diagnsticos de las mastocitosis sistmicas de la Organizacin
Mundial de la Salud*
Hallazgos de tipo B Hallazgos de tipo C
Criterios mayores
Hepato y/o esplenomegalia sin Marcadas citopenias
alteracin funcional Agregados mastocticos (> 15 mastocitos) en la biopsia de la mdula sea u otros
tejidos
Linfadenopata de > 2 cm en ECO o TAC Osteolisis con o sin fracturas patolgicas
Mieloproliferacin/mielodisplasia Ascitis, elevacin de las enzimas Criterios menores
hepticas o hipertensin portal
Ms del 25% de mastocitos con morfologa atpica
Carga mastocitaria elevada: infiltracin Esplenomegalia con hiperesplenismo
de mdula sea > 30% y triptasa srica Inmunofenotipo aberrante (expresin de CD25 y/o CD2 por citometra de flujo)**
> 200 g/l Triptasa srica > 20 ng/ml***
ECO: ecografa; TAC: tomografa axial computarizada. Presencia de la mutacin activadora del c-Kit en los mastocitos de la mdula sea u
otro tejido
*El diagnstico requiere un criterio mayor y uno menor, o dos menores.
**Este es un criterio mayor para la Red Espaola de Mastocitosis (REMA).
***No vlido si existe otro trastorno proliferativo asociado, ya que se eleva de forma
las mastocitosis, clasificados como signos B o C, que se expo- inespecfica, o si la determinacin se ha realizado coincidiendo con una crisis anafilctica.
Modificada de : http://www.mastocitosis.org/rema.html15, Horny HP, et al16.
nen en la tabla 7, importantes a la hora de decidir el trata-
miento13,16,21.
Mastocitoma cutneo. Existe una lesin nica formada por Mastocitoma extracutneo. Tambin es un tumor unifocal,
mastocitos que infiltran la dermis y se pueden extender a pero los mastocitos son de bajo grado histolgico y no mues-
tejidos subcutneos, pero carecen de atipias celulares, lo que tra el patrn destructivo del sarcoma mastoctico. Al igual
la diferencia del sarcoma cutneo de mastocitos16,21. que en el caso anterior, la OMS lo agrupa dentro de las
MS16,21.
Mastocitosis sistmicas La REMA incluye dos formas clnicas de MS no conside-
Los criterios diagnsticos de MS se exponen en la tabla 8. En radas en la clasificacin de la OMS. La MS bien diferenciada,
esta enfermedad se consideran varios subtipos (tabla 5) que de inicio peditrico, cursa con lesiones cutneas nodulares en
enumeramos a continuacin. tronco y aumento en MO de mastocitos normales CD25 ne-
gativos sin mutaciones del KIT. La otra forma es la mastoci-
Mastocitosis sistmica indolente. Con criterios diagnsti- tosis asociada a anafilaxia sin lesin cutnea, en la que existen
cos de MS pero sin signos C (tabla 7). No debe existir evi- episodios recurrentes de anafilaxia, elevacin de triptasa s-
dencia de trastorno mieloproliferativo clonal distinto a la l- rica y mastocitos atpicos CD25++ con presencia de muta-
nea mastoctica. En esta variante, la carga mastoctica es cin activante de KIT en MO15,16,.
pequea y las lesiones cutneas estn casi siempre presentes.
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TABLA 9
cin (dexclorfeniramina, hidroxicina), que son ms eficaces
Estudios diagnsticos de las mastocitosis
para el control de los sntomas que los de segunda genera-
Anamnesis y exploracin fsica con especial atencin a la presencia de: cin (loratadina, fexofenadina, desloratadina, cetirizina, le-
Lesiones cutneas urticariales y signo de Darier vocetirizina) pero ms txicos. Como regla general, si un
Hepato-esplenomegalia palpable o adenopatas paciente ha respondido de forma adecuada a un antihista-
Hipertensin o hipotensin arterial mnico H1 ste no debe cambiarse. A veces son necesarias
Hemograma y frotis de sangre perifrica las asociaciones o la adicin de antihistamnicos H2 (raniti-
Bioqumica (funcin heptica, renal, LDH, 2-microglobulina, ferritina, vitamina B12) dina, cimetidina) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Triptasa srica (VN: < 11,8 ng/ml) para un control adecuado de los sntomas. Los pacientes
Niveles de IgE srica con sntomas de anafilaxia deben llevar epinefrina para au-
Calciuria de 24 horas
toinyeccin. Para los sntomas gastrointestinales los anti-
Aspirado y biopsia de mdula sea
histamnicos H2 constituyen el tratamiento de eleccin,
Estudio citolgico e inmunohistoqumico (triptasa)
asociados o no a los inhibidores de la bomba de protones.
Citometra de flujo
Para el tratamiento de los clicos abdominales de repeti-
Estudio de las mutaciones de c-kit en mastocitos purificados
cin, con o sin diarrea, y de la malabsorcin se emplear el
Biopsia de piel (estudio histolgico e inmunohistoqumico)
cromoglicato disdico. En casos persistentes se pueden uti-
Electrocardiograma, ecocardiograma
Radiologa y densitometra sea
lizar dosis bajas de corticoesteroides. Para el tratamiento de
Ecografa abdominal y/o TC
la enfermedad sea el objetivo bsico es la prevencin de la
Estudios digestivos segn clnica
osteoporosis. La absorcin de calcio debe regularse con
TC: tomografa computarizada; VN: valor normal.
cromoglicato oral; se puede administrar calcio y vitamina D
y en algunos casos es til el empleo de bifosfonatos orales
y calcitonina20,21.
nsticos de la MS se resumen en la tabla 8. Se considerar
una mastocitosis como sistmica si se cumple un criterio Tratamiento citorreductor (agentes antineoplsicos)
principal y uno menor o dos criterios secundarios. Dado que Los pacientes que requieren este tipo de tratamiento son los
en las formas peditricas no se realiza estudio de MO en el que tienen una MS agresiva y corresponden a los pacientes
momento del diagnstico, esta clasificacin no es aplicable con signos de tipo C. Los pacientes con MS indolente no
en estos pacientes20-23. requieren de este tipo de tratamiento, y muchas veces el cur-
so es estable durante aos o dcadas22,23. El tratamiento de
primera lnea en los pacientes con MS agresiva son
Tratamiento interfern- o 2-cda (cladribina), en combinacin con este-
roides. Se debe monitorizar la respuesta mediante el segui-
El tratamiento debe establecerse sobre la base de 3 aspectos miento de los signos de tipo C, reevaluacin de la MO y
fundamentales20-23 que exponemos a continuacin. determinaciones seriadas de los niveles de triptasa srica. Los
pacientes con mutaciones de KIT(D816V) son resistentes a
Evitar los factores desencadenantes de la liberacin de imatinib, pero los que presentan otras mutaciones pueden
mediadores mastocitarios responder al tratamiento con este inhibidor de las tirosinci-
Los pacientes con mastocitosis tienen un riesgo mayor que nasas20-23.
la poblacin general de sufrir complicaciones relacionadas Los pacientes con MS agresiva que muestran rpida pro-
con la liberacin de mediadores, que en ocasiones pueden gresin pueden evolucionar a leucemia de mastocitos y la
representar un riego vital. Por ello, es fundamental evitar respuesta a interfern y 2-cda suele ser corta o nula. En estos
todos los factores conocidos que pueden inducir la desgranu- casos, si el paciente es joven y tiene un donante apropiado, se
lacin mastocitaria e informar adecuadamente a los pacientes debe plantear un trasplante alognico de progenitores hema-
y familiares (tabla 6), emplear protocolos especficos para topoyticos previa reduccin de la masa tumoral con esque-
estos pacientes en caso de que sean necesarios frmacos anes- mas de poliquimioterapia basados en altas dosis de citarabina
tsicos, contrastes radiolgicos, etc. Para el prurito y las crisis y anlogos de las purinas. Tambin debe plantearse el tras-
de enrojecimiento se pueden utilizar medidas locales como plante en la leucemia de mastocitos, pero evitando el uso de
bao o ducha con agua fresca20,21. 2-cda22,23. En los pacientes con MS asociada a trastorno he-
matolgico clonal no mastoctico el tratamiento debe ser
Tratamiento farmacolgico para bloquear o prevenir la individualizado. Hay que determinar la agresividad del com-
liberacin de mediadores mastocitarios ponente mastoctico segn la infiltracin de la MO, la canti-
El tratamiento farmacolgico estar en relacin con la fre- dad de rganos afectados y los niveles de triptasa srica. Ha-
cuencia e intensidad de los sntomas y debe ser individuali- bitualmente el componente mastoctico se comporta como
zado. En pacientes asintomticos se debe instaurar el trata- una MS indolente o agresiva, ms que como una leucemia de
miento con cromoglicato disdico oral desde el diagnstico. mastocitos. En estos casos, el tratamiento es complejo y debe
En los pacientes sintomticos el tratamiento debe ir enca- ser dicotmico: por un lado hay que tratar el trastorno no
minado a controlar sntomas como el prurito, el enrojeci- mastoctico asociado (leucemia aguda, leucemia mielomono-
miento facial, la sensacin de calor y el malestar general. Se ctica crnica...) y por otro el componente mastoctico segn
pueden emplear antihistamnicos H1 de primera genera- su agresividad22,23.
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Bibliografa
11. Horny HP, Valent P. Diagnosis of mastocytosis: general histopathological
aspects, morphological criteria, and immunohistochemical findings. Leuk
Res. 2001;25(7):543-51.
1308Medicine. 2012;11(21):1298-1308